JPH072699B2 - 鏡像体グルタルアミド利尿剤 - Google Patents
鏡像体グルタルアミド利尿剤Info
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- C07C233/18—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom having the carbon atom of the carboxamide group bound to a hydrogen atom or to a carbon atom of an acyclic saturated carbon skeleton
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Description
【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は、様々な冠血管疾患たとえば高血圧および心不
全の処置を含む様々な治療分野に有用な利尿剤である特
定のスピロ−置換グルタルアミド誘導体に関する。
全の処置を含む様々な治療分野に有用な利尿剤である特
定のスピロ−置換グルタルアミド誘導体に関する。
（従来の技術） ヨーロッパ特許出願第0274234号の明細書には次式： （式中、 Ａは飽和またはモノ不飽和でもよく、場合によりさらに
飽和または不飽和の５員または６員炭素環式環と縮合し
ていてもよい４ないし７員の炭素環式環を完成し； Ｂは(CH2)mでありその際ｍは１〜３の整数を表わし； 各ＲおよびR4は独立してＨ、C1〜C6のアルキル基、ベン
ジル基またはこれに代わる生物学的に不安定なエステル
形成基を表わし； R1はＨまたはC1〜C4のアルキル基であり； R2およびR3は各々独立してＨ、OH、C1〜C4のアルキル基
またはC1〜C4のアルコキシ基であり； R5はC1〜C6のアルキル基、C2〜C6のアルケニル基、C2〜
C6のアルキニル基、アリール（C2〜C6アルキニル）基、
C3〜C7のシクロアルキル基、C3〜C7のシクロアルケニル
基、C1〜C6のアルコキシ基、−NR6R7、−NR8COR9、−NR
8SO2R9または飽和複素環式基を表わし；またはハロゲン
原子、水酸基、C1〜C6のアルコキシ基、C2〜C6のヒドロ
キシアルコキシ基、C1〜C6のアルコキシ（C1〜C6のアル
コキシ）基、C3〜C7のシクロアルキル基、C3〜C7のシク
ロアルケニル基、アリール基、アリールオキシ基、アリ
ールオキシ（C1〜C4アルコキシ）基、複素環式基、複素
環式−オキシ基、−NR6R7、−NR8COR9、−NR8SO2R9、−
CONR6R7、−SH、−S(O)pR10、−COR11または−CO2R12か
ら選択される置換基１個以上で置換されたC1〜C6のアル
キル基であり；その際R6およびR7は各々独立してＨ、C1
〜C4のアルキル基、C3〜C7のシクロアルキル（場合によ
り水酸基またはC1〜C4のアルコキシ基で置換されていて
も良い）基、アリール基、アリール（C1〜C4のアルキ
ル）基、C2〜C6のアルコキシアルキル基または複素環式
基を表わし；または２つの基R6およびR7はこれらが接続
している窒素原子と一緒になってピロリジニル、ピペリ
ジノ、モルホリノ、ピペラジニルまたはＮ−（C1〜C4の
アルキル）−ピペラジニル基を形成し； R8はＨまたはC1〜C4のアルキル基であり； R9はC1〜C4のアルキル基、CF3、アリール基、アリール
（C1〜C4のアルキル）基、アリール（C1〜C4のアルコキ
シ）基、複素環式基、C1〜C4のアルコキシ基または−NR
6R7を表わし、その際R6およびR7は前記定義のものであ
り； R10はC1〜C4のアルキル基、アリール基、複素環式基ま
たは−NR6R7を表わし、その際R6およびR7は前記定義の
ものであり； R11はC1〜C4のアルキル基、C3〜C7のシクロアルキル
基、アリール基または複素環式基を表わし； R12はＨまたはC1〜C4のアルキル基を表わし； ｐは0,1または２である。） で表わされる一連のスピロ置換グルタルアミド誘導体お
よびそれらの薬剤学上許容されうる塩およびその生物学
的前駆体について記載しそして特許請求されている。
飽和または不飽和の５員または６員炭素環式環と縮合し
ていてもよい４ないし７員の炭素環式環を完成し； Ｂは(CH2)mでありその際ｍは１〜３の整数を表わし； 各ＲおよびR4は独立してＨ、C1〜C6のアルキル基、ベン
ジル基またはこれに代わる生物学的に不安定なエステル
形成基を表わし； R1はＨまたはC1〜C4のアルキル基であり； R2およびR3は各々独立してＨ、OH、C1〜C4のアルキル基
またはC1〜C4のアルコキシ基であり； R5はC1〜C6のアルキル基、C2〜C6のアルケニル基、C2〜
C6のアルキニル基、アリール（C2〜C6アルキニル）基、
C3〜C7のシクロアルキル基、C3〜C7のシクロアルケニル
基、C1〜C6のアルコキシ基、−NR6R7、−NR8COR9、−NR
8SO2R9または飽和複素環式基を表わし；またはハロゲン
原子、水酸基、C1〜C6のアルコキシ基、C2〜C6のヒドロ
キシアルコキシ基、C1〜C6のアルコキシ（C1〜C6のアル
コキシ）基、C3〜C7のシクロアルキル基、C3〜C7のシク
ロアルケニル基、アリール基、アリールオキシ基、アリ
ールオキシ（C1〜C4アルコキシ）基、複素環式基、複素
環式−オキシ基、−NR6R7、−NR8COR9、−NR8SO2R9、−
CONR6R7、−SH、−S(O)pR10、−COR11または−CO2R12か
ら選択される置換基１個以上で置換されたC1〜C6のアル
キル基であり；その際R6およびR7は各々独立してＨ、C1
〜C4のアルキル基、C3〜C7のシクロアルキル（場合によ
り水酸基またはC1〜C4のアルコキシ基で置換されていて
も良い）基、アリール基、アリール（C1〜C4のアルキ
ル）基、C2〜C6のアルコキシアルキル基または複素環式
基を表わし；または２つの基R6およびR7はこれらが接続
している窒素原子と一緒になってピロリジニル、ピペリ
ジノ、モルホリノ、ピペラジニルまたはＮ−（C1〜C4の
アルキル）−ピペラジニル基を形成し； R8はＨまたはC1〜C4のアルキル基であり； R9はC1〜C4のアルキル基、CF3、アリール基、アリール
（C1〜C4のアルキル）基、アリール（C1〜C4のアルコキ
シ）基、複素環式基、C1〜C4のアルコキシ基または−NR
6R7を表わし、その際R6およびR7は前記定義のものであ
り； R10はC1〜C4のアルキル基、アリール基、複素環式基ま
たは−NR6R7を表わし、その際R6およびR7は前記定義の
ものであり； R11はC1〜C4のアルキル基、C3〜C7のシクロアルキル
基、アリール基または複素環式基を表わし； R12はＨまたはC1〜C4のアルキル基を表わし； ｐは0,1または２である。） で表わされる一連のスピロ置換グルタルアミド誘導体お
よびそれらの薬剤学上許容されうる塩およびその生物学
的前駆体について記載しそして特許請求されている。
その化合物は、亜鉛依存型中性エンドペプチダーゼE.C.
3.4.24.11の阻害剤である。この酵素は心房ナトリウム
排泄増加因子（ANF）を含む幾つかのペプチドホルモン
の分解に関与する。この因子は心臓により分泌されそし
て強力な血管拡張作用、利尿作用およびナトリウム排泄
作用を有する。すなわち、中性エンドペプチダーゼE.C.
3.4.24.11を阻害することにより、化合物はANFの生物学
的効果を強め、そして特に化合物は、高血圧、心不全、
狭心症、腎不全、月経前症候群、循環性浮腫、メニエー
ル病、アルドステロン過剰症（原発性および続発性）お
よび高カルシウム尿症を含む幾つかの疾患の治療に有用
性を有する利尿剤である。さらに、ANF効果増強の可能
性のために、化合物は緑内障の治療に有効である。これ
らの中性エンドペプチダーゼE.C.3.4.24.11阻害能力の
別の結果として、本発明化合物は他の治療分野たとえば
喘息、炎症、痛み、てんかん、情操疾患、痴呆および老
人性錯乱、肥満ならびに胃腸疾患（特に下痢および過敏
性腸症候群）の治療、胃酸分泌の調節および高レニン症
の治療に活性を有する。
3.4.24.11の阻害剤である。この酵素は心房ナトリウム
排泄増加因子（ANF）を含む幾つかのペプチドホルモン
の分解に関与する。この因子は心臓により分泌されそし
て強力な血管拡張作用、利尿作用およびナトリウム排泄
作用を有する。すなわち、中性エンドペプチダーゼE.C.
