PL154813B1 - Method of obtaining s enantiomeric derivatives of glutar amide - Google Patents

Description

RZECZPOSPOLITA	OPIS PATENTOWY	154 813
POLSKA	Patent dodatkowy do patentu nr---	Int. Cl.4 C07C 235/82
w	Zgłoszono: 89 05 17 /P. 279491,/ Pierwszeństwo 88 05 19 Wielka Brytania	cnuuui OGÓŁU
URZĄD PATENTOWY	Zgłoszenie ogłoszono: 89 ll 27
RP	Opis patentowy opublikowano: 1992 01 31

Twórcy wynalazku: John Ch. Dni lew i cz, Uicbael T. Ullime

Uprawniony z patentu: Pfizer Inc.,

Nowy Jork /Stny Zjednoczone

SPOSÓB WYTWARZANA S ENANCJOMBTRYCZNYCH POCHODNYCH GLUTAHAMIDU

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania pewnych S enncjometrycznych pochodnych glutaramidu, które są diuretykami mającymi zastosownie w różnych środkach terapeutycznych,w tym do leczenia różnych zaburzeń sercowo naczyniowych, takich jak nadciśnienie i niewydolność serca.

W europejskim zgłoszeniu patentowym nr 0274 234 opisano i zastrzeżono pewną serię spiro-podstawionych pochodnych glutarimidu o wzorze 1, w którym A uzupełnia 4-7 członowy pierścień karbocykkiczny, który może być nasycony lub jednonienasycony 1 który może być ewentualnie sprzężony z dalszym nasyconym lub nienasyconym, 5- lub 6-cio człon<>Mym pierścieniem karbocyklicznym, B oznacza grupę o wzorze /CH„/ , w którym m jest liczbą całkowitą od 1 do 3, * “ każdy z podstawników R i R oznacza niezależnie atom w^t^ioru, grupę C^-Cg alkilową, benzylow^ą lub alternatywnie, ^bit^{l * * 4 * 6 *}a^biln^{ą g}rup^ę tworzą^ esta^ ^r1 oznacza atom wodoru lub grupę C^-C.

3 a » alkilową, każdy z podstawników R i R oznacza niezależnie atom wodoru, grupę hydroksylową, ^gru^{pę C}i~^C^alkilow^ą lub ^Cl-C^caikoksyltoą^, a ^R® oznacza ^gru^pę C-CCataitawą, C-Calkenylwą,

C2-C₆alkioylooą, arylo/^-Cgalkinylową/, CjjC^CcyyioaK^ilową, C.JjC₇cyyioalkioylową, koksy^-wą, ^grup^ę o w^torze ^gru^pę o wzorze -NR⁸C0^{rC g}ru^pę o wzorze -^nr8S°2^r8 a^lbo nasyconą grupę heterocykliczną albo grupę C₁-Cgaikilową podstawioną jednym lub kilkoma podstawnikami wybranymi spośród atomu chlorowca, grupy hydroksylowej, C₁-C₆alkokiylowe j, Cg-Cg hydroksyilkoksyltoij , C₁cCgalkoOsy/CccCgalkotiylowoi/, Cjc(^CcykloaaknOTee , C2~C₇cy kloaHienylowej, arylOTej, aryloksylowej, aryloksy/C.-C,alktksylowei/, hcterocyklilowej, hete^cy67 l S θ 89 kliloksylowej, grupy o wzorze -NR R , grupy o wzorze -NR COR , grupy o wzorze -NR SO,R , gru6 7 1° 11 ώ py o wzorze -CONH R , grupy -SH, grupy o wzorze -S/0/ R* , grupy o wzorze -COR lub grupy 12 6 7 ” o wzorze -CO2R , w których to wzorach R i R oznaczają niezależnie atom wodoru, grupę C^-C^alkilową, grupę C,J-CcCykioaikilooą, ewentualnie podstawioną grupę hydroksylową lub ^-£4alkoksylową, grupę arylową, grupę arylo/Cj-CCalkilową/, grupę C2-Cθaikoksyalkitooą lub he154 813

154 813

7 terooykliloną, albo dwie grupy R IR wraz z atomem azotu, do którego są one przyłączone, tworzą grupę pirolidynylową, plperydynową, moofolinową, piperazynylową lub N-/C -C.alkllo/Θ Q * piperazynylową, R oznacza atom wodoru lub grupę Ci-Ccalkilową, R oznacza grupę C^-Ocalkilową, grupę CF.,, grupę arylową, arylo/C.-C.alkilową/, arylo/C.-C alkoksylową/, heterocykiilową, C.-C.alkoksylową lub grupę o wzorze NR R , w którym R° i R* mają wyżej podane znaczęC 7 nie, R oznacza grupę C.-C alkilową, arylową, heterocyklioową lub grupę o wzorze KB H w którym R i R maj wyżej podane znaczenie, R oznacza grupę C-^<^₄al^kioową, C3^C7cyk^o^alkilową^, ar^ylową l.ub ^^rocyklilow^ R¹² oznacza atom wodoru lub ^grupę C^-^alkilow^ a p jest zerem lub liczbą 1 albo 2, i ich dopuzczalne sole oraz ich bioprekursory.

Związki te są inhibitorami cynko-zależnej, obojętnej endopeptydazy E.C.3.4.24.11. Enzym ten uczestniczy w rozpadzie kilku hormonów peptydowych, w tym przedsionkowego czynnika natriuretycznego /ANF/, czyli powodującego wydaaanie sodu z moczem, który jest wydzielany przez serce i ma dużą aktywność związania naczyń krwionośnych, diuretyczną i natriuretyczną, czyi.i powodiulącą wydaaanie sodu z moczem. Tak więc przez inhibitowanie obojętnej endopeptydazy E.C.3.4.24.11. związki te mogą potęgować działania biologiczne ANF, a zwłaszcza są środkami diuretycznymi mającymi zastosowanie w leczeniu wielu chorób, w tym nadciśnienia, niewydolności seroa, anginy, niewydolności nerek, zespołu przedιniesiączkriego, okresowego obrzęku, choroby Menicresa, nadaldosteronizmu /pierwszo i drugorzędowego/ i nadmiernego wydzielania wapnia w mc^u. W dodatku, z powodu ich zdolności do potęgowania wpływów ANI., związki te mają zastosowanie w leczeniu jaskry. Jako dalszy skutek ich zdolności do inhibitowaRia obojętnej endopeptydazy E.C.3.4.24.11., związki te mogą być aktywne w innych dziedzinach lecznictwa, takich jak na przykład leczenie dychawicy oskrzelowej, zapalenia, bólu, padaczki, zaburzeń uczuciowych, otępienia i dezorientacji starczej, otyłości i zaburzeń żołądkrworjnlitiwych /zwłaszcza biegunki i zespołu podrażnienia jelita/, modujoiMiia wydzielania kwasu żołądkowego i leczenia hiperreninemi.

