HU205067B - Process for producing ananthiomer glutaramide derivatives having diuretic effect and pharmaceutical compositions comprising such compounds as active ingredient - Google Patents
Process for producing ananthiomer glutaramide derivatives having diuretic effect and pharmaceutical compositions comprising such compounds as active ingredient Download PDFInfo
- Publication number
- HU205067B HU205067B HU892460A HU246089A HU205067B HU 205067 B HU205067 B HU 205067B HU 892460 A HU892460 A HU 892460A HU 246089 A HU246089 A HU 246089A HU 205067 B HU205067 B HU 205067B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- compound
- group
- ester
- ethyl
- Prior art date
Links
- QWHNJUXXYKPLQM-UHFFFAOYSA-N CC1(C)CCCC1 Chemical compound CC1(C)CCCC1 QWHNJUXXYKPLQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 0 CC1(*)CCCC1 Chemical compound CC1(*)CCCC1 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
- C07C235/40—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C233/00—Carboxylic acid amides
- C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C233/16—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
- C07C233/17—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
- C07C233/18—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom having the carbon atom of the carboxamide group bound to a hydrogen atom or to a carbon atom of an acyclic saturated carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
- C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
- C07C2601/14—The ring being saturated
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
- C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
- C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
- C07C2602/08—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being five-membered, e.g. indane
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Detergent Compositions (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Cosmetics (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás a (Π) általános képletű, (S)-enantiomer vegyületek és gyógyászati szempontból elfogadható sóik előállítására - ahol a (H) képletben R és R4 jelentése hidrogénatom; vagy R és R4 közül az egyik hidrogénatomot jelent, és a másiknak a jelentése biolabilis észterképző csoport.
Atalálmány szerinti eljárást úgy végezzük, hogy egy (VI) általános képletű (S)-enantiomer vegyületet egy (Vül) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, ahol a (VI) és (VHI) képletekben R13 és R14 jelentése R fentebb meghatározott jelentésével azonos, de R14 jelentése a hidrogénatomtól eltérő, vagy R13 és R14 szelektíven eltávolítható karboxil-védőcsoportot, R13 helyében célszerűen N-acetil-(lR, 2S)-efedrin-csoportot, R14 helyében célszerűen etilcsoportot jelent; majd kívánt esetben (Π) általános képletű monoészter vagy dikarbonsav előállítására az adott esetben jelen lévő védőcsoportokat, illetve a biolabilis észterképző csoportok egyikét vagy kívánt esetben mindkettőt eltávolítjuk; vagy kívánt esetben olyan (Π) általános képletű vegyület előállítására, ahol R4 hidrogénatomot és R biolabilis észterképző csoportot jelent, az R13-csoportot eltávolítjuk, az így kapott terméket észterezéssel biolabilis észterré alakítjuk, majd az R14-csoportot eltávolítjuk, és a kapott vegyületet kívánt esetben sóvá alakítjuk.
Atalálmány tárgyához tartozik a (Π) általános képletű vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítása is. A kiindulási vegyületekben lévő R13 és R14 védőcsoportok lehetnek biolabilis vagy egyéb védőcsoportok.
A találmány szerinti megoldással diuretikus hatású enantiomer glutáramid-származékokat állíthatunk elő. Közelebbről a találmány szerinti eljárással spiroszubsztituált, diuretikus hatású glutáramid-származékokat állíthatunk elő, amelyek többféle terápiás célra, például különböző szív- és keringési (kardiovaszkuláris) betegségek, így magas vérnyomás és szívelégtelenség kezelésére alkalmazhatók.
A 0274234 számú publikált európai szabadalmi bejelentésünkben ismertettük az (I) általános képletű spiro-szubsztituált glutáramid-származékokat, valamint gyógyászati szempontból elfogadható sóikat és bioprekurzoraikat. Az (1) általános képletben A jelentése telített vagy egyszeresen telítetlen, négy-hét tagú karbociklusos gyűrű képzésére alkalmas csoport, amely adott esetben egy másik telített vagy telítetlen, öt- vagy hattagú karbociklusos gyűrűvel kondenzált lehet;
B jelentése -(CH^-általános képletű csoport, amelyben m értéke 1,2 vagy 3;
RésR4 jelentése egymástól függetlenül: hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport; benzilcsoport; vagy egyéb, biolabilis észterképző csoport;
R1 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport;
R2 és R3 jelentése egymástól függetlenül: hidrogénatom; hidroxilcsoport; 1-4 szénatomos alkilcsoport; vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport; és
R5 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, 2-6 szénatomos alkenilcsoport, 2-6 szénatomos alkinilcsoport; aril-(2-6 szénatomos alkinil)csoport; 3-7 szénatomos cikloalkil- vagy 3-7 szénatomos cikloalkenilcsoport; 1-6 szénatomos alkoxicsoport;
-Ni^R7, -Nr8COR9, -Nr®SO2R9 általános képletű csoport; vagy telített heterociklusos ’ ‘ csoport; vagy
R5 jelentése egy vagy több halogénatommal, hidroxilcsoporttal, 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal, 2-6 szénatomos hidroxi-alkoxi-csoporttal, (1-6 szénatomos alkoxi)-(l-6 szénatomos alkoxi)-csoporttal, 3-7 szénatomos cikloalkil-csoporttal, 3-7 szénatomos cikloalkenilcsoporttal, aril-, aril-oxi-csoporttal, ariloxi-(l-4 szénatomos alkoxi)-csoporttal, heterociklil- vagy heterociklil-oxi-csoporttal, Nr6R7, -Nr8COR9, -Nr8SO2R9, CONR6R7, -SH, -S(O)pR10 , -COR11 vagy CO2R12 általános képletű csoporttal szubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoport; amelyben
R6 és R7 jelentése egymástól függetlenül: hidrogénatom; 1-4 szénatomos alkilcsoport; 37 szénatomos, adott esetben hidroxilvagy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztítuált cikloalkilcsoport; arilcsoport; aril-(l-4 szénatomos alkil)-csoport; (2-6 szénatomos alkoxi)-alkilcsoport; vagy heterociklilcsoport; vagy R6 és R7 azzal a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, pirrolidin-, piperidin-, morfolin.-, piperazingyűrűs csoportot, vagy nitrogénen 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztítuált, piperazingyűrűs csoportot is képezhetnek;
R8 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport;
R9 jelentése: 1-4 szénatomos alkilcsoport;
trifluor-metil-csoport; arilcsoport; aril-(l4 szénatomos alkil)-csoport; aril-(l-4 szénatomos alkoxi)-csoport; heterociklilcsoport; 1-4 szénatomos alkoxicsoport; vagy -Nr6R7-csoport, amelyben R6 és R7 jelentése a fentiekben meghatározott;
R10 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport; arilcsoport; heterociklilcsoport; vagy NiÚÚ-csoport, amelyben R6 és R7 jelentése a fentiekben meghatározott;
R11 jelentése: 1-4 szénatomos alkilcsoport;
3-7 szénatomos cikloalkilcsoport; arilcsoport; vagy heterociklilcsoport;
R12 hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent; és p értéke 0,1 vagy 2.
