NO173647B - Fremgangsmaate ved fremstilling av enantiomere glutaramidderivater - Google Patents
Fremgangsmaate ved fremstilling av enantiomere glutaramidderivater Download PDFInfo
- Publication number
- NO173647B NO173647B NO89892002A NO892002A NO173647B NO 173647 B NO173647 B NO 173647B NO 89892002 A NO89892002 A NO 89892002A NO 892002 A NO892002 A NO 892002A NO 173647 B NO173647 B NO 173647B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- formula
- ethyl
- compound
- benzyl
- acid
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 19
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 8
- RCCYSVYHULFYHE-UHFFFAOYSA-N pentanediamide Chemical class NC(=O)CCCC(N)=O RCCYSVYHULFYHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 3
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 claims abstract description 11
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 31
- -1 5-indanyl Chemical group 0.000 claims description 29
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 13
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 9
- 229960002179 ephedrine Drugs 0.000 claims description 8
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- ZTWZVMIYIIVABD-RZMWZJFBSA-N 4-[[1-[(2s)-3-(2,3-dihydro-1h-inden-5-yloxy)-2-(2-methoxyethoxymethyl)-3-oxopropyl]cyclopentanecarbonyl]amino]cyclohexane-1-carboxylic acid Chemical compound C([C@@H](COCCOC)C(=O)OC=1C=C2CCCC2=CC=1)C1(C(=O)NC2CCC(CC2)C(O)=O)CCCC1 ZTWZVMIYIIVABD-RZMWZJFBSA-N 0.000 claims description 2
- ACZWIDANLCXHBM-HRCADAONSA-N candoxatrilat Chemical compound N([C@@H]1CC[C@@H](CC1)C(O)=O)C(=O)C1(C[C@@H](COCCOC)C(O)=O)CCCC1 ACZWIDANLCXHBM-HRCADAONSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000003047 N-acetyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000006244 carboxylic acid protecting group Chemical group 0.000 claims 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 claims 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims 1
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims 1
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 abstract description 4
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 66
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 36
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 22
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 22
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 239000000047 product Substances 0.000 description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 14
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 12
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 10
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 9
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 8
- KWGRBVOPPLSCSI-WCBMZHEXSA-N pseudoephedrine Chemical class CN[C@@H](C)[C@@H](O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-WCBMZHEXSA-N 0.000 description 8
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 7
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 description 7
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 7
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 7
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 7
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 7
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 6
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 6
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 6
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 6
- PEHSSTUGJUBZBI-UHFFFAOYSA-N indan-5-ol Chemical compound OC1=CC=C2CCCC2=C1 PEHSSTUGJUBZBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 description 5
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 5
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 description 4
- PAQZWJGSJMLPMG-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-tripropyl-1,3,5,2$l^{5},4$l^{5},6$l^{5}-trioxatriphosphinane 2,4,6-trioxide Chemical compound CCCP1(=O)OP(=O)(CCC)OP(=O)(CCC)O1 PAQZWJGSJMLPMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000002723 Atrial Natriuretic Factor Human genes 0.000 description 4
- 101800001288 Atrial natriuretic factor Proteins 0.000 description 4
- 101800001890 Atrial natriuretic peptide Proteins 0.000 description 4
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- 102000003729 Neprilysin Human genes 0.000 description 4
- 108090000028 Neprilysin Proteins 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 4
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 4
- NSQLIUXCMFBZME-MPVJKSABSA-N carperitide Chemical compound C([C@H]1C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@H](C(NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(O)=O)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=CC=C1 NSQLIUXCMFBZME-MPVJKSABSA-N 0.000 description 4
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 4
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 4
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 4
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- YSJLXCRKVIGFSW-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxyethoxymethyl)-3-(1-phenacyloxycarbonylcyclopentyl)propanoic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)COC(=O)C1(CC(COCCOC)C(O)=O)CCCC1 YSJLXCRKVIGFSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 3
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N d-ephedrine Natural products CNC(C)C(O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 3
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DRNGLYHKYPNTEA-UHFFFAOYSA-N 4-azaniumylcyclohexane-1-carboxylate Chemical compound NC1CCC(C(O)=O)CC1 DRNGLYHKYPNTEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 2
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 2
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- JBDSSBMEKXHSJF-UHFFFAOYSA-N cyclopentane carboxylic acid Natural products OC(=O)C1CCCC1 JBDSSBMEKXHSJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229960003908 pseudoephedrine Drugs 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 2
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 2
- JUCGVCVPNPBJIG-IUCAKERBSA-N (1s,2s)-2-amino-1-phenylpropane-1,3-diol Chemical compound OC[C@H](N)[C@@H](O)C1=CC=CC=C1 JUCGVCVPNPBJIG-IUCAKERBSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Substances CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HYBVWCCIEBYQJZ-ZDUSSCGKSA-N 1-[(2s)-2-(2-methoxyethoxymethyl)-3-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-3-oxopropyl]cyclopentane-1-carboxylic acid Chemical compound COCCOC[C@@H](C(=O)OC(C)(C)C)CC1(C(O)=O)CCCC1 HYBVWCCIEBYQJZ-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- VELWSNPVIOITEM-SFHVURJKSA-N 1-[(2s)-3-(2,3-dihydro-1h-inden-5-yloxy)-2-(2-methoxyethoxymethyl)-3-oxopropyl]cyclopentane-1-carboxylic acid Chemical compound C([C@@H](COCCOC)C(=O)OC=1C=C2CCCC2=CC=1)C1(C(O)=O)CCCC1 VELWSNPVIOITEM-SFHVURJKSA-N 0.000 description 1
- HYBVWCCIEBYQJZ-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(2-methoxyethoxymethyl)-3-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-3-oxopropyl]cyclopentane-1-carboxylic acid Chemical compound COCCOCC(C(=O)OC(C)(C)C)CC1(C(O)=O)CCCC1 HYBVWCCIEBYQJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VELWSNPVIOITEM-UHFFFAOYSA-N 1-[3-(2,3-dihydro-1h-inden-5-yloxy)-2-(2-methoxyethoxymethyl)-3-oxopropyl]cyclopentane-1-carboxylic acid Chemical compound C=1C=C2CCCC2=CC=1OC(=O)C(COCCOC)CC1(C(O)=O)CCCC1 VELWSNPVIOITEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PJUPKRYGDFTMTM-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxybenzotriazole;hydrate Chemical compound O.C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 PJUPKRYGDFTMTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004206 2,2,2-trifluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)F 0.000 description 1