Szczególnie korzystnymi związkami znanymi z europejskiego zgłoszenia patentowego nr 0274234 są kwas cis-4- i¹-^² -karbok3y-3-/2-metoksyntrksy/propyloJ-l-tiktoninlirikarbonamidrJ-l-Ciktoniklinokarboksylowy i jego biolabilne pochodne estrowe, wliczając zwłaszcza ester indanylowy, czyli kwas cis-4-£i-£2-/5iindnnytiktikarbonylo/-3-/2zmetokst’etokst/-proptloJ-l-cyklopintirikarbonamid<rJ-l-cykloniklarokarbokflylowy.

Należy zauważyć, że dwa powyższe związki mają asymetryczny atom węgla i dlatego istnieją jako nnancjozetryczie postaci R i S. Obecnie oddzielono te izomery i nieoczekiwanie stwierdzono, że aktywność biologiczną posiada wyłącznie niancjomer /+/ dwukwasu o wzorze 2, w , 4 którym R=R =H, któremu przypisano konfigurację S. Enancjomer R jest faktycznie nieaktywny.

Sposób według wymlazku dotyczy więc wytwarzania S eiaicjometrycziych związków o wzorze 2, . ,4 4 w którym każdy z podstawników R i R oznacza atom wodoru albo Jeden z podstawników R i R oznacza atom wodoru a drugi z nich oznacza biolabilną grupę estrową, które to niaicjomnry są w zasadzie wolne od nianeJomeru R.

Przez określenie w zasadzie wolny od nnanejomerj R rozumie się, że związek o wzorze 2 zawiera mnnej niż 10%, a korzystnie mćej niż 5% nnanejomnru R.

Okkeeśenie biolabilna grupa tworząoa ester oznacza dobrze znaną z lieeratury grupę dającą ester, która może zostać łatwo rozszczepiona w ciele, uwalnlając odpi^i^wedni dwukwas o

2^, w który^{m o}ba podstawniki R 1 R⁴ oznaczaj^ą atom^y wodoru. Prz^ykła^dami ^taki.c^h grup dających estry są w szczególności grupa etylowa, benzylowa, 1-/2,2-dwujnylobujyryloksy/etylowa, 2-etylopropionyloksymetylowa, l-/2nttyroeroptonyloksy/etytoia, i-/2,4-diUInznytobenzoiloksy/etyroia, oć -benzoitoksybenzylowa, i-/beniriloksy/etytowa, 2-zetylo-l-prrpiriyloksy1-propylowa, 2,4,6-eróZπletytobenzoitiStzmety Iowa, l-/2,4,--trΰZmetytobenzoilokst/etytoia, piwaloiloksymetylowa, fenetylowa, ^^^pylowa, 2,2,2-trójfjooroetyOowa, 1- lub 2^31^^wa, 2,4-diumenytofniylowa, 4-lII-rzęd.butytfeinyriwa i 5-indanylowa.

Z nich szczególnie korzystną biolabilną grupą tworzącą ester Jest grupa 5-indaiyloia.

Stąd też szczególnie korzystnymi, indywidualnymi związkami wytwarzanymi sposobem według wynalazku są kwas /S/-cis-4- ·'l-£2-karboksy-3-/2-metoksyetoksy/propyto_j-l-tyktopcntanokar154 813 bonaunldoj-l-cyklohekswiokarboksylowy 1 kwas /S/-cis-4- £ l-/2-indMiyloksykarbonylo/-3-/2-metoksyetoksy/propyloj-l-cyklopentćmokarbonamldoJ -1-cyklohekstuiokarboksylowy.

Związki o wzorze 2 wytwarza się według syntezy przedstawionej ogólnie w europejskim zgłoszeniu patenoowyi nr 0274234, ale włączając etap rozdzielania w pewnym dogodnym punkcie sentencji syntezy. Takie rozdzielanie może być uzyskane znanymi technikami, takimi Jak frakcjonowana krystalizacja soli tworzonej z optycznie czynną zasadą, albo przez rozdział chronatograficzny pochodnej diastereoizomerycznej, takiej jak na przykład ester otrzymany przez reakcję z optycznie czynnym alkoholem.

A

Tak więc w procesie wytwarzania dwukwi^u o wzorze 2, w którym R i R oznaczają atomy wolom, można zastosować postępowanie przedstawione schematem 1 na rysunku, na którym /MAE/ 3znacza ester N-acetylo-/lR,2S/-ffddrynowy.

W tym procesie N-acetylb-/lR,2S/-feodryyę sprzęga się z kwasem 2-/2-metoksretoksymetylo/ -3-£--/yenacbloksykarOyrybo/cyklopentoJoJprooionirym /otrrlmanyl w sposób opisany w europejskim zgłoszeniu patenowwym nr 0274234/, stosując na przykład reakcję sprzęgania karbo0o^iml0em. Rozdle^^a otrzymanego produktu dwuosiowego można dokonać przez chromatografię na żelu krzemionkowym. Wyparzany oddzielny Oiastereolooler traktuje się cynkiem w lodowatym kwiaie octowym w celu usunięcia estrowej grupy fenacylowej 1 produkt sprzęga się z estrem etyowwym kwasu ciS4--laynocykboheksmokarboksrl⁰*ego, znów, stosując reakcję sprzęgania karboOwuimdOem. Grupy estrowe są bstateblyit usuwane przez katalityczne uwoodonnenie, po którym następuje łagodna hydrooiza alkaliczna dająca kwas Owul&rbolklylbwr o wzorze 3 jako prawoskrętny enancjomer S kwasu dwukartroksylowego o wzorze 3.

W dalszym procesie wytwarzania związku o wzorze 2, w którym R oznacza grupę 5-:^i^d^yl<^wą, a R oznacza atom wodoru, postępuje się według schematu 2 na rysunku.

