FI93541C - Menetelmä enantiomeeristen glutaarihappoamidipohjaisten virtsaneritystä lisäävien yhdisteiden valmistamiseksi - Google Patents
Menetelmä enantiomeeristen glutaarihappoamidipohjaisten virtsaneritystä lisäävien yhdisteiden valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI93541C FI93541C FI892386A FI892386A FI93541C FI 93541 C FI93541 C FI 93541C FI 892386 A FI892386 A FI 892386A FI 892386 A FI892386 A FI 892386A FI 93541 C FI93541 C FI 93541C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- acid
- compound
- process according
- ester
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
- C07C235/40—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C233/00—Carboxylic acid amides
- C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C233/16—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
- C07C233/17—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
- C07C233/18—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom having the carbon atom of the carboxamide group bound to a hydrogen atom or to a carbon atom of an acyclic saturated carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
- C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
- C07C2601/14—The ring being saturated
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
- C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
- C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
- C07C2602/08—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being five-membered, e.g. indane
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Detergent Compositions (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Cosmetics (AREA)
Description
93541
Menetelmä enantiomeeristen glutaarihappoamidipohjäisten virtsaneritystä lisäävien yhdisteiden valmistamiseksi Tämä keksintö koskee tiettyjen spirosubstituoitujen 5 glutaarihappoamidijohdannaisten valmistusta, jotka ovat virtsaneritystä lisääviä aineita ja jotka ovat käyttökelpoisia vaihtelevilla terapeuttisilla alueilla, mukaan luettuna erilaisten sydän-verisuonisairauksien, kuten hypertension ja sydämen toimintavajavuuden hoito.
10 EP-patenttihakemuksen 0 274 234 selityksen mukai sesti selostetaan ja vaaditaan patenttisuojaa sarjalle spirosubstituoituja glutaarihappoamidijohdannaisia, joiden kaava on 15 1 „ cy chch2 xconh-(--R3 20 ro2c^ N—eSv x'co2r4 (I) ,25 jossa A täydentää 4 - 7-jäsenisen karbosyklisen renkaan, joka voi olla tyydyttynyt tai monotyydyttymätön ja joka voi olla mahdollisesti kondensoitunut toiseen tyydyttyneeseen tai tyydyttymättömään 5- tai 6-jäseniseen karbosykliseen 30 renkaaseen; B on (CH2)b, jossa m on kokonaisluku 1-3; R ja R4 on kumpikin itsenäisesti H, C^-alkyyli, bentsyy-li tai vaihtoehtoinen biolabiili esterin muodostava ryhmä; R1 on H tai C1.4-alkyyli; 35 R2 ja R3 on kumpikin itsenäisesti H, OH, C1.4-alkyyli tai C^-alkoksi; ja 2 93541 R5 on C^g-alkyyli, C2_6-alkenyyli, C2_6-alkinyyli, aryyli-(C2.6-alkinyyli ), C3.7-sykloalkyyli, C3_7-sykloalkenyyli, C1.6-alkoksi, -NR6R7, -NR8COR9, -NR8S02R9 tai tyydyttynyt he-terosyklinen ryhmä; 5 tai Ci.g-alkyyli, jossa on substituenttina yksi tai useampia substituentteja sarjasta halogeeni, hydroksi, C^-al-koksi, C2_6-hydroksialkoksi, Cj.g-alkoksi-iC^g-alkoksi), C3_7-sykloalkyyli, C3.7-sykloalkenyyli, aryyli, aryylioksi, aryylioksi-(C1_4-alkoksi), heterosyklyyli, heterosyklyyliok-10 si, -nr6r7, -nr8cor9, -nr8so2r9, -conr6r7, -SH, -S(0)pR10, -COR11 tai -C02R12; jossa R6 ja R7 on kumpikin itsenäisesti H, Cj.^-alkyyli, C3.7-syklo-alkyyli (jossa on mahdollisesti substituenttina hydroksi 15 tai C^-alkoksi), aryyli, aryyli-(C1.4-alkyyli), C2_6-alkok-sialkyyli tai heterosyklyyli; tai kaksi ryhmää R6 ja R7 yhdessä typen kanssa, johon ne ovat sitoutuneet, muodostavat pyrrolidinyyli-, piperidino-, morfolino-, piperatsi-nyyli- tai N-(C1.4-alkyyli )piperatsinyyliryhmän; 20 R8 on H tai C1.4-alkyyli; R9 on C^-alkyyli, CF3, aryyli, aryyli-(C^-alkyyli), aryyli- (C1_4-alkoksi), heterosyklyyli, C1.4-alkoksi tai NR6R7, jossa R6 ja R7 ovat aikaisemmin määriteltyjä; R10 on C^-alkyyli, aryyli, heterosyklyyli tai NR6R7, jossa 25 R6 ja R7 ovat edellä määriteltyjä; R11 on C1.4-alkyyli, C3.7-sykloalkyyli, aryyli tai heterosyklyyli; R12 on H tai C1.4-alkyyli; ja p on 0, 1 tai 2; 30 ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttäville suoloille ja niiden bioedeltäjille.
yhdisteet ovat sinkkipitoisen, neutraalin endopep-tidaasin E.C.3.24.11 inhibiittoreita. Tämä entsyymi on osallisena useiden peptidihormonien hajoamiseen, eteis-35 natriumvirtsaisuutta aiheuttava tekijä (ANF) mukaan lu- il 3 93541 kien, jota erittää sydän ja jolla on voimakas verisuonia laajentava, virtsaneritystä lisäävä ja natriumvirtsaisuut-ta aiheuttava vaikutus. Täten inhiboimalla neutraalia en-dopeptidaasia E.C.3.4.24.11, yhdisteet voivat tehostaa 5 ANF:n biologisia vaikutuksia ja erityisesti yhdisteet ovat virtsaneritystä lisääviä aineita, jotka ovat käyttökelpoisia hoidettaessa muutamia sairauksia, hypertensiota, sydämen toiminnanvajavuutta, anginaa, munuaisten vajaatoimintaa, kuukautisia edeltävää oireistoa, kiertoturvotusta, 10 Menieres-sairautta, aldosteronismia (primaarista ja sekundaarista) ja virtsan liikakalkkisuutta. Lisäksi johtuen niiden kyvystä tehostaa ANF:n vaikutuksia, yhdisteet ovat käyttökelpoisia hoidettaessa viherkaihia. Lisäseurauksena niiden kyvystä ehkäistä neutraalia endopeptidaasia 15 E.C.3.4.24.11, keksinnön yhdisteet voivat olla aktiivisia muilla terapeuttisilla alueilla, mukaan lukien esimerkiksi astma, tulehdukset, kipu, epilepsia, tunnepitoiset sairaudet, tylsistyminen ja vanhuuden hajamielisyys, liikalihavuus ja maha-suolisairaudet (erityisesti ripuli ja ärty-20 vä suolioireisto), mahahappoerityksen modulointi ja lii-kareninemian hoito.
Erityisen ensisijaisia EP-patenttihakemuksen 0 274 234 mukaisia yhdisteitä ovat: cis-4-{l- [2-karboksi-3-( 2-metoksietoksi )propyyli] -1-syk-25 lopentaanikarboksamido}-l-sykloheksaanikarboksyylihappoja sen biolabiilit esterijohdannaiset, mukaan lukien erityisesti indanyyli-esteri; cis-4-{l-(2-(5-indanyylioksikarbonyyli)-3-(2-metoksietoksi )propyyli] -l-syklopentaanikarboksamido}-l-sykloheksaani-30 karboksyylihappo.
