CS274502B2 - Method of glutaramide's derivatives' s-enantiomers production - Google Patents
Method of glutaramide's derivatives' s-enantiomers production Download PDFInfo
- Publication number
- CS274502B2 CS274502B2 CS296589A CS296589A CS274502B2 CS 274502 B2 CS274502 B2 CS 274502B2 CS 296589 A CS296589 A CS 296589A CS 296589 A CS296589 A CS 296589A CS 274502 B2 CS274502 B2 CS 274502B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- formula
- hydrogen
- cleaved
- indanyl
- give
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 20
- RCCYSVYHULFYHE-UHFFFAOYSA-N pentanediamide Chemical compound NC(=O)CCCC(N)=O RCCYSVYHULFYHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 4
- -1 5-indanyl group Chemical group 0.000 claims description 43
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 27
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 25
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 15
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 14
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 11
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 8
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 150000002148 esters Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 7
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 claims description 6
- 230000007017 scission Effects 0.000 claims description 6
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 4
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 claims description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims 5
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 2
- ACRRMYGNCBLONC-UHFFFAOYSA-N 1-(cyclopentanecarbonylamino)cyclohexane-1-carboxylic acid Chemical compound C1CCCC1C(=O)NC1(C(=O)O)CCCCC1 ACRRMYGNCBLONC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 claims 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims 1
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 63
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 46
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 17
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 17
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 15
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- 239000000047 product Substances 0.000 description 14
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 11
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 11
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 10
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 9
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 9
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 8
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 8
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 7
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 7
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 7
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 7
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 6
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 6
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 6
- PEHSSTUGJUBZBI-UHFFFAOYSA-N indan-5-ol Chemical compound OC1=CC=C2CCCC2=C1 PEHSSTUGJUBZBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000463 material Substances 0.000 description 6
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 5
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 5
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 5
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 5
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 5
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 5
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 102000002723 Atrial Natriuretic Factor Human genes 0.000 description 4
- 101800001288 Atrial natriuretic factor Proteins 0.000 description 4
- 101800001890 Atrial natriuretic peptide Proteins 0.000 description 4
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 4
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 4
- NSQLIUXCMFBZME-MPVJKSABSA-N carperitide Chemical compound C([C@H]1C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@H](C(NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(O)=O)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=CC=C1 NSQLIUXCMFBZME-MPVJKSABSA-N 0.000 description 4
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 4
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 4
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 4
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 4
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 4
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 4
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 102000003729 Neprilysin Human genes 0.000 description 3
- 108090000028 Neprilysin Proteins 0.000 description 3
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 3
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 3
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 3
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N d-ephedrine Natural products CNC(C)C(O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 229960002179 ephedrine Drugs 0.000 description 3
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 3
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 3
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 3
- 229960003908 pseudoephedrine Drugs 0.000 description 3
- KWGRBVOPPLSCSI-WCBMZHEXSA-N pseudoephedrine Chemical compound CN[C@@H](C)[C@@H](O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-WCBMZHEXSA-N 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- YQRRFIKLPFQWAO-UHFFFAOYSA-N 1-(2,3-dihydro-1h-inden-1-yloxy)-2,3-dihydro-1h-indene Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2C1OC1C2=CC=CC=C2CC1 YQRRFIKLPFQWAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HYBVWCCIEBYQJZ-ZDUSSCGKSA-N 1-[(2s)-2-(2-methoxyethoxymethyl)-3-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-3-oxopropyl]cyclopentane-1-carboxylic acid Chemical compound COCCOC[C@@H](C(=O)OC(C)(C)C)CC1(C(O)=O)CCCC1 HYBVWCCIEBYQJZ-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 2
- HYBVWCCIEBYQJZ-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(2-methoxyethoxymethyl)-3-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-3-oxopropyl]cyclopentane-1-carboxylic acid Chemical compound COCCOCC(C(=O)OC(C)(C)C)CC1(C(O)=O)CCCC1 HYBVWCCIEBYQJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PJUPKRYGDFTMTM-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxybenzotriazole;hydrate Chemical compound O.C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 PJUPKRYGDFTMTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 2
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCLSQRQRWNDNLV-UHFFFAOYSA-N acetic acid;dichloromethane;methanol Chemical compound OC.ClCCl.CC(O)=O ZCLSQRQRWNDNLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 2
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 2
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 2
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N n-(5-chloro-2,4-dimethoxyphenyl)-3-oxobutanamide Chemical compound COC1=CC(OC)=C(NC(=O)CC(C)=O)C=C1Cl DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 2
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 2
- JUCGVCVPNPBJIG-IUCAKERBSA-N (1s,2s)-2-amino-1-phenylpropane-1,3-diol Chemical compound OC[C@H](N)[C@@H](O)C1=CC=CC=C1 JUCGVCVPNPBJIG-IUCAKERBSA-N 0.000 description 1
- YSJLXCRKVIGFSW-KRWDZBQOSA-N (2S)-2-(2-methoxyethoxymethyl)-3-(1-phenacyloxycarbonylcyclopentyl)propanoic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)COC(=O)C1(C[C@@H](COCCOC)C(O)=O)CCCC1 YSJLXCRKVIGFSW-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PLMSUUQZBONVAA-JTQLQIEISA-N 1-[(2s)-2-carboxy-3-(2-methoxyethoxy)propyl]cyclopentane-1-carboxylic acid Chemical compound COCCOC[C@@H](C(O)=O)CC1(C(O)=O)CCCC1 PLMSUUQZBONVAA-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- VELWSNPVIOITEM-SFHVURJKSA-N 1-[(2s)-3-(2,3-dihydro-1h-inden-5-yloxy)-2-(2-methoxyethoxymethyl)-3-oxopropyl]cyclopentane-1-carboxylic acid Chemical compound C([C@@H](COCCOC)C(=O)OC=1C=C2CCCC2=CC=1)C1(C(O)=O)CCCC1 VELWSNPVIOITEM-SFHVURJKSA-N 0.000 description 1
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 125000004206 2,2,2-trifluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)F 0.000 description 1
- YSJLXCRKVIGFSW-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxyethoxymethyl)-3-(1-phenacyloxycarbonylcyclopentyl)propanoic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)COC(=O)C1(CC(COCCOC)C(O)=O)CCCC1 YSJLXCRKVIGFSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DRNGLYHKYPNTEA-UHFFFAOYSA-N 4-azaniumylcyclohexane-1-carboxylate Chemical compound NC1CCC(C(O)=O)CC1 DRNGLYHKYPNTEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- WBSHQGSIZJXJDS-LHGWWSMPSA-N COCCOC[C@H](CC1(CCCC1)C(N[C@H](CC1)CC[C@H]1C(OCC1=CC=CC=C1)=O)=O)C(OC1=CC=C(CCC2)C2=C1)=O Chemical compound COCCOC[C@H](CC1(CCCC1)C(N[C@H](CC1)CC[C@H]1C(OCC1=CC=CC=C1)=O)=O)C(OC1=CC=C(CCC2)C2=C1)=O WBSHQGSIZJXJDS-LHGWWSMPSA-N 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 1
- 241000755710 Eilica Species 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 1
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 description 1
- 206010020571 Hyperaldosteronism Diseases 0.000 description 1
- 206010020590 Hypercalciuria Diseases 0.000 description 1
- STVVMTBJNDTZBF-VIFPVBQESA-N L-phenylalaninol Chemical compound OC[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 STVVMTBJNDTZBF-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 208000027530 Meniere disease Diseases 0.000 description 1