W tym procesie reakcja biegnie według podobnej sekwennci, ale rozdziela się ester dy0anylowy o ^^orze 4 przez frakcjonowaną krystalizację jego soli /+/ pseuOoeftOnynoweJ. toztwór oddzielonej soli zakw^za się i wolny kwas karboksylowy wyodrębnia się jako czysty enanojomer S /-/. Innymi solami, które mogą być użyte jako czynniki rozdzledbzt dla tego etapu, są na przykład sole z 1-cyychbyl0ryą, i-efedryną, S/-/«£ -metrlbbtnzyloamiyą, /S,S//+----mino-l-eynybo-l,3-propynodiotem, L-feyrloalanynolem 1 Oehydroabretydoallną. Absolutną stereochemlę ustalono jako będącą stereochemią S przez pbnównεuyit z materiałem otrzlmtnιym przez syntezę asymetryczną. Czystość optyczną ustalano przez chlralną próbę NMR. Produkt ten sprzęga się z cis-4-Minb-i-ryklohektyboknrbok8ytynlm benzylu w sposób opisany powyżej 1 tę grupę benzylową usuwa się przez uwobobnenie katalityczne, przy ozym otrzymuje się lewoskrętny, S tyayciomeryczyy ester eyOanrlowy o wzorze 5.

Enzyms^oma hydrcoiza tego produktu daje prawoskrętny tyancjblen S dwukwasu o wzorze 3.

Inny proces otrzymywania albo kwasu Owukarboksylbwtgo o ^^orze 3 albo jego estru lndanylowego o wzorze 5 przedstawiono na schemacie 3 na rysunku. W tym procesie kwas 1-/2-III-rzęd.butoksykarbonyro/-3-/2-metoksyetoksy/-nbopybJJ-l-cyblopent&boknrboksybowy rozdziela się przez frakcjonowaną krystalizację jego soli ///pseuOotfeOnryoweJ. W tym etapie mogą być również użyte alteTOarywne sole podane powyżej. Enaneibmen /// sprzęga się następnie z cis-4-εmlybcrkloheksanokaΓrbksrlίntem benzylu, stosując na przykład pitrścienbowy bezwodnik kwasu prbpanofbtfonowtgb jako środek kondeenujący. IIInlęod.burybooą grupę estrową usuwa się przez traktowanie kwasem tnójdlonoooctowym 1 otrzymuje się ester Jednobenzylowy. Ester ten można albo poddać katalirclynemu uwobobnyenlu, w wyniku którego otrzymuje się kwas dwukarboksylowy o wzorze 3, albo estryfikować 5-in0anblem, a następnie poddać iatallrylynlmu uwodornieniu, przy czym otrzymuje się ester inOayylowr o wzorze 5.

Stosowne reagenty i warunki prowadzenia różnych etapów sprzęgania 1 odblokowywana, które opisano wyżej, a także sposoby określania aktywności biologicznej produktów o wzorze 2, wytwarzania kompoo^c! farmaceutycznych 1 właściwe zakresy dawkowana tych kommoolrjl podane są w europejskim zgłoszeniu patentowym nr 0274234.

Aktywność racematu 1 pojedynczych, oddzielonych tnanciomtrΰw kwasu cis-4-£ l-£2kkarboksr-3-/2-mttoksyβtoksyPpropybo7-l-cybOopenysoiokarbynmiOoy -1-cyklohek8anokarboksrlowtgb oceniano przez pomiar ich zdolności inhibiłowania obojętnej tyOootptrOkly E.C.3.4.24.11 in

154 813 vitro, albo wynołyutuiia natriurezy /wydalania sodu w moczu/ u myszy ln vivo, według postępowała opisanego we wspomnianym wcześniej europejskim zgłoszeniu patentowym nr 0274234. Wyniki podane są w tabeli.

Tabela

-nancjomer	lCg0 przeciw -.C.3.4.24.11 /molowo/	Natriureza u m^^zy /dożylnie/
/i/ rs	4,8.10-8	aktywny w dawce 3 m/kg
/i/ s	3,9.10-8	aktywny w dawce 1,5 mg/kg
/-/ l	mnej niż 1O-	nieaktywny w dawce 3 mg/kg

Sposób według wynalazku bardziej szczegółowo zilusroowumo w następujących przykładach.

Czystość związków oznaczano rutynowo metodą chrommtoggafii warstwowej, stosując płytki z żelem Uerc^k Kieseljl. 60 ^2⁵⁴. Widmo protonowej H¹ rezonansu magnetycznej aije8aoow£ulg stosując spektrometr Nicolet QE-300 i we wszystkich przypadkach były one zgodne z proponowaną budową.

Przykład l. -ster N-ae0tyig-/lR,2S/-ifeayigowy kwasu /2S/-/2-metoksyetoksyme0nlo/-3-2l-/fenncylonsykarbinyto/cyklOiintyto.2-agopt nowego.

N,N*-Dwuuykltheksylokarbodouimieu /5,66 g, 24,5 —oa/ dodano do lodowato zimnego, mieszanego roztworu N-acetylo/lR, 2S/-ieedryny /4,24 g, 20,46 —la/, kwasu 2-/2-mettksy etoksnm-eolo/23-£2i/itnacolok8ykarginyto/cyktopintyloJrtoptigowego /8,43 g, 21,48 —o/ i 4dwιuB-tolotminopiayeyny /1,23 g, 10 1—11/ w suchym chlorku metylenu /100 ml/. Po 1 godzinie pozwolo na ogrzanie się roztworu do temperatury otoczenia 1 mieszano 2 i 1/2 dnia. Zawwesinę przesączono, odparowano rozpuszczalnik pod obniżonym ciśnieniem a pozostałość podzielono pomiędzy eter etylowy i wodę. Suszenie /Μ!⁵θ4/ i odparowanie dało surową mieszaninę diaslerociominerów jako olej /12,5 g/, który chromatografowono na żelu krzemionkowym eluowemym heksanem zawierającym wzrastające ilości octanu etylu /4:6 do 1:9/. Składnik poruszający się szybciej, mający R_f 0,45 /krzemionka, octan etylu/ był wytwarzanym diastertoit-mere- i został otrzymany przez odparowanie tepowOe<enich frakcji jako żywicy /5,21 g, 44%.

f<J 2⁵ -34^,1°, [d] 25^g -111,0^o /C=i^,0^, ^1./

Znaleziono: C 68,19 U 7,59 N 2,46

Obliczono dla C33H₄3N0g: C 68,14 H 7,45 N 2,4%

Dritgi ^diαstereoⁱoo-ea miał 0^,35 /kaiemignkα^, oc^tan e^lu^ f/H^{5 2}21.5, [żj M! * ⁶'·³° * ^ί'^α< ΟΙ₂Μ·₂/·

Przykład ll. -ster N-acetylo-ZiR,2S2iefedyigowy kwasu /2S/-/2-ιnetoksyetoksyme0ylo/-2-2l-abrboksycykloiintylo/propiigowigo.