E vegyületek gátolják az E.C.3.4.24.11. katalóguszszámú, cink-függő-, neutrális endopeptidáz enzimet. Ez az enzim számos peptidhormon - például a pitvari (atriális) natriuretikus faktor (ANF) - lebontásában vesz részt. Az ANF anyagot a szív termeli, és erős
HU 205 067 Β értágító, diuretikus és natriuretikus hatása van. Ennek alapján olyan vegyületek, amelyek az E.C.3.4.24.11. számú endopeptidázt gátolják, fokozhatják (potencirozhatják) az ANF anyag biológiai hatásait, így ezek a vegyületek diuretikus hatásúak, és számos betegség, például magas vérnyomás, szívelégtelenség, koszorúérszűkület, veseelégtelenség, premenstruális tünetcsoport, ciklikus ödéma, Meniéres-betegség, primer vagy szekunder hiperaldoszteronizmus és hiperkalciuria (kórosan erős kalcium-vizelés) kezelésére alkalmazhatók. Továbbá, mivel az ANF anyag hatásait erősítik, e vegyületek glaukóma kezelésére használhatók. Mivel az E.C.3.4.24.11. neutrális endopeptidázt gátolják e vegyületek más terápiás területeken, így például asztma, gyulladások, fájdalom, epilepszia, kedélybetegségek, elmegyengeség és aggkori zavartság, elhízás és gyomor-bélrendszeri kóros állapotok (különösen hasmenés és bélirritációs tünetcsoport), kórosan magas reninvérszint (hiperreninémia) kezelésére, valamint a gyomornedvelválasztás befolyásolására (módosítására) alkalmazhatók.
A 0 274 234 számú publikált európai szabadalmi bejelentés szerinti, különösen előnyös vegyületek az alábbiak:
-cisz-4-{l-[2-karboxi-3-(2-metoxi-etoxi)-propil]-lciklopentán-karboxamido }- 1-ciklohexánkarbonsav és biolabilis észterszármazékai, különösen az indanil-észtere; és
-cisz-4-{l-[2-(5-indanil-oxi-karbonil)-3-(2-metoxi-e toxi)-propil]- 1-ciklopentánkarboxamido }-1 -ciklohexánk arbonsav.
Figyelemre méltó, hogy mindkét fenti vegyületben aszimmetrikus szénatom van, s ennek következtében (R)- és (S)-enantiomer alakban lehetnek. Ezeket az izomereket elválasztottuk, és meglepő módon azt találtuk, hogy kizárólag a (+)-enantiomer (H) általános képletű dikarbonsav - ahol R és R4 jelentése hidrogénatom - rendelkezik biológiai hatással; e vegyületnek az (S)konfigurációt asszignáltuk. Az (R)-enantiomer lényegében hatástalan.
Ennek alapján a találmány tárgya eljárás a (II) általános képletű, (R)-enantiomertől lényegében mentes (S)enantiomer vegyületek és gyógyászati szempontból elfogadható sóik előállítására - ahol a (II) képletben R és R4 jelentése hidrogénatom; vagy
R és R4 közül az egyik hidrogénatomot jelent, és a másiknak a jelentése biolabilis észterképző csoport.
Az „(R)-enantiomertől lényegében mentes” kifejezés azt jelenti, hogy a (II) általános képletű, találmány szerinti vegyületek 10%-nál kevesebb, előnyösen 5%nál kevesebb (R)-enantiomert tartalmaznak.
A „biolabilis észterképző csoporton” olyan csoportot értünk, amely csoporttal képzett észter az élő szervezetben könnyen hasad, s így a megfelelő (II) képletű dikarbonsav képződik, ahol a (II) képletben R és R4 jelentése hidrogénatom. Ilyen észterképző csoportok például különösen az alábbiak:
etil-, benzil-, l-(2,2-dietil-butiril-oxi)-etil-, (2-etil-propionil-oxi)-metíl-, l-(2-etil-propionil-oxi)-etil->
l-(2,4-dimetil-benzoil-oxi)-etil-, a-(benzoil-oxi)-benzil-, l-(benzoil-oxi)-etil-, (2-metil-l-propionil-oxi)-l-propil-,' (2,4,6-trimetil-benzoil)-oxi-metil-, l-(2,4,6-trimetil-benzoil-oxi)-etil-, (pivaloil-oxi)-metil-, fenil-etil-, fenil-propil-,
2,2,2-trifluor-etil-,
1- vagy 2-naftil-,
2,4-dimetil-fenil-,
4- terc-butil-fenil- és az
5- indanil-csoport.
A fentiek közül különösen előnyös biolabilis észterképző az 5-indanil-csoport.
Ennek megfelelően különösen előnyös találmány szerinti vegyületek az alábbiak:
- (S)-cisz-4-{l-[2-karboxi-3-(2-metoxi-etoxi)propil] -1 -ciklo-pentánkarboxamido }- 1-cik-lo hexánkarbonsav; és az
- (S)-cisz-4-{l-[2-(5-indanil-oxi-karbonil)-3-(2-m etoxi-etoxi)-propil]-l-ciklopentán-karbox-amid o }-l-ciklohexánkarbonsav.
A (II) általános képletű vegyületeket általában a 0 274 234 számú publikált európai szabadalmi bejelentésben ismertetett szintetikus eljárások segítségével állítjuk elő, azonban a szintetikus lépéssor bármelyik megfelelő pontján rezolválási lépést iktatunk be. A rezolválást ismert módon, például optikailag aktív bázissal alkotott sók frákcionált kristályosításával, vagy valamely diasztereomer-származék kromatográfiás felbontásával - például optikailag aktív alkohollal alkotott észter kromatográfiás rezolválásával - valósíthatjuk meg.
A találmány szerinti eljárás egyik előnyös megvalósítási módja szerint az A) reakcióvázlatban feltüntetett módon állítható elő a (III) képletű vegyület, azaz az a (II) általános képletű vegyület, amelyben R és R4 jelentése hidrogénatom. Az A) reakcióvázlatban „NAE” Nacetil-(lR,2S)-efedrin-észtercsoportot jelent.
Ennek az eljárásnak a során a 0274234 számú publikált európai szabadalmi bejelentésben leírt módon előállított 2-(2-metoxi-etoxi-metil)-3-[l-(fenaciloxi-karbonil)-ciklopentil]-propionsavat például karbodiimid-módszer segítségével az N-acetil-(lR,2S)efedrinnel reagáltatjuk (észtert képzünk). Az így kapott diésztert szilikagélen végzett kromatográfiával rezolváljuk. A kívánt, elkülönített diasztereomert jégecetben cinkkel kezelve a fenacil-észtercsoportot eltávolítjuk, és az így kapott terméket - szintén karbodiimid-reakció útján - cisz-4-amino-ciklohexánkarbonsav-etil-észterrel kapcsoljuk. Végül az észtercsoportokat katalitikus hidrogénezéssel és ezt követő enyhe alkálikus hidrolízissel eltávolítva kapjuk a jobbra forgató (III) képletű (S)-enantiomer dikarbonsavat.
HU 205067 Β
Atalálmány szerinti eljárás egy másik előnyös megvalósítási módja szerint a B) reakcióvázlatban feltüntetett módon állítható elő az (V) képletű vegyület, azaz az a (Π) általános képletű vegyület, amelyben R 5-indanil-csoportot és R4 hidrogénatomot jelent.
Ez utóbbi eljárás során a fentihez hasonló reakciósort követünk, azonban a (IV) képletű indanil-észtert (+)-pszeudoefedrinnel alkotott sója alakjában frakcionált kristályosítással rezolváljuk. Az elkülönített só oldatát megsavanyítva a szabad karbonsav tiszta (S)-(-)-enantiomerjét izolálhatjuk. E lépésben végzett rezolválásra más sók, például az 1-cinkonidinnel, 1-efedrinnel, (S)-(-)-a-metil-benzilaminnal, (S,S)-(+)-2-amino-l-fenil-l,3-propándiollal, L-fenilalaninollal vagy dehidroabietilaminnal képzett sók is alkalmazhatók.