- 208000019022 Mood disease Diseases 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010036618 Premenstrual syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 description 1
- JVVXZOOGOGPDRZ-SLFFLAALSA-N [(1R,4aS,10aR)-1,4a-dimethyl-7-propan-2-yl-2,3,4,9,10,10a-hexahydrophenanthren-1-yl]methanamine Chemical compound NC[C@]1(C)CCC[C@]2(C)C3=CC=C(C(C)C)C=C3CC[C@H]21 JVVXZOOGOGPDRZ-SLFFLAALSA-N 0.000 description 1
- YSVZGWAJIHWNQK-UHFFFAOYSA-N [3-(hydroxymethyl)-2-bicyclo[2.2.1]heptanyl]methanol Chemical compound C1CC2C(CO)C(CO)C1C2 YSVZGWAJIHWNQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XAKBSHICSHRJCL-UHFFFAOYSA-N [CH2]C(=O)C1=CC=CC=C1 Chemical group [CH2]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAKBSHICSHRJCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QFWWSZLGTLNVMS-UHFFFAOYSA-N acetic acid;ethoxyethane;hexane Chemical compound CC(O)=O.CCOCC.CCCCCC QFWWSZLGTLNVMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005904 alkaline hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000006286 aqueous extract Substances 0.000 description 1
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 238000011914 asymmetric synthesis Methods 0.000 description 1
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 1
- VUPFWCRTJAOTKD-UHFFFAOYSA-N benzyl 4-aminocyclohexane-1-carboxylate Chemical compound C1CC(N)CCC1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 VUPFWCRTJAOTKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OVHDZBAFUMEXCX-UHFFFAOYSA-N benzyl 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)OCC1=CC=CC=C1 OVHDZBAFUMEXCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012455 biphasic mixture Substances 0.000 description 1
- ACZWIDANLCXHBM-HRCADAONSA-N candoxatrilat Chemical compound N([C@@H]1CC[C@@H](CC1)C(O)=O)C(=O)C1(C[C@@H](COCCOC)C(O)=O)CCCC1 ACZWIDANLCXHBM-HRCADAONSA-N 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 1
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- NZNMSOFKMUBTKW-UHFFFAOYSA-N cyclohexanecarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CCCCC1 NZNMSOFKMUBTKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- RNOJZAYWQCKGRK-UHFFFAOYSA-N diazene hydrochloride Chemical compound Cl.N=N RNOJZAYWQCKGRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 230000007071 enzymatic hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006047 enzymatic hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 1
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 1
- 230000004992 fission Effects 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005844 heterocyclyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 230000001452 natriuretic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 238000005192 partition Methods 0.000 description 1
- 239000000813 peptide hormone Substances 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- NLXPUFZRTPZSDZ-UHFFFAOYSA-N phenacyl 1-[3-(2,3-dihydro-1h-inden-5-yloxy)-2-(2-methoxyethoxymethyl)-3-oxopropyl]cyclopentane-1-carboxylate Chemical compound C=1C=C2CCCC2=CC=1OC(=O)C(COCCOC)CC1(C(=O)OCC(=O)C=2C=CC=CC=2)CCCC1 NLXPUFZRTPZSDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 201000009395 primary hyperaldosteronism Diseases 0.000 description 1
- 230000002250 progressing effect Effects 0.000 description 1
- NSETWVJZUWGCKE-UHFFFAOYSA-N propylphosphonic acid Chemical compound CCCP(O)(O)=O NSETWVJZUWGCKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
- C07C235/40—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C233/00—Carboxylic acid amides
- C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C233/16—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
- C07C233/17—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
- C07C233/18—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom having the carbon atom of the carboxamide group bound to a hydrogen atom or to a carbon atom of an acyclic saturated carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
- C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
- C07C2601/14—The ring being saturated
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
- C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
- C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
- C07C2602/08—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being five-membered, e.g. indane
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Cosmetics (AREA)
- Detergent Compositions (AREA)
Description
Vynález se týká určitých spiro-substituovaných derivátů glutaramidu, které působí Jako diuretika a lze je terapeuticky používat v různých oblastech, včetně léčby různých kardiovaskulárních chorob, jako je hypertenze a selháni srdce.
V naši evropské patentové přihlášce č. 0274234 Je popsána a chráněna řada spiro-9Ub3tituovaných glutaramidových derivátů obecného vzorce I
ve kterém
A doplňuje čtyř- až sedmičlenný karbocyklický kruh, který může být nasycený nebo může obsahovat Jednu násobnou vazbu, a který bůže být popřípadě nekondenzovaný na další pěti- nebo šestičlenný karbocyklický kruh,
B znamená zbytek (CH2^m* Ξ 3Θ celé číslo o hodnotě 1 až 3,
R a R4 nezávisle na sobě znamenají vždy atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, benzylovou skupinu nebo jinou biolabilni esterotvornou skupinu,
R1 představuje atom vodiku nebo alkylovou ekupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,
3
R a R nezávisle na sobě znamenají vždy atom vodiku, hydroxylovou skupinu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a
R představuje alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhliku, alkenylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkinylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, arylalkinylovou skupinu obsahující v alkinylové části 2 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhliku, cykloalkenylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhliku, zbytek -NR8R7, -NR8C0R9, -NR8S02R9, nasycený heterocyklický zbytek nebo alkylovou skupinu S' 1 až 6 atomy uhliku substituovanou jedním nebo několika substituenty vybranými ze skupiny zahrnující atomy halogenů, hydroxylovou skupinu, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhliku, hydroxyalkoxyskupiny se 2 až 6 atomy uhlíku, alkoxyalkoxylové skupiny obsahující v každé alkoxylové části vždy 1 až 6 atomů uhliku, cyklóalkylové skupiny se 3 až 7 atomy uhliku, cykloalkanylové skupiny se 3 až 7 atomy uhlíku, arylové skupiny, aryloxyskupiny, aryloxyalkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhliku v alβ 7 koxylové části, heterocyklylové skupiny, heterocyklyloxyskupiny, zbytky -NR R , -NR8C0R9, -NR8S02R9, -C0NR6R7, -SH, -S(O)pR10, -COR11 a -C02R12, kde
7
R a R nezávisle na sobě představuji vždy atom vodiku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhliku, popřípadě substituovanou hydroxyskupinou nebo alkoxyskupinou e 1 až 4 atomy uhliku, dále arylovou skupinu, arylalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhliku v alkylovo části, .plkoxyalkylovou skuθ pinu se 2 až 6 atomy uhliku nebo heterocyklylovou skupinu, nsbo oba symboly R a 7
R společně s dusíkovým atomem, na který jsou navázány, tvoři pyrrolidinylovou skupinu, piperidinoskupinu, morfolinoskupinu, piperazinylovou skupinu nebo N-alkylpiperazinylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhliku,
R8 znamená atom vodiku nebo alkylovou skupinu e 1 až 4 atomy uhlíku,
R představuje alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhliku, trifluormethylovou skupinu, arylovou skupinu, arylalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhliku v alkylové části,
CS 274 502 B2 arylalkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, heterocyklylovou sku· plnu, alkoxyskupinu 9 1 až 4 atomy uhlíku nebo zbytek NR6R7, kde R6 a R7 mají shora uvedený význam,
R^0 znamená alkylovou skupinu 3 1 až 4 atomy uhlíku, arylovou skupinu, heterocykly6 7 6 7 lovou skupinu nebo zbytek NR κ , kde R a R' máji shora uvedený význam,
R*1 představuje alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, arylovou skupinu nebo heterocyklylovou skupinu,
R znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a £ má hodnotu O, 1 nebo 2,
Jejich farmaceuticky upotřebiltených soli a bioprekursorů.
Zmíněné sloučeniny Jsou inhibitory na zinku závislé neutrální endopeptidasy E.C.3.4.24.11. Tento enzym se podlil na destrukci některých peptldických hormonů, včetně atriálniho natriuretického faktoru (ANF), který je vylučován srdcem a má silnou vasodilatačni, dluretickou a natriuretickou účinnost. Tim, že inhibuji neutrální endopeptidasu E.C.3.4.24.11, mohou popisované sloučeniny potencovat biologické účinky ANF a působí zejména jako diuretika použitelná k léčbě řady poruch, včetně hypertense, selháni srdce, anginy, renální nedostatečnosti, premenstruálniho syndromu, cyklického edemu, Menierovy choroby, hyperaldosteronismu (primárního a sekundárního) a hyperkalciurie. Vzhledem k jejich schopnosti potencovat účinky ANF Je možno popisované sloučeniny používat i k léčbě glaukomu. Dalším důsledkem schopnosti shora popsaných sloučenin inhibovat neutrální endopeptidaeu E.C.3.4.24.11 je skutečnost, že tyto látky mohou vykazovat účlnoost i v jiných terapeutických oblastech, jako je například léčba asthma, zánětů, bolesti, epilepsie, afektivnich poruch, demence a geriatrické zmatenosti, obesity a gastrointestinálnich poruch (zejména zánětu a syndromu dráždivého tračníku), úprava sekrece žaludečních šfáv a léčba hyperrenlnaemie.