Roztwór estru N-acetylo-/lR,SS/-eeedrigowy kwasu ^S/^-metoksyetoksymetyłtwyn-3- fl/tinaoykloksykaabonylg/-cyktopentyto]a^rt⁰etigooego /5,17 g, 8,89 —oa/ w lodowatym kwasie octowym /40 ml/ mieszano z aktywowanym pyłem cynkowym /3,0 g, 47,7 mιneta/ w temperaturze pokojowej, w αtmooierie azotu, przez 2 godziny. Mieszaninę przesączono i przesącz odparowano do sucha pod ' próżnią, usuwając ślady kwasu octowego przez destylację azeotropową z toluenem. Pozostałość rozpuszczono w eterze ety^cym i roztwór ekstrahowano lN roztworem wodorotlenku sodu /12 mi/ i przemyto wodę,. Połączone wyciągi zakwaszono stę^nym kwasem solnym

154 813 i ekstrahowano eterem etylowym. Wyciągi eterowe przemyto nasyconą solanką, suszono /lógSI^/ odparowano, otrzymując tytułowy produkt jako lepki olej /4,03 g, 98%/.

Znaleziono: C 63,96 H 8,21 N 2,87

Obliczono dla C2₅H37NO7 /0,3 H₂0/ C 64,03 H 8,08 N 2,99# [^£] “-34,9°, fZ] ^g|^g -115,4° /c=l,03, CH₂C1₂/.

Przykład III. Ester N-acetylo-/lR,2S/-efedrynwwy kwasu 3-£ 1- f/ciS4--ttoksykarbonyyocyjloheksylo/karbamyloj cyklopentyloJ -/2S/~/2-mttokyyttokcymetylo/poρptotowego

Chlorowodorek l-eCyiG-/-/3wUwuretyloomitopoocyto/kabtondwuimidu /3,32 g, 17,34 momoa/ dodano do lodowato zimnej, mieszanej mieszaniny produktu z przykładu II /3,98 g, 8,58 mmola/, chlorowodorku estru etylowego kwasu ci8--aoπlinocykthheksanokarloksclooegt /2,70 g, 13 mmli/, i-hcdrtksybenzotriaztlu /1,17 g, 8,67 [ηε^α/ i N-metyltmotfoliny /3,07 g, 30,34 mam li/ w suchym chlorku metylenu /30 ml/. Po 15 minutach mieszaninie pozwolono ogrzać się do temperatury otoczenia i pozostawiono na noc. Rzpussczalnik odparowano pod próżnią a pozostałość podzielono pomiędzy eter etylowy i wodę. Warstwę organiczną przemyto kolejno wodą, 2N roztworem kwasu solnego, nasyconym, wodnym roztworem wodorowęglanu sodu i woi^tą. Roztwór osuszono /MgS04/ i rozpuzczalnik odparowano, otrzymując żywicę, którą chromatografowam na żelu krzemionkowym eluowanym octanem etylu. DTsza chromorografia frakcji zawierających produkt na żelu krzemionkowym eluowimym mieszaniną heksanu i octanu etylu /15:85/ dała tytułowy związek jako żywicę /4,65 g, 88%/.

Μ §⁵ -³θ.³°. Maes -101,³° /°=1,O1 CH₂Ct₂/

Znaleziono: C 66,16 H 8,66 N 4,55

Obliczono dla 034H₅2N2Og C 66,26 H 13,50 H 4,54%

Prz^ykład IV. Kwas /²/-cis~⁴- ^£ l-£2-karbolksy-3-^/2-oetolky etokss^y'protylo^t-l-^cc^klo^penrano^ral^toamidoJ -¹-cyk^tohekaanokarbo^ki^yloo^y

D»usetrowc produkt z przykładu III /4,52 g, 7,33 Μ^β/ w mieszaninie etanolu /50 ml/ i wody /50 ml/ uwodorniano nad 104 palladem na węglu jako katalizatorem /2,5 g/, pod ciśnieniem 4,1.10 kPa, w temperaturze pokojowej, przez 24 godziny. Mieszaninę przesączono i przesącz odparowano pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w eterze rtytowyo i produkt jednoestrowy ekstrahowano do IN roztworu wodorotlenku sodu /30 ml/, przemywając eter wodą /30 ml/. Połączone wyciągi wodne przemyto eterem rtytooιym i pozostawiono w temperaturze pokojowej na trzy dni.. Roztwór nasycono solą, zakwaszono stężonym kwasem itlI^^m i ekstrahowano chlorkiem metylenu. Wyyiąg organiczny przemyto nasyconą solanką, suszono /MgSO^/ i odparowano rozpuszczalnik. Rek^Maalzacja z Μ.eicaninc heksanu i octanu etylu dała tytu^łoo^c produ^kt jako Mato ciało stałe /²,³² g, ⁷9%/, temperatura to^iento ^1O7,5-1^O2°C.

[£] D^{5 +2}»⁷°> Wais +5-¹° ^/c = 1,58 ^CH2C1²/

Znaleziono: C 60_t18 H £3_t44 N 3,82

Obliczono dla C2qH33NO7: C βΟ^³ H 55,33 N 3551%

Przykład ^V. l-£²-/5-in^rMylok8ykrr^bonylo/-³-/2-mett^ks^yettkⁱy/propc^lt ] -tocyklopentanokarboksylan fenacylu

Chlorowodorek l-/--Owuoetyloaoinopropylo/-3-eCylorabtddwuimidu /31,1 g, 0,1625 mdi^// dodano do mieszanego roztworu kwasu 2-/2-oetolk^yetolkymotylot-3-£l-/fenacyloksykrrbonyCo/cyklopentyl oj pro pionowego, /49 g, 0,125 mo^/, 5-indmolu /83,6 g, 0,625 moć^/, wodzianu 1hydrokkybenzztriazolu /18,6 g, 0,1375 mooa/ i N-(ηetyltmotfoliny /16,3 g, 0,1625 moi^,/ w chlorku metylenu /100 ml/. Roztwór mieszano 18 godzin w temperaturze otoczenia, rozcieńczono dalszą porcją chlorku /300 ml/ i przemyto kolejno wodą /2 x 100 ml/, 2N roztworem kwasu solnego /2 x 100 ml/ i nasyconym, wodnym roztworem wodorowęglanu sodu /2 x 100 ml/. Suszenie /^804/ i odparowanie dało olej /129 g/, który chromatografowam na żelu krzemionkowym /1 kg/ rluowćmyo heksanem zawierającym rosnącą ilość octanu etylu /4:1 do 2:1/

154 813 i otrzymano tytułowy dnuester jako blado żółty olej /54,5 g, 86%/, Rf 0,54 /krzemionka, heksan, octan etylu 2:1/.