3.4.24.11を阻害することにより、化合物はANFの生物学
的効果を強め、そして特に化合物は、高血圧、心不全、
狭心症、腎不全、月経前症候群、循環性浮腫、メニエー
ル病、アルドステロン過剰症（原発性および続発性）お
よび高カルシウム尿症を含む幾つかの疾患の治療に有用
性を有する利尿剤である。さらに、ANF効果増強の可能
性のために、化合物は緑内障の治療に有効である。これ
らの中性エンドペプチダーゼE.C.3.4.24.11阻害能力の
別の結果として、本発明化合物は他の治療分野たとえば
喘息、炎症、痛み、てんかん、情操疾患、痴呆および老
人性錯乱、肥満ならびに胃腸疾患（特に下痢および過敏
性腸症候群）の治療、胃酸分泌の調節および高レニン症
の治療に活性を有する。
特に好ましいヨーロッパ特許出願第0274234号による化
合物は次のものである： シス−４−｛１−〔２−カルボキシ−３−（２−メトキ
シエトキシ）プロピル〕−１−シクロペンタンカルボキ
サミド｝−１−シクロヘキサンカルボン酸およびその生
物学的に不安定なエステル誘導体、特にインダニルエス
テル； シス−４−｛１−〔２−（５−インダニルオキシカルボ
ニル）−３−（２−メトキシエトキシ）プロピル〕−１
−シクロペンタンカルボキサミド｝−１−シクロヘキサ
ンカルボン酸。
合物は次のものである： シス−４−｛１−〔２−カルボキシ−３−（２−メトキ
シエトキシ）プロピル〕−１−シクロペンタンカルボキ
サミド｝−１−シクロヘキサンカルボン酸およびその生
物学的に不安定なエステル誘導体、特にインダニルエス
テル； シス−４−｛１−〔２−（５−インダニルオキシカルボ
ニル）−３−（２−メトキシエトキシ）プロピル〕−１
−シクロペンタンカルボキサミド｝−１−シクロヘキサ
ンカルボン酸。
（発明の構成） ２つの上記化合物は不整炭素原子を有し、それゆえＲお
よびＳ鏡像体形として存在するということは注目される
であろう。ここにおいて本発明者らは異性体を分離し、
そして思いがけなく二酸（式II）（Ｒ＝R4＝Ｈ）の
（＋）鏡像体であって我々がＳ配置と決定したものに生
物学的活性がもっぱら存在することを見出した。Ｒ鏡像
体は実質的に不活性である。すなわち本発明は、次式： （式中、ＲおよびR4の各々はＨであるかまたはＲおよび
R4の一方がＨであり、他方が生物学的に不安定なエステ
ルを形成する基である。）で表わされるＳ鏡像体化合物
であって、実質的にＲ鏡像体を含まないものを提供す
る。
よびＳ鏡像体形として存在するということは注目される
であろう。ここにおいて本発明者らは異性体を分離し、
そして思いがけなく二酸（式II）（Ｒ＝R4＝Ｈ）の
（＋）鏡像体であって我々がＳ配置と決定したものに生
物学的活性がもっぱら存在することを見出した。Ｒ鏡像
体は実質的に不活性である。すなわち本発明は、次式： （式中、ＲおよびR4の各々はＨであるかまたはＲおよび
R4の一方がＨであり、他方が生物学的に不安定なエステ
ルを形成する基である。）で表わされるＳ鏡像体化合物
であって、実質的にＲ鏡像体を含まないものを提供す
る。
実質的にＲ鏡像体を含まないとは、式（II）で表わされ
る化合物がＲ鏡像体を10％未満好ましくは５％未満しか
含まないことを意味する。
る化合物がＲ鏡像体を10％未満好ましくは５％未満しか
含まないことを意味する。
用語「生物学的に不安定なエステル形成基」とは、体内
で直ちに分解されて式中ＲおよびR4が両方ともＨである
式（II）で表わされる相当する二酸を遊離することので
きるエステルを提供する基を意味するものとして当該技
術でよく理解されている。このようなエステル形成基の
例としては特に次のようなものである： エチル、 ベンジル、 １−（2,2−ジエチルブチリルオキシ）エチル、 ２−エチルプロピオニルオキシメチル、 １−（２−エチルプロピオニルオキ）エチル、 １−（2,4−ジメチルベンゾイルオキシ）エチル、 α−ベンゾイルオキシベンジル、 １−（ベンゾイルオキシ）エチル、 ２−メチル−１−プロピオニルオキシ−１−プロピル、 2,4,6−トリメチルベンゾイルオキシメチル、 １−（2,4,6−トリメチルベンゾイルオキシ）エチル、 ピバロイルオキシメチル、 フェネチル、 フェンプロピル、 2,2,2−トリフルオロエチル、 １−または２−ナフチル、 2,4−ジメチルフェニル、 ４−ｔ−ブチルフェニル、および ５−インダニル基 これらのうち特に好ましい生物学的に不安定なエステル
形成基は５−インダニル基である。
で直ちに分解されて式中ＲおよびR4が両方ともＨである
式（II）で表わされる相当する二酸を遊離することので
きるエステルを提供する基を意味するものとして当該技
術でよく理解されている。このようなエステル形成基の
例としては特に次のようなものである： エチル、 ベンジル、 １−（2,2−ジエチルブチリルオキシ）エチル、 ２−エチルプロピオニルオキシメチル、 １−（２−エチルプロピオニルオキ）エチル、 １−（2,4−ジメチルベンゾイルオキシ）エチル、 α−ベンゾイルオキシベンジル、 １−（ベンゾイルオキシ）エチル、 ２−メチル−１−プロピオニルオキシ−１−プロピル、 2,4,6−トリメチルベンゾイルオキシメチル、 １−（2,4,6−トリメチルベンゾイルオキシ）エチル、 ピバロイルオキシメチル、 フェネチル、 フェンプロピル、 2,2,2−トリフルオロエチル、 １−または２−ナフチル、 2,4−ジメチルフェニル、 ４−ｔ−ブチルフェニル、および ５−インダニル基 これらのうち特に好ましい生物学的に不安定なエステル
形成基は５−インダニル基である。
すなわち本発明による特に好ましい個々の化合物は次の
ようである： （Ｓ）−シス−４−｛１−〔２−カルボキシ−３−（２
−メトキシエトキシ）プロピル〕−１−シクロペンタン
カルボキサミド｝−１−シクロヘキサンカルボン酸およ
び （Ｓ）−シス−４−｛１−〔２−（５−インダニルオキ
シカルボニル）−３−（２−メトキシエトキシ）プロピ
ル〕−１−シクロペンタンカルボキサミド｝−１−シク
ロヘキサンカルボン酸 式（II）で表わされる化合物は一般にヨーロッパ特許出
願第0274234号にすでに記載した合成順序にしたがって
作られるが、合成順序の幾つかの都合のよい時点で分割
工程を組入れる。このような分割は公知技術によりたと
えば光学的活性な塩基と形成された塩の分別結晶または
ジアステレオマー誘導体たとえば光学活性的アルコール
との反応により形成されるエステルのクロマトグラフィ
ー分割により達成される。
ようである： （Ｓ）−シス−４−｛１−〔２−カルボキシ−３−（２
−メトキシエトキシ）プロピル〕−１−シクロペンタン
カルボキサミド｝−１−シクロヘキサンカルボン酸およ
び （Ｓ）−シス−４−｛１−〔２−（５−インダニルオキ
シカルボニル）−３−（２−メトキシエトキシ）プロピ
ル〕−１−シクロペンタンカルボキサミド｝−１−シク
ロヘキサンカルボン酸 式（II）で表わされる化合物は一般にヨーロッパ特許出
願第0274234号にすでに記載した合成順序にしたがって
作られるが、合成順序の幾つかの都合のよい時点で分割
工程を組入れる。このような分割は公知技術によりたと
えば光学的活性な塩基と形成された塩の分別結晶または
ジアステレオマー誘導体たとえば光学活性的アルコール
との反応により形成されるエステルのクロマトグラフィ
ー分割により達成される。
すなわち、式中ＲおよびR4が両方ともＨである二酸調製
の一方法において，次の合成手段が用いられるが、その
際（NAE）はＮ−アセチル−（1R,2S）−エフェドリンエ
ステルを示す： この方法においてＮ−アセチル−（1R,2S）−エフェド
リンを、たとえばカルボジイミドカップリング反応を用
いて２−（２−メトキシエトキシメチル）−３−〔１−
（フェナシルオキシカルボニル）シクロペンチル〕−プ
ロパン酸（ヨーロッパ特許出願第0274234号に記載され
たように調製される）とカップリングする。得られたジ
エステル生成物の分割は、シリカクロマトグラフィによ
り達成されうる。必要とされる分離したジアステレオマ
ーは氷酢酸中にて亜鉛で処理してフェナシルエステル基
を除去し、生成物を再びカルボジイミドカップリング反
応を用いてシス−４−アミノシクロヘキサンカルボン酸
エチルエステルとカップリングさせる。エステル基は最
後に接触水素添加とそれに続く緩やかなアルカリ性加水
分解により除去され、ジカルボン酸（III）をその右旋
性Ｓ鏡像体として得る。
の一方法において，次の合成手段が用いられるが、その
際（NAE）はＮ−アセチル−（1R,2S）−エフェドリンエ
ステルを示す： この方法においてＮ−アセチル−（1R,2S）−エフェド
リンを、たとえばカルボジイミドカップリング反応を用
いて２−（２−メトキシエトキシメチル）−３−〔１−
（フェナシルオキシカルボニル）シクロペンチル〕−プ
ロパン酸（ヨーロッパ特許出願第0274234号に記載され
たように調製される）とカップリングする。得られたジ
エステル生成物の分割は、シリカクロマトグラフィによ
り達成されうる。必要とされる分離したジアステレオマ
ーは氷酢酸中にて亜鉛で処理してフェナシルエステル基
を除去し、生成物を再びカルボジイミドカップリング反
応を用いてシス−４−アミノシクロヘキサンカルボン酸
エチルエステルとカップリングさせる。エステル基は最
後に接触水素添加とそれに続く緩やかなアルカリ性加水