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001054 5 membered carbocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004008 6 membered carbocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001960 7 membered carbocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- RHIBZVZOMYLKGL-OEEJBDNKSA-N CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1.C1C[C@@H](N)CC[C@H]1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1.C1C[C@@H](N)CC[C@H]1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 RHIBZVZOMYLKGL-OEEJBDNKSA-N 0.000 description 1
- BGQWWPAWSRXPOS-RJGXRXQPSA-N COCCOC[C@H](CC1(CCCC1)C(=O)N[C@H]1CC[C@H](CC1)C(=O)OCc1ccccc1)C(O)=O Chemical compound COCCOC[C@H](CC1(CCCC1)C(=O)N[C@H]1CC[C@H](CC1)C(=O)OCc1ccccc1)C(O)=O BGQWWPAWSRXPOS-RJGXRXQPSA-N 0.000 description 1
- WBSHQGSIZJXJDS-LHGWWSMPSA-N COCCOC[C@H](CC1(CCCC1)C(N[C@H](CC1)CC[C@H]1C(OCC1=CC=CC=C1)=O)=O)C(OC1=CC=C(CCC2)C2=C1)=O Chemical compound COCCOC[C@H](CC1(CCCC1)C(N[C@H](CC1)CC[C@H]1C(OCC1=CC=CC=C1)=O)=O)C(OC1=CC=C(CCC2)C2=C1)=O WBSHQGSIZJXJDS-LHGWWSMPSA-N 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- NZNMSOFKMUBTKW-UHFFFAOYSA-N Cyclohexanecarboxylic acid Natural products OC(=O)C1CCCCC1 NZNMSOFKMUBTKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 1
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 description 1
- 206010020571 Hyperaldosteronism Diseases 0.000 description 1
- 206010020590 Hypercalciuria Diseases 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N L-Ephedrine Natural products CN[C@@H](C)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N 0.000 description 1
- STVVMTBJNDTZBF-VIFPVBQESA-N L-phenylalaninol Chemical compound OC[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 STVVMTBJNDTZBF-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 208000027530 Meniere disease Diseases 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- VUPFWCRTJAOTKD-BETUJISGSA-N N[C@H]1CC[C@H](CC1)C(=O)OCc1ccccc1 Chemical compound N[C@H]1CC[C@H](CC1)C(=O)OCc1ccccc1 VUPFWCRTJAOTKD-BETUJISGSA-N 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- 206010036618 Premenstrual syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 description 1
- JVVXZOOGOGPDRZ-SLFFLAALSA-N [(1R,4aS,10aR)-1,4a-dimethyl-7-propan-2-yl-2,3,4,9,10,10a-hexahydrophenanthren-1-yl]methanamine Chemical compound NC[C@]1(C)CCC[C@]2(C)C3=CC=C(C(C)C)C=C3CC[C@H]21 JVVXZOOGOGPDRZ-SLFFLAALSA-N 0.000 description 1
- XAKBSHICSHRJCL-UHFFFAOYSA-N [CH2]C(=O)C1=CC=CC=C1 Chemical group [CH2]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAKBSHICSHRJCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005904 alkaline hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000006286 aqueous extract Substances 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 238000011914 asymmetric synthesis Methods 0.000 description 1
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 1
- VUPFWCRTJAOTKD-UHFFFAOYSA-N benzyl 4-aminocyclohexane-1-carboxylate Chemical compound C1CC(N)CCC1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 VUPFWCRTJAOTKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002051 biphasic effect Effects 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- VZFUCHSFHOYXIS-UHFFFAOYSA-N cycloheptane carboxylic acid Natural products OC(=O)C1CCCCCC1 VZFUCHSFHOYXIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 230000001882 diuretic effect Effects 0.000 description 1
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 230000004970 emotional disturbance Effects 0.000 description 1
- 230000007071 enzymatic hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006047 enzymatic hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 1
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 1
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000027119 gastric acid secretion Effects 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 125000005844 heterocyclyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 description 1
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical class CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 230000001452 natriuretic effect Effects 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 239000000813 peptide hormone Substances 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 230000012495 positive regulation of renal sodium excretion Effects 0.000 description 1
- 201000009395 primary hyperaldosteronism Diseases 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- 230000000304 vasodilatating effect Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
- C07C235/40—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C233/00—Carboxylic acid amides
- C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C233/16—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
- C07C233/17—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
- C07C233/18—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom having the carbon atom of the carboxamide group bound to a hydrogen atom or to a carbon atom of an acyclic saturated carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
- C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
- C07C2601/14—The ring being saturated
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
- C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
- C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
- C07C2602/08—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being five-membered, e.g. indane
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Detergent Compositions (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Cosmetics (AREA)
Description
Oppfinnelsen vedrører fremstilling av visse spirosubstituerte glutaramidderivater som er diuretika og anvendes på en mengde terapeutiske områder, inklusive ved behandling av forskjellige kardiovaskulære forstyrrelser, så som hyper-tensjon og hjertesvikt.
I henhold til beskrivelsen i søkerens europeiske patent-søknad 0274234 (tilsvarende norsk patentsøknad nr. 87.5169) beskrives og kreves en rekke spirosubstituerte glutaramidderivater med formel (I)
hvor A danner en 4 til 7-leddet karbocyklisk ring som kan være mettet eller mono-umettet og som kan valgfritt være kondensert til en ytterligere mettet eller umettet 5- eller 6-leddet karbocyklisk ring;
B er (CH2)m, hvor m er et helt tall på 1-3;
R og R<4> er hver uavhengig H, Ci-Cg-alkyl, benzyl eller en alternativ biolabil esterdannende gruppe;
R<1> er H eller C1-C4-alkyl;
R<2> og R<3> er hver uavhengig H, OH, C1-C4-alkyl eller Cj^-C4-alkoksy;
og R5 er Ci-Cg-alkyl, C2-C6-alkenyl, C2-C6-alkynyl, aryl-(C2-C6-alkynyl), C3-C7-cykloalkyl, C3-C7-cykloalkenyl, Ci-Cg-alkoksy, -NR<6>R<7>, -NR<8>C0R<9>, -NR<8>S02R<9> eller en mettet heterocyklisk gruppe, eller Ci-Cg-alkyl substituert av én eller flere substituenter valgt fra halogen, hydroksy, C-L-Cg-alkoksy, C2-C6-hydroksyalkok-sy, Ci-Ce-alkoksytC-j-Cs-alkoksy) , C3-C7-cykloalkyl, C3-C7-cykloalkenyl, aryl, aryl-oksy, aryloksy(^-04-alkoksy), heterocyklyl, heterocyklyloksy, -NR6R7, - NR<8>C0R<9>, -NR<8>S02R<9>, -C0NR6R<7>, -SH, -S(0)pR<10>, -COR<11 >eller -C02R<12>;
hvor R6 og R<7> er hver uavhengig H, C1-C4-alkyl, C3-C7-cyklo-alkyl (valgfritt substituert med hydroksy eller C1-C4-alkoksy), aryl, aryl(C1-C4-alkyl), C2-C6-alkoksy-alkyl eller heterocyklyl, eller de to grupper R<6> og R<7 >er sammen med nitrogenet, som de er bundet til, en pyrrolidinyl-, piperidino-, morfolino-, piperazinyl-eller N-(C1-C4-alky1)piper-azinylgruppe;
R<8> er H eller Cx-C^-alkyl ;
R<9> er <C>1-C4-alkyl/ CF3, aryl, aryl(C1-C4-alkyl), aryl(Ci~C4-alkoksy), heterocyklyl, Ci~C4-alkoksy eller NR<6>R<7>, hvor R<6> og R<7> er som tidligere definert;
R<10> er C1-C4-alkyl, aryl, heterocyklyl eller NR<6>R<7>, hvor R<6> og R<7> er som tidligere definert;
R11 er Ci-C4-alkyl, C3-C7-cykloalkyl, aryl eller heterocyklyl;
R12 er H eller C^-C^-alkyl;
p er 0, 1 eller 2;
og farmasøytisk akseptable salter derav og bioforløpere for disse.