Zvláš? výhodnými sloučeninami podle evropské patentové přihlášky č. 0274234 jsou cis-4-^l-/2-karboxy-3-(2-msthoxyathosy)propyl/-l-cyklopentankarboxamidoj-l-cyklohexankarboxylová kyselina a jeji biolabilni esterové deriváty, zejména indanylester, tj. cis-4-{l-/2-(5-indanyloxykarbonYl)-3-(2-methoxyethoxy)propyl/-l-CYklopentankarboxamidoj-l-cyklohexankarboxylová kyselina.
□e třeba poznamenat, že obě shora citované sloučeniny obsahují asymetrický atom uhli ku a mohou proto existovat jako R- a S-snantiomsry. Bednotlivé isomsry byly nyní izolovány a neočekávaně bylo zjištěno, že nositelem biologické aktivity je výlučně (+)-enantiomer dikyseliny odpovídající niže uvedenému obecnému vzorci II, v němž R a R4 znamenají atomy vodíku, jemuž byla přisouzena konfigurace S. R-enantiomer je prakticky inaktivní.
V souladu s tim popisuje vynález S-enantiomerni sloučeniny obecného vzorce II
(II) ' ve kterém oba symboly R a R4 znamenají atomy vodíku nebo jeden ze symbolů R a R4 znamená atom vodíku e druhý představuje 5-indanylovou skupinu, kteréžto enantiomery jsou prakticky prosty R-enantiomeru.
CS 274 502 B2
Výrazem prakticky proety R-snantiomeru se mini, žs sloučeniny obecného vzorce II obsahuji méně než 10 % a s výhodou méně nsž 5 % R-enantiomeru.
Shora popisované sloučeniny mohou namísto 5-indanylovó skupiny obsahovat i jinou, tzv biolabilni esterotvornou skupinu.
Výraz biolabilni esterotvorná skupina Je v oboru dobře známý a označuji sa jim skupiny tvořící estery, které se v těle snadno Štěpí za uvolněni odpovídající dikyssliny obecného vzorce II, v němž oba symboly R a R znamenají vodík. Jako přiklady takovýchto dalších esterotvorných skupin se uvádějí:
ethyl, benzyl,
1- (2,2-diethylbutyryloxy)ethyl,
2- ethylpropionyloxymethyl, l-(2-ethylpropionyloxy)ethyl, l-(2,4-dimethylbenzoyloxy)ethyl, οζ-benzoyloxybenzyl,
1- (benzoyloxy)ethyl,
2- methy1-1-propionyloxy-l-propyl,
2,4,6-trimethylbenzoyloxymethyl, l-(2,4,6-trimethylbenzoyloxy)ethyl, pivaloyloxymethyl, fenethyl, fenpropyl,
2,2,2-trifluorethyl,
1- nebo 2-naftyl,
2,4-dimethylfenyl a
4-terc.butylfenyl.
Zvlášt výhodnými individuálními sloučeninami podle vynálezu jsou (S)-cis-4-^l-/2-karboxy-3-(2-methoxyethoxy)propyl/-l-cyklopsntakarboxamidoj-l-cyklohexankarboxylová kyselina a (S)-cis-4-j1-/2-(5-indanyloxykarbonyl)-3-(2-methoxyethoxy)propyl/-l-cyklopentankarboxamldoj-l-cyklohexankarboxylová kyselina
Sloučeniny obecného vzorce II se obecně připravuji syntetickými postupy popsanými již v evropské patentové přihlášce č. 0274234, které se však ve vhodném místě sledu reakci doplní štěpením na individuální enantiomery. Toto štěpení je možno uskutečnit známými technikami, jako frakčni krystalizací eoli kyseliny s opticky aktivní bázi nebo chromatografickým rozdělením diastereomeru, jako například esteru vzniklého reakci s opticky aktivním alkoholem.
Jeden z postupů. Jimž je možno připravit dikyselinu obecného vzorce II, ve kterém R a R4 představuji atomy vodíku. Je možno popsat následujícím reakčnim schématem, v němž se zkratkou NAE označuje ester s N-acetyl-(lR,2S)-efedrinem.
Schéma 1
HOjCCHCHj COjCHjCOPh CH3OCH2CH2OCH2 štěpení
CS 274 502 B2 (NAE)OjC-C-CHf COjCHjCOPh CHjOCHjCHjO ďHj
H (NAE)O2C-C-CH2 ' COjH CHjOCHjCHjO CHj (NAE)OjC-C-CH * 2 C-CH2 CONH
I
OjCHjCHj
CHjOCHjCHjO CHj r 2 rH
S > ΛΛΙ.,,
HOjC-C-CHj ' CONH CHjOCHjCHjO CHj (III) (S)(+)-enantiomer
V souladu s tímto postupem ss na 2-(2-msthoxyethoxymethyl)-3-/l-(fsnacyloxykarbonyl) cyklopantyl/propanovou kyselinu (připravenou podle evropské patentové přihlášky č. 0274234) za použití například karbodiimidové kondenzační metody nekondenzuje N-acetyl-(lR,2S)-efedrin. Vzniklý dieeter je pak možno chromatografii na silikagelu rozdělit na diastereomery. Na žádaný izolovaný diastereomer se k odštěpení fenacylové esterové skupiny působí zinkem v ledové kyselině octové a produkt se, opět za použiti karbodiimidové metody, kondenzuje s ethylesterem cia-4-aminocyklohexankarboxylové kyseliny. Esterové sku piny se pak nakonec odstraní katalytickou hydrogenaci s následující mírnou alkalickou hydrolýzou, čimž se získá pravotočivý S-anantiomer dikarboxylové kyseliny vzorce III.
Oalši způsob výroby sloučeniny obecného vzorce II, ve kterém R znamená 5-indanylovou 4 skupinu a R představuje atom vodiku, ilustruje následující reakčni schéma.
OQ Q
O.CCHCH.*^ rn r
OjCCHCHj CHjOCHjCHjO CH2
HOjCCHCHj I
CHjOCHjCHjO CHj
COjCHjCOPh
CS 274 502 B2
štěpení
<^O2CCKCH2^ 'COjH ch3och2ch2och2
H
OjC-C-CH/ x co2h ch3och2ch2o ch2 (- )-enantiomer
ch3och2ch2o ch2
-O
CO2CH2Ph (- )-enantiomer
H
O2C-C-CH2· ch3och2ch2o ch2
CONH O co2h (V) (S)(-)-enantiomar
Tento postup se provádí obdobným způsobem s tim, že se indanylester vzorce IV rozštěpí frakčni krystalizaci jako sůl s (+)-psudoafadrinem. Roztok oddělené eoli se okyselí a volná karboxylové kyselina aa izoluje jako čistý (S)(-)-enantiomer. Mezi dalši soli, které je možno používat v tomto postupu k štěpeni, náležejí například soli s 1-cinchonidinem, l-efedrinem, (S)(-)-oč-methylbenzylaminem, (S,S)(+)-2-amino-l-fenyl-l,3-propandiolem, L-fenylalaninolem a dehydroabiethylaminem. Porovnáním s materiálem připraveným asymetrickou syntézou byla potvrzena absolutní stereochemia S. Chirálni NMR spektroskopie potvrzuje optickou čistotu. Tento produkt se kondenzuje 8 benzyl-cis-4-amino-l-cyklohexankarboxylátem, jak bylo popsáno výše, načež se katalytickou hydrogenaci odstraní benzylová skupina za vzniku levotočivého S-enantiomeru indanyleeteru vzorce V.
Bylo zjištěno, že enzymatickou hydrolýzou tohoto produktu se ziská pravotočivý S-enantiomer dikyseliny vzorce III.
□alši způsob výroby bu3 dlkarboxylové kyseliny vzorce III nebo jejího indanyleeteru vzorce V popsiuje následující reakčni 3chéma 3.