分解により除去され、ジカルボン酸（III）をその右旋
性Ｓ鏡像体として得る。
式（II）中Ｒが５−インダニル基でありR4がＨである化
合物を調製する別の方法において、合成順序は次のよう
なものである： この方法において、同様な順序に従がうが、しかしイン
ダニルエステル（IV）はその（＋）プソイドエフェドリ
ン塩の分別結晶により分割される。分離した塩の溶液を
酸性化し、遊離カルボン酸が純粋なＳ（−）鏡像体とし
て単離される。この工程に対する分割剤として使用され
うる他の塩は、たとえば１−シンコニジン、１−エフェ
ドリン、Ｓ（−）アルファーメチルベンジルアミン、
（S,S）（＋）２−アミノ−１−フェニル−1,3−プロパ
ンジオール、Ｌ−フェニルアラニノールおよびデヒドロ
アビエチルアミンとの塩を含む。絶対立体化学は不整合
成により調製された物質と比較することによりＳである
ことが立証された。光学的純度はキラルNMR分析により
立証された。この生成物はすでに記載したようにベンジ
ル・シス−４−アミノ−１−シクロヘキサンカルボキシ
レートと結合し、続いて、ベンジル基を接触水素添加に
より除去して左旋性Ｓ鏡像体インダニルエステル（Ｖ）
を得る。
合物を調製する別の方法において、合成順序は次のよう
なものである： この方法において、同様な順序に従がうが、しかしイン
ダニルエステル（IV）はその（＋）プソイドエフェドリ
ン塩の分別結晶により分割される。分離した塩の溶液を
酸性化し、遊離カルボン酸が純粋なＳ（−）鏡像体とし
て単離される。この工程に対する分割剤として使用され
うる他の塩は、たとえば１−シンコニジン、１−エフェ
ドリン、Ｓ（−）アルファーメチルベンジルアミン、
（S,S）（＋）２−アミノ−１−フェニル−1,3−プロパ
ンジオール、Ｌ−フェニルアラニノールおよびデヒドロ
アビエチルアミンとの塩を含む。絶対立体化学は不整合
成により調製された物質と比較することによりＳである
ことが立証された。光学的純度はキラルNMR分析により
立証された。この生成物はすでに記載したようにベンジ
ル・シス−４−アミノ−１−シクロヘキサンカルボキシ
レートと結合し、続いて、ベンジル基を接触水素添加に
より除去して左旋性Ｓ鏡像体インダニルエステル（Ｖ）
を得る。
この生成物の酵素加水分解は二酸（III）の右旋性Ｓ鏡
像体を与えることが示された。
像体を与えることが示された。
式（III）で表わされるジカルボン酸または式（Ｖ）で
表わされるそのインダニルエステルのいずれかを得る別
の方法を反応式３に示す。
表わされるそのインダニルエステルのいずれかを得る別
の方法を反応式３に示す。
この方法において、１−〔２−（第三ブトキシカルボニ
ル）−３−（２−メトキシエトキシ）プロピル〕−１−
シクロペンタンカルボン酸をその（＋）プソイドエフェ
ドリン塩の分別結晶により分割する。上記で同定した代
わりの塩もまたこの段階で使用されうる。（＋）鏡像体
を次いで、たとえば縮合剤としてプロパンホスホン酸環
状無水物を用いて、ベンジル・シス−４−アミノシクロ
ヘキサンカルボキシレートとカップリングさせる。第三
ブチルエステル基をトリフルオロ酢酸で処理することに
より除くとモノベンジルエステルが得られる。次いでこ
れに接触水素添加を行ないジカルボン酸（III）を得る
か、または５−インダノールでエステル化し続いて接触
水素添加を行ないインダニルエステル（Ｖ）を得る。
ル）−３−（２−メトキシエトキシ）プロピル〕−１−
シクロペンタンカルボン酸をその（＋）プソイドエフェ
ドリン塩の分別結晶により分割する。上記で同定した代
わりの塩もまたこの段階で使用されうる。（＋）鏡像体
を次いで、たとえば縮合剤としてプロパンホスホン酸環
状無水物を用いて、ベンジル・シス−４−アミノシクロ
ヘキサンカルボキシレートとカップリングさせる。第三
ブチルエステル基をトリフルオロ酢酸で処理することに
より除くとモノベンジルエステルが得られる。次いでこ
れに接触水素添加を行ないジカルボン酸（III）を得る
か、または５−インダノールでエステル化し続いて接触
水素添加を行ないインダニルエステル（Ｖ）を得る。
上述したように様々なカップリング工程および脱保護工
程についての適当な試薬および条件は、式（II）で表わ
される生成物および適当な薬剤組成物の生物学的活性の
測定およびそれらの使用のための投与範囲とともに、ヨ
ーロッパ特許出願第0274234号に記載されている。
程についての適当な試薬および条件は、式（II）で表わ
される生成物および適当な薬剤組成物の生物学的活性の
測定およびそれらの使用のための投与範囲とともに、ヨ
ーロッパ特許出願第0274234号に記載されている。
次の実施例を参考にして本発明をさらに詳しく説明す
る。化合物の純度はメルクキーゼルゲル60F254プレート
を用いて薄層クロマトグラフィによりモニターした。1
Ｈ−核磁気共鳴スペクトルは、ニコレットQE-300分光計
を用いて記録されそしてすべての場合提案された構造と
一致した。
る。化合物の純度はメルクキーゼルゲル60F254プレート
を用いて薄層クロマトグラフィによりモニターした。1
Ｈ−核磁気共鳴スペクトルは、ニコレットQE-300分光計
を用いて記録されそしてすべての場合提案された構造と
一致した。
実施例１ （2S）−（２−メトキシエトキシメチル）−３−〔１−
（フェナシルオキシカルボニル）シクロペンチル〕プロ
パン酸・Ｎ−アセチル−（1R,2S）−エフェドリンエス
テル N,N′−ジシクロヘキシルカルボジイミド（5.66g、24.5
ミリモル）を、乾燥塩化メチレン（100ml）中のＮ−ア
セチル−（1R,2S）−エフェドリン（4.24g、20.46ミリ
モル）、２−（２−メトキシエトキシメチル）−３−
〔１−（フェナシルオキシカルボニル）シクロペンチ
ル〕プロパン酸（8.43g、21.48ミリモル）および４−ジ
メチルアミノピリジン（1.23g、10ミリモル）からなる
氷冷した攪拌溶液へ加えた。１時間後、溶液を雰囲気温
度まで温め、そして２1/2日間攪拌する。懸濁液を濾過
し、溶媒を減圧下に蒸発し、残渣をジエチルエーテルと
水の間に分配する。有機層を、0.5N塩酸、水、飽和重炭
酸ナトリウム水溶液および水で連続的に洗浄する。乾燥
(MgSO4)し蒸発するとジアステレオマーの粗製混合物が
油状物（12.5g）として得られ、これをシリカクロマト
グラフィにかけ酢酸エチルを次第に増加する割合で含む
ヘキサン（4:6〜1:9）で溶出する。Rf0.45（シリカ；酢
酸エチル）の初期流出成分は所望のジアステレオマーで
あり、相当フラクションの蒸発に続いてガム状物として
得られた（5.21g,44％）。
（フェナシルオキシカルボニル）シクロペンチル〕プロ
パン酸・Ｎ−アセチル−（1R,2S）−エフェドリンエス
テル N,N′−ジシクロヘキシルカルボジイミド（5.66g、24.5
ミリモル）を、乾燥塩化メチレン（100ml）中のＮ−ア
セチル−（1R,2S）−エフェドリン（4.24g、20.46ミリ
モル）、２−（２−メトキシエトキシメチル）−３−
〔１−（フェナシルオキシカルボニル）シクロペンチ
ル〕プロパン酸（8.43g、21.48ミリモル）および４−ジ
メチルアミノピリジン（1.23g、10ミリモル）からなる
氷冷した攪拌溶液へ加えた。１時間後、溶液を雰囲気温
度まで温め、そして２1/2日間攪拌する。懸濁液を濾過
し、溶媒を減圧下に蒸発し、残渣をジエチルエーテルと
水の間に分配する。有機層を、0.5N塩酸、水、飽和重炭
酸ナトリウム水溶液および水で連続的に洗浄する。乾燥
(MgSO4)し蒸発するとジアステレオマーの粗製混合物が
油状物（12.5g）として得られ、これをシリカクロマト
グラフィにかけ酢酸エチルを次第に増加する割合で含む
ヘキサン（4:6〜1:9）で溶出する。Rf0.45（シリカ；酢
酸エチル）の初期流出成分は所望のジアステレオマーで
あり、相当フラクションの蒸発に続いてガム状物として
得られた（5.21g,44％）。
▲［α］25 D▼−34.1°、▲［α］25 365▼−111.0°
（ｃ＝1.0,CH2Cl2）。実測値:C,68.19;H,7.59;N,2.46。
C33H43NO8に対する理論値:C,68.14;H,7.45;N,2.41％。
他方のジアステレオマーはRf0.35（シリカ；酢酸エチ
ル）を有する； ▲［α］25 D▼−21.5°，▲［α］25 365▼−67.3°（ｃ
＝1.0,CH2Cl2）。
（ｃ＝1.0,CH2Cl2）。実測値:C,68.19;H,7.59;N,2.46。
C33H43NO8に対する理論値:C,68.14;H,7.45;N,2.41％。
他方のジアステレオマーはRf0.35（シリカ；酢酸エチ
ル）を有する； ▲［α］25 D▼−21.5°，▲［α］25 365▼−67.3°（ｃ
＝1.0,CH2Cl2）。
実施例２ （2S）−（２−メトキシエトキシメチル）−３−（１−
カルボキシシクロペンチル）プロパン酸・Ｎ−アセチル
−（1R,2S）−エフェドリンエステル 氷酢酸（40ml）中に（2S）−（２−メトキシエトキシメ
チル）−３−〔１−（フェナシルオキシカルボニル）シ
クロペンチル〕プロパン酸・Ｎ−アセチル−（1R,2S）
−エフェドリンエステル（5.17g、8.89ミリモル）が溶
解した液を、２時間窒素下に室温にて活性化亜鉛末（3.