Forbindelsene er hemmere av den sinkavhengige, nøytrale endopeptidase E.C.3.4.24.11. Dette enzym medvirker i ned-brytelsen av flere peptidhormoner, inklusive atrial natriuretisk faktor (ANF), som utskilles av hjertet og som har kraftig vasodilatorisk, diuretisk og natriuretisk virksom-het. Således - ved å hemme den nøytrale endopeptidase E.C.3.4.24.11 - kan forbindelsene øke de biologiske effekter av ANF, og især er forbindelsene diuretiske midler som kan anvendes ved behandling av flere lidelser, inklusive hyper-tensjon, hjertesvikt, angina, renal svikt, premenstruelt syndrom, cyklisk ødem, Meniers sykdom, hyperaldosteronisme (primær og sekundær) og hyperkalsiuremi. I tillegg, på grunn av sin evne til å øke virkningene av ANF, kan forbindelsene anvendes ved behandling av glaukom. Som et ytterligere resultat av deres evne til å hemme den nøytrale endopeptidase E.C.3.4.24.11, kan forbindelsene fremstilt i oppfinnelsen virke på mange terapeutiske områder, inklusive f.eks. ved behandling av astma, inflammasjon, smerter, epilepsi, følelsesforstyrrelser, dementia, og geriatrisk forvirring, fedme og gastro-intestinale forstyrrelser (spesielt diaré og irritabelt tarmsyndrom), modulasjonen av gastrisk syresekre-sjon og behandling av hyperreninanemi.
Særlig foretrukne forbindelser i henhold til den europeiske patentsøknad 0274234 (norsk søknad nr. 87.5169) er: cis-4-{1-[2-karboksy-3-(2-metoksyetoksy)propyl]-1-cyklo-pentankarboksamido}-l-cykloheksankarboksylsyre og biolabile esterderivater derav, inklusive især indanylesteren: cis-4-{1-[2-(5-indanyloksykarbonyl)-3-(2-metoksyetoksy)propyl ]-l-cyklopentankarboksamido}-1-cykloheksankarboksylsyre.
Man vil se at de to ovennevnte forbindelser har et asymmetrisk karbonatom og derfor eksisterer som R- og S-enantiomere former. Søkeren har nå atskilt isomerene og uventet funnet at den biologiske aktivitet ligger utelukkende i (+)-enantiomeren av den tobasiske syre (II) (R = R<4> = H), som søkeren har tildelt S-konfigurasjonen. R-enantiomeren er praktisk talt inaktiv.
Foreliggende oppfinnelse vedrører således fremstilling av S-enantiomere forbindelser med formel (II)
og farmasøytisk akseptable salter derav, hvor R og R<4> hver er H eller en av dem er H, og den andre er en biolabil estergruppe, idet nevnte enantiomer er praktisk talt fri for R-enantiomeren. Forbindelsen fremstilles som angitt i krav l's karakteriserende del. Ytterligere karakteriserende trekk er angitt i de avhengige krav 2-8.
Med praktisk talt fri for R-enantiomeren menes at forbindelsene med formel (II) inneholder mindre enn 10 %, fortrinns-vis mindre enn 5 % av R-enantiomeren.
Betegnelsen biolabile esterdannehde grupper er velkjent i faget og betyr en gruppe som gir en ester som lett kan spaltes i hovedbestanddelen for å frigjøre den tilsvarende tobasiske syre med formel (II), hvor R og R<4> begge er H. Eksempler på slike estere omfatter især:
etyl
benzyl
1- (2,2-dietylbutyryloksy)etyl
2- etylprop iony1oksymety1
1-(2-etylpropionyloksy)etyl
1-(2,4-dimetylbenzoyloksy)etyl
a-benzoyloksybenzyl
1- (benzoyloksy)etyl
2- metyl-l-propionyloksy-l-propyl
2,4,6-trimetylbenzoyloksymetyl
1-(2,4,6-trimetylbenzoyloksy)etyl
p ivaloyloksymety1
fenetyl
fenpropyl
2,2,2-trifluoretyl
1- eller 2-naftyl
2,4-dimetylfenyl
4- t-butylfenyl og
5- indanyl.
Av disse er en særlig foretrukket biolabil esterdannende gruppe 5-indanyl.
Således er særlig foretrukne enkeltforbindelser fremstilt ifølge oppfinnelsen: (S)-cis-4-{l-[2-karboksy-3-(2-metoksyetoksy)propyl]-1-cyklopentankarboksamido}-1-cykloheksankarboksylsyre og (S)-cis-4-{l-[2-(5-indanyloksykarbonyl)-3-(2-metoksyetoksy) propyl]-l-cyklopentankarboksamido}-l-cykloheksan-karboksylsyre.
Forbindelsene med formel (II) fremstilles vanligvis ifølge syntetiske fremgangsmåter som allerede er beskrevet i europeisk patentsøknad 0274234, men man innarbeider et spalt-ningstrinn ved et passende punkt i syntesesekvensen. Slik spaltning (resolusjon) kan oppnås ved kjente teknikker, såsom fraksjonell krystallisering av et salt som er dannet med en optisk aktiv base eller ved kromatografisk resolusjon av et diastereoisomert derivat, såsom f.eks. en ester som er dannet ved omsetning med en optisk aktiv alkohol.
Således kan i én fremgangsmåte ved fremstilling av bis-syren med formel (II), hvor R og R<4> begge er H, følgende syntesefremgangsmåte brukes, hvor (NAE) angir N-acetyl-(IR,2S)-efedrinesteren:
I denne fremgangsmåte kobles N-acetyl-(IR,2S)-efedrin til 2-(2-metoksyetoksymetyl)-3-[1-(fenacyloksykarbonyl)cyklopent-yl]propansyre (fremstilt som beskrevet i europeisk patent-søknad nr. 0274234, idet man bruker f.eks. en karbodiimidkoblingsreaksjon. Resolusjonen av det resulterende diester-produkt kan oppnås ved kromatografi på kiselgel. Den ønskede separerte diastereoisomer behandles med sink i iseddik for å fjerne fenacylestergruppen, og produktet kobles med cis-4-aminocykloheksan-karboksylsyreetylester, idet man igjen bruker en karbodiimidkoblingsreaksjon. Estergruppene fjernes til slutt ved katalytisk hydrogenering, etterfulgt av mild alkalisk hydrolyse for å gi dikarboksylsyren (III) som dens høyredreiende S-enantiomer.
I en ytterligere fremgangsmåte ved fremstilling av forbindelsen med formel (II), hvor R er 5-indanyl og R<4> er H, kan følgende syntesesekvens følges: I denne fremgangsmåten følges en lignende sekvens, men indanylesteren (IV) spaltes ved fraksjonen krystallisering av dens (+)-pseudoefedrinsalt. En løsning av det utskilte salt surgjøres, og den frie karboksylsyre isoleres som dens rene S(-)-enantiomer. Andre salter som kan brukes som reso-lusjonsmiddel i dette trinn, omfatter f.eks. salter med 1-cinchonidin, 1-efedrin, S(-)alfa-metylbenzylamin, (S,S)(+)2-amino-l-fenyl-1,3-propandiol, L-fenylalaninol og dehydroabi-etylamin. Den absolutte stereokjemi ble fastslått å være S ved sammenligning med materialet som var fremstilt ved asymmetrisk syntese. Optisk renhet ble fastslått ved chiral NMR-assay. Dette produkt kobles med benzyl-cis-4-amino-l-cykloheksankarboksylat, som tidligere beskrevet, og benzylgruppen fjernes deretter ved katalytisk hydrogenering for å gi den venstredreiende S-enantiomere indanylester (V).
Enzymatisk hydrolyse av dette produkt viste seg å gi den høyredreiende S-enantiomer av den tobasiske syre (III).