Megállapítottuk, hogy az abszolút sztereokémiái jelleg az (S)-enantiomer; ezt úgy igazoltuk, hogy a fentiek szerint kapott terméket aszimmetrikus szintézissel előállított termékkel hasonlítottuk össze. Az optikai tisztaságot királis NMR spektroszkópiával igazoltuk. E terméket cisz4-amino-l-ciklohexánkarbonsav-benzil-észterrel a már előzőleg leírt módon kapcsolva, majd ezt követően a benzilcsoportot katalitikus hidrogénezéssel eltávolítva az (V) általános képletű, balra forgató (S)-enantiomer indanil-észterhez jutunk.
Kimutattuk, hogy e tennék enzimes hidrolízise a (IH) képletű, jobbra forgató (S)-enantiomer dikarbonsavhoz vezet. A C) reakcióvázlatban egy további eljárást mutatunk be, amely alkalmas akár a (Hl) képletű dikarbonsav, akár e dikarbonsav (V) képletű indanilészterének az előállítására. Ebben az eljárásban az 1{2-[terc-butoxi-karbonil-3-(2-metoxi-etoxi)-propil]}1-ciklopentánkarbonsavat (+)-pszeudoefedrinnel alkotott sója alakjában frakcionáltan kristályosítva rezolváljuk. A fentiekben említett, más bázisok is alkalmasak diasztereomer sóképzésre és rezolválásra e lépésben. A (+)-enantiomert ezt követően cisz-4-amíno-ciklohexánkarbonsav-benzil-észterrel kapcsoljuk; e lépésben kondenzálószerként például propánfoszfonsav gyűrűs anhidridjét alkalmazhatjuk. A terc-butil-észtercsoportot trifluor-ecetsavas kezeléssel eltávolítva a monobenzil-észtert kapjuk, s ezt katalitikus hidrogénezés útján alakíthatjuk a (Hl) képletű dikarbonsavvá; vagy 5-indanolIal észterezhetjük, és ezt követően katalitikusán hidrogénezve az (V) képletű indanil-észterhez juthatunk.
A fentebb leírt kapcsolási és védőcsoport-eltávolító lépésekben alkalmazható, megfelelő reagensek és reakciókörülmények, valamint a (II) általános képletű vegyületek biológiai hatásának a meghatározása, továbbá az e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények és azok terápiás célokra való adagolása a 0 274 234 számú publikált európai szabadalmi bejelentésben találhatók.
A találmány szerinti eljárást az alábbi, nem korlátozó jellegű kiviteli példákban részletesen ismertetjük. A termékek tisztaságát Merck-féle Kieselgel 60 F254 lemezeken végzett vékonyréíeg-kromatográfiával (VRK-val) rutinszerűen ellenőriztük.
Az Ή-NMR színképeket Nicolet QE-300 spektrométernél vettük fel; ezek minden esetben összhangban voltak a feltételezett szerkezettel.
1. példa (2S)-(2-Metoxi-etoxi-metil)-3-[l-(fenacil-oxi-karbo nil)-ciklopentil]-propionsav-[N-acetil- (IR,2S)-efedrin]-észter előállítása
4,24 g (20,46 mmól) N-acetil-(lR,2S)-efedrin, 8,43 g (21,48 mmól) 2-(2-metoxi-etoxi-metil)-3-[l-(fenacil-oxi-karbonil)-ciklopentil]-propionsav és 1,23 g (10 mmól) 4-(dimetil-amino)-piridin 100 ml száraz diklór-metánnal készült jéghideg oldatához keverés közben 5,66 g (24,5 mmól) N,N’-diciklohexil-karbodiimidet adunk, majd 1 óra elmúltával az oldatot szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni, és további 2,5 napon át keverjük. Ezután a szuszpenziót szűrjük, az oldószert vákuumban lepároljuk, és a maradékot dietiléter és víz között megoszlatjuk. A szerves fázist rendre 0,5 n sósavoldattal, vízzel, telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, majd ismét vízzel mossuk, vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk, és bepároljuk. Az olajszerű maradék (amelynek tömege 12,5 g) nyers diasztereomer-keverék; ezt szilikagélen kromatografáljuk, és az eluálást 4:6-tól 1:9-ig terjedő arányban növekvő mennyiségű etil-acetátot tartalmazó hexánnal eluáljuk. A gyorsabban haladó komponens, amelynek Rrértéke (szilikagélen, etil-acetáttal kifejlesztve) 0,45, a kívánt diasztereomer, amelyet a megfelelő frakciók bepárlása után 5,21 g (44%) hozammal gumiszerű termékként kapunk [α]2^-34,1° [a]32655 - 111,0° (c “ 1,0, diklór-metánban).
Elemzés: a C33H43NOS összegképlet alapján számított: C 68,14; H7,45; N2,41%;
talált: C 68,19; H7,59; N2,46%.
A másik diasztereomer Rrértéke 0,35 (szilikagélen, etil-acetáttal kifejlesztve), [cc]o -21,5°, [a]2655 67,3 0 (c = 1,0, diklór-metánban).
2. példa (2S)-(2 -Metoxi-etoxi-metil)-3-(I-karboxi-ciklopentil)propíonsav-[N-acetil-(lRfiS)-efedrin]-észter előállítása 5,17 g (8,89 mmól) (2S)-(2-metoxi-etoxi-metil)3-[-l-(fenacil-oxi-karbonil)-ciklopentil]-propionsav -[N-acetil-(lR,2S)-efedrin]-észter 40 ml jégecettel készült oldatát 3,0 g (47,7 mmól) aktivált cinkporral nitrogénatmoszférában 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük, utána szűrjük, és a szűrletet vákuumban szárazra pároljuk. Az ecetsav nyomait toluollal azeotróposan desztillálva távolítjuk el. A maradékot dietiléterben oldjuk, az oldatot 12 ml 1 n nátronlúgoldattal extraháljuk, és vízzel mossuk. A kivonatokat egyesítjük, tömény sósavval megsavanyítjuk, és dietil-éterrel extraháljuk. Az éteres kivonatot telített konyhasóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. így sűrű, olajszerű termékként 4,03 g (98%) hozammal kapjuk a cím szerinti terméket, [a]^- 34,9°, [a]3 2655 - 115,4° (c = 1,03, diklór-metánban).
HU 205 067 Β
3. példa
3{-l-[(cisz-4-Etoxi-karbonil-ciklohexil)-karbamoil]
-ciklo-pentil}-(2S)-(2-metoxi-etoxi-metil)-propionsav-[N-acetil-(lR,2S)-efedrin]-észter előállítása 3,98 g (8,58 mmól) 2. példa szerint előállított termék, 2,70 g (13 mmól) cisz-4-amino-ciklohexánkarbonsav-etil-észter hidroklorid, 1,17 g (8,67 mmól) 1hidroxi-benzotriazol és 3,07 g (30,14 mmól) N-metilmorfolin 30 ml száraz diklór-metánnal készült jéghideg oldatához keverés közben 3,32 g (17,34 mmól) 1etil-3-(3-dimetil-amino-propil)-karbodiimÍd-hidro-klo ridot adunk. 15 perc elteltével a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni, és másnapig állni hagyjuk, majd vákuumban lepároljuk az oldószert, és a maradékot dietil-éter és víz között megoszlatjuk. A szerves fázist rendre vízzel, 2 n sósavoldattal, vízzel, telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, majd ismét vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert lepároljuk. Az így kapott, gumiszerű terméket szilikagélen krömatografáljuk és etilacetáttal eluáljuk. A terméket tartalmazó frakciókat ismét szilikagélen krömatografáljuk, azonban az eluálást hexán/etil-acetát 15: 85 arányú keverékével végezzük, így 4,65 g (88%) cím szerinti vegyületet kapunk gumiszerű termék alakjában, [α]β-3Ο,3°, [α]3 2655 —101,3° (c = 1,01, diklór-metánban).