Schéma 3 tBuO2C-CH-CH2' ch3oc.h2ch2och2 co2h (Vil) • tBuO2C— c— ch2 co2h ch3och2ch2o-čh2 ( + ).enanliomer
CS 274 502 82
CH^OCHjCHjO-CHj (V) (S)(-)-anantiomer tBu e terc.butyl —
Podle tohoto postupu se 1-/2-( terč.butoxYkarbonYl)-3-(2-methoxyethoxy)propyl/-l-cyklopentankarboxylová kyselina štěpí frakčnl kryatalizaci své soli s (+)-pssudosfedrinem.
K tomuto účelu Je možno použit i shora uvedené dalši soli. Získaný (+)-enantiomar se kondenzuje s benzyl-cis-4-aminocyklohexankarboxylátam za použiti například cyklického anhydridu propanfosfonové kyseliny jako kondenzačního činidla· Terc.butylesterová skupina se pak odštěpí působením trlfluoroctové kyseliny, čímž se ziské příslušný monobenzylester, který je pak možno buň katalyticky hydrogenovat za vzniku dikarboxylové kyseliny vzorce III nebo esterifikovat 5-indanolem a následujíc! katalytickou hydrogenaci, za vzniku indanylesteru vzorce V·
Vhodná raakčni činidla a raakčni podmínky pro různé kondenzační reakce a odštěpováni chránících skupin, jakož i způsoby pro stanovováni biologické aktivity produktů vzorce II, vhodné farmaceutické prostředky a použitelné rozmezí dávek Jsou popsány v evropské patentové přihlášce č· 0274234.
Vynález ilustruji následující příklady provedeni, jimiž ea však rozsah vynálezu v žádném směru neomezuje. Čistota sloučenin v těchto příkladech byla rutinně sledována chro· matografil na tenké vrstvě za použiti desek Merck Kiaaelgel 60 F2g4©H-NMR spektra byla snímána na spektrometru Nicolet QE-300 a ve všech případech odpovídala uvedené struktuře produktu.
Příklad 1
Ester (2S)-(2-mathoxyathoxymsthyl)-3-/l-(fenacYloxykarbonyl)cyklopsntyl/propanové kyseliny s N-acatyl-(lR,2S)-afedrlnem
K ledově chladnému roztoku 4,24 g (20,46 mmol) N-acetyl-(lR,2S)-afadrine, 8,43 g (21,48 mmol) 2-(2-methoxyethoxymsthyl)-3-/l-(fsnacyloxykarbonyl)cyklopentyl/propanové kyseliny a 1,23 g (10 mmol) 4-dimethylaminopyridinu ve 100 ml suchého methylenchloridu se
CS 274 502 B2 za mícháni přidá 5,66 g (24,5 mmol) Ν,Ν'-dlcyklohexylkarbodiimidu. Po 1 hodině aa reakčni roztok nechá ohřát na teplotu místnosti, 2,5 dne se michá, výsledná suspenze se zfiltruje, rozpouštědlo ee odpaří za sníženého tlaku a zbytek se roztřepe mezi diethylether a vodu. Organická vrstva se postupně promyje 0,5 N kyselinou chlorovodíkovou, vodou, nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodou, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří se. Ziskó se 12,5 g eurovó olejovité eměei diastereomerů, která se podrobí chromatografii na ailikagelu za použiti hexanu obsahujícího stoupající množství ethylacetátu (od 4 s 6 do 1 : 9) jako elučního činidla. Rychleji postupujíc! komponentou, která při chromatografii na tenké vrstvě ailikagelu v ethylacetátu má R^ 0,45, je žádaný diaetereomer, který se ziská po odpařeni přisluěných frakci ve formě pryskyřice, ve výtěžku 5,21 g (44 %).
/ZC/^5 -34,1 °j /eC/§|5 -111,0 0 (c » 1,0, dichlormethan).
Analýza: pro C33H43N08 vypočteno 68,14 % C, 7,45 % H, 2,41 % N;
nalezeno 68,19 % C, 7,59 % H, 2,46 % N.
Oruhý diastereomer má při chromatografii na tenké vrstvě silikagelu v ethylacetátu R0,35.
/0C/pS -21,5 °j /oC/ggg -67,3 0 (c a 1,0, dichlormethan).
Přiklad 2
Ester (2S)-(2-methoxyethoxymethyl)-3-(l-karboxycyklopentyl)propanové kyseliny s N-acetyl-(IR,2S)-efedrinem
Roztok 5,17 g (8,89 mmol) eeteru (2S)-(2-methoxyethoxymethyl)-3-/l-(fenacyloxykarbonyljcyklopentyl/propanové kyseliny e N-acetyl-(lR,2S)-efedrinem ve 40 ml ledové kyseliny octové se při teplotě místnosti pod dusíkem 2 hodiny michá se 3,0 g (47,7 mmol) aktivovaného zinkového prachu. Reakční směs ee zfiltruje, flltrét ee odpaří ve vakuu k suchu a zbývající stopy kyseliny octové ee odstraní azeotropickou destilaci s toluenem. Zbytek se rozpustí v diethyletheru, organický roztok se extrahuje 12 ml 1N roztoku hydroxidu sodného a promyje se vodou. Spojené extrakty se okyselí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou a extrahují se diethyletherem. Etherové extrakty se promyji nasyceným roztokem chlori du sodného, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří se. Získá se 4,03 g (98 %) sloučeniny uvedené v názvu, ve formě hustého oleje.
/<*/§5 -34,9 °í /of/als -115,4 0 (c - 1,03, dichlormethan).
Analýza: pro C25H37N07.0,3H20 vypočteno 64,03 % C, 8,08 % H, 2,99 % Nj nalezeno 63,96 % C, 8,21 % H, 2,87 % N.
Přiklad 3
Ester 3-^l-/(ci8-4-ethoxykarbonylcyklohexyl)karbamoyl/cyklopentylj-(2S)-(2-methoxyethoxymethyl)propanové kyseliny 8 N-acetyl-(lR,2S)-efedrinem
K ledově chladné míchané směei 3,98 g (8,58 mmol) produktu z přikladu 2, 2,70 g (13 mmol) ethylester-hydrochloridu cie-4-aminocyklohexankarboxylovó kyseliny, 1,17 g f8,67 mmol) 1 hydroxybenzotriazolu a 3,07 g (30,34 mmol) N-methylmorfolinu ve 30 ml suché ho methylenchlorldu se přidá 3,32 g (17,34 mmol) l-ethyl-3-(3-dlmethylaminopropyl)karboCS 274 502 82 diimid-hydrochloridu. Po 15 minutách se směs nechá ohřát na teplotu místnosti a nechá se pře3 noc stát. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a zbytek se roztřepá mezi diethylether a vodu. Organická vrstva se postupně promyje vodu, 2N kyselinou chlorovodíkovou a znovu vo—. dou, nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nakonec opět vodou. Roztok se vysuší síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří. Pryskyřičnatý zbytek sa podrob! chromatografii na silikagelu za použiti ethylacetátu jako elučniho činidla. Produkt z příslušných frakci této chromatografie se znovu chromatografujs na silikagelu za použiti směsi hexanu a ethylacetátu (15 : 85) jako elučniho činidla. Ziská ss 4,65 g (88 %) sloučeniny uvedené v názvu, ve formě pryskyřice.
/α:/θ5 -30,3 °J /oc/afg “101,3 0 (c o 1,01, dichlormethan.
Analýza: pro C34H52N2°8 vypočteno 66,21 % C, 8,50 % H, 4,54 % N} nalezeno 66,16 % C, 8,66 % H, 4,45 % N.
Přiklad 4 (S)-cis-4-^l-/2-karboxy-3-(2-methoxyethoxy)propyl/-l-cyklopentankarboxamidoj-l-cyklohexankarboxylová kyselina
4,52 g (7,33 mmol) diesteru vyrobeného v přikladu 3 se v přítomnosti 2,5 g 10% paladia na uhli jako katalyzátoru 24 hodiny hydrogenuje při teplotě místnosti za tlaku 0,41 MPa. Reakčni směs se zfiltruje, filtrát se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se vyjme diethyletherem. Vzniklý monoester 3e extrahuje 30 ml IN hydroxidu sodného a etherová fáze se pak ještě promyje 30 ml vody. Spojené vodné extrakty se promyji diethyletherem a nechají se 3 dny stát při teplotě místnosti. Vadný roztok se nasytí chloridem sodným, okyselí se koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje se methylenchloridem. Organický extrakt se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří. Po překrystalovánl odparku ze směsi hexanu a ethylacetátu se ziská 2,32 g (79 %) sloučeniny uvedené v názvu, ve formě bilé pevné látky o teplotě táni 107,5 až 108 °C.