En annen fremgangsmåte ved fremstilling enten av dikarboksylsyren med formel (III) eller dens indanylester med formel (V) vises i skjema 3. I denne prosessen spaltes l-[2-tert-butoksykarbonyl)-3-(2-metoksyetoksy)propyl]-1-cyklopentankarboksylsyre ved fraksjonen krystallisering av dens (+)-pseudoefedrinsalt. De alternative salter som er identifisert ovenfor, kan også brukes i dette trinn. (+)-enantiomeren kobles deretter til benzyl-cis-4-aminocykloheksankarboksy-lat, idet man bruker f.eks. propanfosfonsyre-cyklisk anhydrid som kondenseringsmiddel. t-butylestergruppen fjernes ved behandling med trifluoreddiksyre for å gi monobenzylesteren. Denne kan deretter enten underkastes katalytisk hydrogenering for å gi dikarboksylsyren (III) eller esterifiseres1 med 5-indanol, etterfulgt av katalytisk hydrogenering for å gi indanylesteren (V). Passende reagenser og betingelser for de forskjellige koblings- og déproteksjonstrinn som er beskrevet ovenfor, sammen med fremgangsmåter for å bestemme den biologiske virkning av produktene med formel (II) og passende farma-søytiske blandinger og doseringsområder ved deres bruk, er beskrevet i europeisk patentsøknad nr. 0274234.
Oppfinnelsen illustreres nå nærmere ved henvisning til følgende eksperimentelle eksempler. Forbindelsenes renhet ble rutinemessig kontrollert ved tynnsjiktskromatografi, idet man brukte Merck Kieselgel 60 F254-plater. <1>H-kjerne-magnetiske resonansspektra ble nedtegnet, idet man brukte et Nicolet QE-300-spektrometer, og i alle tilfeller samsvarte de med de foreslåtte strukturer.
Eksempel 1
( 2S)-( 2- metoksvetoksymetvl)- 3- fl-( fenacyloksykarbonyl) cyklo-pentyllpropansyre- N- acetvl- fIR. 2S)- efedrinester
N,N'-dicykloheksylkarbodiimid (5,66 g, 24,5 mmol) ble tilsatt en iskald, omrørt oppløsning av N-acetyl-(IR,2S)-efedrin (4,24 g, 20,46 mmol), 2-(2-metoksyetoksymetyl)-3-[1-(fenacyloksykarbonyl)cyklopentyl]propansyre (8,43 g, 21,48 mmol) og 4-dimetylaminopyridin (1,23 g, 10 mmol) i tørt metylenklorid. Etter 1 time fikk løsningen oppvarmes til omgivende temperatur og ble omrørt i 2,5 dager. Suspen-sjonen ble filtrert, løsningen inndampet under redusert trykk, og residuet ble fordelt mellom dietyleter og vann. Den organiske fase ble vasket etter hverandre med 0,5 N saltsyre, vann, mettet, vandig natriumbikarbonat og vann. Tørking (MgS04) og inndampning gav råproduktblandingen av diastereoisomerer som en olje (12,5 g), som ble kromatografert på kiselgel med heksan som inneholdt økende porsjon-er etylacetat (4:6 til 1:9). Den komponent som rant raskest, og som hadde Rf 0,45 (kiselgel; etylacetat), var den ønskede diastereoisomer og ble erholdt etter inndampning av de rele-vante fraksjoner som et gummiaktig stoff (5,21 g, 44 %).
[cx]<25> 34,1°, [cx]25 111,0' (c = 1,0, CH2C12).
D 365
Funnet: C: 68,19; H: 7,59; N: 2,46. C33<H>43N08 krever
C: 68,14; H: 7,45; N: 2,41 %.
Den andre diastereoisomer hadde en Rf på 0,35 (kiselgel; etylacetat); [cx]2<5> 21,5, [a]25 67,3° (c = 1,0, CH2C12) .
D 3 65
Eksempel 2
f2S^- f2- metoksyetoksvmetvl)- 3-( 1- karboksycyklopentyl) propansyre- N- acetyl-( IR, 2S)- efedrinester
En løsning av (2S)-(2-metoksyetoksymetyl)-3-[l-(fenacyloksykarbonyl ) cyklopentyl]propansyre-N-acetyl- (IR, 2S)-efedrinester (5,17 g, 8,89 mmol) i iseddik (40 ml) ble omrørt med aktivert sinkstøv (3,0 g, 47,7 mmol) ved værelsetemperatur under nitrogen i 2 timer. Blandingen ble filtrert, og filtratet ble inndampet til tørrhet under vakuum, idet spor av eddiksyre ble fjernet ved azeotrop destillasjon med toluen. Residuet ble oppløst i dietyleter, og løsningen ble ekstrahert med 1 N natriumhydroksydløsning (12 ml) og vasket med vann. De kombinerte ekstrakter ble surgjort med konsentrert saltsyre og ekstrahert med dietyleter. Eterekstraktene ble vasket med mettet saltlake, tørket (MgS04) og inndampet for å gi tittelproduktet som en tykk olje (4,03 g, 98 %). Funnet: C: 63,96; H: 8,21; N: 2,87. C25<H>37N07 (0,3 H20) krever C: 64,03; H: 8,08; N: 2,99 %. [cx]25 34,9°, [cx]<25>
D 365 115,4° (C = 1,03, CH2C12).
Eksempel 3
3-(1-r fcis- 4- etoksykarbonvlcvkloheksvl) karbamoyltcyklopent-yl\-( 2S )-( 2- metoksyetoksymetvl^ propansyre- N- acetvl-( IR. 2S)-efedrinester l-etyl-3-(3-dimetylaminopropyl)karbodiimid-hydroklorid (3,32 g, 17,34 mmol) ble tilsatt en iskald blanding av produktet fra eksempel 2 (3,98 g, 8,58 mmol), cis-4-amino-cykloheksan-karboksylsyreetylester-hydroklorid (2,70 g,
13 mmol), 1-hydroksybenzotriazol (1,17 g, 8,67 mmol) og N-metylmorfolin (3,07 g, 30,34 mmol) i tørt metylenklorid
(30 ml). Etter 15 min. fikk blandingen oppvarmes til omgivende temperatur og fikk stå over natten. Løsningsmidlet ble inndampet under vakuum, og residuet ble fordelt mellom dietyleter og vann. Den organiske fase ble vasket etter hverandre med vann, 2 N saltsyre, vann, mettet, vandig natriumbikarbonat og vann. Løsningen ble tørket (magnesium-sulfat) og løsningsmidlet inndampet for å gi et gummiaktig stoff som ble kromatografert på kiselgel, idet man eluerte med etylacetat. Ytterligere kromatografi av fraksjoner som inneholdt produktet på kiselgel, idet man eluerte med en blanding av heksan og etylacetat (15:85), gav tittelforbindelsen som et gummiaktig stoff (4,65 g, 88 %).
[cx]25 30,3°, [a]2|5 101,3° (c = l,01, CH2C12) .
Funnet: C: 66,16; H: 8,66; N: 4,45. C34<H>52<N>208 krever
C: 66,21; H: 8,50; N: 4,54 %.
Eksempel 4
( S )- cis- 4- f1- r2- karboksv- 3-( 2- metoksyetoksy) propyl]- 1- cvklo-pentankarboksamido)- l- cvkloheksankarboksylsyre
Diesterproduktet fra eksempel 3 (4,52 g, 7,33 mmol) i en blanding av etanol (50 ml) og vann (50 ml) ble hydrogenert over 10 % palladium på en trekullkatalysator (2,5 g) ved 60 p.s.i. (4,1 bar) ved værelsetemperatur i 24 timer. Blandingen ble filtrert, og filtratet ble inndampet under redusert trykk. Residuet ble tatt opp i dietyleter, og mono-esterproduktet ble ekstrahert inn i 1 N natriumhydroksyd (30 ml), idet eteren ble vasket med vann (30 ml). De kombinerte vandige ekstrakter ble vasket med dietyleter og fikk stå ved værelsetemperatur i 3 dager. Løsningen ble mettet med salt, surgjort med konsentrert saltsyre og ekstrahert med metylenklorid. Det organiske ekstrakt ble vasket med mettet saltlake, tørket (MgS04), og løsningsmidlet ble destillert av. Rekrystallisering fra en blanding av heksan og etylacetat gav tittelproduktet som et hvitt, fast stoff (2,32 g, 79 %), sm.p. 107,5-108°C. [a]<25> +2,7°, [a]25 +5,1°
D 365
(c = 1,58 CH2C12). Funnet: C: 60,18; H: 8,44; N: 3,82. <c>20H33NO7 krever C: 60,13; H: 8,33; N: 3,51 %.