Elemzés: a C34H52N2Og összegképlet alapján számított C 66,21; H8,50; N4,54%;
talált C 66,16; H8.66; N4,45%.
4. példa (S)-cisz-4-{l-[2-Karboxi-3-(2-metoxi-etoxi)-propil]-l -ciklopentánkarboxamido}-!-ciklohexánkarbonsav előállítása
4,52 g (7,33 mmól) 3. példában előállított diészter terméket 50 ml etanol és 50 ml víz elegyében oldva, 2,5 g 10%-os csontszenes palládium katalizátor jelenlétében 4 atmoszféra nyomás alatt szobahőmérsékleten 24 órán át hidrogénezünk, majd a keveréket szűrjük, és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékot dietíl-éterben felvesszük, a monoészter terméket 30 ml 1 n nátronlúgoldattal extraháljuk, és 30 ml vízzel az étert utánarázzuk. A vizes kivonatokat egyesítjük, dietil-éterrel mossuk, majd szobahőmérsékleten 3 napig állni hagyjuk. Ezután az oldatot sóval telítjük, tömény sósavval megsavanyítjuk, és diklór-metánnal extraháljuk. A szerves kivonatot telített konyhasóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert lepároljuk. A maradékot hexán és etil-acetát elegyéböl átkristályosítva fehér, szilárd termék alakjában 2,32 g (79%) cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 107,5-108 °C, [<x]§ +2,7°, [a]3 2655 + 5,1° (c = 1,58, diklór-metánban).
Elemzés: a C2oH33N07 összegképlet alapján számított: C 60,13; H8,33; N 3,51%;
talált: C 60,18; H8,44; N3,82%.
5. példa l-[2-(5-Indanil-oxi-karbonil)-3-(2-meloxi-etoxi)propil]-l-ciklopentánkarbonsav-fenacil-észler előállítása g (0,125 mól) 2-(2-metoxi-etoxi-metil)-3-[l(fenacil-oxi-karbonil)-ciklopentil]-propionsav, 83,6 g (0,625 mól) 5-indanol, 18,6 g (0,1375 mól) 1-hidroxibenzotriazol-hidrát és 16,3 g (0,1625 mól) N-metilmorfolin 100 ml diklór-metánnal készült oldatához keverés közben 31,1 g (0,1625 mól) l-(3-dimetilamino-propil)-3-etil karbodiimid-hidrokloridot adunk, utána az oldatot szobahőmérsékleten 18 órán át keverjük, majd 300 ml diklór-metánnal hígítjuk, és rendre előbb kétszer mossuk 100 ml vízzel, utána kétszer 100 ml 2 n sósavoldattal, végül kétszer mossuk 100 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal.,A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A 129 g tömegű, olajszerű maradékot 1 kg szilikagélen krömatografáljuk, és olyan hexánoldattal eluáljuk, amely 4:1-től 2:1ig növekvő arányban etil-acetátot tartalmaz. így halványsárga, olajszerű termékként 54,5 g (86%) cím szerinti diésztert kapunk, amelynek Rfértéke 0,54 (szilikagélen, hexán és etil-acetát 2:1 arányú elegyével kifejlesztve).
6. példa l-[2-(5-Indanil-oxi-karbonil)-3-(2-metoxi-etoxi)propilj-l -ciklopentánkarbonsav előállítása g (0,106 mól) 5. példa szerint előállított diészter és 378 ml jégecet oldatához keverés közben 45 perc alatt 36 g (0,554 mól) aktivált cinkport adagolunk, miközben a hőmérsékletet legfeljebb 32 °C-ig engedjük felemelkedni. A reakcióelegyet 18 órán át keverjük, majd 36 g (0,554 mól) aktivált cinkport adunk hozzá, és további 1 órán át keverjük. Ezután a reakcióelegyet szűrjük, és a szűrletet bepároljuk. Az így kapott 46 g tömegű, olajszerű maradékot 500 g szilikagélen krömatografáljuk. Az eluálást olyan hexános oldattal végezzük, amely 4:1-től 1:1-ig növekvő arányban etil-acetátot tartalmaz. így színtelen, olajszerű termékként 37,8 g (91,5%) cím szerinti észtert kapunk, amelynek Rrértéke 0,23 (szilikagélen hexán és etil-acetát 2:1 arányú elegyével kifejlesztve).·
E terméket izopropilaminsójával is jellemeztük, op.:76-78 °C (hexánból való átkristályosítás után).
Elemzés: a C23H39NO6 Összegképlet alapján számított: C 66,79; H 8,75; N 3,12%;
talált: C 66,19; H8,64; N3,04%.
7. példa (S)-l-[2-(5-Indanil-oxi-karbonil)-3-(2-metoxi-etoxi)
-propil]-1 -ciklopentánkarbonsav előállítása
1,98 g (+)-pszeudoefedrin 6 ml etil-acetáttal készült forró oldatát 4,68 g l-[2-(5-indanil-oxi-karbonil)-3-(2-metoxi-etoxi)-propil]-l-ciklopentánkarbon sav és 6 ml toluol hűtött oldatába folyatjuk keverés közben, miközben a hőmérsékletet 35 °C-ra hagyjuk növekedni. Az így kapott tiszta oldatot lehűtve megindítjuk a kristályosodást, és 5 °C hőmérsékleten több órán át hűtjük. A csapadékot szűrjük, szárítjuk, s így fehér, szilárd termékként 4,0 g (60%) (S)-sav-(+)pszeudoefedrin-sót kapunk, op.: 98-102 °C. E termékből 3,5 g-ot 10,5 ml toluol és 10,5 ml etil-acetát
HU 205067 Β elegyéböl átkristályosítva fehér, kristályos formában 2,2 g (62,8%) hozammal kapjuk a cím szerinti vegyület (+)-pszeudoefedrin-sóját, op.: 111-113 °C. [ct]D +25,1° (c = 5, metanolban).
Elemzés: a C32H45NO7 összegképlet alapján számított C 69,16; H8,16; N2,51%;
talált C 69,19; H8,20; N2,38%.
g fentiek szerint készült sót 5 ml hexán, 5 ml etil-acetát és 10 ml víz keverékében szuszpendálunk, és addig adunk hozzá tömény sósavat cseppenként, amíg a vizes fázis pH-értéke az 1,5-öt el nem éri. A két fázist elkülönítjük, és a vizes fázist 10 ml 1:1 arányú etil-acetát/hexán eleggyel mossuk. A szerves fázisokat egyesítjük, bepároljuk, s így színtelen, olajszerű termék alakjában 1,2 g (a sóra számítva 85%) cím szerinti vegyületet kapunk, [ct]D -3,5° (c = 5, metanolban), Rrértéke 0,41 (szilikagélen, toluol és ecetsav 8:2 arányú elegyével kifejlesztve).
Elemzés: a C22H3o06 összegképlet alapján számított: C 67,67; H 7,74%;
talált: C 67,25; H7,7 %.
A termék királis NMR spektroszkópiai vizsgálata azt mutatja, hogy lényegében tiszta (S)-enantiomer, amely mindössze 4% (R)-enantiomert tartalmaz.