/of/25+2,7 °j /oC/gfg +5,1 ° (c = 1,58, dichlormethan).
Analýza: pro C20H33N07 vypočteno 60,13 % C, 8,33 % H, 3,51 % Nj nalezeno 60,18 % C, 8,44 % H, 3,82 % N.
Přiklad 5
Fenacy1-1-/2-(5-indanyloxykarbony)-3-(2-methoxyethoxy)propyl/-l-cyklopentankarboxylát
K míchanému roztoku 49 g (0,125 mol) 2-(2-methoxyethoxymethyl)-3-/l-(fenacyloxykarbonyl)cyklopentyl/propanové kyseliny, 83,6 g (0,625 mol) 5-indanolu, 18,6 g (0,1375 mol) l-hydroxybenzotriazol-hydrátu a 16,3 g (0,1625 mol) N-mathylmorfolinu ve 100 ml methylenchloridu se přidá 31,1 g (0,1625 mol) l-(3-dimsthylaminopropyl)-3-sthylkarbodiimid-hydrochloridu. Výsledný roztok se 18 hodin míchá při teplotě místnosti, pak se zředi 300 ml methylenchloridu a postupně se promyje dvakrát vždy 100 ml vody, dvakrát vždy 100 ml 2N kyseliny chlorovodíková a dvakrát vždy 100 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Po vysušeni síranem hořečnatým a odpařeni se získá 129 g olej ovitého materiálu, který chromatografii na 1 kg silikagelu za použiti hexanu obsahující stoupající množství ethylacetátu (od 4 : 1 do 2 : 1) jako elučniho činidla poskytne 54,5 g (86 %) diesteru uvedeného v názvu, ve formě světle žlutého ol,eje, který má při chromatografii na tenké vrstvě silikagelu ve směsi hexanu a ethylacetátu (2 : 1) R^ 0,54.
CS 274 502 B2
Přiklad 6 l-/2-(5-indanyioxykarbonyl)-3-(2-mathoxysthoxy)propyl/-l-cyklopentankarboxylová kyselina
K míchanému roztoku 54 g (0,1°6 mol) diastaru z přikladu 5 va 378 ml ledové kyseliny octové 9e během 45 minut po částech přidá 36 g (0,554 mol) aktivovaného zinkového prachu, přičemž teplota se nechá vystoupit na 32 °C. Po osmnáctihodinovém mícháni se přidá dalších 36 g (0,554 mol) aktivovaného zinkového prachu a v mícháni se pokračuje Ještě dalši hodinu. Reakčnl směs se zfiltruje a filtrát se odpaří na olejovitý zbytek o hmotnosti 49 g, který se podrob! chromatografii na 500 g eilikagelu za použiti hexanu obsahujícího stoupající množství ethylacetátu (od 4 : 1 dni : 1) Jako elučniho činidla. Získá se 37,8 g (91,5 %) esteru uvedeného v názvu, ve formě bezbarvého oleje, který má při chromatografii na tenké vrstvě silikagalu v systému hexan - athylacetát (2 : 1) 0,23.
Shora připravený produkt byl dále charakterizován převedením na sůl s isopropylaminem, která po krystalizaci z hexanu taje při 76 až 78 °C.
Analýza: pro C23 H39N06 vypočteno 66,79 % C, 8,75 % H, 3,12 % N;
nalezeno 66,19 % C, 8,64 % H, 3,04 % N.
Přiklad 7 (S)-l-/2+(5-indanyloxykarbonyl)-3-(2-mathoxyathoxy)propyl/-l-cyklopentankarboxylová kyselina
K ochlazenému roztoku 4,68 g l-/2-(5-indanyloxykarbonyl)-3-(2-methoxyethoxy)propyl/-l-cyklopantankarboxylové kyseliny v 6 ml toluenu se za mícháni vlije horký roztok 1,98 g (+)-p8eudoefedrlnu v 6 ml ethylacetátu, přičemž 3e teplota nechá vystoupit na 35 °C. Výsledný čirý roztok ee k vyvoláni krystalizace silně ochladí a pak sa nechá několik hodin stát při teplotě 5 °C. Po filtraci a vysušeni ss získá 4,0 g (60 %) surová.soli (S)-ky$eliny β (+)-pseudoefedrinem, ve formě bílé pevné látky o teplotě táni 98 až 102 °C. 3,5 g tohoto materiálu poskytne po přakrystalováni zs směsi 10,5 ml toluenu a 10,5 ml ethylacetátu 2,2 g (výtěžek izolace 62,8 %) soli sloučeniny uvedené v názvu s (+)-pseudoefedrinem, ve formě bilých krystalů o teplotě táni 111 až 113 °C.
/<Χ/Ώ +25,1 0 (c = 5, mathanol).
Analýza: pro C-^H^NO?
vypočteno 69,16 % C, 8,16 % H, 2,51 % Nj nalezeno 69,19 % C, 8,20 % H, 2,38 % N.
Vzorek této soli, o hmotnosti 2 g, se suspenduje ve směsi 5 ml hexanu, 5 ml ethylacetátu a 10 ml vody a přikapénim koncentrované kyseliny chlorovodíkové se hodnota pH vodné fáze upraví na 1,5. Fáze se oddělí a vodná fáze se promyje 10 ml směsi stejných dílů ethyl acetátu a hexanu. Organické vrstvy se spoji a odpaří sa, čimž se ziská 1,2 g (85 % počítáno na sůl) sloučeniny uvedené v názvu, ve formě bezbarvého oleje o optické rotaci /C</D -3,5 0 (c 5, methanol), který má při chromatografii na ailikagalu ve směsi toluenu a kyseliny octové (8 : 2) Rf 0,41.
Analýza: pro C22H3QO6 vypočteno 67,67 % C, 7,74 % Hj nalezeno 67,25 % C, 7,77 % H.
Podle NMR spektroskopie je tento produkt tvořen v podstatě čistým S-anantiomaram, kte rý obsahuje pouze 4 % R-enantiomeru.
CS 274 502 82
Přiklade (S)-benzyl-cis-4-£1-/2-(5-indanyloxykarbonyl)-3-(2-methoxyethoxy)propyl/-l-cyklopentankarboxamidoj-l-cyklohexankarboxylát l< míchanému roztoku 624 mg (1,6 mmol) (S)-l-/2-(5-indanyloxykarbonyl)-3-(2-methoxyethoxy)propyl/-l-cyklopentankarboxylové kyseliny, 700 mg (1,73 mg (1,73 mmol) p-toluonsulfonátu benzyl-cis-4-amino-l-cyklohexankarboxylátu, 240 mg (1,70 mmol) 1-hydroxybenzotriazol-hydrátu a 560 mg (5,5 mmol) N-methylmorfolinu vo 3,75 ml methylenchloridu se přidá 337,5 mg (1,76 mmol) l-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimid-hydrochloridu. Reakční roztok se 10 hodin míchá při teplotě místnosti, pak se odpaří ve vakuu a zbytek se roztřope mezi diethylether a vodu. Organický extrakt so postupně promyje 1N kyselinou chlorovodíkovou, nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodou, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří se. Olejovitý odparek o hmotnosti 0,9 g se podrobí chromátografii na 25 g silikagelu za použiti hexanu obsahujícího stoupající množství ethylacetátu (od 4 : 1 do 3 : 1) jako elučniho činidla. Získá se 830 mg (86 %) žádaného diesteru ve formě oleje o optické rotaci /°C/D -3,3 0 (c 1, methanol), který má při chromatografii na tenké vrstvě silikagelu v ethylacetátu R^ 0,52.
Analýza: pro C36H47N°7‘°'5H2° vypočteno 70,33 % C, 7,87 % H, 2,28 % N;
nalezeno 70,32 % C, 7,74 % H, 2,19 % N.