Havaitaan, että molemmissa edellä olevissa yhdisteissä on asymmetrinen hiiliatomi ja sen vuoksi ne esiintyvät R- ja S-enantiomeerisissä muodoissa. Nyt on erotettu isomeerit ja keksitty odottamatta, että biologista aktii-35 visuutta on yksinomaan dihapon (II) (+)-enantiomeerissä 4 93541 (R = R4 = H), jolle on annettu nimi S-rakenne. R-enantio-meeri on käytännöllisesti katsoen inaktiivinen. Täten tämä keksintö koskee S-enantiomeeristen yhdisteiden valmistusta, joiden kaava on 5 S Sx \^co2R4 R02C-g-CH2 ^ CONH 2 ch3och2ch2och2 10 (II) jossa R ja R4 kumpikin on H tai toinen R:stä ja R4:stä on H ja toinen on biolabiili esteriryhmä, mainitun enantio-meerin ollessa pääasiallisesti vapaa R-enantiomeeristä.
15 Termillä "pääasiallisesti vapaa R-enantiomeeristä" tarkoitetaan, että kaavan (II) mukaisissa yhdisteissä on vähemmän kuin 10 % ja ensisijaisesti vähemmän kuin 5 % R-enantiomeeriä.
Termin "biolabiili esterin muodostava ryhmä" kat-20 sotaan merkitsevän alalla ryhmää, joka muodostaa esterin, joka voi lohjeta helposti kehossa vapauttaen vastaavan kaavan (II) mukaisen dihapon, jossa R ja R4 ovat kumpikin H. Esimerkkejä sellaisista estereitä muodostavista ryhmistä ovat erityisesti 25 etyyli bentsyyli 1- (2,2-dietyylibutyryylioksi)etyyli 2- etyylipropionyylioksimetyyli 1-(2-etyylipropionyylioksi)etyyli 30 1—(2,4-dimetyylibentsoyylioksi)etyyli a-bentsoyylioksibentsyyli 1- (bentsoyylioksi)etyyli 2- metyyli-l-propionyylioksi-l-propyyli 2,4,6-trimetyylibentsoyylioksimetyyli 35 1-(2,4,6-trimetyylibentsoyylioksi)etyyli il ; 5 93541 pivaloyylioksimetyyli fenetyyli fenpropyyli 2,2,2-trifluorietyyli 5 1- tai 2-naftyyli 2,4-dimetyylifenyyli 4- t-butyylifenyyli ja 5- indanyyli.
Näistä erityisen ensisijainen biolabiili esterin 10 muodostava ryhmä on 5-indanyyli.
Täten erityisen ensisijaisia yksityisiä keksinnön mukaisia yhdisteitä ovat: (S )-cis-4-{l - [2-karboksi-3 - ( 2-metoksietoksi)propyyli]-1-syklopentaanikarboksamido}-l-sykloheksaanikarboksyylihappo 15 ja ( S)-cis-4-{1-[2-(5-indanyylioksikarbonyyli)-3-(2-metoksi-etoks i)propyy1i]-1-syklopentaanikarboksamido}-1-syklohek-saanikarboksyylihappo.
Kaavan (II) mukaisia yhdisteitä valmistetaan pa-20 tenttivaatimuksessa 1 kuvatulla tavalla.
Kaavan (II) mukaisia yhdisteitä valmistetaan tavallisesti noudattamalla synteettisiä menetelmiä, jotka on jo kuvattu EP-patenttihakemuksessa 0 274 234, mutta joihin sisältyy erotusvaihe jossakin sopivassa synteesisarjän 25 kohdassa. Sellainen erottaminen voidaan suorittaa tunne tuin menetelmin, kuten fraktiokiteyttämällä suola, joka on muodostettu optisesti aktiivisen emäksen kanssa tai suorittamalla diastereoisomeerisen johdannaisen kromatografinen erottaminen, kuten esimerkiksi esterin, joka on muo-30 dostettu reaktiossa optisesti aktiivisen alkoholin kanssa.
Täten eräässä menetelmässä kaavan (II) mukaisen bishapon valmistamiseksi, jossa R ja R4 kumpikin ovat H, voidaan käyttää seuraavaa synteettistä menetelmää, jossa (NÄE) esittää N-asetyyli-(1R,2S)-efedriini-estereitä 6
Kaavio 1 93541
9 _ Q
(NAE)02CCHCH2^ C02CH2C0Ph H02CCHCH2-^ C02CH2C0Ph 5 ch3och2ch2och2 ch3och2ch2och2
Erotus 10 __ ? o ? g
(NAEJOjC-C CHj-^COjCHjCOPh (NAE)OjC-CCH j^ COjH
CHjOCHjCHjO cTtj CHjOCHjCHjO CH, 15 ! ^.COjCHjCH, „ . i 5 jy
(NAE)OjC-C-CH j X CONH
CHjOCHjCHjO OI, * y Q /7°°’"
HOjC-C CHj'^ CONH
CHjOCHjCHjO CHj ( ··· ) ( S ) ( + ) enantiomeeri 30 Tässä menetelmässä N-asetyyli-(lR,2S)-efedriini kytketään 2-(2-metoksietoksimetyyli)-3-[1-(fenasyylioksi-karbonyyli)syklopentyyli]propaanihappoon (valmistettu EP-patenttihakemuksessa nro 0 274 234 selostetulla tavalla) 35 käyttämällä esimerkiksi karbodi-imidi-kytkentäreaktiota.
7 93541
Muodostuneen diesterituotteen erottaminen voidaan suorittaa kromatografoimalla piidioksidilla. Haluttua erotettua diastereoisomeeriä käsitellään sinkin kanssa jääetikkaha-possa fenasyyliesteriryhmän poistamiseksi ja tuote kytke-5 tään cis-4-aminosykloheksaani-karboksyylihappoesterin kanssa, jälleen käyttämällä karbodi-imidi-kytkentäreaktiota. Esteriryhmät poistetaan lopuksihydraamalla katalyyt-tisesti, minkä jälkeen seuraa lievä alkalinen hydrolyysi, jolloin saadaan dikarboksyylihappoa (III) oikealle kiertä-10 vänä S-enantiomeerinään.
Jatkomenetelmässä kaavan (II) mukaisen yhdisteen 4 valmistamiseksi, jossa R on 5-indanyyli ja R on H, voidaan noudattaa seuraavaa synteettistä sarjaa:
Kaavio 2 8 93541
co, O _ O
02CCHCH2^ C02CH2C0Ph H02CCHCH2 ^ C02CH2C0Ph 5 ch3och2ch2och2 ch3och2ch2och2
10 CO Q -<XX 1 Q
'^^^OiCCHCH^coM Erotus 02C-C CH2 C02H
I £ CH3OCH2CH2OCH2 ch3och2ch2o ch2 (IV) ( - )enantiomeeri 15 02C.Ich5 CONH»-/ C02CH2Ph 20 % = N-' CHjOCHjCHjO CHj (~) enantiomeeri 25 ^ <XX ! 9
OjC-C CHj CONH >-C02H
ch3och2ch2o CH, (V) ( S ) { - ) enantiomeeri 30 Tässä menetelmässä noudatetaan samanlaista reaktio-sarjaa, mutta indanyyliesteri (IV) erotetaan fraktioki-teyttämällä sen (+)-pseudoefedriinisuola. Erotetun suolan liuos tehdään happameksi ja vapaa karboksyylihappo eris-35 tetään puhtaana S(-)enantiomeerinä. Muita suoloja, joita 9 93541 voidaan käyttää erottavina aineina tässä vaiheessa, ovat esimerkiksi suolat 1-kinkonidiinin, 1-efedriinin, S(-)o-metyylibentsyyliamiinin, (S,S)(+)2-amino-l-fenyyli-l,3-propaanidiolin, L-fenyylialaninolin ja dehydroabietyyli-5 amiinin kanssa. Absoluuttisen stereokemian osoitettiin olevan S:n mukainen vertaamalla asymmetrisen synteesin avulla valmistettuun aineeseen. Optinen puhtaus osoitettiin "chiral"-NMR-analyysin avulla. Tämä tuote kytketään bentsyyli-cis-4-amino-l-sykloheksaanikarboksylaattiin, 10 kuten aikaisemmin on selostettu ja bentsyyliryhmä poistetaan sen jälkeen hydraamalla katalyyttisesti, jolloin saadaan vasemmalle kiertävää S-enantiomeeristä indanyylieste-riä (V).