8. példa (S)-cisz-4-{l-[2-(5-Indanil-oxi-karbonil)-3-(2-metoxl-etoxi)-propil]-l-ciklopentánkarboxamido}-lciklahexánkarbonsav-benzil-észter előállítása 625 mg (1,6 mmól) (S)-l-[2-(5-indanil-oxi-karbonil)-3-(2-metoxi-etoxi)-propil]-l-ciklopentánkarbonsav, 700 mg (1,73 mmól) cisz-4-amino-l-ciklohexánkarbonsav-benzil-észter-p-toluolszulfonát, 240 mg (1,78 mmól) 1-hidroxi-benzotriazol-hidrát és 560 mg (5,5 mmól) N-metil-morfolin 3,75 ml diklőr-metánnal készült elegy éhez keverés közben 337,5 mg (1,76 mmól) l-(3-dimetil-amino-propil)-3-etil-karbodiimid-hidrokloridot adunk, majd az oldatot szobahőmérsékleten 18 órán át keverjük, utána vákuumban bepároljuk, és a maradékot dietil-éter és víz között megoszlatjuk. A szerves kivonatot előbb 1 n sósavoldattal, majd telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, végül vízzel mossuk, vízmentes magnéziumszulfáton szárítjuk, és bepároljuk. Az így kapott 0,9 g olajszerű terméket 25 g szilikagélen kromatografáljuk, és az eluálást olyan hexános oldattal végezzük, amely 4:1-től 3:1-ig növekvő arányban etil-acetátot tartalmaz. így olajszerű tennék alakjában 830 mg (86%) cím szerinti diésztert kapunk, melynek Rrértéke 0,52 (szilikagélen, a kifejlesztést etil-acetáttal végezve), [a]D3,3° (c = 1, metanolban).
Elemzés: a C36H47NO7.0,5 H2O összegképlet alapján számított: C 70,33; H 7,87; N 2,28%;
talált C 70,32; H7,74; N2,19%.
9. példa (S)-cisz-{l-[2-(5-Indanll-oxÍ-karbonil)-3-(2-metoxi
-etoxi)-propil]-l-ciklopentánkarboxamido}-l-ciklo hexánkarbonsav előállítása
597 mg (0,986 mmól) (S)-cisz-4-{l-[2-(5-indaniloxi-karbonil)-3-(2-metoxi-etoxi)-propil]-l-ciklopent án-karboxamido}-l-ciklohexánkarbonsav-benzil-ész tért 10 ml 5%-os vizes etanolban oldva 60 mg 10%os csontszenes palládiumkatalizátor jelenlétében 4 atmoszféra nyomáson szobahőmérsékleten 3,5 órán át hidrogénezünk, majd a katalizátort szűrjük, és a szűrletet vákuumban bepároljuk A maradékot 50 ml dietil-éterben oldjuk, szűréssel derítjük, és körülbelül 5 ml térfogatra bepároljuk. A maradék átkristályosodik. Eldörzsölés után szűrjük, szárítjuk, s így fehér, kristályos tennék alakjában 390 mg (77%) cím szerinti észtert kapunk, op.: 107-109 °C, amelynek Rfértéke 0,40 (szilikagélen, toluol/dioxán/ecetsav 90: 24:5 arányú elegyével kifejlesztve), [a]D -5,8° (c = 1, metanolban)
Elemzés: a C29H4INO7 összegképlet alapján számított: C 67,55; H8,01; N2,72%;
talált: C 67,45; H8.18; N2,63%.
lO.példa (S)-l-[2-(terc-Butoxi-karbonil)~3-(2-metoxi-etoxi)· propil]-I-ciklopentánkarbonsav előállítása 110,1 g (0,333 mól) l-[2-(terc-butoxi-karbonil)-3(2-metoxi-etoxi)-propiI]-l-ciklopentánkarbonsav 550 ml hexánnal készült 55,1 g (0,333 mól) (+)-pszeudoefedrint adunk, és a kerékét visszafolyató hűtő alatt forráspontig melegítjük, majd az így kapott oldatot hűtve, megindítjuk a kristályosodást, és az oldatot 5 °C hőmérsékleten további 1 órán át keverjük a kristályosodás teljessé tételére. Ezután a keveréket 5 °C hőmérsékleten másnapig hűtjük, utána szűrjük, a csapadékot 200 ml hexánnal mossuk és szárítjuk, így fehér, szilárd tennék alakjában 89,9 g (54,4%) hozammal kapjuk az (S)-sav (+)-pszeudoefedrinsóját, op.: 76-80 °C. E sóból 30 g-ot kétszer átkristályosítjuk 225 ml hexánból, s így 21,45 g (a kristályosítás előtti anyagra számítva 71,5%) hozammal kapjuk a cím szerinti sav (+)-pszeudoefedrinsóját, amely fehér, kristályos tennék, op.: 86—87 °C [a]D +34,9° (c = 1, metanolban).
Elemzés: a C27H45NO7 összegképlet alapján számított: C 65,42; H 9,15; N 2,82%;
talált: C 65,21; H9,23; N2,91%.
Az átkrístályosított só 10 g mennyiségét 50 ml hexánban szuszpendáljuk, és 15 ml 2 n sósavoldatot adunk hozzá (a vizes fázis pH-értéke 1,5-re áll be). A fázisokat elkülönítjük, a hexános fázist 15 ml vízzel mossuk, és bepároljuk. így színtelen, olajszerű termékként 6,3 g (a kiinduló sóra vonatkoztatva 94%) hozammal jutunk a cím szerinti savhoz, amelynek Rrértéke 0,44 (szilikagélen, a kifejlesztést dietil-éter/hexán/ecetsav 75: 25:1 arányú elegyével végezve), [a]D +2,9° (c = 2, metanolban).
Elemzés: a CI7H30O6 összegképlet alapján számított: C 61,79; H 94596;
talált: C 61,41; H9,17%.
A cím szerinti vegyület királis NMR-spektroszkópos vizsgálata azt mutatta, hogy lényegében tiszta (S)enantiomer, amely mindössze 3% (R)-enantiomert tartalmaz.
HU 205 067 Β
11. példa (S)-cisz-4-{l-[2-(terc-Butoxi-karbonll)-3-(2-metoxi
-etoxi)vpropil]-l-ciklopentánkarboxamido}-l-cÍklo hexánkarbonsav-benzil-észter előállítása
6,61 g (0,02 mól) (S)-l-[2-(terc-butoxi-karbonil)3-(2-metoxi-etoxi)-propil]-l-cikIopentánkarbonsav 40 ml diklór-metánnal készült oldatához 8,11 g (0,02 mól) cisz-4-amino-l-cÍklohexán-karbonsavbenzil-észter-p-toluolszulfonátot és 26 ml vizet adunk, pH-értékét 5 n vizes nátronlúgoldattal 8,5re állítjuk, majd a kétfázisú keverékhez keverés közben 17,8 g kereskedelmi forgalomból beszerezhető, 50 tömeg%-os diklór-metános gyűrűs propánfoszfonsav-anhidridet (0,028 mól) csepegtetünk 45 perc alatt, miközben 5 n vizes nátronlúgoldatot is adagolunk olyan mennyiségben, hogy a pH 8,5 maradjon. A reakcióelegyet 18 órán át keverjük, majd ismét 2,03 g (0,005 mól) cisz-4-amino-l-ciklohexánkarbonsav-benzil-észter-p-toluolszulfonátot és 12,7 g 50 tömeg%-os gyűrűs propánfoszfonsavanhidridet (0,02 mól) adagolunk hozzá, miközben a vizes fázis pH-értékét 5 n vizes nátronlúgoldat adagolásával 8,5ön tartjuk. További 1 órás keverés után a fázisokat elkülönítjük, a szerves fázist 20 ml vízzel mossuk, és bepároljuk. Az így kapott 13,04 g olajszerű maradékot 300 g szilikagélen kromatografáljuk. Eluálószerként olyan hexános oldatot alkalmazunk, amely 4:1től 7: 3-ig növekvő arányban etil-acetátot tartalmaz, így olajszerű termék alakjában 8,12 g (79,1%) cím szerinti diésztert kapunk, amelynek Rrértéke 0,55 (szilikagélen, etil-acetáttal kifejlesztve), [a]D -0,4° (c = 2, metanolban).