Příklad 9 (S)-cis-4-^1-/2-(5-indanýloxykarbony1)-3-(2-raethoxyethoxy)propyl/-1-cyklopentankarboxamidoj-l-cyklohexankarboxylová kyselina
Roztok 597 mg (0,986 mmol) (S)-benzyl-cis-4-^l-/2-(5-indanyloxykarbonyl)-3-(2-methoxyethoxy)propyl/-l-cyklopentankarboxamido^-l-cyklohexankarboxylátu v 10 ml 5% vodného etha nolu se v přítomnosti 60 mg 10% paladia na uhlí jako katalyzátoru 3,5 hodiny hydrogentije při teplotě místnosti za tlaku 0,41 MPa. Katalyzátor se odfiltruje, filtrát se odpaří ve vakuu, zbytek se rozpustí v 50 ml diethyletheru, roztok se vyčeři filtraci a zahustí se na malý objem (cca 5 ml), kdy začne docházet ke krystalizaci. Po granulaci, filtraci a vysušeni se získá 390 mg (77 %) esteru uvedeného v názvu, ve formě bílých krystalů o teplotě táni 107 až 109 °C a.optické rotaci /bC/D -5,8 0 (c ° 1, methanol). Při chromatografii na tenké vrstvě silikagelu v systému toluen - dioxan - kyselina octová (90 : 24 : 5) má produkt R^ 0,40*
Analýza: pro C28H41N07 vypočteno 67,55 % C, 8,01 % H, 2,72 % Nj nalezeno 67,45 % C, 8,18 % H, 2,63 % N.
Přiklad 10 (S)-l-/2-(terc.butoxykarbonyl)-3-(2-methoxyethoxy)propyl/-l-cyklopentankarboxylová kyselina
K roztoku 110,1 g (0,333 mol) l-/2-(terc.butoxykarbonyl)-3-(2-methoxyethoxy)propyl/-1-cyklopentankarboxylové kyseliny v 550 ml hexanu se přidá 55,1 g (0,333 mol) (+)-pseudoofedrinu a směs e zahřeje k varu pod zpětným chladičem. Reakční roztok se ochladí k zahájeni krystalizace a k vysráženi krystalů se 1 hodinu míchá při teplotě 5 °C. Výsledná směs se přes noc chladí na 5 °C, pak se krystaly odfiltrují, promyji se 200 ml hexanu a vysuší se. Získá se 89,9 g (54,4 % soli) (S)-kyseliny s (+)-pseudosfedrinem, ve formě bílé pevné
CS 274 502 B2 látky o teplotě táni 76 až 80 °C. 30 g tohoto materiálu ee dvakrát přokrystaluje z hexanu (225 ml), čímž 9e získá 21,45 g (71,5% výtěžek izolace) soli sloučeniny uvedené v názvu s (+)-pseudoefedrinam, va formě bílých krystalů o teplotě tání 86 až 37 °C a optické rotaci /0C/Q + 34,9 0 (c = 1, methanol).
Analýza: pro c27h45no7 vypočteno G5,42 % C, 9,15 % H, 2,82 % N;
nalezeno 65,21 % C, 9,23 % H, 2,91 % N.
Vzorek této soli, o hmotnosti 10 g, se suspenduje v 50 ml hexanu a k suspenzi se přidá 15 ml 2N kyseliny chlorovodíkové (hodnota pH vodné fáze činí 1,5). Obě fáze se oddělí a hexanová fáze se promyje 15 ml vody. Po odpařeni organické vrstvy se získá 6,3 g (výtěžek 94 %, počítáno na sůl) sloučeniny uvedené v názvu, ve formě bezbarvého oleje o optické rotaci /0C/Q +2,9 0 (c = 2, methanol). Produkt má při chromatografii na tenké vrstvě silikagelu v systému diethylether - hexan - kyselina octová (75 : 25 : 1) 0,44.
Analýza: pro Ο^Η^Ο^ vypočteno 61,79 % C, 9,15 % H;
nalezeno 61,41 % C, 9,17 % H.
Podle NMR spektroskopie je produkt tvořen prakticky čistým S-enantiomerem obsahujícím pouze 3 % odpovídajícího R-enantiomeru.
Přiklad 11 (S)-benzyl-cis-4-^l-/2-(terc.butoxykarbonyl)-3-(2-methoxyethoxy)propyl/-l-cyklopentankarboxamidoj-l-cyklohexankarboxylát
K roztoku 6,61 g (0,02 mol) (S)-l-/2-(terc.butoxykarbonyl)-3-(2-methoxyethoxy)propyl/-1-cyklopentankarboxylové kyseliny ve 40 ml methylenchlorldu se přidá 8,11 g (0,02 mol) p-toluensulfonátu benzyl-cis-4-amino-l-cyklohexankarboxylátu a 26 ml vody, jejíž pH bylo 5N vodným hydroxidem sodným nastaveno na 8,5. K dvoufázové směsi se za míchání během 45 minut přidá cyklický anhydrid propanfosfonové kyseliny (17,8 g komerčního 50% (hmotnost/ /hmotnost) roztoku v methylenchloridu, 0,020 mol), přičemž se přikapáváním 5N vodného roztoku hydroxidu sodného udržuje pH na hodnotě 3,5. Směs se 18 hodin míchá, načež se k ní přidá dalších 2,03 g (0,005 mol) p-toluensulfonátu benzyl-cis-4-amino-l-cyklohexankarboxylátu a 12,7 g 50% (hmotnost/hmotnost) methylenchloridového roztoku cyklického anhydridu propanfosfonové kyseliny (0,02 mol), za udržováni pH vodné fáze přidáváním 5H vodného roztoku hydroxidu sodného na hodnotě 8,5. Po dalším jednohodinovéra míchání se fáze oddělí, organická fáze se promyje 20 ml'vody a odpaříse na olejovitý zbytek o hmotnosti 13,04 g, který se podrobí chromatografii na 300 g silikagelu. Eluci sloupce hexanem obsahujícím stoupající množství ethylacetátu (od 4 : 1 do 7 s 3) se získá 8,12 g (79,1 %) žádaného diesteru ve formě oleje o optické rotaci /OC/Q -0,4 0 (c = 2, methanol). Při chromatografii na tenké vrstvě silikagelu v ethylacetátu má produkt R^ 0,55.
Přiklad 12 (S)-benzyl-cis-4-^l-/2-karboxy-3-(2-methoxyethoxy)propyl/-l-cyklopentankarboxamidoj-l-cyklohexankarboxylát
K 50 g (0,0917 mol) (S)-benzyl-cis-4-^l-/2-(terc.butoxykarbonyl)-3-(2-methoxyethoxy)propyl/-l-cyklopentankarboxamidoj-l~cyklohexankarboxylátu 3Θ za mícháni a udržováni teploty chlazením pod 25 °C přidá 100 ml (1,298 mol) trifluoroctové kyseliny. Reakčni roztok se nechá 10 hodin stát, pak se odpaří ve vakuu a zbytek o hmotnosti 50,2 g se rozpustí ve 250 ml ethylacetátu. Roztok se promyje nejprve 250 ml vody, jejiž pH bylo přidáním malého množství nasyceného vodného roztoku uhličitanu sodného upraveno na hodnotu 8,0 a pak dalCS 274 502 B2 šimi 30 ml vody. Po odpařeni organické vrstvy se ziská 44,19 g (90,4 %) sloučeniny uvedené v názvu, ve formě světle jantarově zbarveného oleje o optické rotaci /<X/D +0,9 0 (c = 1, methanol). Při chromatografii na tenké vrstvě silikagelu v systému methylenchlorid - methanol - kyseliny octová (90 : 10 : 1) má produkt R^ 0,75.