0g、47.7ミリモル）とともに攪拌する。混合物を濾過し
濾液を減圧下に蒸発乾固し、トルエンとの共沸によりこ
ん跡量の酢酸を除去する。残渣をジエチルエーテルに溶
かし、溶液を1N水酸化ナトリウム溶液（12ml）で抽出し
水で洗浄する。集めた抽出物を濃塩酸で酸性化し、ジエ
チルエーテルで抽出する。エーテル抽出物を飽和ブライ
ンで洗浄し、乾燥(MgSO4)し、蒸発すると標記生成物が
粘稠油状物として得られる（4.03g、98％）。実測値:C,
63.96;H,8.21;N,2.87。C25H37NO7(0.3H2O)に対する理論
値;C,64.03;H,8.08;N,2.99％。▲［α］25 D▼−34.9
°，▲［α］25 365▼−115.4°（ｃ＝1.03,CH2Cl2）。
カルボキシシクロペンチル）プロパン酸・Ｎ−アセチル
−（1R,2S）−エフェドリンエステル 氷酢酸（40ml）中に（2S）−（２−メトキシエトキシメ
チル）−３−〔１−（フェナシルオキシカルボニル）シ
クロペンチル〕プロパン酸・Ｎ−アセチル−（1R,2S）
−エフェドリンエステル（5.17g、8.89ミリモル）が溶
解した液を、２時間窒素下に室温にて活性化亜鉛末（3.
0g、47.7ミリモル）とともに攪拌する。混合物を濾過し
濾液を減圧下に蒸発乾固し、トルエンとの共沸によりこ
ん跡量の酢酸を除去する。残渣をジエチルエーテルに溶
かし、溶液を1N水酸化ナトリウム溶液（12ml）で抽出し
水で洗浄する。集めた抽出物を濃塩酸で酸性化し、ジエ
チルエーテルで抽出する。エーテル抽出物を飽和ブライ
ンで洗浄し、乾燥(MgSO4)し、蒸発すると標記生成物が
粘稠油状物として得られる（4.03g、98％）。実測値:C,
63.96;H,8.21;N,2.87。C25H37NO7(0.3H2O)に対する理論
値;C,64.03;H,8.08;N,2.99％。▲［α］25 D▼−34.9
°，▲［α］25 365▼−115.4°（ｃ＝1.03,CH2Cl2）。
実施例３ ３−｛１−〔（シス−４−エトキシカルボニルシクロヘ
キシル）カルバモイル〕シクロペンチル｝−（2S）−
（２−メトキシエトキシメチル）プロパン酸・Ｎ−アセ
チル−（1R,2S）−エフェドリンエステル 乾燥塩化メチレン（30ml）中に実施例２の生成物（3.98
g、8.58ミリモル）、シス−４−アミノシクロヘキサン
カルボン酸エチルエステル塩酸塩（2.70g、13ミリモ
ル）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（1.17g、8.6
7ミリモル）およびＮ−メチルモルホリン（3.07g、30.3
4ミリモル）が混合している氷冷攪拌液へ、１−エチル
−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド
塩酸塩（3.32g、17.34ミリモル）を加える。15分後、混
合物を雰囲気温度まで温め一晩放置する。溶媒を減圧下
に蒸発し残渣をジエチルエーテルと水に分配させる。有
機層を水、2N−塩酸、水、飽和重炭酸ナトリウム水溶液
次いで水で連続して洗浄する。溶液を乾燥(MgSO4)し、
溶媒を蒸発するとガム状物が得られ、これをシリカクロ
マトグラフィにかけ酢酸エチルで溶出する。生成物含有
フラクションをさらにシリカクロマトグラフィにかけヘ
キサンと酢酸エチル（15:85）の混合物で溶出すると標
記化合物がガム状物として得られる（4.65g、88％）。
▲［α］25 D▼−30.3°、▲［α］25 365▼−101.3°
（ｃ＝1.01,CH2Cl2）。実測値:C,66.16;H,8.66;N,4.4
5。C34H52N2O8に対する理論値:C,66.21;H,8.50;N,4.54
％。
キシル）カルバモイル〕シクロペンチル｝−（2S）−
（２−メトキシエトキシメチル）プロパン酸・Ｎ−アセ
チル−（1R,2S）−エフェドリンエステル 乾燥塩化メチレン（30ml）中に実施例２の生成物（3.98
g、8.58ミリモル）、シス−４−アミノシクロヘキサン
カルボン酸エチルエステル塩酸塩（2.70g、13ミリモ
ル）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（1.17g、8.6
7ミリモル）およびＮ−メチルモルホリン（3.07g、30.3
4ミリモル）が混合している氷冷攪拌液へ、１−エチル
−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド
塩酸塩（3.32g、17.34ミリモル）を加える。15分後、混
合物を雰囲気温度まで温め一晩放置する。溶媒を減圧下
に蒸発し残渣をジエチルエーテルと水に分配させる。有
機層を水、2N−塩酸、水、飽和重炭酸ナトリウム水溶液
次いで水で連続して洗浄する。溶液を乾燥(MgSO4)し、
溶媒を蒸発するとガム状物が得られ、これをシリカクロ
マトグラフィにかけ酢酸エチルで溶出する。生成物含有
フラクションをさらにシリカクロマトグラフィにかけヘ
キサンと酢酸エチル（15:85）の混合物で溶出すると標
記化合物がガム状物として得られる（4.65g、88％）。
▲［α］25 D▼−30.3°、▲［α］25 365▼−101.3°
（ｃ＝1.01,CH2Cl2）。実測値:C,66.16;H,8.66;N,4.4
5。C34H52N2O8に対する理論値:C,66.21;H,8.50;N,4.54
％。
実施例４ （Ｓ）−シス−４−｛１−〔２−カルボキシ−３−（２
−メトキシエトキシ）プロピル〕−１−シクロペンタン
カルボキサミド｝−１−シクロヘキサンカルボン酸 エタノール（50ml）と水（50ml）の混液中の実施例３か
らのジエステル生成物（4.52g、7.33ミリモル）を、60
p.s.i.（4.1バール）下、室温にて24時間10％パラジウ
ム担持カーボン触媒上で水素添加する。混合物を濾過し
濾液を減圧下に蒸発する。残渣をジエチルエーテルに吸
収させ、モノ−エステル生成物を1N水酸化ナトリウム
（30ml）で抽出し、エーテルを水（30ml）で洗浄する。
集めた水性抽出液をジエチルエーテルで洗い、室温にて
３日間放置する。溶液を塩で飽和し、濃塩酸で酸性化
し、塩化メチレンで抽出する。有機抽出液を飽和ブライ
ンで洗浄し、乾燥(MgSO4)し、溶媒を蒸発する。ヘキサ
ンと酢酸エチルの混液からの再結晶により標記生成物が
白色固体として得られる（2.32g、79％）、m.p.107.5-1
08℃。
−メトキシエトキシ）プロピル〕−１−シクロペンタン
カルボキサミド｝−１−シクロヘキサンカルボン酸 エタノール（50ml）と水（50ml）の混液中の実施例３か
らのジエステル生成物（4.52g、7.33ミリモル）を、60
p.s.i.（4.1バール）下、室温にて24時間10％パラジウ
ム担持カーボン触媒上で水素添加する。混合物を濾過し
濾液を減圧下に蒸発する。残渣をジエチルエーテルに吸
収させ、モノ−エステル生成物を1N水酸化ナトリウム
（30ml）で抽出し、エーテルを水（30ml）で洗浄する。
集めた水性抽出液をジエチルエーテルで洗い、室温にて
３日間放置する。溶液を塩で飽和し、濃塩酸で酸性化
し、塩化メチレンで抽出する。有機抽出液を飽和ブライ
ンで洗浄し、乾燥(MgSO4)し、溶媒を蒸発する。ヘキサ
ンと酢酸エチルの混液からの再結晶により標記生成物が
白色固体として得られる（2.32g、79％）、m.p.107.5-1
08℃。
▲［α］25 D▼＋2.7°、▲［α］25 365▼＋5.1°（ｃ＝
1.58,CH2Cl2）。実測値:C,60.18;H,8.44;N,3.82。C20H
33NO7に対する理論値:C,60.13;H,8.33;N,3.51％。
1.58,CH2Cl2）。実測値:C,60.18;H,8.44;N,3.82。C20H
33NO7に対する理論値:C,60.13;H,8.33;N,3.51％。
実施例５ フェナシル・１−〔２−（５−インダニルオキシカルボ
ニル）−３−（２−メトキシエトキシ）プロピル〕−１
−シクロペンタンカルボキシレート 塩化メチレン（100ml）中に２−（２−メトキシエトキ
シメチル）−３−〔１−（フェナシルオキシカルボニ
ル）シクロペンチル〕プロパン酸（49g、0.125モル）、
５−インダノール（83.6g、0.625モル）、１−ヒドロキ
シベンゾトリアゾール水和物（18.6g、0.1375モル）お
よびＮ−メチルモルホリン（16.3g、0.1625モル）が溶
解している攪拌液へ１−（３−ジメチルアミノプロピ
ル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（31.3g、0.162