Tämän tuotteen entsymaattisen hydrolyysin osoitet-15 tiin antavan dihapon (III) oikealle kiertävää S-enantio-meeriä.
Muu menetelmä joko kaavan (III) mukaisen dikarbok-syylihapon tai sen kaavan (V) mukaisen indanyyliesterin saamiseksi on esitetty kaaviossa 3. Tässä menetelmässä 20 1- [ 2-tert-butoksikarbonyyli ) -3- (2-metoksietoksi )propyyli] - 1-syklopentaanikarboksyylihappo erotetaan fraktiokiteyt-tämällä sen (+ )-pseudoefedriinisuola. Tässä vaiheessa voidaan käyttää myös vaihtoehtoisia edellä identifioituja suoloja. (+)-enantiomeeri kytketään sitten bentsyyli-cis-25 4-aminosykloheksaanikarboksylaatin kanssa käyttämällä esimerkiksi kondensointiaineena propaani f os f onihapon syklistä anhydridiä. t-butyyliesteriryhmä poistetaan käsittelemällä trifluorietikkahapon kanssa, jolloin saadaan monobentsyy-liesteriä.
Kaavioi 10 93541 9 --9..
I0uO2C—CH-CH/ CO*H - ,BuOaC—C-CH2 C°2 5 CH30CH2CH20 ch2 ^ ^ ch3och2ch2o CH2 ( + ) enantiomeeri r--V ^-v»C02CH2Ph r\ rf»**** „ 99 Λ9 10 h 99 9J - ^c-b-cxs00™ HOrf-c-»/ “NH CH3oCHjCHjO·ch3 <-) »nantio-ee^l ch3och2ch2o ch2 ( + ) enantiomeeri 15 X.
x r--V ^\^C02CH2Ph ? 9 xr <χχλΡ.Ρ H02C—C-CHjf CO NH · CH3OCH2CH20 CH2 CH30CH2CH20- CH2 ( )enantiolneeri 20 ( m) ( s)( + ) enantiomeeri ca ϊ 9vcr 25 c-ch2/ conh ch3och2ch2o ch2 (v)(S ) ( · )enantiomeeri 30 Tätä voidaan sitten joko käsitellä hydraamalla katalyyt-tisesti, jolloin saadaan dikarboksyylihappoa (III) tai esteröidä 5-indanolin kanssa, minkä jälkeen seuraa katalyyttinen hydraus, jolloin saadaan indanyyliesteriä (V).
Sopivia reagenssejä ja olosuhteita edellä selostet-35 tujen kytkentä- ja suojauksenpoistovaiheiden suorittami- 11 93541 seksi sekä menetelmiä kaavan (II) mukaisten tuotteiden biologisen aktiivisuuden määrittämiseksi ja sopivia farmaseuttisia yhdistelmiä ja annosrajoja niiden käyttämiseksi on selostettu EP-patenttihakemuksessa nro 0 274 234.
5 Keksintöä valaistaan nyt yksityiskohtaisemmin viit taamalla seuraaviin koe-esimerkkeihin. Yhdisteiden puhtautta tarkkailtiin rutiinimaisesti ohkokromatografisesti käyttämällä Merck Kieselgel 60 F254-levyjä. 1H-ydinmag-neettiset resonanssispektrit tallennettiin käyttämällä 10 Nicolet QE-300 -spektrometriä ja ne olivat kaikissa tapauksissa yhdenmukaisia tarkoitettujen rakenteiden kanssa. Esimerkki 1 (välituote) (2S)-(2-metoksietoksimetyyli)-3-[1-(fenasyylioksi-karbonyyli ) syklopentyyli ) ] propaanihappo-N-asetyyli-15 (1R,2S)-efedriiniesteri N,N'-disykloheksyylikarbodi-imidiä (5,66 g, 24,5 mmol) lisättiin jääkylmään, sekoitettuun liuokseen, jossa oli N-asetyyli-(1R,2S)-efedriiniä (4,24 g, 20,46 mmol), 2-(2-metoksietoksimetyyli)—3—[1—(fenasyyli-20 oksikarbonyyli)syklopentyyli]propaanihappoa (8,43 g, 21,48 mmol) ja 4-dimetyyliaminopyridiiniä (1,23 g, 10 mmol) kuivassa metyleenikloridissa (100 ml). Tunnin kuluttua liuoksen annettiin lämmetä ympäristönlämpötilaan ja sekoitettiin 2 1/1 päivää. Suspensio suodatettiin, 25 liuotin haihdutettiin pois vakuumissa ja jäännös jaettiin dietyylieetteriin ja veteen liukeneviin osiin. Orgaaninen kerros pestiin peräkkäin 0,5-norm. kloorivetyhapolla, vedellä, kyllästetyllä natriumvetykarbonaatin vesiliuoksella ja vedellä. Kuivaamalla (MgS04) ja haihduttamalla kuiviin, 30 saatiin raakaa diastereoisomeerien seosta öljynä (12,5 g), joka kromatografoitiin piidioksidilla eluoimalla heksaa-nilla, jossa oli lisääntyvin osuuksin etyyliasetaattia (4:6 -» 1:9). Nopeajuoksuisempi komponentti, jonka Rf oli 0,45 (piidioksidi; etyyliasetaatti) oli haluttua diaste-35 reoisomeeriä ja saatiin asiaankuuluvien fraktioiden kui- 12 93541 viin haihduttamisen jälkeen hartsina (5,21 g, 44 %). [a]jj5 -34,1°; [a]3|5 -111,0° (c = 1,0, CH2C12). Saatu: C 68,19; H 7,59; N 2,46; C33H43NOe edellyttää: C 68,14; H 7,45; N 2,41 %.
5 Toisen diastereoisomeerin Rf oli 0,35 (piidioksidi; etyyliasetaatti); [a]p5 -21,5°; [a]3|5 -67,3° (c = 1,0, CH2C12).
Esimerkki 2 (välituote) (2S) - (2-metoksietoksimetyyli) -3- (1-karboksisyklo-10 pentyyli)propaanihappo-N-asetyyli-(1R,2S)-efedrii- niesteri
Liuosta, jossa oli (2S)-(2-metoksietoksimetyyli)- 3- [l-( fenasyylioksikarbonyyli )syklopentyyli]propaanihappo-N-asetyyli-(1R,2S)-efedriiniesteriä (5,17 g, 8,89 mol) 15 jääetikkahapossa (40 ml), sekoitettiin aktivoidun sinkki-pölyn (3,0 g, 47,7 nunol) kanssa huoneenlämpötilassa typen suojaamana kaksi tuntia. Seos suodatettiin ja suodos haihdutettiin kuiviin vakuumissa, poistamalla etikkahappotäh-teet tislaamalla aseotrooppisesti tolueenin kanssa. Jään-20 nös liuotettiin dietyylieetteriin ja liuos uutettiin 1-norm. natriumhydroksidiliuoksella (12 ml) ja pestiin vedellä. Yhdistetyt uutteet tehtiin happameksi väkevällä kloorivetyhapolla ja uutettiin dietyylieetterillä. Eette-riuutteet pestiin kyllästetyllä suolaliuoksella, kuivat-25 tiin (MgS04) ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin otsikon tuotetta paksuna öljynä (4,03 g, 98 %). Saatu: C 63,96; H 8,21; N 2,87; C25H37N07 (0,3 H20) edellyttää: C 64,03; H 8,08; N 2,99 %. [a] ” -34,0°; [a]^5 -115,4° (c = 1,03; CH2C12).