Přiklad 13 (S)-benzyl-cis-4-(1-/2-(5-indanyloxykarbony1)-3-(2-methoxyethoxy)propyl/-l-cyklopentankar) k boxamidoj-l-cyklnhexankarboxylát
K roztoku 12,2 g (0,025 mol) (3)-benzyl-cis-4-^l-/2-l<arboxy-3-(2-methoxyethoxy)propyl/ -1-cyklopentankarboxamido^-l-cyklohexankarboxylátu ve 12,2 ml methylenchloridu se přidá nej prve 6,7 g (0,05 mol) 5-indanolu a pak 52,3 g komerčního 50% (hmotnost/hmotnost) roztoku cyklického anhydridu 1-propanfosfonové kyseliny v methylenchloridu (0,0C25 mol). Reakčni roztok se 17 hodin míchá při teplotě místnosti, pak se postupně promyje 50 ml vody, 20 ml 0,5M vodného roztoku hydroxidu draselného a 12 ml vody, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří se. Získá se 16,54 g olojovitého odparku, který se podrobí chromatografii na 60 g silikagelu za použiti hexanu obsahujícího stoupající množství ethylacotátu (od 3 : 1 do 1 : 1) jako alučního činidla. Ziská se 10,9 g (72,1 %) diesteru uvedeného v názvu, ve formě světle žlutého oleja o optické rotaci /<X/D -3,3 0 (c = 1,, methanol). Při chromatografii na tenké vrstvě silikagelu ve směsi stejných dilů ethylacetátu a toluenu má produkt
Tento materiál je identický s materiálem připraveným v příkladu O a stejným způsobem se rovněž převede na (S)-cis-4-^l-/2-(5-indanyloxykarbonyl)-3-(2-methoxyethoxy)propyl/-l-cyklopentankarboxamido^-l-cyklohexankarboxylovou kyselinu (jak je popsáno v přikladu 9).
Přiklad 14 (S)-cis-4-^l-/2-karboxy-3-(2-methoxyethoxy)propyl/-l-cyklopentankarhoxamido^-l-cyklohexankarboxylová kyselina
Roztok 4,0 g (8,18 mmol) (S)-benzyl-cis-4-^l-/2-karboxy-3-(2-methoxyethoxy)propyl/-1-cyklopentankarboxamidoj-l-cyklohexankarboxylótu ve 20 ml 5% vodného ethanolu se v přítomnosti 5% paladia na uhlí jako katalyzátoru (0,4 g katalyzátoru zvlhčeného 50% vody) hodin hydrogenuje při teplotě místnosti za tlaku 0,41 MPa. Katalyzátor se odfiltruje a filtrát se odpaří vs vakuu. Zbytek o hmotnosti 3,42 g poskytne po překrystalováni ze 13,7 ml ethylacetátu 2,15 g (63 %) dikysoliny uvedené v názvu, vo formě bílých krystalů tajících při 108,5 až 109,1 °C, o optické rotaci /»</0 +1,4 0 (c = 1, methanol). Produkt má při chromatografii na tenké vrstvě silikagelu v systému methylenchlorid - methanol - kyselina octová (90 : 10 : 1) R^ 0,55.
Analýza: pro C20H33N07 vypočteno 60,13 % C, 8,33 % H, 3,51 % N; nalezeno 60,11 % C, 8,34 % H, 3,36 % N.
Tento materiál je identický s materiálem popsaným v přikladu 4. Podle NMR spektroskopie je produkt tvořen v podstatě čistým S-enantiomerem, který obsahuje pouze 3 % odpovidajiciho R-enantiomeru.
Účinnost sloučenin podle vynálezu
Byla zjištována účinnost racemátu a izolovaných enantiomerŮ cis-4-^l-/2-karboxy-3-(2-methoxyethoxy)propyl/-l-cyklopentanl<arboxamidoj-l-cyklohexankarboxylové kyseliny, a to měřením jejich schopnosti inhibovat neutrální endopeptidasu E.C.3.4.24.11 in vitro nebo vyvolávat natriuresu u myší in vivo, za použiti postupů popsaných v evropské patentové
CS 274 502 B2 přihlášce 0274234. Dosažené výsledky jsou uvedeny v následujícím přehledu.
enantiomer
ICg0 proti E.C.3.4.24.11 ( M ) natriuresa u myši (intravenosni podáni) ( + ) R,s (+) s (-) R
4.8 x 108
3.9 x ΙΟ-8 méně než 10“G aktivní v dávce 3 mg/kg aktivní v dávce 1,5 mg/kg inaktivní v dávce 3 mg/kg
Claims (7)
- PŘEDMĚT VYNÁLEZU1. Způsob výroby S-enantiomerů derivátů glutaramidu obecného vzorce II ve kterém4 x 4R a R bud znamenají atomy vodíku nebo jeden ze symbolů R a R znamená atom vodíku a druhý představuje 5-indanylovou skupinu, kteréžto enantiomery Jsou prakticky prosté odpovídajících R-enantiomorů, a jejich farmaceuticky upotřebitelných solí, vyznačující se tím, že se fa) S-enantiomerni sloučenina obecného vzorce VICH-jOCH^OČ^ (VI) kondenzuje se sloučeninou obecného vzorce VII h2n co2r14 (VII) v nichžR^·3 a R^4 mají význam.uvedený shora pro R a R4 a výjimkou atomu vodíku, nebo představuji selektivně odštěpitelné chránící skupiny karboxylové funkce, aCS 274 502 B2 (b) jeden nebo oba zbytky ve významu symbolů R13 a R^4 se odštěpí za vzniku příslušného monoesteru nebo dikarboxylové kyseliny odpovidajici obecnému vzorci II nebo se (c) odštěpí zbytek ve významu symbolu R , produkt se esterifikuje k zavedeni 5-indanylové esterotvorné skupiny a zbytek ve významu symbolu R14 se odštěpí za vzniku sloučeniny obecného vzorce II, kde R4 znamená atom vodiku a R představuje 5-indanylovou skupinu.
- 2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tim, že se použijí výchozí látky obecných vzorců VI a VII, v nichž R13 je zbytek esteru s N-acetyl-(lR,2S)-efedrinem a R14 představuje ethylovou skupinu a esterové skupiny se odštěpí hydrogenací s následující hydrolýzou, za vzniku sloučeniny obecného vzorce II, v němž R a R4 znamenají atomy vodiku.
- 3. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tim, že se použijí výchozí látky obecných vzorců VI a VII, v nichž R13 znamená indanylovou skupinu a R14 představuje benzylovou skupinu, a z produktu se odštěpí tato benzylová skupina, za vzniku sloučeniny obecného vzorce II, kde R znamená 5-indanylovou skupinu a R atom vodíku.
- 4. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tim, že se použiji výchozí látky obecných vzorců VI a VII, v nichž R13 představuje térc.butylovou skupinu a R^4 znamená benzylovou skupinu, a z produktu se tyto skupiny odštěp! za vzniku sloučeniny obecného vzorce II, v němž R a R4 představuji atomy vodiku.
- 5. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tim, že se použiji výchozí látky obecných vzorců VI a VII, v nichž R13 znamená térc.butylovou skupinu a R^4 představuje benzylovou skupinu, ze vzniklého meziproduktu ss tato terč. butylová skupina odštěp! a produkt se esterifikuje k zavedeni 5-indanylovó esterotvorné skupiny ve významu symbolu R, načež se odštěpí shora zmíněná benzylová skupina.
- 6. Způsob podle bodu 1, 2 nebo 4, vyznačující se tim, že se použiji odpovídající výcho zi látky, za vzniku (S)-cis-4-^l-/2-karboxy-3-{2-methoxyethoxy)propyl/-l-cyklopentankarboxamido^-l-cyklohexankarboxylové kyseliny.