5モル）を加える。溶液は18時間雰囲気温度で攪拌し、
さらに塩化メチレン（300ml）で希釈し、水（２×100m
l）、2N塩酸（２×100ml）および飽和重炭酸ナトリウム
水溶液（２×100ml）で連続して洗浄する。乾燥(MgSO4)
し蒸発すると油状物（129g）が得られ、これをシリカ
（1kg）中でクロマトグラフィにかけ酢酸エチルを次第
に増加する割合で含有するヘキサン（4:1〜2:1）で溶出
すると標記ジエステルが淡黄色油状物（54.5g;86％）と
して得られる:Rf0.54（シリカ；ヘキサン；酢酸エチル
2:1）。
ニル）−３−（２−メトキシエトキシ）プロピル〕−１
−シクロペンタンカルボキシレート 塩化メチレン（100ml）中に２−（２−メトキシエトキ
シメチル）−３−〔１−（フェナシルオキシカルボニ
ル）シクロペンチル〕プロパン酸（49g、0.125モル）、
５−インダノール（83.6g、0.625モル）、１−ヒドロキ
シベンゾトリアゾール水和物（18.6g、0.1375モル）お
よびＮ−メチルモルホリン（16.3g、0.1625モル）が溶
解している攪拌液へ１−（３−ジメチルアミノプロピ
ル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（31.3g、0.162
5モル）を加える。溶液は18時間雰囲気温度で攪拌し、
さらに塩化メチレン（300ml）で希釈し、水（２×100m
l）、2N塩酸（２×100ml）および飽和重炭酸ナトリウム
水溶液（２×100ml）で連続して洗浄する。乾燥(MgSO4)
し蒸発すると油状物（129g）が得られ、これをシリカ
（1kg）中でクロマトグラフィにかけ酢酸エチルを次第
に増加する割合で含有するヘキサン（4:1〜2:1）で溶出
すると標記ジエステルが淡黄色油状物（54.5g;86％）と
して得られる:Rf0.54（シリカ；ヘキサン；酢酸エチル
2:1）。
実施例６ １−〔２−（５−インダニルオキシカルボニル）−３−
（２−メトキシエトキシ）プロピル〕−１−シクロペン
タンカルボン酸 活性化亜鉛末（36g、0.554モル）を、氷酢酸（378ml）
中に実施例５からのジエステル（54g、0.106モル）が溶
解している攪拌液へ45分間かけて滴加すると、温度が32
℃まで上昇した。18時間攪拌後活性化亜鉛末（36g、0.5
54モル）の追加分を加え、混合物をさらに１時間攪拌す
る。反応混合物を濾過し、濾液を蒸発すると油状物（46
g）が得られ、これをシリカ（500g）中でクロマトグラ
フィにかけ次第に増加する割合で酢酸エチルを含むヘキ
サン（4:1〜1:1）で溶出すると、標記エステルが無色油
状物として得られる（37.8g、91.5％）Rf0.23（シリ
カ；ヘキサン，酢酸エチル2:1）。
（２−メトキシエトキシ）プロピル〕−１−シクロペン
タンカルボン酸 活性化亜鉛末（36g、0.554モル）を、氷酢酸（378ml）
中に実施例５からのジエステル（54g、0.106モル）が溶
解している攪拌液へ45分間かけて滴加すると、温度が32
℃まで上昇した。18時間攪拌後活性化亜鉛末（36g、0.5
54モル）の追加分を加え、混合物をさらに１時間攪拌す
る。反応混合物を濾過し、濾液を蒸発すると油状物（46
g）が得られ、これをシリカ（500g）中でクロマトグラ
フィにかけ次第に増加する割合で酢酸エチルを含むヘキ
サン（4:1〜1:1）で溶出すると、標記エステルが無色油
状物として得られる（37.8g、91.5％）Rf0.23（シリ
カ；ヘキサン，酢酸エチル2:1）。
この生成物はさらにそのイソプロピルアミン塩として特
徴ずけられる;m.p.76-8℃（ヘキサン）。実測値:C,66.1
9;H,8.64;N,3.04。C23H39NO6に対する理論値:C,66.79;
H,8.75;N,3.12％。
徴ずけられる;m.p.76-8℃（ヘキサン）。実測値:C,66.1
9;H,8.64;N,3.04。C23H39NO6に対する理論値:C,66.79;
H,8.75;N,3.12％。
実施例７ （Ｓ）−１−〔２−（５−インダニルオキシカルボニ
ル）−３−（２−メトキシエトキシ）プロピル〕−１−
シクロペンタンカルボン酸 （＋）プソイドエフェドリン（1.98g）の酢酸エチル（6
ml）中の熱溶液を、トルエン（6ml）に１−〔２−（５
−インダニルオキシカルボニル）−３−（２−メトキシ
エトキシ）プロピル〕−１−シクロペンタンカルボン酸
（4.68g）が溶解している冷却攪拌溶液へ導入すると、
温度が35℃まで上昇した。得られた透明溶液を冷却して
結晶化させ、数時間５℃で粗粒化させる。濾過し乾燥す
ると（Ｓ）−酸の粗製（＋）プソイドエフェドリン塩
（4.0g、60％）が白色固体として得られる;m.p.98-102
℃。トルエン（10.5ml）と酢酸エチル（10.5ml）の混液
からこの物質3.5gを再結晶すると、標記化合物の（＋）
−プソイドエフェドリン塩（2.2g、62.8％の回収率）を
白色結晶として得る;m.p.111-3℃、［α］D＋25.1°
（ｃ＝5,MeOH）。実測値:C,69.19;H,8.20;N,2.38。C32H
45NO7に対する理論値:C,69.16;H,8.16;N,2.51％。
ル）−３−（２−メトキシエトキシ）プロピル〕−１−
シクロペンタンカルボン酸 （＋）プソイドエフェドリン（1.98g）の酢酸エチル（6
ml）中の熱溶液を、トルエン（6ml）に１−〔２−（５
−インダニルオキシカルボニル）−３−（２−メトキシ
エトキシ）プロピル〕−１−シクロペンタンカルボン酸
（4.68g）が溶解している冷却攪拌溶液へ導入すると、
温度が35℃まで上昇した。得られた透明溶液を冷却して
結晶化させ、数時間５℃で粗粒化させる。濾過し乾燥す
ると（Ｓ）−酸の粗製（＋）プソイドエフェドリン塩
（4.0g、60％）が白色固体として得られる;m.p.98-102
℃。トルエン（10.5ml）と酢酸エチル（10.5ml）の混液
からこの物質3.5gを再結晶すると、標記化合物の（＋）
−プソイドエフェドリン塩（2.2g、62.8％の回収率）を
白色結晶として得る;m.p.111-3℃、［α］D＋25.1°
（ｃ＝5,MeOH）。実測値:C,69.19;H,8.20;N,2.38。C32H
45NO7に対する理論値:C,69.16;H,8.16;N,2.51％。
この塩のサンプル（2g）をヘキサン（5ml）、酢酸エチ
ル（5ml）と水（10ml）の混液中に懸濁させ、濃塩酸を
滴加して水相のpHを1.5に調節する。溶液の二相が分離
し、水相を酢酸エチル：ヘキサン混液（1:1）（10ml）
で洗う。集めた有機層を蒸発すると標記化合物が無色油
状物（1.2g、塩から85％）として得られる；［α］D−
3.5°（ｃ＝５、MeOH）、Rf0.41（シリカ；トルエン，
酢酸8:2）。実測値:C,67.25;H,7.77。C22H30O6に対する
理論値:C,67.67;H,7.74％。この生成物のキラルNMR分析
により、これがＲ鏡像体４％だけを含むほぼ純粋なＳ鏡
像体であることがわかる。
ル（5ml）と水（10ml）の混液中に懸濁させ、濃塩酸を
滴加して水相のpHを1.5に調節する。溶液の二相が分離
し、水相を酢酸エチル：ヘキサン混液（1:1）（10ml）
で洗う。集めた有機層を蒸発すると標記化合物が無色油
状物（1.2g、塩から85％）として得られる；［α］D−
3.5°（ｃ＝５、MeOH）、Rf0.41（シリカ；トルエン，
酢酸8:2）。実測値:C,67.25;H,7.77。C22H30O6に対する
理論値:C,67.67;H,7.74％。この生成物のキラルNMR分析
により、これがＲ鏡像体４％だけを含むほぼ純粋なＳ鏡
像体であることがわかる。
実施例８ （Ｓ）−ベンジル・シス−４−｛１−〔２−（５−イン
ダニルオキシカルボニル）−３−（２−メトキシエトキ
シ）プロピル〕−１−シクロペンタンカルボキサミド｝
−１−シクロヘキサンカルボキシレート １−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカル
ボジイミド塩酸塩（337.5mg、1.76ミリモル）を、塩化
メチレン（3.75ml）に（Ｓ）−１−〔２−（５−インダ
ニルオキシカルボニル）−３−（２−メトキシエトキ
シ）プロピル〕−１−シクロペンタンカルボン酸（625m
g、1.6ミリモル）、ベンジル・シス−４−アミノ−１−
シクロヘキサンカルボキシレートｐ−トルエンスルホン
酸塩（700mg、1.73ミリモル）、１−ヒドロキシベンゾ
トリアゾール水和物（240mg、1.78ミリモル）およびＮ