Przykład VI. Kwas l-(2-/5iindiwyloksykarbonylo/-3-/2-metoksyetoksy/-propyloJ-1-cyklopenannokarboksylowy

Alterrayywny pył cynkowy /36 g, 0,554 moo»/ dodano porcjami, w ciągu 45 minut, do mieszanego roztworu dwuestru z przykładu V /54 g, 0,106 mda/ w lodowatym kwaaie octowym /378 i pozwolono na wzrost temperatury do 32°C. Po mieszaniu przez 18 godzin dodano dalszą porcję aktywowanego pyłu cynkowego /36 g, 0,554 mooa/ i całość mieszano przez następną godzinę.

Mieszaninę reakcyjną przesączono 1 przesącz odparowano do postaci oleju /46 g/, który chromatografowano na żelu krzemionkowym /500 g/ eluowanym heksanem zawierającym wzrastającą 1lość octanu etylu /4:1 do 1:1/ i otrzymano tytułowy ester Jako bezbarwny olej /37,8 g, 91,5%/, Rf 0,23 /krzemionka, heksan, octan etylu 2:1/.

Produkt ten mógł być dodatkowo scharakteryzowany w postaci soli izopynpyloimlnowej o temperaturze topnienia 76-78°C /heksan/

Znaleziono: C 66199 H 8,64 N 33,04

ObUozono dla C23H3gN06: C 66,99 H 8,75 N 3311%

Przy kład VII. Kwas /S/-l-£25/5-nndanyloklkkylbonllo/-3-/2-metoksyetokSl/proplloJ-l-cynl0pent{nlokabnoksylowl

Gorący roztwór /+/ pseudlefedrynl /1,98 g/ w octanie etylu /6 wrzucono do zimnego i mieszanego roztworu kwasu l-£'2-/5-indaΏlloksykarbonylon-3-/2-metoksyetoksy/propolon7l-cyOlooentamnkarboksllowego /4,68 g/ w toluenie /6 tó/, pozwalając na wzrost temperatury do 35°C. Otrzymany przezroczysty roztwór ochłodzono w celu wywalamia krystalizacji i krystalizowano przez kilka godzin w temperaturze 5°C. Mdącmle i suszenie dało surową sól /+/ pseudoefedrynową /S/k|masu /4,0 g, 60%/ jako białe olało stałe o temp^i^^^urme topnienia 98-102°C. Rekkyytalizacja 3,5 g tego maeriału z mieszaniny toluenu /10,5 mi/ 1 octanu etylu /10,5 dała sól /+/opeeudoeendlynową tytułowego związku /2,2 g, odzysk 62,8%/ Jako białe kryształy o temperaturze topnienia 111-113°$ p +235,1° /c=5, MeOH/

Znaleziono: C 69,19 / 8,20 N 2,38

ObUozono dla C₃₂H4₅N07 C 69,16 H 8,16 N 2,51%

Próbkę tej soli /2 g/ zawieszono w mieszaninie heksanu /5 ml/, octanu etylu /5 ml/ i wody /10 ml/ dodano kroplami stężony kwas solny w celu doprowadzenia pH fazy wodnej do wartości 1,5. Dwie fazy roztworu rozdzielono 1 fazę wodną przemyto mieszaniną 1:1 octanu etylu-heksanu /10 ml/. Odparowanie połączonych warstw nyganlcznyoh dało tytułowy związek Jako bezbarwny olej /1,2 g, 85%, z soli/, P -3,5° /c=5, MeOlH, Rj 0,41 /krzemionka, toluen, kwas octowy 8:2/.

Znaleziono: C 67,25 H 7,77

ObUozono dla C 67^7 H 7,74% ^Przy^kład ^VIII, /% cto-⁴- ^{f i}-fiJ -5’5-indnnyloksykar^bnnyll/-3-/2-metl^ks^le^tn^ksy/ prnpyloJ-l-coklopentankaarbonamldoJ -l-lykloheksauϊokarbok8llan benzylu

Chlorowodorek l-/3nawumetylnaminopropolo/-3-elyloayrnddwuimldu /337,5 mg, 1,76 randa/, d^ano do mieszanego roztworu kwasu /^S/-l-¹2-/5-indanylkkyykarbonyln/-3-/2-me^tn^ks^ye^tn^ksy/ propylnJ-i-Ckklopentankaybboksylwwegn /625 mg, 1,6 ranooa/, cl^-4-^mino-l-Olkloheksanokarboksylanu p-tduennsulfonlane benzylu /700 m>, 1,73 randa/ wodzlanu 1-hydrolkyben2zlriazolu /240 mg, 1,78 mrnda/ N-metyllmonl^,oliny /560 mg, 5,5 randa/ w chlorku Mt^^enu /3,75 ml/. Roztwór mieszano 18 godzin w temperaturze otoczenia, odparowano w próżni a pozostałość podzielono pomiędzy eter etylowy i wodę. Wydąg organiczny przemyto kolejno IM roztworem kwasu solnego, nasyconym, wodnym roztworem wodorowęglanu sodu 1 wodą. Suszenie /UgSO^/ 1 odparowanie dało olej /0,9 g/, który chrom.tngyafowann na krzemionce /25 g/ eluowanej heksanem zawierającym wzrastającą Ilość octanu etylu /4:1 do 3:1/ 1 otrzymano wytwarzany dwueeter

Jako olej /830 mg, 86%. feCjp -3,3 /0=1, MeOlH, Rf 0,52 /krzemionka, octan etylu/. Zndeziono: C 70,32 H 7,74 N 2,19

Obtoczono dla C·^^^ /0,5 ^0/ C 70,33 H 7,87 N 2,28%.

154 813

Przykład IX. Kwas /S/-cis-4-£l-£2-/5-in<Janyloksykarbonylo/-3-/2-metoksyetoksy/ propyloj-l-cyklopentanokarbonamidoJ -1-cykOohekstmokarboksylowy

Roztwór /S/ cis-4- £l-£2-/5-intanyioksykarbinylo/-3-/2-oetiksyetoksy/propyloj -1-cykloOeataaokarboaaminoJ -1-cykioheksanokarbiksylaeu benzylu /597 mg, 0,986 mola/ w 5% wodnym etanolu /10 ml/ uwodorniano przez 3,5 godziny aad 10% palladem aa węglu jako katalizatorem /60 mg/ pod ciśnieneoo 4,1.10 kPa, w temperaturze pokojowej. Katalizator usunięto przez odsączeaie i przesącz odparowaao pod próżnią. Pozostałość rozpuszczoao w eterze etytowyo /50 i roztwór sklanwaao przez odsączeaie i zatężoao do oaaej objętości /około 5 ol/, przy czym aastąpiła krystalizacja. Po wykryytalizowaniu, odsączeaiu i suszeaiu otrzyoaao tytuło^wy estor /3⁹⁰ mg, 77%/ jako ^biał:e kryształy o tooperaturze to^pnieaia 1°7-lO⁹°C, ^j -⁵,8° /c=l, MeOiH, Bj 0,40 /krzeoioeka, toluea, dioksaa, kwas octowy 90:24:5/.

Znaaezioao: C 67,45 H 8,18 N 2,63

Obliczom dla 0₂₉Η4ΐΝ0₂: C 67,55 H 8,01 N 2,72%

Przykład X. Kwas /S/-1- £7-/111 rzęd.-butoksykarbonelo/-3-/2-metok8yetoksy/propyloj-l-cykiopentenokarboksylowy

Roztwór kwasu 1- £2-/III-rzęd.butokyyaarboeylo/-3-/2ometoksyetoksy/oripyloJ-l-cyklopeetaaokarboksylowego /110,1 g, 0,366 mola/ w Oeksanie /550 ol/ traktowaao /+/ pseudoefedryaą /55,1 g, 0,633 i oieszanieę ogrzewam w temperaturze wrzenia pod cOłodnicą zw^ot^.

Otrzymaay roztwór GcOlodz^o, żeOy wywołać krystalizację i mieszam w temperaturze 5°C przez 1 godziaę w celu zakończenia krystta.izacji. Po ocOłodzeaiu przez mc w temperaturze 5°C, o^^ączealu, przemyoiu Oeksaam /200 ol/ i suszeaiu otrzymam surową sól /+/ pseudoefedrynową /S/ kwasu /89,9 g, 54,42/ jako białe ciało stałe o temperaturze topnieaia 76-80°C.

D^wkrctea rekrystalizacja tego maeriału z Oeksaau /275 dała sól /+/ pseudoefedrynową tytułowego związku /21,45 g, odzysk 71Z^% jako białe kryształy o tempera 'turze topnieaia 86-87°C, [X]_D +34,9° /c=l, UeOH

Znaleziom: C 65,71 H 9,23 N 7,91

OM-lczim dla C77H45N07 C 65,47 H 9,15 N 7,822.

Próbkę tej soli /10 g/ zawleszoao w Oeksanie /50 i zadam 7N roztworem kwasu solaego /15 ml/ /pH fazy wodnej było 1,5/. Dwie fazy roztworu rozdzielono i fazę Oeksaaową przemyto wodą /15 ml/. Odparowaaie fazy organiczaej dało tytułowy związek Jako bezbarway olej /6,3 g, 952 z sol.!/, +2,9° /c=7, MeOłH, Rj 0,44 /krzemioaka, eter etylowy, Oeksaa, kwas octowy 75:25:1/.

Znalezioao: C βΐ^ΐ H 5,117

O^Hczom dla C^^oBg: C 6^79 H 9522

Oceaa chiralaosci NMR tego produktu wykazała, że jest to zasadniczo czysty eaaecjomer /S/ zawierający zaledwie 3% eeaecjooeru /R/.

Przykład XI. /S/ cis-4- £ 1-£7-/II1 rzęn.lutiksykarblnelo/-3-/2-oetiksyetiksy/

Oropylo_j-lccyklopentamaalbonimidoJ -1-cykloheksεelokarloksylae beazylu

Roztwór kwasu /S/-l-£7-/III rzęn.-butoksykarbonelo/-3-/2-oetoksyetoksy/propylo_J i-cyklopeetamkarboksylowego /6,(51 g, 0,07 w cOlorku oetyleau /40 ol/ traktowaao cis-4-tolm-l-cyklolleksaeokarbok8ylaeo-p-tolueno8ulfenteneo benzylu /8,11 g, 0,07 i wodą /26 m?/ 1 wartość pH doprowadzom do 8,5 5N wodayo roztworem wodorotleaku sodu. Do oieszaaego, dwufazowego roztworu dodam cykliczny bezwodnik kwasu propanofosfonowego /17,8 g Oaadlowego 50% wagowo roztworu w cOlorku mt^l.eau, 0,078 mola/, w ciągu 45 z dodawałem kroplami 5N ooneegi roztworu wodorotleaku sodu w celu utrzymania wartości pH 8,5. Całość mieszam 18 godzto i zadam dalszą porcją cłs-4taoieo-0-cykloheksaeikarboksyltno-p-toluemsuH^om^Ju^u beazylu /7,03 g, 0,005 mola/ i cyklicznego bezwodnika kwasu propanofosfonowego /17,7 g, 50% wagowo, roztwór, 0,07 mola/, utrzymując wartość pH fazy wodnej aa poziomie 8,5 przez dodanie 5N wodnego roztworu wodorotleaku sodu. Pi mieszaniu przez dalszą godz^ę fazy rozdzielono i fazę organiczeą przemyto wodą /20 ol/ i odparowam do postaci oleju /13,04 g/, który cOrio^togrtfow'tao aa żelu krzemionkowym /300 g/. Eluowanie Oeksamoi zawieraj^t^j^o rosaącą ilość octarnu etylu /4:1 do 7:3/ dało dwi^eslter jako olej /S,17 g, 79,1%/, £«Zj_D -0,4° /c=7, MeOH/, R_f 0,55 /krzeołieka, octarn etylu/.

154 813

Przykład XII. /S/ cie-4- £l-£2-karboksy-3-/2-metokayetoksy/propyloy -1-cyklopentanokarbonamidoy ż-cyżoheksćuiokaobotcsylan benzylu

Do /S/-cis-4- £ l-£2-II--rzdd.UtPoy/ykarbon/lo/33-/2-itePoksyePoksyPooopyPo3 -1-cykloptntanokaobonamidoj -l-cykooheksinioyaoboks/lanu btnz/lu /50 g, 0,0917 uooa/ dodano kwas trójfluoroocoowy /100 ml, 1,298 moć^^ podczas mieszania i chłodzenia π celu utoz/mćuiia temperatury poniżej 25°C. Roztwór odstawiono na 18 godzin, odparowano w próżni a pozostałość /50,2 g/ rozpuszczono w octanie etylu /250 m/. Roztwór przemyto wodą /250 ml/ doprowadzono pH do wartości 3,0 słabo nasyconym, wodnym roztworem węglanu sodu a następnie dalszą porcją wody /30 ml/. Warstwę organiczną odparowano, otrzymując tytułowy związek jako blado bursztynowy ole^j /4⁴,1⁹ g, ⁹⁸,45»/, £«Ć^J θ +0,⁹% /c=l, MeOiV, ^{Rj 0},76 /krzemtanta, c^olorek met^ylenu, metanol, kwas octowy 90:10:1/.

Przykład XIII. /S/ cis-4- £l-£2-/5-indałl/loks/yarbonylo/-3-/2-metoksyetok8y/ ^propylo^j-l-coklopentapo^ro^^oonίmⁱdoJ -1-cykloheksεulo^kaoboks^/lnn benzylu

Roztwór /S/ cis-4- £l-£2-krrlo0sy-3-/2-mttoys/etoksyrpΓopy lo_--l-cy kPopentanokarlozαίPldoJ-1-cykPoheksanokarboky/laJlU benzylu /12,2 g, 0,025 mooa/ w chlorku metylenu /12,2 ml/ traktowano 5-indanolem /6,7 g, 0,05 mooa/ a następnie cyklizznym bezwodnikiem kwasu 1-roorrnofosTonowego /52,3 g handlowego 50% wagowo roztworu w chlorku metylenu, 0,0825 mooa/, Roztwór mieszano 17 godzin w temperaturze otoczenia i przemyto kolejno wodą /50 ml/, 0,5U wodnym roztworem wodorotlenku potasu /20 ml/ i wodą /12 ml/. Suszenie /MgSO^/ 1 odparowanie dało olej /16,54 g/, który chromatografowano na krzemionce /60 g/ eluowancj heksanem zawierającym wzrastającą ilość octanu etylu /3:1 do 1:1/, otrzymując tytułowy dwuB^^ jako blado żółty olej /10,9 g, 72,1^/,%^] d -3,3° /c=l, MeOlH, Rj 0,52 /krzemionka, octan etylu/, Rf 0,35 /krzemionka, octan etylu, toluen 1:1/.

Uateriał ten był identyczny z opisanym w przykładzie VIII i został przekształcony w taki sam sposób w kwas /S/ cls-4- £ l-£2-/5-Znd<zl/loksykarbonzloP-3-/2-ee toksyetolk y/propploj-lc/ylorentanokaobonrmldoJ -1-cykPoheks^zlokrrloysylowl /jak opIssz/ w przykładzie IX/.

Przykład XIV. Kwas /S/-cis-4-£0-^-kloly>k8y-3o/2-metoylttPoksyrpropylo£-l-cy01opeztanokarbonamido J -1-cykPohoksz'lokrrboky/lowy

Roztwór /S/ cis-4- --l-£2kaorboksy-3-/2-mttoysy^oksy/propylo J -1-cykPrpenrnnokarbozαmidoj -1-cykPohoks^zlokroboyyllnzu benzylu /4,0 g, 8,18 mmooa/ w 5% wodnym etanolu /20 ml/ uwodorniono nad 5% palladem na węglu jako katallzaoorem /0,4 g, 50% wilgotnego katalizatora/ pod ci^n^^nem 4,1.10 kPa, w temperaturze pokojowej, w ciągu 18 godzin. Katalizator uswięto przez odsączenie 1 przesącz odparowano pod próżnią. Pozootałość /3,42 g/ skrystalizowano z octanu etylu /13,7 mm/ dała tytułowy dwukwas /2,15 g, 63%/ -ako białe kryształy o temperaturze topnienia 108,5-109,1°C, £<«__ p +1»4° /°=¹» MeOH/, Rj 0,55 /krzemionka, chlorek metylenu, mt^n^l, kwas octowy 90:10:1/.

Znaleziono: C 60,11 H 8,34 N 3,36

Obliczono dla θ20^Η33^°7 ^c δθι¹^ H 8333 N 3,1%

Matariał ten jest identyczny z opisanym w przykładzie IV. Ocena cOioalzości NMR tego produktu wykazała, że jest to w zasadzie czysty θζμ^ομο /S/ zawierający tylko 3% enancjomeru /R/.

Claims (8)

1. Zastrzeżenia patentowe

   i. Sposób wytwarzania S ezαzcjoet0lcznlch pochodnych glutaamidu o wzorze 2 i jego do^szczż^ch frrmakoPogiczzi^t s^oll, w którym to wzorze ² z ^(Jstawników R i R⁴ ozn^{a cz}a ^atom ^wodoru albo jeden z ^rodytawzik<^w R i ^r4 oznacza atom wodoru a ^drugi z ni.c^h oznacza biolabllną grupę estrową, przy czym ^mcjom^ ten -est prrktypznit wolny od enancjomeru R, znamienny tym, żeS tzrzc-omzryczz/ związek o wzorze 6 sprzęga się ze związkiem o wzorze 8^, w ktar^h to wzora^ odpowtadnio ^r12 i ^r14 m^ą raczenie r^odrze wyże^j dta ^R 1 R% inne niż atom wodory alta ozzaczaj^ą selektywnie usuwali g^rupy o^chronne irgspomanta kwasu yroboks^llowego i usuwa się -taen lu^b ota ^dstawntai ^{r12 i R}*% p^rzy czy^m otazym^e się jednoester lub kwas diukarboksllowl o wzorze 2, albo usuwa się podstawnik R , estryfi154 813 kuje się produkt, aby wprowadzić do niego biolabiłną grupę estrową i usuwa się podstawnik