Eksempel 5
Fenacyl- l- f2-( 5- indanvloksykarbonyl)- 3-( 2- metoksyetoksv)-propyl1- 1- cyklopentankarboksylat
1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid-hydroklorid (31,1 g, 0,1625 mol) ble tilsatt en omrørt løsning av 2-(2-metoksyetoksymetyl)-3-[1-(fenacyloksykarbonyl)cyklopentyl]-propansyre (49 g, 0,125 mol), 5-indanol (83,6 g, 0,625 mol), 1-hydroksybenzotriazolhydrat (18,6 g, 0,1375 mol) og N-metylmorfolin (16,3 g, 0,1625 mol) i metylenklorid (100 ml). Løsningen ble omrørt ved omgivende temperatur i 18 timer, fortynnet med ytterligere metylenklorid (3 00 ml) og vasket etter hverandre med vann (2 x 100 ml), 2 N saltsyre (2 x 100 ml) og mettet, vandig natriumbikarbonat (2 x 100 ml). Tørking (MgSC^) og inndampning gav en olje (129 g) som ble kromatografert på kiselgel (1 kg), idet man eluerte med heksan som inneholdt økende mengder etylacetat (4:1 til 2:1), hvilket gav titteldiesteren som en lysegul olje (54,5 g, 86 %), Rf 0,54 (kiselgel; heksan, etylacetat 2:1).
Eksempel 6
1- r 2- f 5- indanvloksykarbonyl) - 3- ( 2- metoksyetoksv) propyl1- 1-cyklopentankarboksylsyre
Aktivert sinkstøv (36 g, 0,554 mol) ble tilsatt porsjonsvis i løpet av 45 min. til en omrørt løsning av diesteren fra eksempel 5 (54 g, 0,106 mol) i iseddik (378 ml), og temperaturen fikk stige til 32"C. Etter omrøring i 18 timer ble ytterligere en porsjon aktivert sinkstøv (36 g, 0,554 mol) tilsatt, og blandingen ble omrørt i ytterligere 1 time. Reaksjonsblandingen ble filtrert, og filtratet ble inndampet til en olje (46 g) som ble kromatografert på kiselgel (500 g), idet man eluerte med heksan som inneholdt økende mengder etylacetat (4:1 til 1:1), hvilket gav tittelesteren som en fargeløs olje (37,8 g, 91,5 %), Rf 0,23 (kiselgel; heksan, etylacetat 2:1).
Dette produkt kunne ytterligere karakteriseres i form av sitt isopropylaminsalt, sm.p. 76-8°C (heksan). Funnet: C: 66,19; H: 8,64; N: 3,04. C23<H>39<N>06 krever C: 66,79;
H: 8,75; N: 3,12 %.
Eksempel 7
( S )- 1- f2- f5- indanyloksvkarbonyl)- 3-( 2- metoksyetoksv) propyl1-1- cvklopentankarboksylsyre
En varm løsning av (+)-pseudoefedrin (1,98 g) i etylacetat (6 ml) fikk renne inn i en avkjølt og omrørt løsning av 1-[2-(5-indanyloksykarbonyl)-3-(2-metoksyetoksy)propyl] -1-cyklopentankarboksylsyre (4,68 g) i toluen (6 ml), og temperaturen fikk stige til 35°C. Den resulterende klare løsning ble avkjølt for å indusere krystallisering og granulert ved 5°C i flere timer. Filtrering og tørking gav det urensede (+)-pseudoefedrinsalt av (S)-syren (4,0 g, 60 %) som et hvitt, fast stoff, sm.p. 98-102°C. Rekrystallisering av 3,5 g av dette materiale fra en blanding av toluen (10,5 ml) og etylacetat (10,5 ml) gav (+)-pseudoefedrinsaltet av tittelforbindelsen (2,2 g, 62,8 % utbytte) som hvite krystaller, sm.p. 111-3°C, [cx]d +25,1° (c = 5, MeOH) . Funnet: C: 69,19; H: 8,20; N: 2,38. C32<H>45N07 krever C: 69,16; H 8,16; N 2,51 %.
En prøve på dette salt (2 g) ble suspendert i en blanding av heksan (5 ml), etylacetat (5 ml) og vann (10 ml), og konsentrert saltsyre ble tilsatt dråpevis for å innstille pH i vannfasen til 1,5. De to fasene av oppløsningen ble skilt, og vannfasen ble vasket med 1:1 etylacetat-heksanblanding (10 ml). Inndampning av de kombinerte organiske faser gav tittelforbindelsen som en fargeløs olje (1,2 g, 85 % fra salt), [oc]D 3,5° (c = 5, MeOH), Rf 0,41 (kiselgel; toluen, eddiksyre 8:2). Funnet: C: 67,25; H: 7,77. C22H30<O>6 krever C: 67,67; H: 7,74 %. Et chiralt NMR-assay av dette produkt viste at det i hovedsak var den rene S-enantiomer som inneholdt bare 4 % av R-enantiomeren.
Eksempel 8
( S)- benzyl- cis- 4-( 1- T2-( 5- indanyloksvkarbonyl)- 3-( 2- metoksyetoksy) propyl1- 1- cyklopentankarboksamido)- 1- cykloheksankarboksylat
1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid-hydroklorid (337,5 mg, 1,76 mmol) ble tilsatt en omrørt løsning av (S)-1-[2-(5-indanyloksykarbonyl)-3-(2-metoksyetoksy)propyl]-1-cyklopentankarboksylsyre (625 mg, 1,6 mmol), benzyl-cis-4-amino-l-cykloheksankarboksylat-p-toluensulfonat (700 mg, 1,73 mmol), l-hydroksybenzotriazolhydrat (240 mg, 1,78 mmol) og N-metylmorfolin (560 mg, 5,5 mmol) i metylenklorid (3,75 ml). Løsningen ble omrørt ved omgivende temperatur i 18 timer, inndampet under vakuum, og residuet ble delt mellom dietyleter og vann. Det organiske ekstrakt ble vasket etter hverandre med 1 N saltsyre, mettet, vandig natriumbikarbonat og vann. Tørking (MgS04) og inndampning gav en olje (0,9 g) som ble kromatografert på kiselgel (25 g), idet man eluerte med heksan som inneholdt økende mengder etylacetat (4:1 til 3:1), hvilket gav den ønskede diester som en olje (830 mg, 86 %) , [cx]D 3,3° (c = 1, MeOH), Rf 0,52 (kiselgel; etylacetat). Funnet: C: 70,32; H: 7,74; N: 2,19. C36H47N07 (0,5 H20) krever C: 70,33; H: 7,87; N: 2,28 %.