−メチルモルホリン（560mg、5.5ミリモル）が溶解して
いる攪拌液へ加える。溶液を雰囲気温度で18時間攪拌
し、減圧下に蒸発し、残渣をジエチルエーテルと水に分
配させる。有機抽出液を、1N塩酸、飽和重炭酸ナトリウ
ム水溶液および水で連続的に洗浄する。乾燥(MgSO4)し
蒸発すると油状物（0.9g）が得られ、これをシリカ（25
g）中でクロマトグラフィにかけ、次第に増加する割合
の酢酸エチルを含有するヘキサン（4:1〜3:1）で溶出す
ると、必要とするジエステルを油状物（830mg、86％）
として得る：［α］D−3.3°（ｃ＝1,MeOH）、Rf.0.52
（シリカ；酢酸エチル）。
ダニルオキシカルボニル）−３−（２−メトキシエトキ
シ）プロピル〕−１−シクロペンタンカルボキサミド｝
−１−シクロヘキサンカルボキシレート １−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカル
ボジイミド塩酸塩（337.5mg、1.76ミリモル）を、塩化
メチレン（3.75ml）に（Ｓ）−１−〔２−（５−インダ
ニルオキシカルボニル）−３−（２−メトキシエトキ
シ）プロピル〕−１−シクロペンタンカルボン酸（625m
g、1.6ミリモル）、ベンジル・シス−４−アミノ−１−
シクロヘキサンカルボキシレートｐ−トルエンスルホン
酸塩（700mg、1.73ミリモル）、１−ヒドロキシベンゾ
トリアゾール水和物（240mg、1.78ミリモル）およびＮ
−メチルモルホリン（560mg、5.5ミリモル）が溶解して
いる攪拌液へ加える。溶液を雰囲気温度で18時間攪拌
し、減圧下に蒸発し、残渣をジエチルエーテルと水に分
配させる。有機抽出液を、1N塩酸、飽和重炭酸ナトリウ
ム水溶液および水で連続的に洗浄する。乾燥(MgSO4)し
蒸発すると油状物（0.9g）が得られ、これをシリカ（25
g）中でクロマトグラフィにかけ、次第に増加する割合
の酢酸エチルを含有するヘキサン（4:1〜3:1）で溶出す
ると、必要とするジエステルを油状物（830mg、86％）
として得る：［α］D−3.3°（ｃ＝1,MeOH）、Rf.0.52
（シリカ；酢酸エチル）。
実測値:C,70.32;H,7.74;N,2.19。C36H47NO7(0.5H2O)に
対する理論値:C,70.33;H,7.87;N,2.28％。
対する理論値:C,70.33;H,7.87;N,2.28％。
実施例９ （Ｓ）−シス−４−｛１−〔２−（５−インダニルオキ
シカルボニル）−３−（２−メトキシエトキシ）プロピ
ル〕−１−シクロペンタンカルボキサミド｝−１−シク
ロヘキサンカルボン酸 ５％エタノール水溶液（10ml）中に（Ｓ）−ベンジル・
シス−４−｛１−〔２−（５−インダニルオキシカルボ
ニル）−３−（２−メトキシエトキシ）プロピル〕−１
−シクロペンタンカルボキサミド｝−１−シクロヘキサ
ンカルボキシレート（597mg、0.986ミリモル）が溶解し
ている液を、60p.s.i（4.1バール）で室温にて3.5時間1
0％パラジウム担持炭素触媒上で水素添加する。濾過に
より触媒を除き、濾液を減圧下に蒸発する。残渣をジエ
チルエーテル（50ml）に溶かし溶液を濾過により清澄化
し、そして小容量（約5ml）まで濃縮すると結晶が生じ
る。粗粒化後、濾過および乾燥すると標記エステル（39
0ml、77％）が白色結晶として得られる;m.p.107-9℃；
［α］D−5.8°（ｃ＝1,MeOH）、Rf.0.40（シリカ；ト
ルエン，ジオキサン，酢酸90:24:5）。実測値:C,67.45;
H,8.18;N,2.63。C29H41NO7に対する理論値:C,67.55;H,
8.01;N,2.72％。
シカルボニル）−３−（２−メトキシエトキシ）プロピ
ル〕−１−シクロペンタンカルボキサミド｝−１−シク
ロヘキサンカルボン酸 ５％エタノール水溶液（10ml）中に（Ｓ）−ベンジル・
シス−４−｛１−〔２−（５−インダニルオキシカルボ
ニル）−３−（２−メトキシエトキシ）プロピル〕−１
−シクロペンタンカルボキサミド｝−１−シクロヘキサ
ンカルボキシレート（597mg、0.986ミリモル）が溶解し
ている液を、60p.s.i（4.1バール）で室温にて3.5時間1
0％パラジウム担持炭素触媒上で水素添加する。濾過に
より触媒を除き、濾液を減圧下に蒸発する。残渣をジエ
チルエーテル（50ml）に溶かし溶液を濾過により清澄化
し、そして小容量（約5ml）まで濃縮すると結晶が生じ
る。粗粒化後、濾過および乾燥すると標記エステル（39
0ml、77％）が白色結晶として得られる;m.p.107-9℃；
［α］D−5.8°（ｃ＝1,MeOH）、Rf.0.40（シリカ；ト
ルエン，ジオキサン，酢酸90:24:5）。実測値:C,67.45;
H,8.18;N,2.63。C29H41NO7に対する理論値:C,67.55;H,
8.01;N,2.72％。
実施例10 （Ｓ）−１−〔２−（第三ブトキシカルボニル）−３−
（２−メトキシエトキシ）プロピル〕−１−シクロペン
タンカルボン酸 ヘキサン（550ml）中に１−〔２−（第三ブトキシカル
ボニル）−３−（２−メトキシエトキシ）プロピル〕−
１−シクロペンタンカルボン酸（110.1g、0.333モル）
が溶解している液を（＋）プソイドエフェドリン（55.1
g、0.333モル）で処理し、混合物を還流加熱する。得ら
れた溶液を冷却して結晶化させ、５℃で１時間攪拌して
結晶を粗粒化する。一晩後５℃で冷蔵し、濾過し、ヘキ
サン（200ml）で洗浄し乾燥すると、（Ｓ）酸の粗製
（＋）プソイドエフェドリン塩（89.9g、54.4％）が白
色固体として得られる;m.p.76°−80℃。ヘキサン（225
ml）からこの物質30gを２回再結晶すると、標記化合物
の（＋）プソイドエフェドリン塩（21.45g、71.5％回
収）が白色結晶として得られる;m.p.86-7℃、［α］D＋
34.9°（ｃ＝1,MeOH）。実測値:C,65.21;H,9.23;N,2.9
1。C27H45NO7に対する理論値:C,65.42;H,9.15;N,2.82
％。
（２−メトキシエトキシ）プロピル〕−１−シクロペン
タンカルボン酸 ヘキサン（550ml）中に１−〔２−（第三ブトキシカル
ボニル）−３−（２−メトキシエトキシ）プロピル〕−
１−シクロペンタンカルボン酸（110.1g、0.333モル）
が溶解している液を（＋）プソイドエフェドリン（55.1
g、0.333モル）で処理し、混合物を還流加熱する。得ら
れた溶液を冷却して結晶化させ、５℃で１時間攪拌して
結晶を粗粒化する。一晩後５℃で冷蔵し、濾過し、ヘキ
サン（200ml）で洗浄し乾燥すると、（Ｓ）酸の粗製
（＋）プソイドエフェドリン塩（89.9g、54.4％）が白
色固体として得られる;m.p.76°−80℃。ヘキサン（225
ml）からこの物質30gを２回再結晶すると、標記化合物
の（＋）プソイドエフェドリン塩（21.45g、71.5％回
収）が白色結晶として得られる;m.p.86-7℃、［α］D＋
34.9°（ｃ＝1,MeOH）。実測値:C,65.21;H,9.23;N,2.9
1。C27H45NO7に対する理論値:C,65.42;H,9.15;N,2.82
％。
この塩のサンプル（10g）をヘキサン（50ml）に懸濁
し、2N塩酸（15ml）で処理する（水層のpHは1.5であ
る）。溶液の２つの層が分離し、ヘキサン層を水（15m
l）で洗浄する。有機層の蒸発により標記化合物が無色
油状物（6.3g、塩から94％）として得られる。［α］D
＋2.9°（ｃ＝２、MeOH）。Rf.0.44（シリカ；ジエチル
エーテル、ヘキサン、酢酸75:25:1）。実測値:C,61.41;
H,9.17。C17H30O6に対する理論値:C,61.79;H,9.15％。
この生成物のキラルNMR分析によれば、これが（Ｒ）鏡
像体を３％だけ含むほとんど純粋な（Ｓ）鏡像体である
ことがわかる。
し、2N塩酸（15ml）で処理する（水層のpHは1.5であ
る）。溶液の２つの層が分離し、ヘキサン層を水（15m
l）で洗浄する。有機層の蒸発により標記化合物が無色
油状物（6.3g、塩から94％）として得られる。［α］D
＋2.9°（ｃ＝２、MeOH）。Rf.0.44（シリカ；ジエチル
エーテル、ヘキサン、酢酸75:25:1）。実測値:C,61.41;
H,9.17。C17H30O6に対する理論値:C,61.79;H,9.15％。
この生成物のキラルNMR分析によれば、これが（Ｒ）鏡
像体を３％だけ含むほとんど純粋な（Ｓ）鏡像体である
ことがわかる。
実施例11 （Ｓ）−ベンジル・シス−４−｛１−〔２−（第三ブト
キシカルボニル）−３−（２−メトキシエトキシ）プロ
ピル〕−１−シクロペンタンカルボキサミド｝−１−シ
クロヘキサンカルボキシレート 塩化メチレン（40ml）中に（Ｓ）−１−〔２−（第三ブ
トキシカルボニル）−３−（２−メトキシエトキシ）プ
ロピル〕−１−シクロペンタンカルボン酸（6.61g、0.0
2モル）が溶解している液を、ベンジル・シス−４−ア
ミノ−１−シクロヘキサンカルボキシレートｐ−トルエ
ンスルホネート（8.11g、0.02モル）および水（26ml）
で処理し、5N水酸化ナトリウム水溶液でpH8.5に調節す
る。攪拌した２層溶液へプロパンホスホン酸環状無水物
（市販の塩化メチレン中の50％w/w溶液17.8g、0.028モ
ル）を45分間かけて添加し、その間5N水酸化ナトリウム
水溶液を滴加してpHを8.5に維持する。混合物を18時間
攪拌し、さらにベンジル・シス−４−アミノ−１−シク
ロヘキサンカルボキシレートｐ−トルエンスルホネート
（2.03g、0.005モル）およびプロパンホスホン酸環状無
水物（12.7g、50％w/w溶液、0.02モル）でさらに処理
し、その間5N水酸化ナトリウム水溶液を添加して水層を
pH8.5に保つ。さらに１時間攪拌後層が分離し、有機層
を水（20ml）で洗浄し蒸発すると油状物（13.04g）が得
られ、これをシリカ（300g）のクロマトグラフィにかけ
る。次第に増加する割合で酢酸エチルを含むヘキサン
（4:1〜7:3）で溶出すると所望のジエステルが油状物と
して得られる（8.12g、79.1％）［α］D−0.4°（ｃ＝
２、MeOH）、Rf.0.55（シリカ：酢酸エチル）。
キシカルボニル）−３−（２−メトキシエトキシ）プロ
ピル〕−１−シクロペンタンカルボキサミド｝−１−シ
クロヘキサンカルボキシレート 塩化メチレン（40ml）中に（Ｓ）−１−〔２−（第三ブ
トキシカルボニル）−３−（２−メトキシエトキシ）プ
ロピル〕−１−シクロペンタンカルボン酸（6.61g、0.0
2モル）が溶解している液を、ベンジル・シス−４−ア
ミノ−１−シクロヘキサンカルボキシレートｐ−トルエ
ンスルホネート（8.11g、0.02モル）および水（26ml）
で処理し、5N水酸化ナトリウム水溶液でpH8.5に調節す
る。攪拌した２層溶液へプロパンホスホン酸環状無水物
（市販の塩化メチレン中の50％w/w溶液17.8g、0.028モ
ル）を45分間かけて添加し、その間5N水酸化ナトリウム
水溶液を滴加してpHを8.5に維持する。混合物を18時間
攪拌し、さらにベンジル・シス−４−アミノ−１−シク
ロヘキサンカルボキシレートｐ−トルエンスルホネート
（2.03g、0.005モル）およびプロパンホスホン酸環状無
水物（12.7g、50％w/w溶液、0.02モル）でさらに処理
し、その間5N水酸化ナトリウム水溶液を添加して水層を
pH8.5に保つ。さらに１時間攪拌後層が分離し、有機層
を水（20ml）で洗浄し蒸発すると油状物（13.04g）が得
られ、これをシリカ（300g）のクロマトグラフィにかけ
る。次第に増加する割合で酢酸エチルを含むヘキサン
（4:1〜7:3）で溶出すると所望のジエステルが油状物と
して得られる（8.12g、79.1％）［α］D−0.4°（ｃ＝
２、MeOH）、Rf.0.55（シリカ：酢酸エチル）。
実施例12 （Ｓ）−ベンジル・シス−４−｛１−〔２−カルボキシ
−３−（２−メトキシエトキシ）プロピル〕−１−シク
ロペンタンカルボキサミド｝−１−シクロヘキサンカル
ボキシート （Ｓ）−ベンジル・シス−４−｛１−〔２−第三ブトキ
シカルボニル）−３−（２−メトキシエトキシ）プロピ
ル〕−１−シクロペンタンカルボキサミド｝−１−シク
ロヘキサンカルボキシレート（50g、0.0917モル）に、
トルフルオロ酢酸（100ml;1.298モル）を加え、攪拌し
そしてその間温度を25℃以下に保つ。溶液を18時間放置
し、減圧下に蒸発し、残渣（50.2g）を酢酸エチル（250
ml）に溶かす。溶液を水（250ml）で洗浄し少量の飽和
炭酸ナトリウム水溶液次いでさらに水（30ml）でpH3.0
に調節する。有機層を蒸発すると標記化合物を淡褐色油
状物（44.19g、98.4％）が得られる；［α］D＋0.9°
（ｃ＝1,MeOH）、Rf.0.76（シリカ；塩化メチレン，メ
タノール，酢酸90:10:1） 実施例13 （Ｓ）−ベンジル・シス−４−｛１−〔２−（５−イン
ダニルオキシカルボニル）−３−（２−メトキシエトキ
シ）プロピル〕−１−シクロペンタンカルボキサミド｝
−１−シクロヘキサンカルボキシレート 塩化メチレン（12.2ml）中に（Ｓ）−ベンジル・シス−
４−｛１−〔２−カルボキシ−３−（２−メトキシエト
キシ）プロピル〕−１−シクロペンタンカルボキサミ
ド｝−１−シクロヘキサンカルボキシレート（12.2g、
0.025モル）が溶解した溶液を、５−インダノール（6.7
g、0.05モル）次いで１−プロパンホスホン酸環状無水
物（市販の塩化メチレン中の50％w/w溶液52.3g、0.0825
モル）で処理する。溶液を雰囲気温度で17時間攪拌し、
水（50ml）、0.5M水酸化カリウム水溶液（20ml）および
水（12ml）で連続して洗う。乾燥(MgSO4)し蒸発すると
油状物（16.54g）が得られ、これをシリカ（60g）中で
クロマトグラフィにかけ、次第に増加する割合の酢酸エ
チルを含有するヘキサン（3:1〜1:1）で溶出すると標記
ジエステルが淡黄色油状物（10.9g;72.1％）として得ら
れる、［α］D−3.3°（ｃ＝１、MeOH）、Rf.0.52（シ
リカ；酢酸エチル）、Rf.0.35（シリカ：酢酸エチル、
トルエン1:1）。
−３−（２−メトキシエトキシ）プロピル〕−１−シク
ロペンタンカルボキサミド｝−１−シクロヘキサンカル
ボキシート （Ｓ）−ベンジル・シス−４−｛１−〔２−第三ブトキ
シカルボニル）−３−（２−メトキシエトキシ）プロピ
ル〕−１−シクロペンタンカルボキサミド｝−１−シク
ロヘキサンカルボキシレート（50g、0.0917モル）に、
トルフルオロ酢酸（100ml;1.298モル）を加え、攪拌し
そしてその間温度を25℃以下に保つ。溶液を18時間放置
し、減圧下に蒸発し、残渣（50.2g）を酢酸エチル（250
ml）に溶かす。溶液を水（250ml）で洗浄し少量の飽和
炭酸ナトリウム水溶液次いでさらに水（30ml）でpH3.0
に調節する。有機層を蒸発すると標記化合物を淡褐色油
状物（44.19g、98.4％）が得られる；［α］D＋0.9°
（ｃ＝1,MeOH）、Rf.0.76（シリカ；塩化メチレン，メ
タノール，酢酸90:10:1） 実施例13 （Ｓ）−ベンジル・シス−４−｛１−〔２−（５−イン
ダニルオキシカルボニル）−３−（２−メトキシエトキ
シ）プロピル〕−１−シクロペンタンカルボキサミド｝
−１−シクロヘキサンカルボキシレート 塩化メチレン（12.2ml）中に（Ｓ）−ベンジル・シス−
４−｛１−〔２−カルボキシ−３−（２−メトキシエト
キシ）プロピル〕−１−シクロペンタンカルボキサミ
ド｝−１−シクロヘキサンカルボキシレート（12.2g、
0.025モル）が溶解した溶液を、５−インダノール（6.7
g、0.05モル）次いで１−プロパンホスホン酸環状無水
物（市販の塩化メチレン中の50％w/w溶液52.3g、0.0825
モル）で処理する。溶液を雰囲気温度で17時間攪拌し、
水（50ml）、0.5M水酸化カリウム水溶液（20ml）および
水（12ml）で連続して洗う。乾燥(MgSO4)し蒸発すると
油状物（16.54g）が得られ、これをシリカ（60g）中で
クロマトグラフィにかけ、次第に増加する割合の酢酸エ
チルを含有するヘキサン（3:1〜1:1）で溶出すると標記
ジエステルが淡黄色油状物（10.9g;72.1％）として得ら
れる、［α］D−3.3°（ｃ＝１、MeOH）、Rf.0.52（シ
リカ；酢酸エチル）、Rf.0.35（シリカ：酢酸エチル、
トルエン1:1）。
この物質は実施例８で記載したものと同一であり、同じ
方法で（Ｓ）−シス−４−｛１−〔２−（５−インダニ
ルオキシカルボニル）−３−（２−メトキシエトキシ）
プロピル〕−１−シクロペンタンカルボキサミド｝−１
−シクロペンタンカルボキサミド｝−１−シクロヘキサ
ンカルボン酸（実施例９に記載のもの）へ転化する。
方法で（Ｓ）−シス−４−｛１−〔２−（５−インダニ
ルオキシカルボニル）−３−（２−メトキシエトキシ）
プロピル〕−１−シクロペンタンカルボキサミド｝−１
−シクロペンタンカルボキサミド｝−１−シクロヘキサ
ンカルボン酸（実施例９に記載のもの）へ転化する。
実施例14 （Ｓ）−シス−４−｛１−〔２−カルボキシ−３−（２