- 7. Způsob podle bodu 1, 3 nebo 5, vyznačující ss tim, že se použijí odpovidajici výchozí látky, za vzniku (S)-cis-4-^l-/2-(5-indanyloxykarbonyl)-3-(2-methoxysthoxy)propyl/-l-cyklopentankarboxamidoj-l-cyklohexankarboxylové kyseliny.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB888811873A GB8811873D0 (en) | 1988-05-19 | 1988-05-19 | Therapeutic agents |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS296589A2 CS296589A2 (en) | 1990-09-12 |
| CS274502B2 true CS274502B2 (en) | 1991-04-11 |
Family
ID=10637176
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS296589A CS274502B2 (en) | 1988-05-19 | 1989-05-17 | Method of glutaramide's derivatives' s-enantiomers production |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0342850B1 (cs) |
| JP (1) | JPH072699B2 (cs) |
| KR (1) | KR920000561B1 (cs) |
| CN (1) | CN1015361B (cs) |
| AT (1) | ATE76399T1 (cs) |
| AU (1) | AU602813B2 (cs) |
| CA (1) | CA1331197C (cs) |
| CS (1) | CS274502B2 (cs) |
| DD (1) | DD283772A5 (cs) |
| DE (1) | DE68901582D1 (cs) |
| DK (1) | DK172032B1 (cs) |
| EG (1) | EG19007A (cs) |
| ES (1) | ES2037418T3 (cs) |
| FI (1) | FI93541C (cs) |
| GB (1) | GB8811873D0 (cs) |
| GR (1) | GR3004968T3 (cs) |
| HU (1) | HU205067B (cs) |
| IE (1) | IE60724B1 (cs) |
| IL (1) | IL90267A (cs) |
| MX (1) | MX16067A (cs) |
| MY (1) | MY104735A (cs) |
| NO (1) | NO173647C (cs) |
| NZ (1) | NZ229186A (cs) |
| PH (1) | PH26740A (cs) |
| PL (1) | PL154813B1 (cs) |
| PT (1) | PT90584B (cs) |
| SU (1) | SU1766251A3 (cs) |
| YU (1) | YU47973B (cs) |
| ZA (1) | ZA893696B (cs) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8812597D0 (en) * | 1988-05-27 | 1988-06-29 | Pfizer Ltd | Therapeutic agents |
| GB8820844D0 (en) * | 1988-09-05 | 1988-10-05 | Pfizer Ltd | Therapeutic agents |
| GB9000725D0 (en) * | 1990-01-12 | 1990-03-14 | Pfizer Ltd | Therapeutic agents |
| ES2081183T3 (es) * | 1993-09-22 | 1996-02-16 | Pfizer Res & Dev | Hidrogenacion. |
| US7468390B2 (en) | 2002-01-17 | 2008-12-23 | Novartis Ag | Methods of treatment and pharmaceutical composition |
| AR057882A1 (es) | 2005-11-09 | 2007-12-26 | Novartis Ag | Compuestos de accion doble de bloqueadores del receptor de angiotensina e inhibidores de endopeptidasa neutra |
| US8993631B2 (en) * | 2010-11-16 | 2015-03-31 | Novartis Ag | Method of treating contrast-induced nephropathy |
| RU2667643C2 (ru) | 2012-08-24 | 2018-09-21 | Новартис Аг | Ингибиторы nep для лечения заболеваний, характеризующихся увеличением или ремоделированием предсердия |
| WO2017033128A1 (en) | 2015-08-25 | 2017-03-02 | Novartis Ag | Biphenyl-substitued 4-amino-butyric acid derivatives and their use in the synthesis of nep inhibitors |
| US20180311241A1 (en) | 2015-10-29 | 2018-11-01 | Cadila Healthcare Limited | Pharmaceutical synergistic combination |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR880007441A (ko) * | 1986-12-11 | 1988-08-27 | 알렌 제이.스피겔 | 스피로-치환된 글루타르아미드 이뇨제 |
-
1988
- 1988-05-19 GB GB888811873A patent/GB8811873D0/en active Pending
-
1989
- 1989-05-09 DE DE8989304698T patent/DE68901582D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1989-05-09 ES ES198989304698T patent/ES2037418T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1989-05-09 AT AT89304698T patent/ATE76399T1/de not_active IP Right Cessation
- 1989-05-09 EP EP89304698A patent/EP0342850B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-05-11 IL IL90267A patent/IL90267A/xx not_active IP Right Cessation
- 1989-05-16 MY MYPI89000654A patent/MY104735A/en unknown
- 1989-05-17 HU HU892460A patent/HU205067B/hu not_active IP Right Cessation
- 1989-05-17 CS CS296589A patent/CS274502B2/cs not_active IP Right Cessation
- 1989-05-17 PT PT90584A patent/PT90584B/pt not_active IP Right Cessation
- 1989-05-17 MX MX1606789A patent/MX16067A/es unknown
- 1989-05-17 PL PL1989279491A patent/PL154813B1/pl unknown
- 1989-05-17 SU SU4614002A patent/SU1766251A3/ru active
- 1989-05-17 CA CA000599911A patent/CA1331197C/en not_active Expired - Fee Related
- 1989-05-17 DD DD89328675A patent/DD283772A5/de not_active IP Right Cessation
- 1989-05-17 ZA ZA893696A patent/ZA893696B/xx unknown
- 1989-05-18 DK DK240889A patent/DK172032B1/da not_active IP Right Cessation
- 1989-05-18 NZ NZ229186A patent/NZ229186A/xx unknown
- 1989-05-18 JP JP1125479A patent/JPH072699B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1989-05-18 IE IE161389A patent/IE60724B1/en not_active IP Right Cessation
- 1989-05-18 YU YU102289A patent/YU47973B/sh unknown
- 1989-05-18 NO NO892002A patent/NO173647C/no not_active IP Right Cessation
- 1989-05-18 FI FI892386A patent/FI93541C/fi not_active IP Right Cessation
- 1989-05-18 AU AU34904/89A patent/AU602813B2/en not_active Ceased
- 1989-05-19 CN CN89103437A patent/CN1015361B/zh not_active Expired
- 1989-05-19 KR KR1019890006691A patent/KR920000561B1/ko not_active Expired
- 1989-05-21 EG EG25089A patent/EG19007A/xx active
- 1989-06-12 PH PH38643A patent/PH26740A/en unknown
-
1992
- 1992-06-18 GR GR920401302T patent/GR3004968T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4153803A (en) | Cholesterol-lowering phenoxyalkanoic acid esters | |
| US4562263A (en) | Process for producing 3-(3,4-dihydroxyphenyl) serine | |
| CS274502B2 (en) | Method of glutaramide's derivatives' s-enantiomers production | |
| WO1997014670A1 (en) | Lignans, a process for their production and pharmaceutical compositions and uses thereof | |
| HU221194B1 (en) | Ltb4 antagonist benzopyran derivatives, process for producing them, and pharmaceuticals containing them, and the use of them as ltb4 antagonist for medicaments | |
| US4134991A (en) | Derivatives of 2-(3-phenyl-2-aminopropionyloxy)-acetic acid | |
| JPH02306947A (ja) | キラルβ―アミノ酸の製造方法 | |
| SU910118A3 (ru) | Способ получени N @ -глюкофуранозид-6-ил-N @ -нитрозомочевины | |
| AU610379B2 (en) | New heteroarotinoid derivatives, processes for preparing them and pharmaceutical compositions containing them | |
| GB2036744A (en) | Eburnane derivatives | |
| CH619468A5 (cs) | ||
| JP2001521498A (ja) | Ｏ−（３−アミノ−２−ヒドロキシ−プロピル）−ヒドロキシミック酸ハロゲン化物の製造方法 | |
| EP1501516B1 (en) | A process for the preparation of benazepril hydrochloride | |
| DE3906460C1 (cs) | ||
| DK167018B1 (da) | 3-furylamino-1-benzazepiner samt fremgangsmaade til fremstillig deraf | |
| HU182338B (en) | Process for producing bis-hydroxybenzyl derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| DK169100B1 (da) | (L)-Menthyl-2-oxo-4-phenylbutyrat samt fremgangsmåde til fremstilling og isolering af i det væsentlige ren (R)-2-hydroxy-4-phenylsmørsyre og estere deraf | |
| SU1179921A3 (ru) | Способ получени сложных этиловых эфиров 1-метил-или 1,4-диметил-1 @ -пиррол-2-уксусной кислоты | |
| CN115197115A (zh) | 一种手性5-氧代吡咯烷-3-甲酸的制备方法与应用 | |
| KR850000569B1 (ko) | 카르니틴의 아실-유도체 제조방법 | |
| US2957877A (en) | New process for the preparation of organic alkaloid-like compounds | |
| SK568590A3 (en) | Glutaric acid derivatives and method for the preparation thereof, and intermediate product of said method | |
| Brouillette et al. | Preparation of the Racemate and Enantiomers of 3-Hydroxy-5, 5-dimethylhexanoic Acid | |
| CS208145B2 (cs) | Způsob výroby nových substituovaných benzocykloalkenylkarboxylových kyselin a popřípadě jejich esterů nebo amidů |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20050517 |