12. példa (S)-cisz-4-{l-[2-Karboxi-3-(2-metoxi-etoxi)-propil]
-1 -ciklopentánkarboxamido}-l-ciklohexánkarbons av-benzil-észter előállítása g (0,0917 mól) (S)-cisz-4-{l-[2-(terc-butoxikarbonil)-3-(2-metoxi-etoxi)-propil]-l-ciklopentánk arb-oxamido}-l-ciklohexánkarbonsav-benzil-észter hez 100 ml (1,298 mól) trifluor-ecetsavat adunk keverés közben, és közben az elegyet hűtjük, hogy a hőmérséklet legfeljebb 25 °C-ig emelkedjék. Az oldatot 18 órán át állni hagyjuk, utána vákuumban bepároljuk, az 50,2 g tömegű maradékot 250 ml etilacetátban oldjuk, ezt az oldatot 250 ml vízzel mossuk, és pH-értékét kis mennyiségű telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal 3,0-ra állítjuk, majd további 30 ml vizet adunk hozzá. A szerves fázist elkülönítjük, és bepároljuk. így halvány, ámbraszínű olaj alakjában 44,19 g (98,4%) cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek Rrértéke 0,76 (szilikagélen, a kifejlesztést diklór-metán/metanol/ecetsav 90:10:1 arányú elegyével végezve), [ct]D +0,9° (c = 1, metanolban).
13. példa (S)-cisz-4-{l-[2-(5-Indanil-oxÍ-karbonil)-3-(2-meto xi-etoxi)-propil]-l-cikÍopentánkarboxamido}-l-cÍklohexánkarbonsav-benzil-észter előállítása
12,2 g-(0,025 mól) (S)-cisz-4-{l-[2-karboxi-3-(2metoxi-etoxi)-propil]-l-ciklopentánkarboxamido}1-ciklohexánkarbonsav és 12,2 ml diklór-metán elegyéhez előbb 6,7 g (0,05 mól) 5-indanolt, majd 52,3 g kereskedelmi forgalomból beszerezhető 50 tömeg%-os diklór-metános gyűrűs 1-propánfoszfonsavanhidridet (0,0825 mól) adunk, majd az oldatot 17 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután az oldatot rendre 50 ml vízzel, 20 ml 0,5 n vizes kálilúgoldattal és 12 ml vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. így 16,54 g olajszerű maradékot kapunk, amelyet 60 g szilikagélen kromatografálunk. Az eluálást olyan hexános oldattal végezzük, amely 3 : 1-től 1: 1-ig növekvő arányban etil-acetátot tartalmaz. így halványsárga, olajszerű termék alakjában 10,9 g (72,1%) cím szerinti diésztert kapunk, amelynek Rrértéke 0,52 (szilikagélen, a kifejlesztést etil-acetáttal végezve), illetve 0,35 (szilikagélen, a kifejlesztést etil-acetát és toluol 1: 1 arányú elegyével végezve) [ct]D -3,3° (c = 1, metanolban).
Az így kapott termék azonos a 8. példában leírt vegyülettel, és azonos módon alakítható át a 9. példában leírt (S)-cisz-4-{l-[2-(5-indanil-oxi-karbonil)-3(2-metoxi-etoxi)-propil]-l-clklopentánkarboxamido}-l -ciklohexánkarbonsavvá.
14. példa (S)-cisz-4-{l-[2-Karboxi-3-(2-metoxi-etoxi)-propil]
-l-ciklopentánkarboxamido}-l-clklohexánkarbonsav előállítása
4,0 g (8,18 mmól) (S)-cisz-4-{l-[2-karboxi-3-(2metoxi-etoxi)-propil]-l-ciklopentánkarboxamido}1-ciklohexánkarbonsav-benzil-észter 20 ml 5%-os vizes-etanolos oldatát 0,4 g 50% szárazanyag-tartalmú 5%-os csontszenes palládiumkatalizátor jelenlétében 4 atmoszféra nyomás alatt, szobahőmérsékleten 18 órán át hidrogénezzük, utána a katalizátort kiszűrjük, és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A 3,42 g tömegű maradékot 13,7 ml etil-acetátból átkristályosítva 2,15 g (63% ) cím szerinti dikarbonsavat kapunk fehér kristályok alakjában, op.: 108,5-109,1 °C, amelynek Rf-értéke 0,55 (szilikagélen, a kifejlesztést diklór-metán/metanol/ecetsav 90:10: 1 arányú elegyével végezve), [ct]D +1,4° (c = 1, metanolban).
Elemzés: a C20H33NO7 összegképlet alapján számított: C 60,13; H8,33; N 3,51%;
talált: C 60,11; H8,34; N3,36%.
Az így kapott termék azonos a 4. példában leírt vegyülettel. E termék a királis NMR spektroszkópiás vizsgálat szerint lényegében tiszta (S)-enantiomer, amely mindössze 3% (R)-enantiomert tartalmaz.
Hatástani vizsgálatok
A cisz-4-{l-[2-karboxi-3-(2-metoxi-etoxi)-propiljl-ciklo-pentánkarboxamido}-l-ciklohexánkarbonsav racemátjának és elkülönített enantiomerjeinek hatását úgy értékeltük ki, hogy mértük az E.C.3.4.24.11. katalógusszámú neutrális endopeptidázra in vitro kifejtett gátló hatásukat, valamint egereken in vivő kifejtett natriurézis-előidézo hatásukat. E vizsgálatok során a
HU 205 067 Β
0274234 számú publikált európai szabadalmi bejelentésben ismertetett módszereket alkalmaztuk.
| Az enantiomer | IC5o-érték az E.C.3.4.24.11 enzimmel szemben M | Natriurézis egéren (i-v.) |
| ±-(R,S) | 4,8X10-® | 3 mg/kg dózisban hatásos |
| (+MS) | 3,9X10-8 | 1,5 mg/kg dózisban hatásos |
| (-MR) | lO^-nál kisebb | 3 mg/kg dózisban hatástalan |
Biolabilis észterképző csoportok hidrolizáló sebességénekvizsgálata
A vizsgálatokhoz patkányok és kutyák máj-homogenizátumát alkalmaztuk. Ennek segítségével katalizáltuk az alább felsorolt biolabilis észterképező csoportok leszakadását.
A vizsgálatokat olyan (Π) általános képletű vegyületekben végeztük, amelynek képletében R4 jelentése hidrogénatom, R helyében pedig az alábbiakban felsorolt biolabilis csoportok valamelyike áll.