−メトキシエトキシ）プロピル〕−１−シクロペンタン
カルボキサミド｝−１−シクロヘキサンカルボン酸 ５％エタノール水溶液（20ml）に（Ｓ）−ベンジル・シ
ス−４−｛１−〔２−カルボキシ−３−（２−メトキシ
エトキシ）プロピル〕−１−シクロペンタンカルボキサ
ミド｝−１−シクロヘキサンカルボキシレート（4.0g、
8.18ミリモル）が溶解した液を、18時間60p.s.i.（4.1
バール）にて室温で５％パラジウム担持炭素触媒（0.4
g、50％湿式触媒）上で水素添加する。触媒を濾過によ
り除き濾液を減圧下に蒸発する。残渣（3.42g）を酢酸
エチル（13.7ml）から再結晶すると標記二酸（2.15g、6
3％）が白色結晶として得られる:m.p.108.5°〜9.1℃、
［α］D＋1.4°（ｃ＝1,MeOH）、Rf.0.55（シリカ；塩
化メチレン、メタノール、酢酸90:10:1）。実測値:C,6
0.11;H,8.34;N,3.36。C20H33NO7理論値:C,60.13;H,8.3
3;N,3.51％。
−メトキシエトキシ）プロピル〕−１−シクロペンタン
カルボキサミド｝−１−シクロヘキサンカルボン酸 ５％エタノール水溶液（20ml）に（Ｓ）−ベンジル・シ
ス−４−｛１−〔２−カルボキシ−３−（２−メトキシ
エトキシ）プロピル〕−１−シクロペンタンカルボキサ
ミド｝−１−シクロヘキサンカルボキシレート（4.0g、
8.18ミリモル）が溶解した液を、18時間60p.s.i.（4.1
バール）にて室温で５％パラジウム担持炭素触媒（0.4
g、50％湿式触媒）上で水素添加する。触媒を濾過によ
り除き濾液を減圧下に蒸発する。残渣（3.42g）を酢酸
エチル（13.7ml）から再結晶すると標記二酸（2.15g、6
3％）が白色結晶として得られる:m.p.108.5°〜9.1℃、
［α］D＋1.4°（ｃ＝1,MeOH）、Rf.0.55（シリカ；塩
化メチレン、メタノール、酢酸90:10:1）。実測値:C,6
0.11;H,8.34;N,3.36。C20H33NO7理論値:C,60.13;H,8.3
3;N,3.51％。
この物質は実施例４に記載のものと同一である。この生
成物のキラルNMR分析によりこれが（Ｒ）鏡像体３％の
みを含む実質的に純粋な（Ｓ）鏡像体であることがわか
る。
成物のキラルNMR分析によりこれが（Ｒ）鏡像体３％の
みを含む実質的に純粋な（Ｓ）鏡像体であることがわか
る。
活性データ シス−４−｛１−〔２−カルボキシ−３−（２−メトキ
シエトキシ）プロピル〕−１−シクロペンタンカルボキ
サミド｝−１−シクロヘキサンカルボン酸のラセミ体お
よび分離した鏡像体の活性を、ヨーロッパ特許出願第02
74234号に記載の手段にしたがって、インビトロでの中
性エンドペプチダーゼE.C.3.4.24.11を阻害し、または
インビボでのマウスにおけるナトリウム排泄増加を起こ
す能力を測定する。
シエトキシ）プロピル〕−１−シクロペンタンカルボキ
サミド｝−１−シクロヘキサンカルボン酸のラセミ体お
よび分離した鏡像体の活性を、ヨーロッパ特許出願第02
74234号に記載の手段にしたがって、インビトロでの中
性エンドペプチダーゼE.C.3.4.24.11を阻害し、または
インビボでのマウスにおけるナトリウム排泄増加を起こ
す能力を測定する。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/215 ＡＥＪ Ｃ０７Ｃ 231/10 // Ｃ０７Ｂ 53/00
Claims (14)
- 【請求項１】次式（II）： （式中、ＲおよびR4の各々はＨであるか、またはＲおよ
びR4の一方がＨであり、他方が生物学的に不安定なエス
テルを形成する基である。） で表わされる実質的にＲ−鏡像体を含まないＳ鏡像体化
合物およびこれらの薬剤学上許容される塩。 - 【請求項２】前記生物学的に不安定なエステルを形成す
る基が： エチル、 ベンジル、 １−（2,2−ジエチルブチリルオキシ）エチル、 ２−エチルプロピオニルオキシメチル、 １−（２−エチルプロピオニルオキシ）エチル、 １−（2,4−ジメチルベンゾイルオキシ）エチル、 α−ベンゾイルオキシベンジル、 １−（ベンゾイルオキシ）エチル、 ２−メチル−１−プロピオニルオキシ−１−プロピル、 2,4,6−トリメチルベンゾイルオキシメチル、 １−（2,4,6−トリメチルベンゾイルオキシ）エチル、 ピバロイルオキシメチル、 フェネチル、 フェンプロピル、 2,2,2−トリフルオロエチル、 １−または２−ナフチル、 2,4−ジメチルフェニル、 ４−ｔ−ブチルフェニル、および ５−インダニル基 である式（II）で表わされる化合物。 - 【請求項３】（Ｓ）−シス−４−｛１−〔２−（５−イ
ンダニルオキシカルボニル）−３−（２−メトキシエト
キシ）プロピル〕−１−シクロペンタンカルボキサミ
ド｝−１−シクロヘキサンカルボン酸である請求項１に
記載の化合物。 - 【請求項４】（−）−シス−４−｛１−〔２−（５−イ
ンダニルオキシカルボニル）−３−（２−メトキシエト
キシ）プロピル〕−１−シクロペンタンカルボキサミ
ド｝−１−シクロヘキサンカルボン酸である請求項１に
記載の化合物。 - 【請求項５】（Ｓ）−シス−４−｛１−〔２−カルボキ
シ−３−（２−メトキシエトキシ）プロピル〕−１−シ
クロペンタンカルボキサミド｝−１−シクロヘキサンカ
ルボン酸である請求項１に記載の化合物。 - 【請求項６】（＋）−シス−４−｛１−〔２−カルボキ
シ−３−（２−メトキシエトキシ）プロピル〕−１−シ
クロペンタンカルボキサミド｝−１−シクロヘキサンカ
ルボン酸である請求項１に記載の化合物。 - 【請求項７】（ａ）次式： で表わされるＳ鏡像体化合物を、次式 で表わされる化合物とカップリングさせ、その際R13お
よびR14はＲおよびR4に定義されたＨ以外のものか、ま
たは選択的に除去されうるカルボン酸保護基であり、そ
して （ｂ）R13とR14の１つまたは両方を除いて式（II）で表
わされるモノ−エステルまたはジカルボン酸生成物と
し；または （ｃ）R13を除いて生成物をエステル化し生物学的に不
安定なエステル基を提供し、R14を除いて式（II）中R4
がＨでありＲが生物学的に不安定なエステルを形成する
基である生成物を得るこことからなる請求項１に記載の
化合物の調製方法。 - 【請求項８】R13がＮ−アセチル−（1R,2S）−エフェド
リンエステル基を形成し、R14がエチルであり、そして
これらのエステル基を水素添加に続いて加水分解して、
ＲおよびR4が両方ともＨである式（II）で表わされる化
合物を得ることからなる請求項７記載の方法。 - 【請求項９】R13がインダニル基であり、R14がベンジル
基であり、前記ベンジル基を除いて、Ｒが５−インダニ
ル基でR4がＨである式（II）で表わされる化合物を得る
ことからなる請求項７記載の方法。 - 【請求項１０】R13が第三ブチル基であり、R14がベンジ
ル基であり、これらの基を除いて、ＲおよびR4が両方と
もＨである式（II）で表わされる化合物を得ることから
なる請求項７に記載の方法。 - 【請求項１１】R13が第三ブチル基であり、R14がベンジ
ル基であり、前記第三ブチル基を除き、生成物をエステ
ル化してＲ部分に生物学的に不安定なエステル基を提供
し、そしてベンジル基を除くことからなる請求項７に記
載の方法。 - 【請求項１２】請求項１〜６のいずれか１項に記載の化
合物またはこれらの薬剤学的に許容されうる塩と、薬剤
学的に許容されうる希釈剤または担体とからなる高血圧
および心不全の治療用薬剤組成物。 - 【請求項１３】次式： で表わされる化合物。
- 【請求項１４】R13が５−インダニルもしくは第三ブチ
ル基であるかまたはＮ−アセチル−（1R,2S）−エフェ
ドリンエステル基を形成する請求項14に記載の化合物。
Applications Claiming Priority (2)
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|---|---|---|---|
| GB8811873.2 | 1988-05-19 | ||
| GB888811873A GB8811873D0 (en) | 1988-05-19 | 1988-05-19 | Therapeutic agents |
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| JPH072699B2 true JPH072699B2 (ja) | 1995-01-18 |
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