30 Esimerkki 3 (välituote) 3-{l- [ (cis-4-etoksikarbonyylisykloheksyyli )karba-moyyli] syklopentyyli}- ( 2S) - ( 2-metoksietoksimetyyli )propaanihappo-N-asetyyli-( lR,2S)-efedriiniesteri l-etyyli-3-( 3-dimetyyliaminopropyyli )karbodi-imidi-35 hydrokloridia (3,32 g, 17,34 mmol) lisättiin jääkylmään ti.
13 93541 sekoitettuun seokseen, jossa oli esimerkin 2 tuotetta (3,98 g, 8,58 mmol), cis-4-aminosykloheksaanikarboksyyli-happo-etyyliesteri-hydrokloridia (2,70 g, 13 mmol), 1-hyd-roksibentsotriatsolia (1,17 g, 8,67 mmol) ja N-metyylimor-5 foliinia (3,07 g, 30,34 mmol) kuivassa metyleenikloridissa (30 ml). 15 minuutin kuluttua seoksen annettiin lämmetä ympäristönlämpötilaan ja annettiin olla paikoillaan yön ajan. Liuotin poistettiin vakuumissa ja jäännös jaettiin dietyylieetteriin ja veteen liukeviin osiin. Orgaaninen 10 kerros pestiin peräkkäin vedellä, 2-nomr. kloorivetyhapol-la, vedellä, kyllästetyllä natriumvetykarbonaatin vesi-liuoksella ja vedellä. Liuos kuivattiin (MgSO^) ja liuotin haihdutettiin pois, jolloin saatiin hartsia, joka kromato-grafoitiin piidioksidilla eluoimalla etyyliasetaatilla. 15 Kromatografoimalla edelleen tuotetta sisältävät fraktiot piidioksidilla eluoimalla heksaanin ja etyyliasetaatin seoksella (15:85), saatiin otsikon yhdistettä hartsina (4,65 g, 88 %). [a]£5 -30,3°; [a]^ -101,3° (c = 1,01, CH2C12). Saatu: C 66,16; H 8,66; N 4,45; C34H52N208 edel“ 20 lyttää: C 66,21; H 8,50; N 4,54 %.
Esimerkki 4 (S )-cis-4-{l- [2-karboksi-3-( 2-metoksietoksi )propyy-1i]-1-syklopentaanikarboksamido}-1-sykloheksaani-karboksyylihappo 25 Esimerkissä 3 saatua diesterituotetta (4,52 g, 7,33 mmol), joka oli etanolin (50 ml) ja veden (50 ml) seoksessa, hydrattiin 10 % palladiumia puuhiilellä sisältävällä katalyytillä (2,5 g) 60 psi:n (4,1 baarin) paineessa huoneenlämpötilassa 24 tuntia. Seos suodatettiin 30 ja suodos haihdutettiin kuiviin vakuumissa. Jäännös liuotettiin dietyylieetteriin ja monoesterituote uutettiin 1-norm. natriumhydroksidiin (30 ml), pesemällä eetteri vedellä (30 ml). Yhdistetyt vesiuutteet pestiin dietyyli-eetterillä ja annettiin olla paikoillaan huoneeniämpöti-35 lassa kolme päivää. Liuos kyllästettiin suolalla, tehtiin 14 93541 happameksi väkevällä kloorivetyhapolla ja uutettiin mety-leenikloridilla. Orgaaninen uute pestiin kyllästetyllä suolaliuoksella, kuivattiin (MgS04) ja liuotin haihdutettiin pois. Kiteyttämällä uudelleen heksaanin ja etyyliase-5 taatin seoksesta saatiin otsikon tuotetta valkeana kiinteänä aineena (2,32 g, 79 %), sp. 107,5 - 108 °C. [a]£5 +2,7°; [a]Ha +5,1° (c = 1,58 CH2C12). Saatu: C 60,18; H 8,44; N 3,82; C20H33N07 edellyttää: C 60,13; H 8,33; N 3,51 %.
10 Esimerkki 5 (välituote)
Fenasyyli-1-[2-(5-indanyylioksikarbonyyli)-3-(2-metoksietoksi)propyyli]-1-syklopentaanikarboksy-laatti 1- (3-dimetyyliaminopropyyli )-3-etyylikarbodi-imidi-15 hydrokloridia (31,1 g, 0,1625 mol) lisättiin sekoitettuun liuokseen, jossa oli 2-(2-metoksietoksimetyyli)-3-[l-(fe-nasyylioksikarbonyyli)syklopentyyli]propaanihappoa (49 g, 0,125 mol), 5-indanolia (83,6 g, 0,625 mol), 1-hydroksi-bentsotriatsolihydraattia (18,6 g, 0,1375 mol) ja N-metyy-20 limorfoliinia (16,3 g, 0,1625 mol) metyleenikloridissa (100 ml). Liuosta sekoitettiin ympäristönlämpötilassa 18 tuntia, laimennettiin edelleen metyleenikloridilla (300 ml) ja pestiin peräkkäin vedellä (2 x 100 ml), 2-norm. kloorivetyhapolla (2 x 100 ml) ja kyllästetyllä 25 natriumvetykarbonaatin vesiliuoksella (2 x 100 ml). Kuivaamalla (MgS04) ja haihduttamalla kuitiin saatiin öljyä (129 g), joka kromatografoitiin piidioksidilla (1 kg) eluoimalla heksaanilla, jossa oli lisääntyvin osuuksin etyyliasetaattia (4,1 -* 2:1), jolloin saatiin otsikon di-30 esteriä vaaleankeltaisena öljynä (54,5 g; 86 %), Rf 0,54 (piidioksidi; heksaani, etyyliasetaatti 2:1).
Esimerkki 6 (välituote) 1—[2—(5-indanyylioksikarbonyyli)-3-(2-metoksietok-si)propyyli]-1-syklopentaanikarboksyylihappo 35 Aktivoitua sinkkipölyä (36 g, 0,554 mol) lisättiin annoksittain 45 minuutin aikana sekoitettuun liuokseen, 15 93541 jossa oli esimerkin 5 diesteriä (54 g, 0,106 mol) jää-etikkahapossa (378 ml), antamalla lämpötilan kohota 32 °C:seen. 18 tunnin sekoittamisen jälkeen lisättiin li-säerä aktivoitua sinkkipölyä (36 g, 0,554 mol) ja seosta 5 sekoitettiin toisen tunnin ajan. Reaktioseos suodatettiin ja suodos haihdutettiin öljyksi (46 g), joka kromatogra-foitiin piidioksidilla (500 g) eluoimalla heksaanilla, jossa oli lisääntyvin osuuksin etyyliasetaattia (4:1 -> 1:1), jolloin saatiin otsikon esteriä värittömänä öljynä 10 (37,8 g, 91,5 %), Rf 0,32 (piidioksidi; heksaani, etyyli asetaatti 2:1).
Tämä tuote oli karakterisoitavissa edelleen isopro-pyyliamiinisuolanaan, sp. 76 - 8°C (heksaani). Saatu: C 66,19; H 8,64; N 3,04; C23H39N06 edellyttää: C 66,79; 15 H 8,75; N 3,12 %.
Esimerkki 7 (välituote) (S ) —1—[2—(5-indanyylioksikarbonyyli)-3-(2-metoksi-etoksi)propyyli]-1-syklopentaanikarboksyylihappo Kuumaa liuosta, jossa oli (+)-pseudoefedriiniä 20 (1,89 g) etyyliasetaatissa (6 ml), juoksutettiin kylmään ja sekoitettuun liuokseen, jossa oli 1-[2-(5-indanyylioksikarbonyyli )-3-( 2-metoksietoksi )propyyli]-1-syklopentaa-nikarboksyylihappoa (4,68 g) tolueenissa (6 ml), antamalla lämpötilan kohota 35 °C:seen. Saatu kirkas liuos jäähdy-25 tettiin kiteyttämistä varten ja granuloitiin useita tunteja 5 °C:ssa. Suodattamalla ja kuivaamalla saatiin raakaa (S)-hapon (+ )-pseudoefedriinisuolaa (4,0 g, 60 %) valkeana kiinteänä aineena, sp. 98 - 102 °C. Kiteyttämällä uudelleen 3,5 g tätä ainetta tolueenin (10,5 ml) ja etyyliase-30 taatin (10,5 ml) seoksesta, saatiin otsikon yhdisteen ( + )-pseudoefedriinisuolaa (2,2 g, 62,8 %:n saannoin) valkeina kiteinä, sp. 111 - 3 eC. [a]D +25,1° (c = 5, MeOH). Saatu: C 69,19; H 8,20; N 2,38; C32H45N07 edellyttää: C 69,16; H 8,16; N 2,51 %.
35 Näyte tästä suolasta (2 g) suspendoitiin heksaanin (5 ml), etyyliasetaatin (5 ml) ja veden (10 ml) seokseen 16 93541 ja lisättiin tiputtamalla väkevää kloorivetyhappoa vesi-faasin pH:n säätämiseksi arvoon 1,5. Liuoksen kaksi faasia erotettiin ja vesifaasi pestiin etyyliasetaatti-heksaani-seoksella 1:1 (10 ml). Haihduttamalla kuiviin yhdistetyt 5 orgaaniset kerrokset, saatiin otsikon yhdistettä värittömänä öljynä (1,2 g, 85 % suolasta), [a]D -3,5 (c = 5, MeOH); Rf, 0,41 (piidioksidi; tolueeni, etikkahappo 8:2). Saatu: C 67,25; H 7,77; C22H3006 edellyttää: C 67,67; H 7,74. Tämän tuotteen "chiral"-NMR-analyysi osoitti sen 10 olevan pääasiallisesti puhdasta S-enantiomeeriä, jossa oli ainoastaan 4 % R-enantiomeeriä.
Esimerkki 8 (välituote) ( S) -bentsyyli-cis-4-{l-[2-( 5-indanyylioksikarbonyy-li )-3-( 2-metoksietoksi Jpropyyli] -1-syklopentaani-15 karboksamido}-l-sykloheksaanikarboksylaatti 1- (3-dimetyyliaminopropyyli )-3-etyylikarbodi-imidi-hydrokloridia (337,7 mg, 1,75 mmol) lisättiin sekoitettuun liuokseen, jossa oli (S)-l-[2-(5-indanyylioksikarbonyyli)- 3-(2-metoksietoksi )propyyli] -1-syklopentaanikarboksyyli-20 happoa (625 mg, 1,6 mmol), bentsyyli-cis-4-amino-l-syklo-heksaanikarboksylaatti-p-tolueenisulfonaattia (700 mg, 1,73 mmol), 1-hydroksibentsotriatsoli-hydraattia (240 mg, 1,78 mmol) ja N-metyylimorfoliinia (560 mg, 5,5 mmol) me-tyleenikloridissa (3,75 ml). Liuosta sekoitettiin ympäris-25 tönlämpötilassa 18 tuntia, haihdutettiin kuiviin vakuumis-sa ja jäännös jaettiin dietyylieetteriin ja veteen liukeneviin osiin. Orgaaninen uute pestiin peräkkäin 1-norm. kloorivetyhapolla, kyllästetyllä natriumvetykarbonaatin vesiliuoksella ja vedellä. Kuivaamalla (MgS04) ja haihdut-30 tamalla kuiviin saatiin öljyä (0,9 g), joka kromatografoi-tiin piidioksidilla (25 g) eluoimalla heksaanilla, jossa oli lisääntyvin osuuksin etyyliasetaattia (4:1 -» 3:1), jolloin saatiin haluttua diesteriä öljynä (830 mg, 86 %). [a]D -3,3° (c = 1, MeOH); Rf 0,52 (piidioksidi; etyyliase-35 taatti). Saatu: C 70,32; H 7,74; N 2,19; C36H47N07( 0,5 H20) edellyttää: C 70,33; H 7,87; N 2,28 %.
Il 17 93541
Esimerkki 9 (S)-cis-4-{l-[2-( 5-indanyylioksikarbonyyli )-3-( 2-metoksietoksi)propyyli]-1-syklopentaanikarboksami-do}-1-sykloheksaanikarboksyylihappo 5 Liuosta, jossa oli (S)-bentsyyli-cis-4-{l-[2-(5- indanyylioksikarbonyyli )-3-( 2-metoksietoksi )propyyli] -1-syklopentaanikarboksamido)-l-sykloheksaanikarboksyylihap-poa (597 mg, 0,986 mmol) 5-%:isessa vesipitoisessa etanolissa (10 ml), hydrattiin 10 % palladiumia puuhiilellä 10 sisältävällä katalyytillä (60 mg) 60 psi:n (4,1 baaria) paineessa huoneenlämpötilassa 3,5 tuntia. Katalyytti poistettiin suodattamalla ja suodos haihdutettiin kuiviin va-kuumissa. Jäännös liuotettiin dietyylieetteriin (50 ml) ja liuos selkeytettiin suodattamalla ja haihdutettiin pie-15 nitilavuiseksi (noin 5 mltksi), jolloin tapahtui kiteytyminen. Granuloinnin, suodattamisen ja kuivaamisen jälkeen saatiin otsikon esteriä (390 mg, 77 %) valkeina kiteinä, sp. 107 - 9 °C, [a]D -5,8° (c = 1, MeOH); Rf 0,40 (piidioksidi; tolueeni, dioksaani, etikkahappo 90:24:5). Saatu: 20 C 67,45; H 8,18; N 2,63; C29H41N07 edellyttää: C 67,55; H 8,01; N 2,72 %.
Esimerkki 10 (välituote) (S )-1- [2-( tert-butoksikarbonyyli )-3-( 2-metoksietoksi )propyyli]-1-syklopentaanikarboksyylihappo 25 Liuosta, jossa oli 1-[2-(tert-butoksikarbonyyli)- 3-(2-metoksietoksi )propyyli] -1-syklopentaanikarboksyyli-happoa (110,1 g, 0,333 mol) heksaanissa (550 ml), käsiteltiin (+)-pseudoefedriinin (55,1 g, 0,333 mol) kanssa ja seos lämmitettiin kiehuvaksi. Muodostunut liuos jäähdytet-30 tiin kiteytyksen käynnistämiseksija sekoitettiin 5 eC:ssa tunnin ajan kiteiden hienontamiseksi. Sen jälkeen kun oli pidetty yön ajan jääkaapissa 5 eC:ssa, suodatettu, pesty heksaanilla (200 ml) ja kuivattu, saatiin raakaa (S)-hapon (+)-pseudoefedriinisuolaa (89,9 g, 54,4 %) valkeana kiin-35 teänä aineena, sp. 86 - 80 eC. Kiteyttämällä uudelleen 18 93541 30 g tätä ainetta kahdesti heksaanista (225 ml) saatiin otsikon yhdisteen (+)-pseudoefedriinisuolaa (21,45 g, 71,5 %:n saannoin) valkeina kiteinä, sp. 86 - 7 eC, [a]D +34,9° (c = 1 MeOH). Saatu. C 65,21; H 9,23; N 2,91; 5 C27H45N07 edellyttää: C 65,42; H 9,15; N 2,82 %.
Näyte tästä suolasta (10 g) suspendoitiin heksaa-niin (50 ml) ja käsiteltiin 2-norm. kloorivetyhapon (15 ml) kanssa (vesifaasin pH oli 1,5). Liuoksen kaksi faasia erotettiin ja heksaanifaasi pestiin vedellä 10 (15 ml). Haihduttamalla orgaaninen kerros kuiviin saatiin otsikon yhdistettä värittömänä öljynä (6,3 g, 94 % suolasta), [a]D +2,9° (c = 2, MeOH); Rf 0,44 (piidioksidi; di-etyylieetteri, heksaani, etikkahappo 75:25:1). Saatu: C 61,41; H 9,17; C17H30O6 edellyttää: C 61,70; H 9,15 %.
15 Tämän tuotteen "chiral"-NMR-analyysi osoitti sen olevan pääasiallisesti puhdasta (S)-enantiomeeriä, jossa oli ainoastaan 3 5 (R)-enantiomeeriä.
Esimerkki 11 (välituote) (S) -bentsyyli-cis-4- {1- [ 2- (tert-butoksikarbonyyli) -20 3- ( 2-metoksietoksi)propyyli]-1-syklopentaanikar- boksamido}-1-sykloheksaanikarboksylaatti Liuosta, jossa oli (S)-l-[2-(tert-butoksikarbonyyli )-3-( 2-metoksietoksi )propyyli]-1-syklopentaanikarboksyy-lihappoa (6,61 g, 0,02 mol) metyleenikloridissa (40 ml), 25 käsiteltiin bentsyyli-cis-4-amino-l-sykloheksaanikarbok- sylaatti-p-tolueenisulfonaatin (8,11 g, 0,02 mol) ja veden (26 ml) kanssa, jonka pH oli säädetty arvoon 8,5 5-nor-maalisella natriumhydroksidin vesiliuoksella. Sekoitettuun kaksifaasiseen liuokseen lisättiin propaanifosfonihapon 30 syklistä anhydridiä (17,8 g, teknillistä 50-paino-%:ista metyleenikloridiliuosta, 0,028 mol) 45 minuutin aikana lisäämällä tiputtamalla 5-norm. natriumhydroksidin vesi-liuosta pH:n pitämiseksi arvossa 8,5. Seosta sekoitettiin 18 tuntia ja käsiteltiin edelleen bentsyyli-cis-4-amino-35 1-sykloheksaanikarboksylaatti-p-tolueenisulfonaatin 19 93541 (2,03 g, 0,005 mol) ja propaanifosfonihapon syklisen an-hydridin (12,7 g, 50-paino-%:inen liuos, 0,02 mol) kanssa pitämällä vesifaasin pH arvossa 8,5 lisäämällä 5-norm. natriumhydroksidin vesiliuosta. Toisen tunnin sekoitta-5 misen jälkeen faasit erotettiin ja orgaaninen faasi pestiin vedellä 820 ml) ja haihdutettiin öljyksi (13,04 g), joka kromatografoitiin piidioksidilla (300 g). Eluoimalla heksaanilla, jossa oli lisääntyvin osuuksin etyyliasetaattia (4:1 -* 7:3), saatiin haluttua diesteriä öljynä 10 (8,12 g, 79,1 %), [a]D -0,4° (c = 2, MeOH); Rf 0,55 (piidi oksidi ; etyyliasetaatti).
Esimerkki 12 (S)-bentsyyli-cis-4-{l-[2-karboksi-3-(2-metoksi-etoksi)propyyli]-l-syklopentaanikarboksamido}-l-15 sykloheksaanikarboksylaatti (S)-bentsyyli-cis-4-{l-[2-tert-butoksikarbonyyli)- 3-( 2-metoks ietoksi )propyyli] -1-syklopentaanikarboksamido}-1-sykloheksaanikarboksylaattiin (50 g, 0,0917 mol) lisättiin trifluorietikkahappoa (100 ml; 1,298 mol) sekoittaen 20 ja jäähdyttäen lämpötilan pitämiseksi 25 °C:n alapuolella. Liuoksen annettiin olla paikoillaan 18 tuntia, haihdutettiin kuiviin vakuumissa ja jäännös (50,2 g) liuotettiin etyyliasetaattiin (250 ml). Liuos pestiin vedellä (250 ml), jonka pH oli säädetty arvoon 3,0 pienellä mää-25 rällä kyllästettyä natriumkarbonaatin vesiliuosta ja sit ten edelleen vedellä (30 ml). Orgaaninen kerros haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin otsikon yhdistettä vaalean-kullanruskeana öljynä (44,19 g, 98,4 %), [a]D +0,9° (c = 1, MeOH); Rf 0,76 (piidioksidi; metyleenikloridi, metano-30 li, etikkahappo 90:10:1).
Esimerkki 13 (välituote) (S)-bentsyyli-cis-4-{l-[2-(5-indanyylioksikarbonyy-li )-3-( 2-metoksietoksi )propyyli] -1-syklopentaani-karboksamido}-l-sykloheksaanikarboksylaatti 35 Liuosta, jossa oli (S)-bentsyyli-cis-4-{l-[2-kar- boksi-3-( 2-metoksietoksi )propyyli] -1-syklopentaanikarboks- 20 93541 amido}-l-sykloheksaanikarboksylaattia (12,2 g, 0,025 mol) metyleenikloridissa (12,2 ml), käsiteltiin 5-indanolin (6,7 g, 0,05 mol) ja sitten 1-propaanifosfonihapon syklisen anhydridin (52,3 g teknillistä 50-paino-%:ista mety-5 leenikloridiliuosta, 0,0825 mol) kanssa. Liuosta sekoitettiin 17 tuntia ympäristönlämpötilassa ja pestiin peräkkäin vedellä (50 ml), 0,5-mol. kaliumhydroksidin vesiliuoksella (20 ml) ja vedellä (12 ml). Kuivaamalla (MgS04) ja haihduttamalla kuiviin saatiin öljyä (16,54 g), joka kromato-10 grafoitiin piidioksidilla (60 g) eluoimalla heksaanilla, jossa oli lisääntyvin osuuksin etyyliasetaattia (3:1 -* 1:1), jolloin saatiin otsikon diesteriä vaaleankeltaisena öljynä (10,9 g; 72,1 %), [a]D -3,3° (c = 1, MeOH); Rf 0,52 (piidioksidi; etyyliasetaatti); Rf 0,35 (piidioksidi; 15 etyyliasetaatti, tolueeni 1:1).
Tämä aine oli identtinen esimerkissä 8 selostetun aineen kanssa ja muutetaan samalla tavalla (S)-cis-4-{l-[2-(5-indanyylioksikarbonyyli)-3-(2-metoksietoksi)propyy-li ] -1 - syklopent aanikarboksamido } -1 - sykloheksaanikarboksyy-20 lihapoksi (kuten on selostettu esimerkissä 9).
Esimerkki 14 (S )-cis-4-{ 1- [2-karboksi-3-( 2-metoksietoksi )propyy-li] -l-syklopentaanikarboksamido}-l-sykloheksaani-karboksyylihappo 25 Liuosta, jossa oli (S)-bentsyyli-cis-4-{l-[2-kar- boksi-3- (2-metoksietoksi )propyyli] -1-syklopentaanikarboks-amido}-l-sykloheksaanikarboksylaattia (4,0 g, 8,18 mmol) 5-%:isessa vesipitoisessa etanolissa (20 ml), hydrattiin 5 % palladiumia puuhiilellä sisältävällä katalyytillä 30 ^0,4 g 50 % kosteutta sisältävää katalyyttiä) 60 psi:n (4,1 baarin) paineessa huoneenlämpötilassa 18 tuntia. Katalyytti poistettiin suodattamalla ja suodos haihdutettiin kuiviin vakuumissa. Jäännös (3,42 g) kiteytettiin uudelleen etyyliasetaatista (13,7 ml), jolloin saatiin otsikon 35 dihappoa (2,15 g, 63 %) valkeina kiteinä, sp. 108,5- 21 93541 9,1 eC; [a]D +1,4° (c = 1, MeOH); Rf 0,55 (piidioksidi; metyleenikloridi, metanoli, etikkahappo 90:10:1). Saatu: C 60,11; H 8,34; N 3,36; C9nH^«N0„ edellyttää: C 60,13; H 8,33; N 3,51 %.
5 Tämä aine on identtinen esimerkissä 4 selostetun aineen kanssa. Tämän tuotteen "chiral"-NMR-analyysi osoitti sen olevan pääasiallisesti puhdata (S)-enantiomeeriä, jossa oli ainoastaan 3 % (R)-enantiomeeriä.
Aktiivisuusarvot 10 Cis-4-{l-[2-karboksi-3-(2-metoksietoksi)propyyli]- l-syklopentaanikarboksamido}-l-sykloheksaanikarboksyyliha-pon rasemaatin ja erotettujen enantiomeerien aktiivisuus määrättiin mittaamalla niiden kyky ehkäistä neutraalia endopeptidaasia E.C.3.4.24.11 in vitro tai aiheuttaa nat-15 riumvirtsaisuutta hiirissä in vivo noudattamalla menetelmiä, joita on selostettu EP-patenttihakemuksessa 0 274 234.
Enantiomeeri IC^q Natriumvirtsaisuus 20 E.C.3.4.24.11:tä hiiressä (i.v.) vastaan (molaar.) —8 (±) R,S 4,8 x 10 aktiivinen annoksen ollessa 3 mg/kg “8 (±) S 3,9 x 10 aktiivinen annoksen 25 ollessa 1,5 mg/kg (-) R vähemmän kuin 10-^ epäaktiivinen annoksen ollessa 3 mg/kg
Claims (8)
1. Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten, kaavan (II) mukaisten glutaarihappoamidijohdannaisten S-enan-5 tiomeerien ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi, * Q /—, 10 ro2c-c-ch/^conh ^ )*co2r4 ch3och2ch2och2 (II) jossa kaavassa R ja R4 kumpikin on H tai toinen R:stä ja 15 R4:stä on H ja toinen on biolabiili esteriryhmä, mainitun enantiomeerin ollessa pääasiallisesti vapaa R-enantio-meeristä, tunnettu siitä, että (a) S-enantiomeerinen yhdiste, jonka kaava on , O R1302C-g-CH2^VC02H ( ) ch3och2ch2oCh2 25 saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on «O co2r14 30 jossa R13 ja R14 merkitsevät samaa kuin R ja R4 edellä, lukuunottamatta vetyä, tai ovat selektiivisesti poistettavia karboksyylihapposuojaryhmiä, ja (b) poistetaan toinen tai kumpikin ryhmistä R13 ja
35 R14, jolloin saadaan kaavan (II) mukainen monoesteri- tai dikarboksyylihappotuote, tai n 93541 (c) poistetaan R13, esteröidään saatu tuote yhdisteellä, joka tuo tuotteeseen biolabiilin esteriryhmän, minkä jälkeen poistetaan R14, jolloin saadaan kaavan (II) mukainen tuote, jossa R4 on H ja R on biolabiili esteriryh-5 mä.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että R13 muodostaa N-asetyyli-(1R,2S)-efedriiniesterin ja R14 on etyyli ja esteriryhmät poistetaan hydraamalla, minkä jälkeen seuraa hydrolyysi, jolloin 10 saadaan kaavan (II) mukainen yhdiste, jossa R ja R4 on kumpikin H.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että R13 on indanyyli ja R14 on bentsyyli ja mainittu bentsyyliryhmä poistetaan, jolloin saadaan 15 kaavan (II) mukainen yhdiste, jossa R on 5-indanyyli ja R4 on H.
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että R13 on tert.-butyyli ja R14 on bentsyyli ja mainitut ryhmät poistetaan, jolloin saadaan kaa- 20 van (II) mukainen yhdiste, jossa R ja R4 kumpikin on H.
5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että R13 on tert. -butyyli ja R14 on bentsyyli ja mainittu tert.-butyyliryhmä poistetaan, tuote esteröidään, jolloin saadaan biolabiili esteriryhmä
25 R:ään, ja bentsyyliryhmä poistetaan.
6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että mainittu biolabiili esteriryhmä on 5-indanyyli.
7. Patenttivaatimuksen 1, 2 tai 4 mukainen menetel- 30 mä,tunnettu siitä, että valmistetaan yhdiste (S )-cis-4-{l- [2-karboksi-3-( 2-metoksietoksi )propyyli] -1-syklopentaanikarboksamido}-l-sykloheksaanikarboksyyli-happo.
8. Patenttivaatimuksen 1, 3 tai 5 mukainen menetel- 35 mä,tunnettu siitä, että valmistetaan yhdiste (S)-cis-4-{1-[2-(5-indanyylioksikarbonyyli)-3-(2-metoksietoksi )propyyli]-l-syklopentaanikarboksamido}-l-syklohek-saanikarboksyylihappo. 93541
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB888811873A GB8811873D0 (en) | 1988-05-19 | 1988-05-19 | Therapeutic agents |
| GB8811873 | 1988-05-19 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI892386A0 FI892386A0 (fi) | 1989-05-18 |
| FI892386A FI892386A (fi) | 1989-11-20 |
| FI93541B FI93541B (fi) | 1995-01-13 |
| FI93541C true FI93541C (fi) | 1995-04-25 |
Family
ID=10637176
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI892386A FI93541C (fi) | 1988-05-19 | 1989-05-18 | Menetelmä enantiomeeristen glutaarihappoamidipohjaisten virtsaneritystä lisäävien yhdisteiden valmistamiseksi |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0342850B1 (fi) |
| JP (1) | JPH072699B2 (fi) |
| KR (1) | KR920000561B1 (fi) |
| CN (1) | CN1015361B (fi) |
| AT (1) | ATE76399T1 (fi) |
| AU (1) | AU602813B2 (fi) |
| CA (1) | CA1331197C (fi) |
| CS (1) | CS274502B2 (fi) |
| DD (1) | DD283772A5 (fi) |
| DE (1) | DE68901582D1 (fi) |
| DK (1) | DK172032B1 (fi) |
| EG (1) | EG19007A (fi) |
| ES (1) | ES2037418T3 (fi) |
| FI (1) | FI93541C (fi) |
| GB (1) | GB8811873D0 (fi) |
| GR (1) | GR3004968T3 (fi) |
| HU (1) | HU205067B (fi) |
| IE (1) | IE60724B1 (fi) |
| IL (1) | IL90267A (fi) |
| MX (1) | MX16067A (fi) |
| MY (1) | MY104735A (fi) |
| NO (1) | NO173647C (fi) |
| NZ (1) | NZ229186A (fi) |
| PH (1) | PH26740A (fi) |
| PL (1) | PL154813B1 (fi) |
| PT (1) | PT90584B (fi) |
| SU (1) | SU1766251A3 (fi) |
| YU (1) | YU47973B (fi) |
| ZA (1) | ZA893696B (fi) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8812597D0 (en) * | 1988-05-27 | 1988-06-29 | Pfizer Ltd | Therapeutic agents |
| GB8820844D0 (en) * | 1988-09-05 | 1988-10-05 | Pfizer Ltd | Therapeutic agents |
| GB9000725D0 (en) * | 1990-01-12 | 1990-03-14 | Pfizer Ltd | Therapeutic agents |
| DE69300826T2 (de) * | 1993-09-22 | 1996-04-18 | Pfizer Research And Development Co., N.V./S.A., Dublin | Hydrierung. |
| US7468390B2 (en) | 2002-01-17 | 2008-12-23 | Novartis Ag | Methods of treatment and pharmaceutical composition |
| AR057882A1 (es) | 2005-11-09 | 2007-12-26 | Novartis Ag | Compuestos de accion doble de bloqueadores del receptor de angiotensina e inhibidores de endopeptidasa neutra |
| US8993631B2 (en) | 2010-11-16 | 2015-03-31 | Novartis Ag | Method of treating contrast-induced nephropathy |
| CN108685889A (zh) | 2012-08-24 | 2018-10-23 | 诺华股份有限公司 | 用于治疗特征为心房增大或重构的疾病的nep抑制剂 |
| WO2017033128A1 (en) | 2015-08-25 | 2017-03-02 | Novartis Ag | Biphenyl-substitued 4-amino-butyric acid derivatives and their use in the synthesis of nep inhibitors |
| US20180311241A1 (en) | 2015-10-29 | 2018-11-01 | Cadila Healthcare Limited | Pharmaceutical synergistic combination |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR880007441A (ko) * | 1986-12-11 | 1988-08-27 | 알렌 제이.스피겔 | 스피로-치환된 글루타르아미드 이뇨제 |
-
1988
- 1988-05-19 GB GB888811873A patent/GB8811873D0/en active Pending
-
1989
- 1989-05-09 AT AT89304698T patent/ATE76399T1/de not_active IP Right Cessation
- 1989-05-09 ES ES198989304698T patent/ES2037418T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1989-05-09 EP EP89304698A patent/EP0342850B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-05-09 DE DE8989304698T patent/DE68901582D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1989-05-11 IL IL90267A patent/IL90267A/xx not_active IP Right Cessation
- 1989-05-16 MY MYPI89000654A patent/MY104735A/en unknown
- 1989-05-17 PL PL1989279491A patent/PL154813B1/pl unknown
- 1989-05-17 SU SU4614002A patent/SU1766251A3/ru active
- 1989-05-17 ZA ZA893696A patent/ZA893696B/xx unknown
- 1989-05-17 CA CA000599911A patent/CA1331197C/en not_active Expired - Fee Related
- 1989-05-17 HU HU892460A patent/HU205067B/hu not_active IP Right Cessation
- 1989-05-17 MX MX1606789A patent/MX16067A/es unknown
- 1989-05-17 DD DD89328675A patent/DD283772A5/de not_active IP Right Cessation
- 1989-05-17 CS CS296589A patent/CS274502B2/cs not_active IP Right Cessation
- 1989-05-17 PT PT90584A patent/PT90584B/pt not_active IP Right Cessation
- 1989-05-18 FI FI892386A patent/FI93541C/fi not_active IP Right Cessation
- 1989-05-18 JP JP1125479A patent/JPH072699B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1989-05-18 YU YU102289A patent/YU47973B/sh unknown
- 1989-05-18 NO NO892002A patent/NO173647C/no not_active IP Right Cessation
- 1989-05-18 IE IE161389A patent/IE60724B1/en not_active IP Right Cessation
- 1989-05-18 DK DK240889A patent/DK172032B1/da not_active IP Right Cessation
- 1989-05-18 NZ NZ229186A patent/NZ229186A/xx unknown
- 1989-05-18 AU AU34904/89A patent/AU602813B2/en not_active Ceased
- 1989-05-19 CN CN89103437A patent/CN1015361B/zh not_active Expired
- 1989-05-19 KR KR1019890006691A patent/KR920000561B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1989-05-21 EG EG25089A patent/EG19007A/xx active
- 1989-06-12 PH PH38643A patent/PH26740A/en unknown
-
1992
- 1992-06-18 GR GR920401302T patent/GR3004968T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5362902A (en) | N-(1-(2-carboxyethyl35cloalkylcarbonyl)-beta-alanine derivatives for pharmaceutical use | |
| US5300501A (en) | Peptidyl derivatives | |
| US5770615A (en) | Catecholamine surrogates useful as β3 agonists | |
| US5403868A (en) | Capsaicin derivatives | |
| DK166624B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af cis,endo-2-azabicyclo-oe3.3.0aa-octan-3-carboxylsyrer samt deres fysiologisk acceptable salte | |
| JPH05310664A (ja) | ビアリール置換４−アミノ酪酸アミド | |
| RU2367666C2 (ru) | Производные фосфиновой кислоты, ингибиторы бета-секретазы, предназначенные для лечения болезни альцгеймера | |
| KR19990036271A (ko) | 콜라겐 과다생산과 연관된 질환의 치료에 이용되는 ｃ-프로테나제 저해물질 | |
| FI93541C (fi) | Menetelmä enantiomeeristen glutaarihappoamidipohjaisten virtsaneritystä lisäävien yhdisteiden valmistamiseksi | |
| EP0236734A2 (de) | Durch schwefelhaltigen Gruppen substituierte 5-Amino-4-hydroxyvalerylderivate | |
| JPH10501546A (ja) | メタロペプチダーゼ阻害作用を有するホスフィン酸誘導体 | |
| EP1009750B1 (fr) | Nouveaux derives d'(alpha-aminophosphino)peptides, leur procede de preparation et leurs applications therapeutiques | |
| DK173576B1 (da) | Di- og trisubstituerede N-cycloalkylalkylbenzylaminer, mellemprodukter til fremstilling af disse og medicinske præparater i | |
| KR100467402B1 (ko) | Ｎｋ1 및 ｎｋ2 길항물질로서의 아실아미노알케닐렌-아미드유도체 | |
| EP0144290A2 (de) | Substituierte Aethylendiaminderivate | |
| PL209113B1 (pl) | Cykloheksylosulfony, zawierająca je kompozycja farmaceutyczna i zastosowanie związków | |
| US5223529A (en) | N-phenylamides and medicinal products containing them | |
| FR2664269A1 (fr) | Nouveaux derives n-substitues d'alpha-mercapto alkylamines, leur procede de preparation, leur application a titre de medicaments et les compositions les renfermant. | |
| US4134991A (en) | Derivatives of 2-(3-phenyl-2-aminopropionyloxy)-acetic acid | |
| IE55836B1 (en) | Substituted dipeptides,methods for their production pharmaceutical compositions containing them,method for making such pharmaceutical compositions | |
| AU601782B2 (en) | 2 - aminoacetamide derivatives | |
| EP0513016A1 (en) | Cycloalkyl-substituted glutaramide diuretic agents | |
| WO2007110727A2 (en) | Amide stabilized hydroxyethylamines | |
| FR2782997A1 (fr) | Nouveaux derives de la benzodiazepinone, procede de preparation et intermediaires de ce procede, application a titre de medicaments et compositions pharmaceutiques les renfermant | |
| CA2353972A1 (en) | Processes for the preparation of novel naphthyridine derivatives |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BB | Publication of examined application | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: PFIZER INC. |