A hidrolízis sebességét mmól/perc-ben adjuk meg a szövet g tömegére vonatkoztatva.
| R | Hidrolízis sebesség mmól(min)g szövet | |
| etil | 29 | (patkány) |
| benzil | 236 | (patkány) |
| l-(2,2-dietil-buti- ril-oxi)-etil | 1895 | (kutya) |
| l-(2,4-dimetil- benzoil-oxi)-etil | 88 | (kutya) |
| a-(benzoil-oxi)- benzil | 693 | (kutya) |
| l-(benzoil-oxi)- etil | 783 | (kutya) |
| 2,4,6-trimetil-ben- zoil-oxi-metil | 21 | (kutya) |
| l-(2,4,6-trimetil- benzoil-oxi)-etil | 63 | (kutya) |
| pivaloil-oxi-metil | 2300 | (kutya) |
| fenetil | 31 | (patkány) |
| fenpropil | 51 | (patkány) |
| R | Hidrolízis sebesség mmól(min)g szövet | |
| 2,2,2-trifluor-etil | 46 | (kutya) |
| 1-naftil | 13 | (kutya) |
| 2-naftil | 92 | (kutya) |
| 2,4-dimetil-feniI | 28 | (kutya) |
| 4-t-butil-fenil | 49 | (kutya) |
| 5-indanil | 20 | (kutya) |
SZAB ADALMI IGÉNYPONTOK
Claims (9)
- SZAB ADALMI IGÉNYPONTOK1. Eljárás a (II) általános képletű, (S)-enantiomer vegyületek és gyógyászati szempontból elfogadható sóik előállítására - ahol a (II) képletbenR és R4 jelentése hidrogénatom; vagyR és R4 közül az egyik hidrogénatomot jelent, és a másiknak a jelentése biolabilis észterképző csoport azzal jellemezve, hogy egy (VI) általános képletű (S)enantiomer vegyületet egy (VIII) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, ahol a (VI) és (VIII) képletekben R13 és R14 jelentése R fentebb meghatározott jelentésével azonos, de R14 jelentése hidrogénatomtól eltérő, vagy R13 és R14 szelektíven eltávolítható karboxilvédőcsoportot, R13 helyében célszerűen N-acetil-(lR, 2S)-efedrin csoportot, R14 helyében célszerűen etilcsoportot jelent; majd a (H) általános képletű monoészter vagy dikarbonsav előállítására az adott esetben jelen lévő védőcsoportokat, illetve a biolabilis észterképző csoportok egyikét vagy kívánt esetben mindkettőt eltávolítjuk vagy kívánt esetben olyan (II) általános képletű vegyület előállítására, ahol R4 hidrogénatomot és R biolabilis észterképző csoportot jelent, az R13-csoportot eltávolítjuk, az így kapott terméket észterezéssel biolabilis észterré alakítjuk, majd az R14-csoportot eltávolítjuk, és a kapott vegyületet kívánt esetben sóvá alakítjuk.
- 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (H) általános képletű vegyületek és gyógyászati szempontból elfogadható sóik előállítására, ahol R és R4 hidrogénatomot jelent, azzal jellemezve, hogy egy (VI) általános képletű vegyületet, amelyben R13 jelentése N-acetil-(lR,2S)efedrin-észter-csoport, reagáltatunk egy (VIII) általános képletű vegyülettel, amelyben R14 etilcsoportot jelent, majd az így kapott termékből az észterképző csoportokat hidrogénezéssel és azt követő hidrolízissel eltávolítjuk.
- 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (Π) általános képletű vegyületek és gyógyászati szempontból elfogadható sóik előállítására, ahol R 5-indanil-csoportot és R4 hidrogénatomot jelent, azzal jellemezve, hogy egy (VI) általános képletű vegyületet, amelyben R3 jelentése 5-indanil-csoport, reagáltatunk egy (VEI) általános képletű vegyülettel, amelyben R14 jelentése benzilcsoport, majd az így kapott termékből a benzilcsoportot eltávolítjuk.HU 205 067 B
- 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (H) általános képletű vegyületek és gyógyászati szempontból elfogadható sóik előállítására, ahol R és R4 hidrogénatomot jelent, azzal jellemezve, hogy egy (VI) általános képletű vegyületet, amelyben R13 terc-butil-csoportot jelent, reagáltatunk egy (VIII) általános képletű vegyülettel, amelyben R14 jelentése benzilcsoport, majd az így kapott termékből az észterképzö csoportokat (a terc-butil-csoportot és a benzilcsoportot) eltávolítjuk.
- 5. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (II) általános képletű vegyületek és gyógyászati szempontból elfogadható sóik előállítására, ahol R biolabilis észterképző csoportot jelent, azzal jellemezve, hogy egy (VI) általános képletű vegyületet, amelyben R13 jelentése terc-butil-csoport, egy (VIII) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, ahol R14 benzilcsoportot jelent, majd az így kapott termékből a terc-butil-csoportot eltávolítjuk, és az így kapott terméket biolabilis észterképző csoporttal észterezzük, majd a benzilcsoportot eltávolítjuk.
- 6. Az 1. igénypont szerinti eljárás biolabilis észterképző csoportként etil-, benzil-, l-(2,2-dietil-butiril-oxi)-etil-, l-(2,4-dimetil-benzoil-oxi)-etil-, a-(benzoil-oxi)-benzil-, l-(benzoil-oxi)-etil-, (2,4,6-trimetil-benzoil)-oxi-metil-, l-(2,4,6-trimetil-benzoil-oxi)-etil-, (pivaloil-oxi)-metil-, fenil-etil-, fenil-propil-,2,2,2-trifluor-etil-,1- vagy 2-naftil-,2,4-dimetil-fenil-,4-terc-butil-fenil- és az5 - indanil-csoportot tartalmazó (II) általános képletű vegyületek és gyógyászati szempontból elfogadható sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiinduló anyagokat alkalmazzuk.
- 7. Az 1., 2. vagy 4. igénypontok bármelyike szerinti eljárás (S)-cisz-4-{l-[2-karboxi-3-(2-metoxi-etoxi)propil]-L-ciklopentánkarboxamido}-l-ciklohexánkarbonsav és gyógyászati szempontból elfogadható sói előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiinduló anyagokat alkalmazzuk.
- 8. Az 1., 3. vagy 5. igénypontok bármelyike szerinti eljárás (S)-cisz-4-(l-[2-(5-indanil-oxi-karbonil)-3-(2metoxi-etoxi)-propil]-l-ciklopentánkarboxamido}-lciklohexánkarbonsav és gyógyászati szempontból elfogadható sói előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiinduló anyagokat alkalmazzuk..