Eksempel 9
( S )- cis- 4-( 1- r2-( 5- indanyloksykarbonyl)- 3- f2- metoksyetoksy)-propyl 1 - 1- cyklopentankarboksamido >- 1- cykloheksankarboksyl-svre
En løsning av (S)-benzyl-cis-4-{l-[2-(5-indanyloksykarbon-yl)-3-(2-metoksyetoksy)propyl]-1-cyklopentankarboksamido}-l-cykloheksankarboksylat (597 mg, 0,986 mmol) i 5 % vandig etanol (10 ml) ble hydrogenert over 10 % palladium på trekullkatalysator (60 mg) ved 60 p.s.i. (4,1 bar) og værelsetemperatur i 3,5 timer. Katalysatoren ble fjernet ved filtrering, og filtratet ble inndampet under vakuum. Residuet ble oppløst i dietyleter (50 ml), og løsningen ble klargjort ved filtrering og konsentrert til lavt volum (ca. 5 ml) da krystalliseringen begynte. Granulering, filtrering og tørking gav tittelesteren (390 mg, 77 %) som hvite krystaller, sm.p. 107-9°C, [oc]D 5,8° (c = 1, MeOH), Rf 0,40 (kiselgel; toluen, dioksan, eddiksyre 90:24:5). Funnet: C: 67,45; H: 8,18; N: 2,63. C29<H>41N07 krever C: 67,55; H: 8,01; N: 2,72 %.
Eksempel 10
( S)- 1- T2-( tert- butoksvkarbonyl)- 3-( 2- metoksyétoksy) propyl]-1- cyklopentankarboksvlsyre
En løsning av 1-[2-(tert-butoksykarbonyl)-3-(2-metoksyetoksy)propyl]-1-cyklopentankarboksylsyre (110,1 g,
0,333 mol) i heksan (550 ml) ble behandlet med (+)-pseudoefedrin (55,1 g, 0,333 mol), og blandingen ble oppvarmet med tilbakeløp. Den resulterende løsning ble avkjølt for å indusere krystallisering og omrørt ved 5°C i 1 time for å granulere krystallene. Etter avkjøling over natten ved 5°C, filtrering, vasking med heksan (200 ml) og tørking fikk man det urensede (+)-pseudoefedrinsalt av (S)-syren (89,9 g, 54,4 %) som et hvitt, fast stoff, sm.p. 76-80°C. Rekrystallisering av 3 0 g av dette materiale to ganger fra heksan'
(225 ml) gav (+)-pseudoefedrinsaltet av tittelforbindelsen (21,45 g, 71,5 % gjenvinning) som hvite krystaller, sm.p. 86-7°C, [cx]D +34,9° (c = 1, KeOH) . Funnet: C: 65,21; H: 9,23; N: 2,91. C27<H>45N07 krever C: 65,42; H: 9,15; N: 2,82 %.
En prøve på dette salt (10 g) ble suspendert i heksan
(50 ml) og behandlet med 2 N saltsyre (15 ml) (pH-verdien i vannfasen var 1,5). De to fasene av løsningen ble skilt, og heksanfasen ble vasket med vann (15 ml). Inndampning av det organiske sjikt gav tittelforbindelsen som en fargeløs olje (6,3 g, 94 % fra salt), [cx]D +2,9° (c = 2, MeOH), Rf 0,44 (kiselgel; dietyleter, heksan, eddiksyre 75:25:1). Funnet: C: 61,41; H: 9,17. C17H30O6 krever C: 61,79; H: 9,15 %. Et chiralt NMR-assay av dette produkt viste at det vesentlig var den rene (S)-enantiomer som inneholdt bare 3 % av (R)-enantiomeren.
Eksempel 11
( S )- benzyl- cis- 4- f1- f2-( tert- butoksvkarbonvl)- 3-( 2- metoksyetoksy ) propyl1- 1- cyklopentankarboksamido >- 1- cykloheksankarboksylat
En løsning av (S)-l-[2-(tert-butoksykarbonyl)-3-(2-metoksyetoksy)propyl]-1-cyklopentankarboksylsyre (6,61 g, 0,02 mol) i metylenklorid (40 ml) ble behandlet med behzyl-cis-4-amino-l-cykloheksankarboksylat-p-toluensulfonat (8,11 g, 0,02 mol) og vann (26 ml) som var innstilt til pH 8,5 med 5 N vandig natriumhydroksyd. Til den omrørte tofaseløsning ble det tilsatt propanfosfonsyre-cyklisk anhydrid (17,8 g av kommersiell 50 % vekt/vekt-oppløsning i metylenklorid,
0,028 mol, i løpet av 45 min. ved dråpevis tilsetning av 5 N vandig natriumhydroksydløsning for å holde pH-verdien på 8,5. Blandingen ble omrørt i 18 timer og behandlet med benzyl-cis-4-amino-l-cykloheksankarboksylat-p-toluensulfonat (2,03 g, 0,005 mol) og propanfosfonsyre-cyklisk anhydrid (12,7 g, 50 % vekt/vekt-oppløsning, 0,02 mol), idet man holdt pH-verdien i vannfasen på 8,5 ved å tilsette 5 N vandig natriumhydroksydløsning. Etter omrøring i ytterligere 1 time ble fasene skilt, og den organiske fase ble vasket med vann (20 ml) og inndampet til en olje (13,04 g) som ble kromatografert på kiselgel (300 g). Eluering med heksan som inneholdt økende mengder etylacetat (4:1 til 7:3) gav den ønskede diester som en olje (8,12 g, 79,1 %), [ajp 0,4°
(c = 2, MeOH), Rf 0,55 (kiselgel; etylacetat).
Eksempel 12
( S)- benzyl- cis- 4-( 1- r 2- karboksy- 3-( 2 - metoksvetoksy) propyl]-1- cvklopentankarboksamido >- 1- cykloheksankarboksvlat
Til (S)-benzyl-cis-4-{l-[2-tert-butoksykarbonyl)-3-(2-metoksyetoksy)propyl]-1-cyklopentankarboksamido}-1-cykloheksankarboksylat (50 g, 0,0917 mol) ble det tilsatt trifluoreddiksyre (100 ml, 1,298 mol) med omrøring og avkjøling for å holde temperaturen under 25°C. Løsningen fikk stå i 18 timer, deretter ble den inndampet under vakuum, og residuet (50,2 g) ble oppløst i etylacetat (250 ml). Løsningen ble vasket med vann (250 ml), innstilt til pH 3,0 med litt mettet, vandig natriumkarbonatløsning og deretter igjen vasket med vann (30 ml). Den organiske fase ble inndampet og gav tittelforbindelsen som en lys, ravfarget olje (44,19 g, 98,4 %) , [cx]D +0,9° (c = 1, MeOH), Rf 0,76 (kiselgel;
metylenklorid, metanol, eddiksyre 90:10:1).
Eksempel 13
( S )- benzyl- cis- 4-( 1- f2-( 5- indanyloksykarbonyl)- 3-( 2- metoksyetoksy) propyl1- 1- cyklopentankarboksamidoI- 1- cvkloheksan-karboksvlat
En løsning av (S)-benzyl-cis-4-{l-[2-(karboksy-3-(2-metoksyetoksy)propyl]-1-cyklopentankarboksamido}-1-cykloheksankarboksylat (12,2 g, 0,25 mol) i metylenklorid (12,2 ml) ble behandlet med 5-indanol (6,7 g, 0,05 mol) og deretter med 1-propanfosfonsyre-cyklisk anhydrid (52,3 g av kommersiell 50 % vekt/vekt-oppløsning i metylenklorid, 0,0825 mol). Løsningen ble omrørt i 17 timer ved omgivende temperatur og vasket etter hverandre med vann (50 ml), 0,5 M vandig kaliumhydroksyd (20 ml) og vann (12 ml). Tørking (MgS04) og inndampning gav en olje (16,54 g) som ble kromatografert på kiselgel (60 g), idet man eluerte med heksan som inneholdt økende mengder etylacetat (3:1 til 1:1), hvilket gav titteldiesteren som en lys gul olje (10,9 g, 72,1 %), [a]D 3,3°
(c = 1, MeOH), Rf 0,52 (kiselgel; etylacetat), Rf 0,35 (kiselgel; etylacetat, toluen 1:1).
Dette materiale er identisk med det som er beskrevet i eksempel 8 og omdannes på identisk måte til (S)-cis-4-{l-[2-(5-indanyloksykarbonyl)-3-(2-metoksyetoksy)propyl]-l-cyklo-pentankarboksamido}-l-cykloheksankarboksylsyre (som beskrevet i eksempel 9).
Eksempel 14
( S)- cis- 4- ll- f2- karboksv- 3- f2- metoksvetoksy) propyl1- l- cyklo-pentankarboksamido >- 1- cvkloheksankarboksylsyre
En løsning av (S)-benzyl-cis-4-{1-[2-karboksy-3-(2-metoksyetoksy ) propyl]-1-cyklopentankarboksamido)-1-cykloheksankarboksylat (4,0 g, 8,18 mmol) i 5 % vandig etanol (20 ml) ble hydrogenert over 5 % palladium på en trekullkatalysator (0,4 g 50 % våt katalysator) ved 60 p.s.i. (4,1 bar) og værelsetemperatur i 18 timer. Katalysatoren ble fjernet ved filtrering, og filtratet ble inndampet under~vakuum. Residuet (3,42 g) ble rekrystallisert fra etylacetat (13,7 ml) for å gi den tobasiske tittelforbindelse (2,15 g, 63 %) som hvite krystaller, sm.p. 108,5-9,1°C, [cx]d +1/4° (c = 1, MeOH), Rf 0,55 (kisel-gel; metylenklorid, metanol, eddiksyre 90:10:1). Funnet: C: 60,11; H: 8,34; N: 3,36. C20<H>33NO7 krever C: 60,13; H: 8,33; N: 3,51 %.
Dette materiale er identisk med det som er beskrevet i eksempel 4. Et chiralt NMR-assay av dette produkt viste at det var hovedsakelig den rene (S)-enantiomer som inneholdt bare 3 % av (R)-enantiomeren.
Aktivitetsdata
Virkningen av racematet og de atskilte enantiomerer av cis-4-{l-[2-karboksy-3-(2-metoksyetoksy)propyl]-1-cyklopentan-karboksamido }-l-cykloheksankarboksylsyren ble undersøkt ved å måle deres evne til å hemme den nøytrale endopeptidase E.C.3.4.24.11 in vitro eller til å indusere natriurese i mus in vivo, idet man fulgte fremgangsmåten som er beskrevet i den europeiske patentsøknad 0274234.
Claims (8)
1. Fremgangsmåte ved fremstilling av en S-enantiomer forbindelse med formel (II)
og farmasøytisk akseptable salter derav, hvor R og R<4> hver er H eller en av dem er H, og den andre er en biolabil estergruppe, idet nevnte enantiomer er i det vesentlige fri for R-enantiomeren, karakterisert ved trinnene: (a) å koble en S-enantiomer forbindelse med formel (VI)
med en forbindelse med formel:
hvor R13 og R<14> er som definert for R og R<4> og ikke H, eller de er selektivt fjernbare karboksylsyrebeskyttende grupper, og (b) å fjerne én av eller både R13 og R14 for å få mono-esteren av dikarboksylsyreproduktet med formel (II), eller (c) å fjerne R<13>, esterifisere produktet for å få en biolabil estergruppe og fjerne R<14> for å få produktet med formel (II), hvor R<4> er H, og R er en biolabil estergruppe.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at R<13> danner en N-acetyl(IR,2S)-efedrinester, og R<14> er etyl, og estergruppene fjernes ved hydrogenering etterfulgt av hydrolyse for å gi forbindelsen med formel (II), hvor R og R<4> begge er H.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at R<13> er indanyl, og R<14 >er benzyl, og nevnte benzylgruppe fjernes for å gi forbindelsen med formel (II), hvor R er 5-indanyl, og R<4> er H.
4. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at R<13> er tert-butyl, og R<14> er benzyl, og nevnte grupper fjernes for å gi forbindelsen med formel (II), hvor R og R<4> begge er H.
5. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at R<13> er tert-butyl, og R<14> er benzyl, og nevnte tert-butylgruppe fjernes, og produktet esterifiseres for å gi en biolabil estergruppe ved R, og benzylgruppen fjernes.
6. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at nevnte biolabile estergrupper er: etyl benzyl 1- (2,2-dietylbutyryloksy)etyl 2- etylpropionyloksymetyl 1-(2-etylpropionyloksy)etyl 1-(2,4-dimetylbenzoyloksy)etyl cx-benzoyloksybenzyl 1- (benzoyloksy)etyl 2- metyl-l-propiony1oksy-1-propyl 2,4,6-trimetylbenzoyloksymetyl 1-(2,4,6-trimetylbenzoyloksy)etyl piva1oyloksymety1 fenetyl fenpropyl 2,2,2-trifluoretyl 1- eller 2-naftyl 2,4-dimetylfenyl 4- t-butylfenyl eller 5- indanyl.
7. Fremgangsmåte ifølge krav 1, 2 eller 4 ved fremstilling av forbindelsen (S)-cis-4-{1-[2-karboksy-3-(2-metoksyetoksy)propyl]-1-cyklopentankarboksamido}-1-cyklo-heksankarboksylsyre karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte forbindelser.
8. Fremgangsmåte ifølge krav 1, 3 eller 5 ved fremstilling av forbindelsen (S)-cis-4-{1-[2-(5-indanyloksy-karbonyl) -3- (2-metoksyetoksy) propyl]-1-cyklopentankarboks-amido }-1-cykloheksankarboksylsyre, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte forbindelser.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB888811873A GB8811873D0 (en) | 1988-05-19 | 1988-05-19 | Therapeutic agents |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO892002D0 NO892002D0 (no) | 1989-05-18 |
| NO892002L NO892002L (no) | 1989-11-20 |
| NO173647B true NO173647B (no) | 1993-10-04 |
| NO173647C NO173647C (no) | 1994-01-12 |
Family
ID=10637176
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO892002A NO173647C (no) | 1988-05-19 | 1989-05-18 | Fremgangsmaate ved fremstilling av enantiomere glutaramidderivater |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0342850B1 (no) |
| JP (1) | JPH072699B2 (no) |
| KR (1) | KR920000561B1 (no) |
| CN (1) | CN1015361B (no) |
| AT (1) | ATE76399T1 (no) |
| AU (1) | AU602813B2 (no) |
| CA (1) | CA1331197C (no) |
| CS (1) | CS274502B2 (no) |
| DD (1) | DD283772A5 (no) |
| DE (1) | DE68901582D1 (no) |
| DK (1) | DK172032B1 (no) |
| EG (1) | EG19007A (no) |
| ES (1) | ES2037418T3 (no) |
| FI (1) | FI93541C (no) |
| GB (1) | GB8811873D0 (no) |
| GR (1) | GR3004968T3 (no) |
| HU (1) | HU205067B (no) |
| IE (1) | IE60724B1 (no) |
| IL (1) | IL90267A (no) |
| MX (1) | MX16067A (no) |
| MY (1) | MY104735A (no) |
| NO (1) | NO173647C (no) |
| NZ (1) | NZ229186A (no) |
| PH (1) | PH26740A (no) |
| PL (1) | PL154813B1 (no) |
| PT (1) | PT90584B (no) |
| SU (1) | SU1766251A3 (no) |
| YU (1) | YU47973B (no) |
| ZA (1) | ZA893696B (no) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8812597D0 (en) * | 1988-05-27 | 1988-06-29 | Pfizer Ltd | Therapeutic agents |
| GB8820844D0 (en) * | 1988-09-05 | 1988-10-05 | Pfizer Ltd | Therapeutic agents |
| GB9000725D0 (en) * | 1990-01-12 | 1990-03-14 | Pfizer Ltd | Therapeutic agents |
| DE69300826T2 (de) * | 1993-09-22 | 1996-04-18 | Pfizer Research And Development Co., N.V./S.A., Dublin | Hydrierung. |
| US7468390B2 (en) | 2002-01-17 | 2008-12-23 | Novartis Ag | Methods of treatment and pharmaceutical composition |
| AR057882A1 (es) | 2005-11-09 | 2007-12-26 | Novartis Ag | Compuestos de accion doble de bloqueadores del receptor de angiotensina e inhibidores de endopeptidasa neutra |
| US8993631B2 (en) | 2010-11-16 | 2015-03-31 | Novartis Ag | Method of treating contrast-induced nephropathy |
| CN108685889A (zh) | 2012-08-24 | 2018-10-23 | 诺华股份有限公司 | 用于治疗特征为心房增大或重构的疾病的nep抑制剂 |
| WO2017033128A1 (en) | 2015-08-25 | 2017-03-02 | Novartis Ag | Biphenyl-substitued 4-amino-butyric acid derivatives and their use in the synthesis of nep inhibitors |
| US20180311241A1 (en) | 2015-10-29 | 2018-11-01 | Cadila Healthcare Limited | Pharmaceutical synergistic combination |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR880007441A (ko) * | 1986-12-11 | 1988-08-27 | 알렌 제이.스피겔 | 스피로-치환된 글루타르아미드 이뇨제 |
-
1988
- 1988-05-19 GB GB888811873A patent/GB8811873D0/en active Pending
-
1989
- 1989-05-09 AT AT89304698T patent/ATE76399T1/de not_active IP Right Cessation
- 1989-05-09 ES ES198989304698T patent/ES2037418T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1989-05-09 EP EP89304698A patent/EP0342850B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-05-09 DE DE8989304698T patent/DE68901582D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1989-05-11 IL IL90267A patent/IL90267A/xx not_active IP Right Cessation
- 1989-05-16 MY MYPI89000654A patent/MY104735A/en unknown
- 1989-05-17 PL PL1989279491A patent/PL154813B1/pl unknown
- 1989-05-17 SU SU4614002A patent/SU1766251A3/ru active
- 1989-05-17 ZA ZA893696A patent/ZA893696B/xx unknown
- 1989-05-17 CA CA000599911A patent/CA1331197C/en not_active Expired - Fee Related
- 1989-05-17 HU HU892460A patent/HU205067B/hu not_active IP Right Cessation
- 1989-05-17 MX MX1606789A patent/MX16067A/es unknown
- 1989-05-17 DD DD89328675A patent/DD283772A5/de not_active IP Right Cessation
- 1989-05-17 CS CS296589A patent/CS274502B2/cs not_active IP Right Cessation
- 1989-05-17 PT PT90584A patent/PT90584B/pt not_active IP Right Cessation
- 1989-05-18 FI FI892386A patent/FI93541C/fi not_active IP Right Cessation
- 1989-05-18 JP JP1125479A patent/JPH072699B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1989-05-18 YU YU102289A patent/YU47973B/sh unknown
- 1989-05-18 NO NO892002A patent/NO173647C/no not_active IP Right Cessation
- 1989-05-18 IE IE161389A patent/IE60724B1/en not_active IP Right Cessation
- 1989-05-18 DK DK240889A patent/DK172032B1/da not_active IP Right Cessation
- 1989-05-18 NZ NZ229186A patent/NZ229186A/xx unknown
- 1989-05-18 AU AU34904/89A patent/AU602813B2/en not_active Ceased
- 1989-05-19 CN CN89103437A patent/CN1015361B/zh not_active Expired
- 1989-05-19 KR KR1019890006691A patent/KR920000561B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1989-05-21 EG EG25089A patent/EG19007A/xx active
- 1989-06-12 PH PH38643A patent/PH26740A/en unknown
-
1992
- 1992-06-18 GR GR920401302T patent/GR3004968T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SK283663B6 (sk) | Spôsob prípravy kyseliny (S)-3-(aminometyl)-5-metylhexánovej | |
| JPS6323834A (ja) | マロン酸誘導体 | |
| NO173647B (no) | Fremgangsmaate ved fremstilling av enantiomere glutaramidderivater | |
| EP2046728A1 (en) | Process for preparing pregabalin and its opposite enantiomer | |
| EP0309324B1 (fr) | Procédé de synthèse d'alpha amino N alkyles et de leurs esters. Application à la synthèse de carboxyalkyl dipeptides | |
| PL209113B1 (pl) | Cykloheksylosulfony, zawierająca je kompozycja farmaceutyczna i zastosowanie związków | |
| JPH0576464B2 (no) | ||
| JPH05112525A (ja) | ４−ヒドロキシ−２−オキソ−ピロリジン−１−イル−アセトアミドの製造方法 | |
| JP2006522019A (ja) | グリメピリド及び中間体の製造方法 | |
| JP3449084B2 (ja) | ヒダントイン誘導体 | |
| US4325877A (en) | Production of intermediates for enzyme inhibitors | |
| EP0614986A1 (fr) | Dédoublement enzymatique de pipéridine-2-carboxylates d'alkyle et utilisation des composés obtenus comme intermédiaires de synthèse | |
| JP5191385B2 (ja) | コハク酸ジエステル誘導体、その製造法および医薬製造における該誘導体の使用 | |
| JP3064017B2 (ja) | （ｓ）−３−（２−チエニルチオ）酪酸及びアナログの合成 | |
| JP4199318B2 (ja) | キラルで、非ラセミの（４−アリール−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）酢酸の製造方法 | |
| KR100379069B1 (ko) | 중추 신경계 작용제인 r(+) 1,2,3,6-테트라히드로-4-페닐-1-[(3-페닐-3-시클로헥센-1-일)메틸]피리딘의 개량 제조 방법 | |
| US5470979A (en) | Asymmetric synthesis of bicyclic amino acid esters | |
| FR2883874A1 (fr) | PROCEDE DE SYNTHESE DE L'ACIDE (2S,3aS, 7aS)-PERHYDROINDOLE- 2 CARBOXYLIQUE ET DE SES ESTHERS | |
| JPS62132846A (ja) | ４−アミノブタン酸誘導体及びその製法 | |
| NO179072B (no) | Glutarsyrederivater, samt fremstilling derav | |
| RU2022961C1 (ru) | Способ получения производных фенола или их фармакологически приемлемых кислотно-аддитивных солей | |
| EP1142892A1 (en) | Processes for the preparation of novel naphthyridine derivatives | |
| JPH07304746A (ja) | 新規ベンゾアゼピンカルボン酸誘導体 | |
| JP2000026384A (ja) | 光学活性４―アミノ―３―（ジハロゲノ置換フェニル）酪酸の製造方法 | |
| JPH03115254A (ja) | α―（１―カルボキシエチル）アミノ―γ―フエニル酪酸エチルの製造法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |
Free format text: LAPSED IN NOVEMBER 2003 |