   14 , , 4

   R , aby otrzymać związek o wzorze 2, w którym R oznacza atom wodoru, a R oznacza biolabilną grupę estrową.
2. 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się związki o wzo4 O 4 A rach 6 i 8, w których odpowiednio R tworzy ester N-acetylo-/lR,2S--eferyynowy a R oznacza grupę etylową, a grupy estrowe usuwa się przez uwoOoonyeni- i hydrrlizę, przy czym ot, 4 rzymuje się związek o worze 2, w którym R i R oznaczają atomy w^t^oru,
3. 3. Sposób według zastrz. 1, znamienny t y m, że stosuje się związki o wzo4 0 A rach 6 i 8, w których odpowóednio R oznacza grupę indanylową a R oznacza grupę benzylową a grupę benzylową usuwa się i otrzymuje się związek o wzorze 2, w którym R oznacza grupę 5indanylową a ^r4 oznacza atom wodoru.
4. 4. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się związki o wzorac^h 6 i ⁸, w ^któr^yc^h o^owtodnio ^r1 oznacza grupę HI-rzęMbutylową, a ^r14 oznacza grupę b-nz^ylooą^, prz^y cz^ym ^grup^y te usuwa si.ę ¹ otrzymuje si.ę zwią.zek o wzorze 2^, w ktorym ^R i R⁴ oznaczają atomy wodoru.
5. 5. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się związki o wzo4 0 4 λ rach 6 i 8, w których odpowOe(taio R oznacza grupę III-rzęd.butylową, A R oznacza grupę benzylową, przy czym usuwa się grupę III-^zęd.butylową a produkt estryfikuje się aby otrzymać produkt zawierający biolabiłną grupę estrową jako podstawnik R, natomiast grupę benzylową usuwa się.
6. 6. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się związki wyjściowe zawierające jako biolabiłną grupę estrową grupę etylową, benzylową, l-/2,2-0wu-tylobutyry llksj/etylową, 2-etyloproplonylok8ym-tylooą, i-/2-ejylopropionjloksy/-etylooą, l-/2,4^-w^imetylobeyzoiloksy/etylQoą, Jć-benzoloksybenzjlową, l-Zbenzoiloksy/etylową, 2-me-ylo-l--rlpilnyloksy-i-propylową, 2,4,6-trójm-tjlobeyzoiloksym-tylooą, 1-/2,4,6-trójmetylobenzzllok^y/-tylooą, oiloksymetylową, fenetylową, f-yprl-jlooą, /,2,2-trójflooroetylooą, 1- lub 2naftylową, 224-doume-ylofenjlową, 4-III-rzęd.butylo-ynylową lub 5-indanjlową.
7. 7. Sposób według zastrz. 1 albo 2 albo 4, znamienny tyra, że w przypadku wytwarzania kwasu /S/-cis-4-jfl-/2-kboboksy-3/-2-metokj-etokjy-po-pylo/-ί-col<lo-yntnnokarblyamidoJ-l-cykloheksεylokarboksylowego ester N-acetylo-/iR, 2S/-e--djynowy kwasu 3- i- /cis-4-eloksykarboyjlocykloheksyl o/karbmy1lj^, cykll-en ty loJ-/2S/-/2-metokSj eto ksy metyl o/propionowego po-dίa)- się uooOdlnyeniu w obecności katalizatora.
8. 8. Sposob według zastrz. 1 albo 3 albo 5, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania kwasu jn^llo^j9y-karbyny^l//-3//2--etokj^-t^lok^jy^-propjlo_/ ^-1c^yklo^--ytayl^kar^bonamido^l-i-cyk^loheksMlokarblks^yloo-gl /^S/-c^s s-4-'l-^/2-/5-indy^jy^l oksy karany lo/-3-/2-fl]etokSj eto Rsy/propyloJ-i-cy01lp-ytayo0arbon£^Did-l-l-Cj0loh-0sayoOarbo0sylay benzylu poddaje się uwoldonyenlu w obecności katalizatora.

   R⁵

   R’

   CONH

   R^z

   R³

   COR⁴

   Wzór 1

   H

   ROC-C-Cl·^

   CHpCIHPHpCHj

   CONH RRcOjR⁴

   Wzór 2

   154 813

   R^,30£-C-CH2 CO^H

   OHpCH£HfEH2

   HjN

   Wzór 8

   Wzór 6

   Schemat 1 cd

   CtpCHHpÓk c^ y Q U

   HOC-Ć-CH CONH CHjXH£HpCH₂

   Wzór 3 Ώ (+) enancjomer

   Schemat 1 ( nae)O3Chov< oCPHfOPh -— r\ cwchjshoÓh, ^HąCC^HCH2 ^CQCH£0Ph . OHPCHi/3VPCH₂

   Rozdzielanie (NAE)Of- ę-CH₂Q COjCH^OPh cąH a^a^^H£^p^ćH2 c^c^ch/pcĄ

   Schemat 1 cd.

   154 813

   Schemat 2cd.

   '1 y <

   0£CPH₂

   CHJCHCHpC^

   CONH-HpHpBfh f - } enancjorner aHpCHP^ć^H2 ( S)( -Jenancjomer

   Wzór 5

   Schemat 2

   V-OjPCxHCH£

   CHW-tpoH.

   HpOPh H0£CHHH HH>HHpi-OHH₂

   HOP^OPh

   H-HPHHPpH

   Rozdzielanie

   H ąc cwp—H aHCHfH°^CH2

   Schemat 2cd.

   C-) enancjorner

   154 813

   Wzór 5

   Schemat 3 tBu^-CHO^cąH

   CHpCHfHpCH_z

   Wzór 7

   H tBuC^-Ć^^COgH

   CHpCHfHjpC^ /^CO^HjPh ' ^HC£' f^^CONH tBuC£- OCH?

   CKQCHjCHpCH_{2 (+)enQntjomer} cHJXHmOĆl-U_{z λ χ} ^c (-)enancpfrer (+) enancjomer coay=h

   Schemat 3cd.

   Zakład Wydawnictw UP RP. Nakład 100 egz.

   Cena 3000 zł