- 9. Eljárás diuretikus hatású gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamilyen, az 1. igénypont szerint előállított (II) általános képletű vegyületet - ahol a (II) általános képletben R és R4 jelentése az 1. igénypontban meghatározott - vagy annak gyógyászati szempontból elfogadható valamilyen sóját a gyógyszergyártásban szokásos hordozó-, vivő- és segédanyagokkal összekeverjük és gyógyszerkészítménnyé alakítjuk.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB888811873A GB8811873D0 (en) | 1988-05-19 | 1988-05-19 | Therapeutic agents |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUT53596A HUT53596A (en) | 1990-11-28 |
| HU205067B true HU205067B (en) | 1992-03-30 |
Family
ID=10637176
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU892460A HU205067B (en) | 1988-05-19 | 1989-05-17 | Process for producing ananthiomer glutaramide derivatives having diuretic effect and pharmaceutical compositions comprising such compounds as active ingredient |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0342850B1 (hu) |
| JP (1) | JPH072699B2 (hu) |
| KR (1) | KR920000561B1 (hu) |
| CN (1) | CN1015361B (hu) |
| AT (1) | ATE76399T1 (hu) |
| AU (1) | AU602813B2 (hu) |
| CA (1) | CA1331197C (hu) |
| CS (1) | CS274502B2 (hu) |
| DD (1) | DD283772A5 (hu) |
| DE (1) | DE68901582D1 (hu) |
| DK (1) | DK172032B1 (hu) |
| EG (1) | EG19007A (hu) |
| ES (1) | ES2037418T3 (hu) |
| FI (1) | FI93541C (hu) |
| GB (1) | GB8811873D0 (hu) |
| GR (1) | GR3004968T3 (hu) |
| HU (1) | HU205067B (hu) |
| IE (1) | IE60724B1 (hu) |
| IL (1) | IL90267A (hu) |
| MX (1) | MX16067A (hu) |
| MY (1) | MY104735A (hu) |
| NO (1) | NO173647C (hu) |
| NZ (1) | NZ229186A (hu) |
| PH (1) | PH26740A (hu) |
| PL (1) | PL154813B1 (hu) |
| PT (1) | PT90584B (hu) |
| SU (1) | SU1766251A3 (hu) |
| YU (1) | YU47973B (hu) |
| ZA (1) | ZA893696B (hu) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8812597D0 (en) * | 1988-05-27 | 1988-06-29 | Pfizer Ltd | Therapeutic agents |
| GB8820844D0 (en) * | 1988-09-05 | 1988-10-05 | Pfizer Ltd | Therapeutic agents |
| GB9000725D0 (en) * | 1990-01-12 | 1990-03-14 | Pfizer Ltd | Therapeutic agents |
| DE69300826T2 (de) * | 1993-09-22 | 1996-04-18 | Pfizer Res & Dev | Hydrierung. |
| US7468390B2 (en) | 2002-01-17 | 2008-12-23 | Novartis Ag | Methods of treatment and pharmaceutical composition |
| AR057882A1 (es) | 2005-11-09 | 2007-12-26 | Novartis Ag | Compuestos de accion doble de bloqueadores del receptor de angiotensina e inhibidores de endopeptidasa neutra |
| US8993631B2 (en) * | 2010-11-16 | 2015-03-31 | Novartis Ag | Method of treating contrast-induced nephropathy |
| MA37850A1 (fr) | 2012-08-24 | 2018-07-31 | Novartis Ag | Inhibiteurs de nep pour le traitement de maladies caractérisées par un agrandissement atrial ou une remodélisation atriale |
| WO2017033128A1 (en) | 2015-08-25 | 2017-03-02 | Novartis Ag | Biphenyl-substitued 4-amino-butyric acid derivatives and their use in the synthesis of nep inhibitors |
| WO2017072636A1 (en) | 2015-10-29 | 2017-05-04 | Cadila Healthcare Limited | Pharmaceutical synergistic combination |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR880007441A (ko) * | 1986-12-11 | 1988-08-27 | 알렌 제이.스피겔 | 스피로-치환된 글루타르아미드 이뇨제 |
-
1988
- 1988-05-19 GB GB888811873A patent/GB8811873D0/en active Pending
-
1989
- 1989-05-09 ES ES198989304698T patent/ES2037418T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1989-05-09 AT AT89304698T patent/ATE76399T1/de not_active IP Right Cessation
- 1989-05-09 EP EP89304698A patent/EP0342850B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-05-09 DE DE8989304698T patent/DE68901582D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1989-05-11 IL IL90267A patent/IL90267A/xx not_active IP Right Cessation
- 1989-05-16 MY MYPI89000654A patent/MY104735A/en unknown
- 1989-05-17 SU SU4614002A patent/SU1766251A3/ru active
- 1989-05-17 DD DD89328675A patent/DD283772A5/de not_active IP Right Cessation
- 1989-05-17 PT PT90584A patent/PT90584B/pt not_active IP Right Cessation
- 1989-05-17 HU HU892460A patent/HU205067B/hu not_active IP Right Cessation
- 1989-05-17 MX MX1606789A patent/MX16067A/es unknown
- 1989-05-17 PL PL1989279491A patent/PL154813B1/pl unknown
- 1989-05-17 ZA ZA893696A patent/ZA893696B/xx unknown
- 1989-05-17 CA CA000599911A patent/CA1331197C/en not_active Expired - Fee Related
- 1989-05-17 CS CS296589A patent/CS274502B2/cs not_active IP Right Cessation
- 1989-05-18 FI FI892386A patent/FI93541C/fi not_active IP Right Cessation
- 1989-05-18 DK DK240889A patent/DK172032B1/da not_active IP Right Cessation
- 1989-05-18 NO NO892002A patent/NO173647C/no not_active IP Right Cessation
- 1989-05-18 AU AU34904/89A patent/AU602813B2/en not_active Ceased
- 1989-05-18 NZ NZ229186A patent/NZ229186A/xx unknown
- 1989-05-18 YU YU102289A patent/YU47973B/sh unknown
- 1989-05-18 JP JP1125479A patent/JPH072699B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1989-05-18 IE IE161389A patent/IE60724B1/en not_active IP Right Cessation
- 1989-05-19 KR KR1019890006691A patent/KR920000561B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1989-05-19 CN CN89103437A patent/CN1015361B/zh not_active Expired
- 1989-05-21 EG EG25089A patent/EG19007A/xx active
- 1989-06-12 PH PH38643A patent/PH26740A/en unknown
-
1992
- 1992-06-18 GR GR920401302T patent/GR3004968T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5362902A (en) | N-(1-(2-carboxyethyl35cloalkylcarbonyl)-beta-alanine derivatives for pharmaceutical use | |
| JPH0660144B2 (ja) | シクロアルキル置換されたグルタルアミド抗高血圧剤 | |
| FR2679903A1 (fr) | Derives de la n-sulfonyl indoline portant une fonction amidique, leur preparation, les compositions pharmaceutiques en contenant. | |
| IE59998B1 (en) | Fatty acid amides as inhibitors of acyl-coa: cholesterol acyltransferase | |
| EP1009750B1 (fr) | Nouveaux derives d'(alpha-aminophosphino)peptides, leur procede de preparation et leurs applications therapeutiques | |
| NZ198826A (en) | Bicyclic compounds and pharmaceutical compositions | |
| HU205067B (en) | Process for producing ananthiomer glutaramide derivatives having diuretic effect and pharmaceutical compositions comprising such compounds as active ingredient | |
| JP2719947B2 (ja) | 心臟血管系に対し活性な化合物 | |
| JPH10500965A (ja) | ヒドロキシルアミン誘導体及びメタロプロテイナーゼ阻害剤としてのその用途 | |
| US4134991A (en) | Derivatives of 2-(3-phenyl-2-aminopropionyloxy)-acetic acid | |
| JPH05504970A (ja) | 尿素誘導体類、それらの製造およびそれらを含有している薬用生成物 | |
| JP2008019188A (ja) | 新規カルノシン誘導体及び組成物 | |
| EP1073664B1 (fr) | Derives d'(alpha-aminophosphino) peptides et compositions les contenant | |
| JPH10502050A (ja) | 骨関節疾患の治療に有用なｎ−〔｛４，５−ジヒドロキシ−及び４，５，８−トリヒドロキシ−９，１０−ジヒドロ−９，１０−ジオキソ−２−アントラセン−イル｝カルボニル〕アミノ酸 | |
| WO1994007848A1 (en) | Benzenesulfonamide derivative and use thereof | |
| US6211223B1 (en) | Indole derivatives useful in therapy | |
| JPH05148277A (ja) | アミノホスホン酸誘導体 | |
| TW201000096A (en) | Four-membered ring-condensed pyrrolidine derivatives, and preparation method and medical use thereof | |
| LU87945A1 (fr) | Derive de la dichloroaniline | |
| EP1511728B1 (fr) | Derives d oxophenyl-cyclohexyl-propanolamine, leur preparati on et leur application en therapeutique | |
| US4990504A (en) | Azetidine derivatives to treat memory and learning disorders | |
| FR2706897A1 (hu) | ||
| JP3176449B2 (ja) | 新規なコハク酸誘導体 | |
| JPH03505584A (ja) | 抗高血圧剤としてのエーテル状ｎ―末端アミノジオールアミノ酸誘導体 | |
| HRP980621A2 (en) | New urethanes, the thio and dithio analogues thereof, the salts thereof, pharmaceutical composition containing these compounds and their use as well as process for preparing them |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |