JP3449084B2 - ヒダントイン誘導体 - Google Patents
ヒダントイン誘導体Info
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- JP3449084B2 JP3449084B2 JP35007195A JP35007195A JP3449084B2 JP 3449084 B2 JP3449084 B2 JP 3449084B2 JP 35007195 A JP35007195 A JP 35007195A JP 35007195 A JP35007195 A JP 35007195A JP 3449084 B2 JP3449084 B2 JP 3449084B2
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- ring
- aromatic hydrocarbon
- hydrocarbon group
- acid
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- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、金属依存性蛋白分
解酵素阻害作用を有する一般式（Ｉ）
解酵素阻害作用を有する一般式（Ｉ）
【化２】
（式中、Ｒ1 は水素原子またはメルカプト基の保護基を
表し、Ｒ2 およびＲ3 はそれぞれ、水素原子、または、
Ａで置換若しくは無置換のＣ1 〜Ｃ10からなる一価脂肪
族炭化水素基を表すか（ここでＡは、ハロゲン原子、Ｃ
1〜Ｃ４からなるアルキル基、Ｃ1〜Ｃ４からなるアルコ
キシ基、若しくは水酸基で置換の芳香族炭化水素基、ま
たは無置換の芳香族炭化水素基を表す。）、または、Ｒ
2 およびＲ3 は一体となってシクロブタン環、シクロペ
ンタン環、シクロヘキサン環、シクロヘプタン環、イン
ダン環、テトラヒドロナフタレン環、フルオレン環、ジ
ヒドロフェナレン環を形成してもよく、Ｒ4 は、Ｂで置
換若しくは無置換のＣ1 〜Ｃ10からなる一価脂肪族炭化
水素基を表し（ここでＢは、芳香族炭化水素基、カルボ
キシル基、またはＣ2 〜Ｃ5 からなるアルコキシカルボ
ニル基を表す。）、Ｒ5 およびＲ6 はそれぞれ独立に、
水素原子、無置換の芳香族炭化水素基、水酸基若しくは
Ｃ1〜Ｃ４からなるアルコキシ基で置換の芳香族炭化水
素基、または、Ｄで置換若しくは無置換のＣ1 〜Ｃ10か
らなる一価脂肪族炭化水素基を表すか（ここでＤは、ハ
ロゲン原子、Ｃ1〜Ｃ４からなるアルキル基、Ｃ1〜Ｃ４
からなるアルコキシ基、若しくは水酸基で置換の芳香族
炭化水素基、または無置換の芳香族炭化水素基を表
す。）、または、Ｒ5 およびＲ6 は一体となってシクロ
ブタン環、シクロペンタン環、シクロヘキサン環、シク
ロヘプタン環、インダン環、テトラヒドロナフタレン
環、フルオレン環、ジヒドロフェナレン環を形成しても
よく、ｎは１〜６の整数を表す。）で表されるヒダント
イン誘導体に関する。
表し、Ｒ2 およびＲ3 はそれぞれ、水素原子、または、
Ａで置換若しくは無置換のＣ1 〜Ｃ10からなる一価脂肪
族炭化水素基を表すか（ここでＡは、ハロゲン原子、Ｃ
1〜Ｃ４からなるアルキル基、Ｃ1〜Ｃ４からなるアルコ
キシ基、若しくは水酸基で置換の芳香族炭化水素基、ま
たは無置換の芳香族炭化水素基を表す。）、または、Ｒ
2 およびＲ3 は一体となってシクロブタン環、シクロペ
ンタン環、シクロヘキサン環、シクロヘプタン環、イン
ダン環、テトラヒドロナフタレン環、フルオレン環、ジ
ヒドロフェナレン環を形成してもよく、Ｒ4 は、Ｂで置
換若しくは無置換のＣ1 〜Ｃ10からなる一価脂肪族炭化
水素基を表し（ここでＢは、芳香族炭化水素基、カルボ
キシル基、またはＣ2 〜Ｃ5 からなるアルコキシカルボ
ニル基を表す。）、Ｒ5 およびＲ6 はそれぞれ独立に、
水素原子、無置換の芳香族炭化水素基、水酸基若しくは
Ｃ1〜Ｃ４からなるアルコキシ基で置換の芳香族炭化水
素基、または、Ｄで置換若しくは無置換のＣ1 〜Ｃ10か
らなる一価脂肪族炭化水素基を表すか（ここでＤは、ハ
ロゲン原子、Ｃ1〜Ｃ４からなるアルキル基、Ｃ1〜Ｃ４
からなるアルコキシ基、若しくは水酸基で置換の芳香族
炭化水素基、または無置換の芳香族炭化水素基を表
す。）、または、Ｒ5 およびＲ6 は一体となってシクロ
ブタン環、シクロペンタン環、シクロヘキサン環、シク
ロヘプタン環、インダン環、テトラヒドロナフタレン
環、フルオレン環、ジヒドロフェナレン環を形成しても
よく、ｎは１〜６の整数を表す。）で表されるヒダント
イン誘導体に関する。
【０００２】
【従来の技術】一般に、蛋白分解酵素のうち酵素活性発
現あるいは構造の安定性保持にＺｎ、Ｃａ、Ｃｏ等の金
属が重要な役割を果たしている一群の酵素は特に金属依
存性蛋白分解酵素として分類されている。このような金
属依存性蛋白分解酵素は生体内において様々の種類が存
在し、それぞれが生体内において重要な役割を担ってい
る。例えば、哺乳類動物では食餌性蛋白質の消化、吸収
に関与するカルボキシペプチダーゼＡ、強力な血管収縮
物質であるアンジオテンシンIIの生合成に関与するアン
ジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ；ＥＣ３．４．１５．
１）、生体内局所ホルモン類あるいは神経ペプチド等の
代謝的分解に関与する中性メタロエンドペプチダーゼ
（ＮＥＰ；ＥＣ３．４．２４．１１）、軟骨マトリック
スの主要因子の一つであるコラーゲンの代謝分解に関与
するコラーゲナーゼ等がそれぞれ金属依存性蛋白分解酵
素である事が知られている。さらに最近では、強力な血
管収縮物質であるエンドセリン１の生合成に関与するエ
ンドセリン変換酵素（ＥＣＥ）もまた金属依存性蛋白分
解酵素の一種であることが明らかとされた。このように
金属依存性蛋白分解酵素類は、生体内において強力な生
理作用を有する種々ホルモン類や神経伝達物質等の生合
成あるいは代謝的分解に関与し、生体の恒常性維持に重
要な役割を果たしているものと思われる。従って、これ
ら金属依存性蛋白分解酵素の阻害剤は、ホルモン類ある
いは神経伝達物質等の異常に基く種々の疾患に対する治
療剤としての可能性を有するものである。
現あるいは構造の安定性保持にＺｎ、Ｃａ、Ｃｏ等の金
属が重要な役割を果たしている一群の酵素は特に金属依
存性蛋白分解酵素として分類されている。このような金
属依存性蛋白分解酵素は生体内において様々の種類が存
在し、それぞれが生体内において重要な役割を担ってい
る。例えば、哺乳類動物では食餌性蛋白質の消化、吸収
に関与するカルボキシペプチダーゼＡ、強力な血管収縮
物質であるアンジオテンシンIIの生合成に関与するアン
ジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ；ＥＣ３．４．１５．
１）、生体内局所ホルモン類あるいは神経ペプチド等の
代謝的分解に関与する中性メタロエンドペプチダーゼ
（ＮＥＰ；ＥＣ３．４．２４．１１）、軟骨マトリック
スの主要因子の一つであるコラーゲンの代謝分解に関与
するコラーゲナーゼ等がそれぞれ金属依存性蛋白分解酵
素である事が知られている。さらに最近では、強力な血
管収縮物質であるエンドセリン１の生合成に関与するエ
ンドセリン変換酵素（ＥＣＥ）もまた金属依存性蛋白分
解酵素の一種であることが明らかとされた。このように
金属依存性蛋白分解酵素類は、生体内において強力な生
理作用を有する種々ホルモン類や神経伝達物質等の生合
成あるいは代謝的分解に関与し、生体の恒常性維持に重
要な役割を果たしているものと思われる。従って、これ
ら金属依存性蛋白分解酵素の阻害剤は、ホルモン類ある
いは神経伝達物質等の異常に基く種々の疾患に対する治
療剤としての可能性を有するものである。
【０００３】これら酵素のうちＮＥＰは哺乳類の生体内
に広く分布する酵素であり、内因性オピオイドペプチド
であるエンドルフィン類、エンケファリン類あるいは心
房性ナトリウム利尿ペプチド（ＡＮＰ）等の循環性ペプ
チドホルモン類を代謝的に分解し、これらペプチドホル
モン類の不活性化に関与していることが知られている。
これらペプチドホルモン類のうちエンドルフィン類お
よびエンケファリン類が、それぞれ天然のポリペプチド
およびペンタペプチドであり、いずれも脳内のオピオイ
ド受容体に結合する事により痛みの域値を高め鎮痛効果
を発現するものである。また、消化管においてもこれら
のペプチドホルモンは豊富に存在することが知られてお
り、腸管の収縮および蠕動運動を抑制する作用を示し、
消化管運動の調節に重要な役割を果たしていると考えら
れている。ＡＮＰは心房より分泌される２８個のアミノ
酸からなるペプチドであり、その生理作用としては血管
拡張、ナトリウム利尿および利尿作用を示し、血圧、体
液量あるいは電解質の生理的な調節に重要な役割を果た
しているものと考えられる。
に広く分布する酵素であり、内因性オピオイドペプチド
であるエンドルフィン類、エンケファリン類あるいは心
房性ナトリウム利尿ペプチド（ＡＮＰ）等の循環性ペプ
チドホルモン類を代謝的に分解し、これらペプチドホル
モン類の不活性化に関与していることが知られている。
これらペプチドホルモン類のうちエンドルフィン類お
よびエンケファリン類が、それぞれ天然のポリペプチド
およびペンタペプチドであり、いずれも脳内のオピオイ
ド受容体に結合する事により痛みの域値を高め鎮痛効果
を発現するものである。また、消化管においてもこれら
のペプチドホルモンは豊富に存在することが知られてお
り、腸管の収縮および蠕動運動を抑制する作用を示し、
消化管運動の調節に重要な役割を果たしていると考えら
れている。ＡＮＰは心房より分泌される２８個のアミノ
酸からなるペプチドであり、その生理作用としては血管
拡張、ナトリウム利尿および利尿作用を示し、血圧、体
液量あるいは電解質の生理的な調節に重要な役割を果た
しているものと考えられる。
【０００４】従って、その阻害剤はオピオイドペプチド
類の持つ鎮痛効果または消化管運動抑制効果を持続増強
する薬剤としてあるいはＡＮＰの持つ血管拡張、ナトリ
ウム利尿および利尿作用を持続増強させる薬剤としての
可能性を有している。従って、その阻害剤は高血圧症あ
るいはうっ血性心不全症等の循環器系疾患治療剤または
鎮痛剤あるいは胃腸障害治療剤として有用性を有するも
のである。
類の持つ鎮痛効果または消化管運動抑制効果を持続増強
する薬剤としてあるいはＡＮＰの持つ血管拡張、ナトリ
ウム利尿および利尿作用を持続増強させる薬剤としての
可能性を有している。従って、その阻害剤は高血圧症あ
るいはうっ血性心不全症等の循環器系疾患治療剤または
鎮痛剤あるいは胃腸障害治療剤として有用性を有するも
のである。
【０００５】従来、ＮＥＰ阻害剤としては、疑似ジペプ
チド誘導体（ＮＥＰ阻害剤；Ｌｉｆｅ Ｓｃｉ． ３１
２９４７−２９５４（１９８２）、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｂｉ
ｏｃｈｅｍ． １３９ ２６７−２７４、Ｊ．Ｍｅｄ．
Ｃｈｅｍ． ２８ １１５８−１１６９（１９８５）、
Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ． ２９ ７５１−７５７（１９
８６）、特開昭５６−１５８７４６号、特開昭６２−２
７０５５５号、特開平２−２０９８６１号、ＡＣＥ阻害
剤；Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ． ２４ ３５５−３６１
（１９８１）、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２５ ２５０−
２５８（１９８２）、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ． ２６
１２６７−１２７７（１９８３）、特開昭５５−９０６
０号、特開昭５５−３１０２２号、特開昭５５−１４２
５７号、特開昭５５−２７１９９号、特開昭５７−８８
１６５号、特開昭５７−１６３３９０号）およびヒダン
トイン骨格を有する化合物（特開平７−１２６２５８）
が知られている。
チド誘導体（ＮＥＰ阻害剤；Ｌｉｆｅ Ｓｃｉ． ３１
２９４７−２９５４（１９８２）、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｂｉ
ｏｃｈｅｍ． １３９ ２６７−２７４、Ｊ．Ｍｅｄ．
Ｃｈｅｍ． ２８ １１５８−１１６９（１９８５）、
Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ． ２９ ７５１−７５７（１９
８６）、特開昭５６−１５８７４６号、特開昭６２−２
７０５５５号、特開平２−２０９８６１号、ＡＣＥ阻害
剤；Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ． ２４ ３５５−３６１
（１９８１）、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２５ ２５０−
２５８（１９８２）、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ． ２６
１２６７−１２７７（１９８３）、特開昭５５−９０６
０号、特開昭５５−３１０２２号、特開昭５５−１４２
５７号、特開昭５５−２７１９９号、特開昭５７−８８
１６５号、特開昭５７−１６３３９０号）およびヒダン
トイン骨格を有する化合物（特開平７−１２６２５８）
が知られている。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】本発明者らは、より選
択的なＮＥＰ阻害活性作用を持つヒダントイン骨格を有
する化合物を提供することを課題としたものである。
択的なＮＥＰ阻害活性作用を持つヒダントイン骨格を有
する化合物を提供することを課題としたものである。
【０００７】
【課題を解決するための手段】本発明と同様のアシルウ
レア構造であるヒダントイン骨格を有する化合物はすで
に知られているが、本発明者らは活性選択性導入のため
鋭意検討の結果、従来のヒダントイン骨格を有する化合
物にアミド基を導入することで従来化合物とくらべてＮ
ＥＰ阻害活性に対する選択性が向上した化合物を得、本
発明を完成したものである。従って、本発明はより選択
的なＮＥＰ阻害活性作用を持つ化合物を提供するもので
ある。
レア構造であるヒダントイン骨格を有する化合物はすで
に知られているが、本発明者らは活性選択性導入のため
鋭意検討の結果、従来のヒダントイン骨格を有する化合
物にアミド基を導入することで従来化合物とくらべてＮ
ＥＰ阻害活性に対する選択性が向上した化合物を得、本
発明を完成したものである。従って、本発明はより選択
的なＮＥＰ阻害活性作用を持つ化合物を提供するもので
ある。
【０００８】本発明の前記一般式（Ｉ）で表されるヒダ
ントイン誘導体は、以下の反応式に従って製造すること
ができる。
ントイン誘導体は、以下の反応式に従って製造すること
ができる。
【化３】
（式中、Ｒ1 は水素原子またはメルカプト基の保護基を
表し、Ｒ2 およびＲ3 はそれぞれ、水素原子、または、
Ａで置換若しくは無置換のＣ1 〜Ｃ10からなる一価脂肪
族炭化水素基を表すか（ここでＡは、ハロゲン原子、Ｃ
1〜Ｃ４からなるアルキル基、Ｃ1〜Ｃ４からなるアルコ
キシ基、若しくは水酸基で置換の芳香族炭化水素基、ま
たは無置換の芳香族炭化水素基を表す。）、または、Ｒ
2 およびＲ3 は一体となってシクロブタン環、シクロペ
ンタン環、シクロヘキサン環、シクロヘプタン環、イン
ダン環、テトラヒドロナフタレン環、フルオレン環、ジ
ヒドロフェナレン環を形成してもよく、Ｒ4 は、Ｂで置
換若しくは無置換のＣ1 〜Ｃ10からなる一価脂肪族炭化
水素基を表し（ここでＢは、芳香族炭化水素基、カルボ
キシル基、またはＣ2 〜Ｃ5 からなるアルコキシカルボ
ニル基を表す。）、Ｒ5 およびＲ6 はそれぞれ独立に、
水素原子、無置換の芳香族炭化水素基、水酸基若しくは
Ｃ1〜Ｃ４からなるアルコキシ基で置換の芳香族炭化水
素基、または、Ｄで置換若しくは無置換のＣ1 〜Ｃ10か
らなる一価脂肪族炭化水素基を表すか（ここでＤは、ハ
ロゲン原子、Ｃ1〜Ｃ４からなるアルキル基、Ｃ1〜Ｃ４
からなるアルコキシ基、若しくは水酸基で置換の芳香族
炭化水素基、または無置換の芳香族炭化水素基を表
す。）、または、Ｒ5 およびＲ6 は一体となってシクロ
ブタン環、シクロペンタン環、シクロヘキサン環、シク
ロヘプタン環、インダン環、テトラヒドロナフタレン
環、フルオレン環、ジヒドロフェナレン環を形成しても
よい。また、Ｒ７ はＣ1〜Ｃ４からなる一価脂肪族炭化
水素基を表し、ｎは１〜６の整数を表す。また、Ｚはフ
ェニルメトキシカルボニル基を表す。）。
表し、Ｒ2 およびＲ3 はそれぞれ、水素原子、または、
Ａで置換若しくは無置換のＣ1 〜Ｃ10からなる一価脂肪
族炭化水素基を表すか（ここでＡは、ハロゲン原子、Ｃ
1〜Ｃ４からなるアルキル基、Ｃ1〜Ｃ４からなるアルコ
キシ基、若しくは水酸基で置換の芳香族炭化水素基、ま
たは無置換の芳香族炭化水素基を表す。）、または、Ｒ
2 およびＲ3 は一体となってシクロブタン環、シクロペ
ンタン環、シクロヘキサン環、シクロヘプタン環、イン
ダン環、テトラヒドロナフタレン環、フルオレン環、ジ
ヒドロフェナレン環を形成してもよく、Ｒ4 は、Ｂで置
換若しくは無置換のＣ1 〜Ｃ10からなる一価脂肪族炭化
水素基を表し（ここでＢは、芳香族炭化水素基、カルボ
キシル基、またはＣ2 〜Ｃ5 からなるアルコキシカルボ
ニル基を表す。）、Ｒ5 およびＲ6 はそれぞれ独立に、
水素原子、無置換の芳香族炭化水素基、水酸基若しくは
Ｃ1〜Ｃ４からなるアルコキシ基で置換の芳香族炭化水
素基、または、Ｄで置換若しくは無置換のＣ1 〜Ｃ10か
らなる一価脂肪族炭化水素基を表すか（ここでＤは、ハ
ロゲン原子、Ｃ1〜Ｃ４からなるアルキル基、Ｃ1〜Ｃ４
からなるアルコキシ基、若しくは水酸基で置換の芳香族
炭化水素基、または無置換の芳香族炭化水素基を表
す。）、または、Ｒ5 およびＲ6 は一体となってシクロ
ブタン環、シクロペンタン環、シクロヘキサン環、シク
ロヘプタン環、インダン環、テトラヒドロナフタレン
環、フルオレン環、ジヒドロフェナレン環を形成しても
よい。また、Ｒ７ はＣ1〜Ｃ４からなる一価脂肪族炭化
水素基を表し、ｎは１〜６の整数を表す。また、Ｚはフ
ェニルメトキシカルボニル基を表す。）。
【０００９】本明細書において、「メルカプト基の保護
基」とは、チオエーテルタイプ、チオエステルタイプ、
チオカーボネートタイプ、チオカーバメートタイプ、ジ
スルフィドタイプ、スルフェニルタイプ、ジチオアセタ
ール、ケタールタイプの保護基を表す。
基」とは、チオエーテルタイプ、チオエステルタイプ、
チオカーボネートタイプ、チオカーバメートタイプ、ジ
スルフィドタイプ、スルフェニルタイプ、ジチオアセタ
ール、ケタールタイプの保護基を表す。
【００１０】このチオエーテルタイプの保護基として
は、例えば、ベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、ｐ
−メトキシベンジル基、ｐ−ニトロベンジル基、４−ピ
コリル基、ジフェニルメチル基、ビス（４−メトキシフ
ェニル）メチル基、トリフェニルメチル基、フェニル
基、ｔ−ブチル基、１−アダマンチル基、メトキシメチ
ル基、イソブトキシメチル基、テトラヒドロピラニル
基、ベンジルチオメチル基、フェニルチオメチル基、ア
セトアミドメチル基、トリメチルアセトアミドメチル
基、ベンズアミドメチル基、アセチルメチル基、カルボ
キシメチル基、シアノメチル基、２−ニトロ−１−フェ
ニルエチル基、２−（４−ピリジル）エチル基、２，２
−ビス（カルボエトキシ）エチル基、フェニルスルフォ
ニルエチル基等を挙げることができる。
は、例えば、ベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、ｐ
−メトキシベンジル基、ｐ−ニトロベンジル基、４−ピ
コリル基、ジフェニルメチル基、ビス（４−メトキシフ
ェニル）メチル基、トリフェニルメチル基、フェニル
基、ｔ−ブチル基、１−アダマンチル基、メトキシメチ
ル基、イソブトキシメチル基、テトラヒドロピラニル
基、ベンジルチオメチル基、フェニルチオメチル基、ア
セトアミドメチル基、トリメチルアセトアミドメチル
基、ベンズアミドメチル基、アセチルメチル基、カルボ
キシメチル基、シアノメチル基、２−ニトロ−１−フェ
ニルエチル基、２−（４−ピリジル）エチル基、２，２
−ビス（カルボエトキシ）エチル基、フェニルスルフォ
ニルエチル基等を挙げることができる。
【００１１】またチオエステルタイプの保護基として
は、例えば、アセチル基、ベンゾイル基、２，４，６−
トリメチルベンゾイル基等を挙げることができる。ま
た、チオカーボネートタイプの保護基としては、例え
ば、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル基、ｔ
−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル
基、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル基等を挙げ
ることができる。またチオカーバメートタイプの保護基
としては、例えば、エチルアミノカルボニル基、ジエチ
ルアミノカルボニル基、メトキシメチルアミノカルボニ
ル基等を挙げることができる。またジスルフィドタイプ
の保護基としては、例えば、エチルチオ基、ｔ−ブチル
チオ基等を挙げることができる。
は、例えば、アセチル基、ベンゾイル基、２，４，６−
トリメチルベンゾイル基等を挙げることができる。ま
た、チオカーボネートタイプの保護基としては、例え
ば、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル基、ｔ
−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル
基、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル基等を挙げ
ることができる。またチオカーバメートタイプの保護基
としては、例えば、エチルアミノカルボニル基、ジエチ
ルアミノカルボニル基、メトキシメチルアミノカルボニ
ル基等を挙げることができる。またジスルフィドタイプ
の保護基としては、例えば、エチルチオ基、ｔ−ブチル
チオ基等を挙げることができる。
【００１２】またスルフェニルタイプの保護基として
は、例えば、スルフォナート基、ベンジルオキシカルボ
ニルチオ基、ｔ−ブトキシカルボニルチオ基、３−ニト
ロ−２−ピリジンスルフェニル基等を挙げることができ
る。またジチオアセタールまたはケタールタイプの保護
基としては、例えば、Ｓ，Ｓ’−メチレン基、Ｓ，Ｓ’
−イソプロピリデン基、Ｓ，Ｓ’−ベンジリデン基等を
挙げることができる。また、Ｒ2 およびＲ3 またはＲ5
およびＲ6 が一体となって形成する「４〜７員環」とし
ては、例えば、シクロブタン環、シクロペンタン環、シ
クロヘキサン環、シクロヘプタン環、インダン環、テト
ラヒドロナフタレン環、フルオレン環、ジヒドロフェナ
レン環等を挙げることができる。
は、例えば、スルフォナート基、ベンジルオキシカルボ
ニルチオ基、ｔ−ブトキシカルボニルチオ基、３−ニト
ロ−２−ピリジンスルフェニル基等を挙げることができ
る。またジチオアセタールまたはケタールタイプの保護
基としては、例えば、Ｓ，Ｓ’−メチレン基、Ｓ，Ｓ’
−イソプロピリデン基、Ｓ，Ｓ’−ベンジリデン基等を
挙げることができる。また、Ｒ2 およびＲ3 またはＲ5
およびＲ6 が一体となって形成する「４〜７員環」とし
ては、例えば、シクロブタン環、シクロペンタン環、シ
クロヘキサン環、シクロヘプタン環、インダン環、テト
ラヒドロナフタレン環、フルオレン環、ジヒドロフェナ
レン環等を挙げることができる。
【００１３】また「脂肪族炭化水素基」とは、飽和もし
くは不飽和の直鎖状、分枝鎖状または環状の脂肪族炭化
水素基を表す。
くは不飽和の直鎖状、分枝鎖状または環状の脂肪族炭化
水素基を表す。
【００１４】また、「置換もしくは無置換の一価脂肪族
炭化水素基」の置換基としては、芳香族炭化水素基、カ
ルボキシル基、Ｃ2 〜Ｃ5 からなるアルコキシカルボニ
ル基等を挙げることができる。
炭化水素基」の置換基としては、芳香族炭化水素基、カ
ルボキシル基、Ｃ2 〜Ｃ5 からなるアルコキシカルボニ
ル基等を挙げることができる。
【００１５】この、「Ｃ2 〜Ｃ5 からなるアルコキシカ
ルボニル基」の具体例としては、例えば、メトキシカル
ボニル基、エトキシカルボニル基、プロピルオキシカル
ボニル基、２−プロピルオキシカルボニル基、ブチルオ
キシカルボニル基、２−ブチルオキシカルボニル基、ｔ
−ブチルオキシカルボニル基等を挙げることができる。
ルボニル基」の具体例としては、例えば、メトキシカル
ボニル基、エトキシカルボニル基、プロピルオキシカル
ボニル基、２−プロピルオキシカルボニル基、ブチルオ
キシカルボニル基、２−ブチルオキシカルボニル基、ｔ
−ブチルオキシカルボニル基等を挙げることができる。
【００１６】また「芳香族炭化水素基」とは、フェニル
基、ナフチル基等を表す。この芳香族炭化水素基は置換
基を有していてもよく、置換基としては、ハロゲン原
子、Ｃ1 〜Ｃ4 からなるアルキル基、Ｃ1 〜Ｃ4 からな
るアルコキシ基、水酸基等を挙げることができる。
基、ナフチル基等を表す。この芳香族炭化水素基は置換
基を有していてもよく、置換基としては、ハロゲン原
子、Ｃ1 〜Ｃ4 からなるアルキル基、Ｃ1 〜Ｃ4 からな
るアルコキシ基、水酸基等を挙げることができる。
【００１７】また「ハロゲン原子」の具体例としては、
フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を挙げることができ
る。また「Ｃ1 〜Ｃ4 からなるアルキル基」の具体例と
しては、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、２
−プロピル基、ブチル基、２−ブチル基、ｔ−ブチル基
等を挙げることができる。また「Ｃ1〜Ｃ4 からなるア
ルコキシ基」としては、例えば、メトキシ基、エトキシ
基、プロピルオキシ基、２−プロピルオキシ基、ブチル
オキシ基、２−ブチルオキシ基およびｔ−ブチルオキシ
基等を挙げることができる。
フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を挙げることができ
る。また「Ｃ1 〜Ｃ4 からなるアルキル基」の具体例と
しては、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、２
−プロピル基、ブチル基、２−ブチル基、ｔ−ブチル基
等を挙げることができる。また「Ｃ1〜Ｃ4 からなるア
ルコキシ基」としては、例えば、メトキシ基、エトキシ
基、プロピルオキシ基、２−プロピルオキシ基、ブチル
オキシ基、２−ブチルオキシ基およびｔ−ブチルオキシ
基等を挙げることができる。
【００１８】また、「Ｃ1 〜Ｃ10からなる一価脂肪族炭
化水素基」の具体例としては、例えば、メチル、エチ
ル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチ
ル、オクチル、ノニル、デシル、イソプロピル、イソブ
チル、２−ブチル、ｔ−ブチル、２−ペンチル、３−ペ
ンチル、ネオペンチル、３−メチルブチル、３−メチル
−２−ブチル、２−ヘキシル、３−ヘキシル、４−メチ
ルペンチル、４−メチル−２−ペンチル、２−プロペニ
ル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−ペンテニル、３
−ペンテニル、４−ペンテニル、２，４−ヘキサジエニ
ル、３−メチル−２−ブテニル、２−プロピニル、２−
ブチニル、３−ブチニル、シクロブチル、シクロペンチ
ル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、１−アダマンチ
ル、２−アダマンチル、シクロブチルメチル、シクロペ
ンチルメチル、シクロヘキシルメチル、シクロヘプチル
メチル、２−シクロブチルエチル、２−シクロペンチル
エチル、２−シクロヘキシルエチル、２−シクロヘプチ
ルエチル、２−インダニル基等を挙げることができる。
化水素基」の具体例としては、例えば、メチル、エチ
ル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチ
ル、オクチル、ノニル、デシル、イソプロピル、イソブ
チル、２−ブチル、ｔ−ブチル、２−ペンチル、３−ペ
ンチル、ネオペンチル、３−メチルブチル、３−メチル
−２−ブチル、２−ヘキシル、３−ヘキシル、４−メチ
ルペンチル、４−メチル−２−ペンチル、２−プロペニ
ル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−ペンテニル、３
−ペンテニル、４−ペンテニル、２，４−ヘキサジエニ
ル、３−メチル−２−ブテニル、２−プロピニル、２−
ブチニル、３−ブチニル、シクロブチル、シクロペンチ
ル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、１−アダマンチ
ル、２−アダマンチル、シクロブチルメチル、シクロペ
ンチルメチル、シクロヘキシルメチル、シクロヘプチル
メチル、２−シクロブチルエチル、２−シクロペンチル
エチル、２−シクロヘキシルエチル、２−シクロヘプチ
ルエチル、２−インダニル基等を挙げることができる。
【００１９】また、「Ｃ1 〜Ｃ4 からなる一価脂肪族炭
化水素基」の具体例としては、メチル、エチル、プロピ
ル、イソプロピル、ブチル、２−ブチルおよびｔ−ブチ
ル等を挙げることができる。
化水素基」の具体例としては、メチル、エチル、プロピ
ル、イソプロピル、ブチル、２−ブチルおよびｔ−ブチ
ル等を挙げることができる。
【００２０】（第１工程）本工程は、前記一般式(II)で
表されるイソシアナート誘導体と、Ｎ−（フェニルメト
キシカルボニル）−Ｎ−（フェニルメチル）ヒドラジン
とを反応させ、前記一般式(III) で表される尿素誘導体
を製造するものである。
表されるイソシアナート誘導体と、Ｎ−（フェニルメト
キシカルボニル）−Ｎ−（フェニルメチル）ヒドラジン
とを反応させ、前記一般式(III) で表される尿素誘導体
を製造するものである。
【００２１】本工程において、原料となるＮ−（フェニ
ルメトキシカルボニル）−Ｎ−（フェニルメチル）ヒド
ラジンは、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｐｅｒｋｉｎ Ｔ
ｒａｎｓ．１ １７ １７１２−１７２０（１９７５）
記載の方法に従い製造することができる。また、前記一
般式(II)で表されるイソシアナート誘導体は、対応する
ジカルボン酸モノエステル誘導体をクルチウス転移反応
に供することにより製造することができ、単離すること
なく、Ｎ−（フェニルメトキシカルボニル）−Ｎ−（フ
ェニルメチル）ヒドラジンと反応させるものである。よ
って、前記一般式(II)で表されるイソシアナート誘導体
は、対応する原料のジカルボン酸モノエステル誘導体を
もって例示することができる。このジカルボン酸モノエ
ステル誘導体は、特開昭６３−１５３５３に記載の方法
に従って製造することができ、例えば、１−（エトキシ
カルボニル）−１−シクロブタンカルボン酸、１−（メ
トキシカルボニル）−１−シクロペンタンカルボン酸、
１−（エトキシカルボニル）−１−シクロヘキサンカル
ボン酸、１−（メトキシカルボニル）−１−シクロヘプ
タンカルボン酸、２−（エトキシカルボニル）−２−イ
ンダンカルボン酸、２−（メトキシカルボニル）−２−
インダンカルボン酸、モノエチル マロネート、モノメ
チル ２−メチルマロネート、モノエチル ２−エチル
マロネート、モノメチル ２−（１−プロピル）マロネ
ート、モノエチル２−（２−プロピル）マロネート、モ
ノメチル ２−（１−ブチル）マロネート、モノエチル
２−（ｔ−ブチル）マロネート、モノメチル ２−シ
クロペンチルマロネート、モノエチル ２−シクロヘキ
シルマロネート、モノメチル ２−（２−インダンニ
ル）マロネート、モノエチル ２−フェニルマロネー
ト、モノメチル ２−（シクロヘキシルメチル）マロネ
ート、モノエチル ２−（フェニルメチル）マロネー
ト、モノメチル ２−（２−クロロフェニルメチル）マ
ロネート、モノエチル ２−（３−ニトロフェニルメチ
ル）マロネート、モノメチル ２−（４−シアノフェニ
ルメチル）マロネート、モノエチル ２−（２−フリル
メチル）マロネート、モノメチル ２−（３−チエニル
メチル）マロネート、モノエチル ２−（３−ピリジル
メチル）マロネート、モノメチル ２−（２−キノリル
メチル）マロネート、モノエチル ２−（１−ナフチル
メチル）マロネート、モノメチル ２，２−ジメチルマ
ロネート、モノエチル ２，２−ジエチルマロネート、
モノメチル ２，２−ビス（フェニルメチル）マロネー
ト等を挙げることができる。
ルメトキシカルボニル）−Ｎ−（フェニルメチル）ヒド
ラジンは、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｐｅｒｋｉｎ Ｔ
ｒａｎｓ．１ １７ １７１２−１７２０（１９７５）
記載の方法に従い製造することができる。また、前記一
般式(II)で表されるイソシアナート誘導体は、対応する
ジカルボン酸モノエステル誘導体をクルチウス転移反応
に供することにより製造することができ、単離すること
なく、Ｎ−（フェニルメトキシカルボニル）−Ｎ−（フ
ェニルメチル）ヒドラジンと反応させるものである。よ
って、前記一般式(II)で表されるイソシアナート誘導体
は、対応する原料のジカルボン酸モノエステル誘導体を
もって例示することができる。このジカルボン酸モノエ
ステル誘導体は、特開昭６３−１５３５３に記載の方法
に従って製造することができ、例えば、１−（エトキシ
カルボニル）−１−シクロブタンカルボン酸、１−（メ
トキシカルボニル）−１−シクロペンタンカルボン酸、
１−（エトキシカルボニル）−１−シクロヘキサンカル
ボン酸、１−（メトキシカルボニル）−１−シクロヘプ
タンカルボン酸、２−（エトキシカルボニル）−２−イ
ンダンカルボン酸、２−（メトキシカルボニル）−２−
インダンカルボン酸、モノエチル マロネート、モノメ
チル ２−メチルマロネート、モノエチル ２−エチル
マロネート、モノメチル ２−（１−プロピル）マロネ
ート、モノエチル２−（２−プロピル）マロネート、モ
ノメチル ２−（１−ブチル）マロネート、モノエチル
２−（ｔ−ブチル）マロネート、モノメチル ２−シ
クロペンチルマロネート、モノエチル ２−シクロヘキ
シルマロネート、モノメチル ２−（２−インダンニ
ル）マロネート、モノエチル ２−フェニルマロネー
ト、モノメチル ２−（シクロヘキシルメチル）マロネ
ート、モノエチル ２−（フェニルメチル）マロネー
ト、モノメチル ２−（２−クロロフェニルメチル）マ
ロネート、モノエチル ２−（３−ニトロフェニルメチ
ル）マロネート、モノメチル ２−（４−シアノフェニ
ルメチル）マロネート、モノエチル ２−（２−フリル
メチル）マロネート、モノメチル ２−（３−チエニル
メチル）マロネート、モノエチル ２−（３−ピリジル
メチル）マロネート、モノメチル ２−（２−キノリル
メチル）マロネート、モノエチル ２−（１−ナフチル
メチル）マロネート、モノメチル ２，２−ジメチルマ
ロネート、モノエチル ２，２−ジエチルマロネート、
モノメチル ２，２−ビス（フェニルメチル）マロネー
ト等を挙げることができる。
【００２２】ジカルボン酸モノエステル誘導体からイソ
シアナート誘導体を製造するにあたっては、溶媒中で行
うことが好ましく、例えばベンゼン、トルエン、キシレ
ン、１，２−ジクロロベンゼン等の芳香族炭化水素系溶
媒、ジフェニルエーテル等のエーテル系溶媒等を用いる
ことができる。
シアナート誘導体を製造するにあたっては、溶媒中で行
うことが好ましく、例えばベンゼン、トルエン、キシレ
ン、１，２−ジクロロベンゼン等の芳香族炭化水素系溶
媒、ジフェニルエーテル等のエーテル系溶媒等を用いる
ことができる。
【００２３】反応温度は通常２０℃〜２００℃の範囲
で、好ましくは４０℃〜１２０℃の範囲下でジカルボン
酸モノエステル誘導体をジフェニルホスホリルアジド
（以下ＤＰＰＡと略す）とトリエチルアミンの存在下加
熱することにより、前記一般式（II）で表されるイソシ
アナート誘導体を製造することができる。
で、好ましくは４０℃〜１２０℃の範囲下でジカルボン
酸モノエステル誘導体をジフェニルホスホリルアジド
（以下ＤＰＰＡと略す）とトリエチルアミンの存在下加
熱することにより、前記一般式（II）で表されるイソシ
アナート誘導体を製造することができる。
【００２４】本工程はこのイソシアナート誘導体を単離
精製することなく、同溶媒中で行うことが好ましく、反
応温度は通常０℃〜２００℃の範囲で、好ましくは０℃
〜１２０℃の範囲下必要に応じてトリエチルアミン等の
アミン類を加え、前記一般式（II）で表されるイソシア
ナート誘導体とＮ−（フェニルメトキシカルボニル）−
Ｎ−（フェニルメチル）ヒドラジンとを反応させると、
前記一般式 (III)で表される尿素誘導体を製造すること
ができる。
精製することなく、同溶媒中で行うことが好ましく、反
応温度は通常０℃〜２００℃の範囲で、好ましくは０℃
〜１２０℃の範囲下必要に応じてトリエチルアミン等の
アミン類を加え、前記一般式（II）で表されるイソシア
ナート誘導体とＮ−（フェニルメトキシカルボニル）−
Ｎ−（フェニルメチル）ヒドラジンとを反応させると、
前記一般式 (III)で表される尿素誘導体を製造すること
ができる。
【００２５】（第２工程）本工程は、第１工程で得られ
た前記一般式(III) で表される尿素誘導体を塩基による
環化反応に付し、前記一般式(IV)で表されるヒダントイ
ン誘導体を製造するものである。
た前記一般式(III) で表される尿素誘導体を塩基による
環化反応に付し、前記一般式(IV)で表されるヒダントイ
ン誘導体を製造するものである。
【００２６】本工程で用いる塩基としては、例えば、水
酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化物、水素化
ナトリウム等の水素化物、カリウム ｔ−ブトキシド等
のアルコキシド等を挙げることができる。
酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化物、水素化
ナトリウム等の水素化物、カリウム ｔ−ブトキシド等
のアルコキシド等を挙げることができる。
【００２７】また、本工程を実施するにあたっては、溶
媒中で行うことが好ましく、例えば、メタノ−ル、エタ
ノ−ル、２−プロパノ−ル等のアルコール系溶媒、テト
ラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、ジメチルホルムア
ミド等を用いることができる。
媒中で行うことが好ましく、例えば、メタノ−ル、エタ
ノ−ル、２−プロパノ−ル等のアルコール系溶媒、テト
ラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、ジメチルホルムア
ミド等を用いることができる。
【００２８】反応温度としては、通常−３０℃〜２００
℃の範囲で、好ましくは−２０℃〜８０℃の範囲下で進
行させることができる。
℃の範囲で、好ましくは−２０℃〜８０℃の範囲下で進
行させることができる。
【００２９】（第３工程）本工程は、第２工程で得られ
た前記一般式(IV)で表されるヒダントイン誘導体を塩基
存在下、ハロゲン化物と反応させることにより、前記一
般式 (Ｖ) で表されるヒダントイン誘導体を製造するも
のである。
た前記一般式(IV)で表されるヒダントイン誘導体を塩基
存在下、ハロゲン化物と反応させることにより、前記一
般式 (Ｖ) で表されるヒダントイン誘導体を製造するも
のである。
【００３０】本工程で用いるハロゲン化物の具体例とし
ては、例えば、ヨードメタン、ヨードエタン、ヨードプ
ロパン、２−ヨードプロパン、ヨードブタン、２−ヨー
ドブタン、ヨードペンタン、ヨードヘキサン、ヨードヘ
プタン、ヨードオクタン、ヨードノナン、ヨードデカ
ン、ヨードシクロペンタン、（ブロモメチル）シクロプ
ロパン、ベンジルブロミド、２−クロロベンジルクロリ
ド、１−ヨードアダマンタン、４−ニトロベンジルクロ
リド、４−メトキシベンジルクロリド、（１−ブロモエ
チル）ベンゼン、（２−ブロモエチル）ベンゼン、ブロ
モ酢酸エチル、ブロモ酢酸ｔ−ブチル、２−ブロモプロ
ピオン酸メチル、３−ブロモプロピオン酸メチル、ブロ
モアセトニトリル、１−フルオロ−４−ニトロベンゼ
ン、２−フルオロピリジン、クロロジフェニルメタン、
２−ブロモ−２−フェニル酢酸メチル、クロロメチルメ
チルエーテル、３−ブロモプロペン、３−ブロモプロピ
ン、シンナミルブロミド等を挙げることができる。
ては、例えば、ヨードメタン、ヨードエタン、ヨードプ
ロパン、２−ヨードプロパン、ヨードブタン、２−ヨー
ドブタン、ヨードペンタン、ヨードヘキサン、ヨードヘ
プタン、ヨードオクタン、ヨードノナン、ヨードデカ
ン、ヨードシクロペンタン、（ブロモメチル）シクロプ
ロパン、ベンジルブロミド、２−クロロベンジルクロリ
ド、１−ヨードアダマンタン、４−ニトロベンジルクロ
リド、４−メトキシベンジルクロリド、（１−ブロモエ
チル）ベンゼン、（２−ブロモエチル）ベンゼン、ブロ
モ酢酸エチル、ブロモ酢酸ｔ−ブチル、２−ブロモプロ
ピオン酸メチル、３−ブロモプロピオン酸メチル、ブロ
モアセトニトリル、１−フルオロ−４−ニトロベンゼ
ン、２−フルオロピリジン、クロロジフェニルメタン、
２−ブロモ−２−フェニル酢酸メチル、クロロメチルメ
チルエーテル、３−ブロモプロペン、３−ブロモプロピ
ン、シンナミルブロミド等を挙げることができる。
【００３１】本工程で用いる塩基としては、例えば、炭
酸カリウム、炭酸ナトリウム等の炭酸塩、水素化ナトリ
ウム等の水素化物、カリウム ｔ−ブトキシド等のアル
コキシド等を挙げることができる。
酸カリウム、炭酸ナトリウム等の炭酸塩、水素化ナトリ
ウム等の水素化物、カリウム ｔ−ブトキシド等のアル
コキシド等を挙げることができる。
【００３２】また、本工程を実施するにあたっては、溶
媒中で行うことが好ましく、例えば、アセトン等のケト
ン系溶媒、アセトニトリル等のニトリル系溶媒、テトラ
ヒドロフラン等のエーテル系溶媒、ジメチルホルムアミ
ド等を用いることができる。
媒中で行うことが好ましく、例えば、アセトン等のケト
ン系溶媒、アセトニトリル等のニトリル系溶媒、テトラ
ヒドロフラン等のエーテル系溶媒、ジメチルホルムアミ
ド等を用いることができる。
【００３３】反応温度としては、通常−３０℃〜２００
℃の範囲で、好ましくは−１０℃〜１００℃の範囲下で
進行させることができる。
℃の範囲で、好ましくは−１０℃〜１００℃の範囲下で
進行させることができる。
【００３４】（第４工程）本工程は、第３工程で得られ
た前記一般式 (Ｖ) で表されるヒダントイン誘導体を加
水分解反応に付し、前記一般式(VI)で表されるヒダント
イン誘導体を製造するものである。
た前記一般式 (Ｖ) で表されるヒダントイン誘導体を加
水分解反応に付し、前記一般式(VI)で表されるヒダント
イン誘導体を製造するものである。
【００３５】本工程の加水分解反応に用いる触媒として
は、例えば、パラジウム−炭素、パラジウム−黒鉛、酸
化白金、ラネーニッケル等を挙げることができる。
は、例えば、パラジウム−炭素、パラジウム−黒鉛、酸
化白金、ラネーニッケル等を挙げることができる。
【００３６】また、本工程の反応溶媒としては、例え
ば、メタノール、エタノール、２−プロパノール等のア
ルコール系溶媒、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶
媒、酢酸等を用いることができる。反応温度としては、
通常０℃〜２００℃の範囲で、好ましくは２０℃〜１０
０℃の範囲で進行させることができる。
ば、メタノール、エタノール、２−プロパノール等のア
ルコール系溶媒、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶
媒、酢酸等を用いることができる。反応温度としては、
通常０℃〜２００℃の範囲で、好ましくは２０℃〜１０
０℃の範囲で進行させることができる。
【００３７】（第５工程）本工程は、第４工程で得られ
た前記一般式(VI)で表されるヒダントイン誘導体を塩基
存在下カルボン酸クロリドと反応させ、前記一般式
（Ｉ）で表されるヒダントイン誘導体を製造するもので
ある。
た前記一般式(VI)で表されるヒダントイン誘導体を塩基
存在下カルボン酸クロリドと反応させ、前記一般式
（Ｉ）で表されるヒダントイン誘導体を製造するもので
ある。
【００３８】本工程の原料であるカルボン酸クロリド
は、対応するカルボン酸誘導体をクロル化することによ
り容易に製造することができる。よって、このカルボン
酸クロリドは対応するカルボン酸誘導体をもって例示す
ることができる。このカルボン酸誘導体は特開平１−１
４９７６３、特開平２−１５７２６０、ＷＯ９１０９８
４０、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ． ５０ １８３０−１８
３５（１９８５）に記載の方法に従って製造することが
できる化合物であり、例えば、２−（アセチルチオメチ
ル）プロパン酸、２−（アセチルチオメチル）ブタン
酸、２−（アセチルチオメチル）ペンタン酸、２−（ア
セチルチオメチル）−３−メチルブタン酸、２−（アセ
チルチオメチル）−４−メチルペンタン酸、２−（アセ
チルチオメチル）−３−フェニルプロパン酸、２−（ア
セチルチオメチル）−４−フェニルブタン酸、２−（ア
セチルチオメチル）−３−シクロヘキシルプロパン酸、
２−（アセチルチオメチル）−３−（２−ピリジル）プ
ロパン酸、２−（アセチルチオメチル）−３−（３−ピ
リジル）プロパン酸、２−（アセチルチオメチル）−３
−（４−ピリジル）プロパン酸、２−（アセチルチオメ
チル）−３−（２−フリル）プロパン酸、２−（アセチ
ルチオメチル）−３−（３−フリル）プロパン酸、２−
（アセチルチオメチル）−３−（２−チエニル）プロパ
ン酸、２−（アセチルチオメチル）−３−（３−チエニ
ル）プロパン酸、２−（アセチルチオメチル）−３−
（３−インドリル）プロパン酸、２−（アセチルチオメ
チル）−３−（４−メチルフェニル）プロパン酸、２−
（アセチルチオメチル）−３−（４−メトキシフェニ
ル）プロパン酸、２−（アセチルチオメチル）−３−
（４−ベンジルオキシフェニル）プロパン酸、２−（ア
セチルチオメチル）−３−（４−フルオロフェニル）プ
ロパン酸、２−（アセチルチオメチル）−３−（４−ニ
トロフェニル）プロパン酸、２−（アセチルチオメチ
ル）−３−（４−シアノフェニル）プロパン酸、２−
（アセチルチオメチル）−３−（４−ジメチルアミノフ
ェニル）プロパン酸、２−（アセチルチオメチル）−３
−（２，３−ジメトキシフェニル）プロパン酸、２−
（アセチルチオメチル）−３−（２，３−メチレンジオ
キシフェニル）プロパン酸、２−（アセチルチオメチ
ル）−２−メチルプロパン酸、２−（アセチルチオ）−
２，２−ジフェニルプロパン酸、４−（アセチルチオ）
−２，２−ジフェニルブタン酸、５−（アセチルチオ）
−２，２−ジフェニルペンタン酸、１−（アセチルチオ
メチル）−シクロペンタンカルボン酸、１−（アセチル
チオメチル）シクロヘキサンカルボン酸、２−（アセチ
ルチオメチル）インダン−２−カルボン酸、２−（ベン
ゾイルチオメチル）−３−フェニルプロパン酸、２−
［（２，４，６−トリメチルベンゾイル）チオメチル］
−３−フェニルプロパン酸、２−（ｔ−ブトキシカルボ
ニルチオメチル）−３−フェニルプロパン酸、２−（フ
ェニルメトキシカルボニルチオメチル）−３−フェニル
プロパン酸、２−（エチルアミノカルボニルチオメチ
ル）−３−フェニルプロパン酸、２−（エチルジチオメ
チル）−３−フェニルプロパン酸、２−（ｔ−ブトキシ
カルボニルジチオメチル）−３−フェニルプロパン酸、
２−（３−ニトロ−２−ピリジルチオメチル）−３−フ
ェニルプロパン酸、２−（フェニルメチルチオメチル）
−３−フェニルプロパン酸、２−（４−ニトロフェニル
メチルチオメチル）−３−フェニルプロパン酸、２−
（ジフェニルメチルチオメチル）−３−フェニルプロパ
ン酸、２−（メトキシメチルチオメチル）−３−フェニ
ルプロパン酸、２−（２−テトラヒドロピラニルチオメ
チル）−３−フェニルプロパン酸、２−（２−シアノエ
チルチオメチル）−３−フェニルプロパン酸、２−
［２，２−ビス（エトキシカルボニル）エチルチオメチ
ル］−３−フェニルプロパン酸等を挙げることができ
る。
は、対応するカルボン酸誘導体をクロル化することによ
り容易に製造することができる。よって、このカルボン
酸クロリドは対応するカルボン酸誘導体をもって例示す
ることができる。このカルボン酸誘導体は特開平１−１
４９７６３、特開平２−１５７２６０、ＷＯ９１０９８
４０、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ． ５０ １８３０−１８
３５（１９８５）に記載の方法に従って製造することが
できる化合物であり、例えば、２−（アセチルチオメチ
ル）プロパン酸、２−（アセチルチオメチル）ブタン
酸、２−（アセチルチオメチル）ペンタン酸、２−（ア
セチルチオメチル）−３−メチルブタン酸、２−（アセ
チルチオメチル）−４−メチルペンタン酸、２−（アセ
チルチオメチル）−３−フェニルプロパン酸、２−（ア
セチルチオメチル）−４−フェニルブタン酸、２−（ア
セチルチオメチル）−３−シクロヘキシルプロパン酸、
２−（アセチルチオメチル）−３−（２−ピリジル）プ
ロパン酸、２−（アセチルチオメチル）−３−（３−ピ
リジル）プロパン酸、２−（アセチルチオメチル）−３
−（４−ピリジル）プロパン酸、２−（アセチルチオメ
チル）−３−（２−フリル）プロパン酸、２−（アセチ
ルチオメチル）−３−（３−フリル）プロパン酸、２−
（アセチルチオメチル）−３−（２−チエニル）プロパ
ン酸、２−（アセチルチオメチル）−３−（３−チエニ
ル）プロパン酸、２−（アセチルチオメチル）−３−
（３−インドリル）プロパン酸、２−（アセチルチオメ
チル）−３−（４−メチルフェニル）プロパン酸、２−
（アセチルチオメチル）−３−（４−メトキシフェニ
ル）プロパン酸、２−（アセチルチオメチル）−３−
（４−ベンジルオキシフェニル）プロパン酸、２−（ア
セチルチオメチル）−３−（４−フルオロフェニル）プ
ロパン酸、２−（アセチルチオメチル）−３−（４−ニ
トロフェニル）プロパン酸、２−（アセチルチオメチ
ル）−３−（４−シアノフェニル）プロパン酸、２−
（アセチルチオメチル）−３−（４−ジメチルアミノフ
ェニル）プロパン酸、２−（アセチルチオメチル）−３
−（２，３−ジメトキシフェニル）プロパン酸、２−
（アセチルチオメチル）−３−（２，３−メチレンジオ
キシフェニル）プロパン酸、２−（アセチルチオメチ
ル）−２−メチルプロパン酸、２−（アセチルチオ）−
２，２−ジフェニルプロパン酸、４−（アセチルチオ）
−２，２−ジフェニルブタン酸、５−（アセチルチオ）
−２，２−ジフェニルペンタン酸、１−（アセチルチオ
メチル）−シクロペンタンカルボン酸、１−（アセチル
チオメチル）シクロヘキサンカルボン酸、２−（アセチ
ルチオメチル）インダン−２−カルボン酸、２−（ベン
ゾイルチオメチル）−３−フェニルプロパン酸、２−
［（２，４，６−トリメチルベンゾイル）チオメチル］
−３−フェニルプロパン酸、２−（ｔ−ブトキシカルボ
ニルチオメチル）−３−フェニルプロパン酸、２−（フ
ェニルメトキシカルボニルチオメチル）−３−フェニル
プロパン酸、２−（エチルアミノカルボニルチオメチ
ル）−３−フェニルプロパン酸、２−（エチルジチオメ
チル）−３−フェニルプロパン酸、２−（ｔ−ブトキシ
カルボニルジチオメチル）−３−フェニルプロパン酸、
２−（３−ニトロ−２−ピリジルチオメチル）−３−フ
ェニルプロパン酸、２−（フェニルメチルチオメチル）
−３−フェニルプロパン酸、２−（４−ニトロフェニル
メチルチオメチル）−３−フェニルプロパン酸、２−
（ジフェニルメチルチオメチル）−３−フェニルプロパ
ン酸、２−（メトキシメチルチオメチル）−３−フェニ
ルプロパン酸、２−（２−テトラヒドロピラニルチオメ
チル）−３−フェニルプロパン酸、２−（２−シアノエ
チルチオメチル）−３−フェニルプロパン酸、２−
［２，２−ビス（エトキシカルボニル）エチルチオメチ
ル］−３−フェニルプロパン酸等を挙げることができ
る。
【００３９】カルボン酸誘導体からカルボン酸クロリド
を製造するにあたっては、無溶媒で行うこともできる
が、好ましくは溶媒を用い、その溶媒としては、例え
ば、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素系溶媒、塩
化メチレン等のハロゲン化炭化水素系溶媒等を用いるこ
とができる。
を製造するにあたっては、無溶媒で行うこともできる
が、好ましくは溶媒を用い、その溶媒としては、例え
ば、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素系溶媒、塩
化メチレン等のハロゲン化炭化水素系溶媒等を用いるこ
とができる。
【００４０】反応温度としては、通常−３０℃〜１５０
℃の範囲で、好ましくは０℃〜１００℃の範囲下で進行
させることができる。
℃の範囲で、好ましくは０℃〜１００℃の範囲下で進行
させることができる。
【００４１】クロル化剤としては、塩化チオニル、塩化
オキサリル、三塩化リン、オキシ塩化リン、五塩化リン
等を用い、必要に応じ触媒量のジメチルホルムアミドを
添加することにより製造することができる。
オキサリル、三塩化リン、オキシ塩化リン、五塩化リン
等を用い、必要に応じ触媒量のジメチルホルムアミドを
添加することにより製造することができる。
【００４２】本工程を実施するにあたっての塩基として
は、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の炭酸
塩、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化物、
水素化ナトリウム等の水素化物、トリエチルアミン等の
アミン類を用いることができる。
は、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の炭酸
塩、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化物、
水素化ナトリウム等の水素化物、トリエチルアミン等の
アミン類を用いることができる。
【００４３】また、本工程を実施するにあたっては、溶
媒中で行うことが好ましく、例えば、ジエチルエーテ
ル、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、アセトニ
トリル等のニトリル系溶媒、塩化メチレン等のハロゲン
化炭化水素系溶媒、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化
水素系溶媒、酢酸エチル等を用いることができる。反応
温度としては、通常−３０℃〜１００℃の範囲で、好ま
しくは０℃〜６０℃の範囲下必要に応じ水を加えて進行
させることができる。
媒中で行うことが好ましく、例えば、ジエチルエーテ
ル、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、アセトニ
トリル等のニトリル系溶媒、塩化メチレン等のハロゲン
化炭化水素系溶媒、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化
水素系溶媒、酢酸エチル等を用いることができる。反応
温度としては、通常−３０℃〜１００℃の範囲で、好ま
しくは０℃〜６０℃の範囲下必要に応じ水を加えて進行
させることができる。
【００４４】
（参考例１）
３−アミノ−１−［（１，１−ジメチルエトキシ）カル
ボニルメチル］−５−ヒダントイン
ボニルメチル］−５−ヒダントイン
【化４】
【００４５】（１） １−［（１，１−ジメチルエトキ
シ）カルボニルメチル］−５−（２−インダニル）−３
−［Ｎ−（フェニルメトキシカルボニル）−Ｎ−（フェ
ニルメチル）アミノ］ヒダントイン 窒素雰囲気下、モノエチル ２−（２−インダニル）マ
ロネート４．９７ｇ（２０ｍｍｏｌ）およびジフェニル
ホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）５．５０ｇ（２０ｍｍｏ
ｌ）の無水トルエン５０ｍｌ溶液にトリエチルアミン
２．８ｍｌ（２０ｍｍｏｌ）を加え室温で３０分間攪拌
後、８０℃で２時間攪拌した。次いで反応液を室温に戻
し、Ｎ−（フェニルメトキシカルボニル）−Ｎ−（フェ
ニルメチル）ヒドラジン５．３８ｇ（２１ｍｍｏｌ）を
加え室温で１８時間攪拌後、８０℃で２時間攪拌した。
反応液を室温に戻し、酢酸エチルを加え飽和炭酸水素ナ
トリウム水溶液次いで飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナト
リウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去し、Ｎ−［１−
（エトキシカルボニル）−１−（２−インダニル）メチ
ル］−Ｎ’−［Ｎ−（フェニルメトキシカルボニル）−
Ｎ−フェニルメチル）アミノ］ウレアの粗精製物を得
た。この生成物をテトラヒドロフラン１００ｍｌに溶解
し、カリウム ｔ−ブトキシド４５０ｍｇ（４ｍｍｏ
ｌ）を加え室温で１時間攪拌した。反応液を減圧下で濃
縮し、１０％硫酸水素カリウム水溶液１０ｍｌおよび水
を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗
浄し無水硫酸で乾燥後、減圧下で溶媒を留去し、５−
（２−インダニル）−３−［Ｎ−（フェニルメトキシカ
ルボニル）−Ｎ−（フェニルメチル）アミノ］ヒダント
インの粗精製物を得た。この生成物を無水アセトニトリ
ル１００ｍｌに溶解し、ブロモ酢酸ｔ−ブチルエステル
７．８０ｇ（４０ｍｍｏｌ）および無水炭酸カリウム
８．２９ｇ（６０ｍｍｏｌ）を加え１８時間還流した。
反応液を室温に戻し、不溶物を濾過後濾液を減圧下で濃
縮した。得られた残留物に水を加え酢酸エチルで抽出し
た。有機層を飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで
乾燥後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し標記化合
物７．７０ｇ（収率６８％）を得た。
シ）カルボニルメチル］−５−（２−インダニル）−３
−［Ｎ−（フェニルメトキシカルボニル）−Ｎ−（フェ
ニルメチル）アミノ］ヒダントイン 窒素雰囲気下、モノエチル ２−（２−インダニル）マ
ロネート４．９７ｇ（２０ｍｍｏｌ）およびジフェニル
ホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）５．５０ｇ（２０ｍｍｏ
ｌ）の無水トルエン５０ｍｌ溶液にトリエチルアミン
２．８ｍｌ（２０ｍｍｏｌ）を加え室温で３０分間攪拌
後、８０℃で２時間攪拌した。次いで反応液を室温に戻
し、Ｎ−（フェニルメトキシカルボニル）−Ｎ−（フェ
ニルメチル）ヒドラジン５．３８ｇ（２１ｍｍｏｌ）を
加え室温で１８時間攪拌後、８０℃で２時間攪拌した。
反応液を室温に戻し、酢酸エチルを加え飽和炭酸水素ナ
トリウム水溶液次いで飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナト
リウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去し、Ｎ−［１−
（エトキシカルボニル）−１−（２−インダニル）メチ
ル］−Ｎ’−［Ｎ−（フェニルメトキシカルボニル）−
Ｎ−フェニルメチル）アミノ］ウレアの粗精製物を得
た。この生成物をテトラヒドロフラン１００ｍｌに溶解
し、カリウム ｔ−ブトキシド４５０ｍｇ（４ｍｍｏ
ｌ）を加え室温で１時間攪拌した。反応液を減圧下で濃
縮し、１０％硫酸水素カリウム水溶液１０ｍｌおよび水
を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗
浄し無水硫酸で乾燥後、減圧下で溶媒を留去し、５−
（２−インダニル）−３−［Ｎ−（フェニルメトキシカ
ルボニル）−Ｎ−（フェニルメチル）アミノ］ヒダント
インの粗精製物を得た。この生成物を無水アセトニトリ
ル１００ｍｌに溶解し、ブロモ酢酸ｔ−ブチルエステル
７．８０ｇ（４０ｍｍｏｌ）および無水炭酸カリウム
８．２９ｇ（６０ｍｍｏｌ）を加え１８時間還流した。
反応液を室温に戻し、不溶物を濾過後濾液を減圧下で濃
縮した。得られた残留物に水を加え酢酸エチルで抽出し
た。有機層を飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで
乾燥後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し標記化合
物７．７０ｇ（収率６８％）を得た。
【００４６】ＮＭＲ（δ，ＣＤＣｌ3 ）：１．４４（９
Ｈ，ｓ），２．４５−３．２０（５Ｈ，ｍ），３．２６
−３．４５（１Ｈ，ｍ），４．１７−４．４９（２Ｈ，
ｍ），４．６３−４．７７（１Ｈ，ｍ），４．９２−
５．２８（３Ｈ，ｍ），６．８９−７．４５（１４Ｈ，
ｍ）
Ｈ，ｓ），２．４５−３．２０（５Ｈ，ｍ），３．２６
−３．４５（１Ｈ，ｍ），４．１７−４．４９（２Ｈ，
ｍ），４．６３−４．７７（１Ｈ，ｍ），４．９２−
５．２８（３Ｈ，ｍ），６．８９−７．４５（１４Ｈ，
ｍ）
【００４７】（２） ３−アミノ−１−［（１，１−ジ
メチルエトキシ）カルボニルメチル］−５−（２−イン
ダニル）ヒダントイン １−［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニルメチ
ル］−５−（２−インダニル）−３−［Ｎ−（フェニル
メトキシカルボニル）−Ｎ−（フェニルメチル）アミ
ノ］ヒダントイン３．８５ｇ（６．８ｍｍｏｌ）の２−
プロパノール１００ｍｌ溶液に酢酸５０ｍｌおよび１０
％パラジウム−炭素１．７ｇを加えた。この混合液を水
素雰囲気下、６０℃で１８時間攪拌した。反応液を室温
に戻し不溶物を濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。得ら
れた残留物に酢酸エチルを加え飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液、次いで飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウム
で乾燥後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物を
シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し標記化
合物を１．８９ｇ（収率８１％）を得た。
メチルエトキシ）カルボニルメチル］−５−（２−イン
ダニル）ヒダントイン １−［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニルメチ
ル］−５−（２−インダニル）−３−［Ｎ−（フェニル
メトキシカルボニル）−Ｎ−（フェニルメチル）アミ
ノ］ヒダントイン３．８５ｇ（６．８ｍｍｏｌ）の２−
プロパノール１００ｍｌ溶液に酢酸５０ｍｌおよび１０
％パラジウム−炭素１．７ｇを加えた。この混合液を水
素雰囲気下、６０℃で１８時間攪拌した。反応液を室温
に戻し不溶物を濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。得ら
れた残留物に酢酸エチルを加え飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液、次いで飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウム
で乾燥後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物を
シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し標記化
合物を１．８９ｇ（収率８１％）を得た。
【００４８】ＮＭＲ（δ，ＣＤＣｌ3 ）：１．４６（９
Ｈ，ｓ），２．７２−２．８２（１Ｈ，ｍ），２．９５
−３．２１（４Ｈ，ｍ），３．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１
８Ｈｚ），４．０５（２Ｈ，ｓ），４．３５（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ），４．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１８Ｈ
ｚ），７．１３−７．２２（４Ｈ，ｍ）
Ｈ，ｓ），２．７２−２．８２（１Ｈ，ｍ），２．９５
−３．２１（４Ｈ，ｍ），３．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１
８Ｈｚ），４．０５（２Ｈ，ｓ），４．３５（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ），４．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１８Ｈ
ｚ），７．１３−７．２２（４Ｈ，ｍ）
【００４９】（参考例２）
３−アミノ−１−［（１，１−ジメチルエトキシ）カル
ボニルメチル］ヒダントイン−５−スピロシクロペンタ
ン
ボニルメチル］ヒダントイン−５−スピロシクロペンタ
ン
【化５】
【００５０】ジカルボン酸モノエステル誘導体として、
１−（エトキシカルボニル）−１−シクロペンタンカル
ボン酸を用いて、参考例１と同様に操作して標記化合物
を得た。
１−（エトキシカルボニル）−１−シクロペンタンカル
ボン酸を用いて、参考例１と同様に操作して標記化合物
を得た。
【００５１】ＮＭＲ（δ，ＣＤＣｌ3 ）：１．４７（９
Ｈ，ｓ），１．６７−２．０２（８Ｈ，ｍ），３．８８
（２Ｈ，ｓ），４．０５（２Ｈ，ｓ）
Ｈ，ｓ），１．６７−２．０２（８Ｈ，ｍ），３．８８
（２Ｈ，ｓ），４．０５（２Ｈ，ｓ）
【００５２】（参考例３）
３−アミノ−１−［（１，１−ジメチルエトキシ）カル
ボニルメチル］ヒダントイン−５−スピロ−２’−イン
ダン
ボニルメチル］ヒダントイン−５−スピロ−２’−イン
ダン
【化６】
【００５３】ジカルボン酸モノエステル誘導体として、
２−（エトキシカルボニル）−２−インダンカルボン酸
を用いて、参考例１と同様に操作して標記化合物を得
た。
２−（エトキシカルボニル）−２−インダンカルボン酸
を用いて、参考例１と同様に操作して標記化合物を得
た。
【００５４】ＮＭＲ（δ，ＣＤＣｌ3 ）：１．３５（９
Ｈ，ｓ），３．２４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７Ｈｚ），３．
６２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７Ｈｚ），３．６８（２Ｈ，
ｓ），４．１２（２Ｈ，ｓ），７．１８−７．２７（４
Ｈ，ｍ）
Ｈ，ｓ），３．２４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７Ｈｚ），３．
６２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７Ｈｚ），３．６８（２Ｈ，
ｓ），４．１２（２Ｈ，ｓ），７．１８−７．２７（４
Ｈ，ｍ）
【００５５】（参考例４）
３−アミノ−１−（エトキシカルボニルメチル）ヒダン
トイン−５−スピロ−２’−インダン
トイン−５−スピロ−２’−インダン
【化７】
【００５６】ハロゲン化物としてブロモ酢酸エチルを用
いて、参考例３と同様に操作して標記化合物を得た。
いて、参考例３と同様に操作して標記化合物を得た。
【００５７】ＮＭＲ（δ，ＣＤＣｌ3 ）：１．１６（３
Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．２３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７
Ｈｚ），３．６４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７Ｈｚ），３．７
８（２Ｈ，ｓ），４．０７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），
４．１３（２Ｈ，ｓ），７．１７−７．２７（４Ｈ，
ｍ）
Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．２３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７
Ｈｚ），３．６４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７Ｈｚ），３．７
８（２Ｈ，ｓ），４．０７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），
４．１３（２Ｈ，ｓ），７．１７−７．２７（４Ｈ，
ｍ）
【００５８】（実施例１）
３−［［２−（アセチルチオメチル）−３−フェニルプ
ロパノイル］アミノ］−１−［（１，１−ジメチルエト
キシ）カルボニルメチル］ヒダントイン−５−スピロ−
２’−インダン
ロパノイル］アミノ］−１−［（１，１−ジメチルエト
キシ）カルボニルメチル］ヒダントイン−５−スピロ−
２’−インダン
【化８】
【００５９】２−（アセチルチオメチル）−３−フェニ
ルプロピオン酸５．４８ｇ（２３．０ｍｍｏｌ）の無水
ジエチルエーテル５０ｍｌ溶液に塩化オキサリル８．０
ｍｌ（９２．０ｍｍｏｌ）を加え、さらにこの混合液に
ジメチルホルムアミド２滴を加え室温で１時間攪拌し
た。反応液を減圧下で濃縮し、得られた残留物をジエチ
ルエーテル３０ｍｌに溶解し、氷冷下３−アミノ−１−
［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニルメチル］ヒ
ダントイン−５−スピロ−２’−インダン５．０８ｇ
（１５．３ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル５０ｍｌ溶液
および炭酸ナトリウム２．４４ｇ（２３．０ｍｍｏｌ）
の３０ｍｌ水溶液の混合液に滴下した。この混合液を室
温にて１８時間攪拌した後、水を加え酢酸エチルにて抽
出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物
をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、標
記化合物７．１０ｇ（収率８４％）を得た。
ルプロピオン酸５．４８ｇ（２３．０ｍｍｏｌ）の無水
ジエチルエーテル５０ｍｌ溶液に塩化オキサリル８．０
ｍｌ（９２．０ｍｍｏｌ）を加え、さらにこの混合液に
ジメチルホルムアミド２滴を加え室温で１時間攪拌し
た。反応液を減圧下で濃縮し、得られた残留物をジエチ
ルエーテル３０ｍｌに溶解し、氷冷下３−アミノ−１−
［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニルメチル］ヒ
ダントイン−５−スピロ−２’−インダン５．０８ｇ
（１５．３ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル５０ｍｌ溶液
および炭酸ナトリウム２．４４ｇ（２３．０ｍｍｏｌ）
の３０ｍｌ水溶液の混合液に滴下した。この混合液を室
温にて１８時間攪拌した後、水を加え酢酸エチルにて抽
出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物
をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、標
記化合物７．１０ｇ（収率８４％）を得た。
【００６０】
質量分析（ｍ／ｅ）：５５１（Ｍ+ ），４９５，４５０
融点（℃）：１３０．３−１３１．４
ＩＲ（νＫＢｒ，ｃｍ-1）：３３０４，１７９６，１７
４２ ＮＭＲ（δ，ＣＤＣｌ3 ）：１．３５（９Ｈ，ｓ），
２．３６（３Ｈ，ｓ），２．８０−２．９６（２Ｈ，
ｍ），３．０３−３．２７（３Ｈ，ｍ），３．３２（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７），３．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７Ｈ
ｚ），３．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７Ｈｚ），３．６５
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７Ｈｚ），３．６９（２Ｈ，ｓ），
７．１９−７．３７（９Ｈ，ｍ），７．６１（１Ｈ，
ｓ）
４２ ＮＭＲ（δ，ＣＤＣｌ3 ）：１．３５（９Ｈ，ｓ），
２．３６（３Ｈ，ｓ），２．８０−２．９６（２Ｈ，
ｍ），３．０３−３．２７（３Ｈ，ｍ），３．３２（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７），３．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７Ｈ
ｚ），３．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７Ｈｚ），３．６５
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７Ｈｚ），３．６９（２Ｈ，ｓ），
７．１９−７．３７（９Ｈ，ｍ），７．６１（１Ｈ，
ｓ）
【００６１】（実施例２）
１−（カルボキシメチル）−３−［（２−メルカプトメ
チル−３−フェニルプロパノイル）アミノ］ヒダントイ
ン−５−スピロ−２’−インダン
チル−３−フェニルプロパノイル）アミノ］ヒダントイ
ン−５−スピロ−２’−インダン
【化９】
【００６２】氷冷下、３−［［２−（アセチルチオメチ
ル）−３−フェニルプロパノイル］アミノ］−１−
［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニルメチル］ヒ
ダントイン−５−スピロ−２’−インダン７．１０ｇ
（１２．９ｍｍｏｌ）のメタノール１００ｍｌ溶液に１
Ｍ炭酸カリウム水溶液２０ｍｌを加え、室温にて２時間
攪拌した。反応液を減圧下で濃縮し、残留物に１０％硫
酸水素カリウム６０ｍｌおよび水を加え酢酸エチルで抽
出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物
に４Ｎ塩酸／酢酸エチル８０ｍｌを加え室温で５時間放
置した。反応液を減圧下で濃縮し、得られた残留物をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し標記化合
物５．２６ｇ（収率９０％）を得た。
ル）−３−フェニルプロパノイル］アミノ］−１−
［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニルメチル］ヒ
ダントイン−５−スピロ−２’−インダン７．１０ｇ
（１２．９ｍｍｏｌ）のメタノール１００ｍｌ溶液に１
Ｍ炭酸カリウム水溶液２０ｍｌを加え、室温にて２時間
攪拌した。反応液を減圧下で濃縮し、残留物に１０％硫
酸水素カリウム６０ｍｌおよび水を加え酢酸エチルで抽
出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物
に４Ｎ塩酸／酢酸エチル８０ｍｌを加え室温で５時間放
置した。反応液を減圧下で濃縮し、得られた残留物をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し標記化合
物５．２６ｇ（収率９０％）を得た。
【００６３】
質量分析（ｍ／ｅ）：４５３（Ｍ+ ），４０６，３６２
融点（℃）：１９１．２−１９３．２
ＩＲ（νＫＢｒ，ｃｍ-1）：１７９０，１７３８
ＮＭＲ（δ，ＣＤＣｌ3 ）：１．９６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ
＝１０Ｈｚ，８Ｈｚ），２．３９−２．６１（１Ｈ，
ｍ），２．７２−２．９０（３Ｈ，ｍ），３．０９（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７Ｈｚ，７Ｈｚ），３．３３（２Ｈ，
ｄ，Ｊ＝１７Ｈｚ），３．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７Ｈ
ｚ），３．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７Ｈｚ），３．８３
（２Ｈ，ｓ），７．０５−７．３４（９Ｈ，ｍ），８．
０１（１Ｈ，ｓ）
＝１０Ｈｚ，８Ｈｚ），２．３９−２．６１（１Ｈ，
ｍ），２．７２−２．９０（３Ｈ，ｍ），３．０９（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７Ｈｚ，７Ｈｚ），３．３３（２Ｈ，
ｄ，Ｊ＝１７Ｈｚ），３．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７Ｈ
ｚ），３．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７Ｈｚ），３．８３
（２Ｈ，ｓ），７．０５−７．３４（９Ｈ，ｍ），８．
０１（１Ｈ，ｓ）
【００６４】（実施例３）
３−［［２−（アセチルチオメチル）−３−フェニルプ
ロパノイル］アミノ］−１−［（１，１−ジメチルエト
キシ）カルボニルメチル］−５−（２−インダニル）ヒ
ダントイン
ロパノイル］アミノ］−１−［（１，１−ジメチルエト
キシ）カルボニルメチル］−５−（２−インダニル）ヒ
ダントイン
【化１０】
【００６５】２−（アセチルチオメチル）−３−フェニ
ルプロピオン酸２．４８ｇ（１０．４ｍｍｏｌ）の無水
ジエチルエーテル３０ｍｌ溶液に塩化オキサリル３．６
ｍｌ（４１．６ｍｍｏｌ）を加え、さらにこの混合液に
ジメチルホルムアミド２滴を加え室温で１時間攪拌し
た。反応液を減圧下で濃縮し、得られた残留物を無水ジ
エチルエーテル２０ｍｌに溶解し、氷冷下３−アミノ−
１−［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニルメチ
ル］−５−（２−インダニル）ヒダントイン１．８０ｇ
（５．２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン２．１ｇ
（２１ｍｍｏｌ）の無水ジエチルエーテル５０ｍｌ溶液
に滴下した。この混合液を室温にて２時間攪拌した後、
水を加えジエチルエーテルにて抽出した。有機層を飽和
食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で
溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーにて精製し標記化合物１．１３ｇ（収
率３８％）を得た。
ルプロピオン酸２．４８ｇ（１０．４ｍｍｏｌ）の無水
ジエチルエーテル３０ｍｌ溶液に塩化オキサリル３．６
ｍｌ（４１．６ｍｍｏｌ）を加え、さらにこの混合液に
ジメチルホルムアミド２滴を加え室温で１時間攪拌し
た。反応液を減圧下で濃縮し、得られた残留物を無水ジ
エチルエーテル２０ｍｌに溶解し、氷冷下３−アミノ−
１−［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニルメチ
ル］−５−（２−インダニル）ヒダントイン１．８０ｇ
（５．２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン２．１ｇ
（２１ｍｍｏｌ）の無水ジエチルエーテル５０ｍｌ溶液
に滴下した。この混合液を室温にて２時間攪拌した後、
水を加えジエチルエーテルにて抽出した。有機層を飽和
食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で
溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーにて精製し標記化合物１．１３ｇ（収
率３８％）を得た。
【００６６】質量分析（ｍ／ｅ）：５６５（Ｍ+ ），５
０９，４６４，４４９ 性状：油状 ＩＲ（νＫＢｒ，ｃｍ-1）：１７９６，１７４２ ＮＭＲ（δ， ＣＤＣｌ3 ）：１．４６（９Ｈ，ｓ），
２．３４（３Ｈ，ｓ），２．７７−３．３６（１０Ｈ，
ｍ），３．５１（１／２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ），３．
５２（１／２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ），４．４０（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ），４．４５（１／２Ｈ，ｄ，Ｊ
＝３Ｈｚ），４．４７（１／２Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），
７．１１−７．３５（９Ｈ，ｍ），７．４３−７．６０
（１Ｈ，ｍ）
０９，４６４，４４９ 性状：油状 ＩＲ（νＫＢｒ，ｃｍ-1）：１７９６，１７４２ ＮＭＲ（δ， ＣＤＣｌ3 ）：１．４６（９Ｈ，ｓ），
２．３４（３Ｈ，ｓ），２．７７−３．３６（１０Ｈ，
ｍ），３．５１（１／２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ），３．
５２（１／２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ），４．４０（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ），４．４５（１／２Ｈ，ｄ，Ｊ
＝３Ｈｚ），４．４７（１／２Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），
７．１１−７．３５（９Ｈ，ｍ），７．４３−７．６０
（１Ｈ，ｍ）
【００６７】（実施例４）
１−（カルボキシメチル）−５−（２−インダニル）−
３−［（２−メルカプトメチル−３−フェニルプロパノ
イル）アミノ］ヒダントイン
３−［（２−メルカプトメチル−３−フェニルプロパノ
イル）アミノ］ヒダントイン
【化１１】
【００６８】３−［［２−（アセチルチオメチル）−３
−フェニルプロパノイル］アミノ］−１−［（１，１−
ジメチルエトキシ）カルボニルメチル］−５−（２−イ
ンダニル）ヒダントインを用いて、実施例２と同様に操
作して標記化合物を得た。
−フェニルプロパノイル］アミノ］−１−［（１，１−
ジメチルエトキシ）カルボニルメチル］−５−（２−イ
ンダニル）ヒダントインを用いて、実施例２と同様に操
作して標記化合物を得た。
【００６９】
質量分析（ｍ／ｅ）：４６７（Ｍ+ ），３５１
性状：油状
ＩＲ（νＫＢｒ，ｃｍ-1）：１７９２，１７３６
ＮＭＲ（δ，ＣＤＣｌ3 ）：１．８２−１．９６（１
Ｈ，ｍ），２．４６−２．５７（１Ｈ，ｍ），２．７８
−３．３３（９Ｈ，ｍ），３．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１
８Ｈｚ），４．３５−４．４８（２Ｈ，ｍ），７．１１
−７．３１（９Ｈ，ｍ），８．０７（１Ｈ，ｓ）
Ｈ，ｍ），２．４６−２．５７（１Ｈ，ｍ），２．７８
−３．３３（９Ｈ，ｍ），３．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１
８Ｈｚ），４．３５−４．４８（２Ｈ，ｍ），７．１１
−７．３１（９Ｈ，ｍ），８．０７（１Ｈ，ｓ）
【００７０】（実施例５）
１−（カルボキシメチル）−５−（２−インダニル）−
３−｛［２−メルカプトメチル−３−（２−メチルフェ
ニル）プロパノイル］アミノ｝ヒダントイン
３−｛［２−メルカプトメチル−３−（２−メチルフェ
ニル）プロパノイル］アミノ｝ヒダントイン
【化１２】
【００７１】（１） ３−［［２−（アセチルチオメチ
ル）−３−（２−メチルフェニル）プロパノイル］アミ
ノ］−１−［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル
メチル］−５−（２−インダニル）ヒダントイン カルボン酸誘導体として２−（アセチルチオメチル）−
３−（２−メチルフェニル）プロピオン酸を用いて、実
施例３と同様に操作して標記化合物を得た。
ル）−３−（２−メチルフェニル）プロパノイル］アミ
ノ］−１−［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル
メチル］−５−（２−インダニル）ヒダントイン カルボン酸誘導体として２−（アセチルチオメチル）−
３−（２−メチルフェニル）プロピオン酸を用いて、実
施例３と同様に操作して標記化合物を得た。
【００７２】ＮＭＲ（δ，ＣＤＣｌ3 ）：１．４６（９
Ｈ，ｓ），２．３４（３Ｈ，ｓ），２．３５（３Ｈ，
ｓ），２．７６−３．３５（１０Ｈ，ｍ），３．５０
（１／２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ），３．５２（１／２
Ｈ，ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ），４．３６−４．５０（２Ｈ，
ｍ），７．１２−７．２５（８Ｈ，ｍ），７．３３（１
／２Ｈ，ｓ），７．４５（１／２Ｈ，ｓ）
Ｈ，ｓ），２．３４（３Ｈ，ｓ），２．３５（３Ｈ，
ｓ），２．７６−３．３５（１０Ｈ，ｍ），３．５０
（１／２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ），３．５２（１／２
Ｈ，ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ），４．３６−４．５０（２Ｈ，
ｍ），７．１２−７．２５（８Ｈ，ｍ），７．３３（１
／２Ｈ，ｓ），７．４５（１／２Ｈ，ｓ）
【００７３】（２） １−（カルボキシメチル）−５−
（２−インダニル）−３−［［２−メルカプトメチル−
３−（２−メチルフェニル）プロパノイル］アミノ］ヒ
ダントイン
（２−インダニル）−３−［［２−メルカプトメチル−
３−（２−メチルフェニル）プロパノイル］アミノ］ヒ
ダントイン
【化１３】
【００７４】３−［［２−（アセチルチオメチル）−３
−（２−メチルフェニル）プロパノイル］アミノ］−１
−［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニルメチル］
−５−（２−インダニル）ヒダントインを用いて、実施
例２と同様に操作して標記化合物を得た。
−（２−メチルフェニル）プロパノイル］アミノ］−１
−［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニルメチル］
−５−（２−インダニル）ヒダントインを用いて、実施
例２と同様に操作して標記化合物を得た。
【００７５】
質量分析（ｍ／ｅ）：４８１（Ｍ+ ），３６５
性状：油状
ＩＲ（νＫＢｒ，ｃｍ-1）：２５６０，１７９２，１７
４２ ＮＭＲ（δ，ＣＤＣｌ3 ）：１．９３（１／２Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，８Ｈｚ），１．９６（１／２Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，８Ｈｚ），２．３０（３／２Ｈ，
ｓ），２．３１（３／２Ｈ，ｓ），２．４９−２．６０
（１Ｈ，ｍ），２．６６−３．３６（９Ｈ，ｍ），３．
６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ），４．３９−４．５０
（２Ｈ，ｍ），７．１０−７．２６（８Ｈ，ｍ），７．
７９（１Ｈ，ｂｒ−ｓ）
４２ ＮＭＲ（δ，ＣＤＣｌ3 ）：１．９３（１／２Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，８Ｈｚ），１．９６（１／２Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，８Ｈｚ），２．３０（３／２Ｈ，
ｓ），２．３１（３／２Ｈ，ｓ），２．４９−２．６０
（１Ｈ，ｍ），２．６６−３．３６（９Ｈ，ｍ），３．
６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ），４．３９−４．５０
（２Ｈ，ｍ），７．１０−７．２６（８Ｈ，ｍ），７．
７９（１Ｈ，ｂｒ−ｓ）
【００７６】（試験例１）
ｉｎ ｖｉｔｒｏ ＮＥＰ阻害活性の測定
ＮＥＰはＰｅｐｔｉｄｅ，９，１７３（１９８８）記載
の方法に準じて以下のように調整した。雄性ＳＤラット
の腎臓をマンニトールおよび塩化マグネシウムを含むト
リス塩酸緩衝液（ｐＨ７．０）でホモジナイズした（容
量の１０倍）。遠心分離（７００×ｇ）を行い、上清を
得た。この上清にｎ−オクチル−β−Ｄ−グルコシドを
１％になるように加え、４℃で１時間攪拌し酵素を可溶
化させた。５ｍＭ ＨＥＰＥＳ／０．１％トリトン（ｐ
Ｈ７．４）で透析し、内液を５ｍＭ ＨＥＰＥＳ／０．
１％トリトン（ｐＨ７．４）で平衡化したＤＥ−５２カ
ラム（２．５ｃｍ ｉ．ｄ．×１５ｃｍ）に適用し、０
〜３００ｍＭの線状濃度勾配を有するＮａＣｌ ５００
ｍｌを用いて溶出させた。ＮＥＰ活性を含む画分を集め
て酵素源とし、試験に使用した。ＮＥＰ阻害活性の測定
は、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２０，４９４２（１９
８１）記載の方法に準じて行った。すなわち、０．４ｍ
Ｍのグルタリール−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｐｈｅ−４−メト
キシ−β−ナフチルアミド、０．２５ｕｎｉｔ／ｍｌの
ロイシンアミノペプチダーゼ、任意濃度の試験化合物お
よび、ＮＥＰを含む５０ｍＭのトリス塩酸緩衝液（ｐＨ
７．４）２５０μｌを３７℃、１時間反応させた。ＮＥ
Ｐ活性により生じる４−メトキシ−β−ナフチルアミド
を定量し阻害活性を求めた。結果を表１に示した。比較
として相応する構造を持つ従来化合物の活性を表２に示
した。
の方法に準じて以下のように調整した。雄性ＳＤラット
の腎臓をマンニトールおよび塩化マグネシウムを含むト
リス塩酸緩衝液（ｐＨ７．０）でホモジナイズした（容
量の１０倍）。遠心分離（７００×ｇ）を行い、上清を
得た。この上清にｎ−オクチル−β−Ｄ−グルコシドを
１％になるように加え、４℃で１時間攪拌し酵素を可溶
化させた。５ｍＭ ＨＥＰＥＳ／０．１％トリトン（ｐ
Ｈ７．４）で透析し、内液を５ｍＭ ＨＥＰＥＳ／０．
１％トリトン（ｐＨ７．４）で平衡化したＤＥ−５２カ
ラム（２．５ｃｍ ｉ．ｄ．×１５ｃｍ）に適用し、０
〜３００ｍＭの線状濃度勾配を有するＮａＣｌ ５００
ｍｌを用いて溶出させた。ＮＥＰ活性を含む画分を集め
て酵素源とし、試験に使用した。ＮＥＰ阻害活性の測定
は、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２０，４９４２（１９
８１）記載の方法に準じて行った。すなわち、０．４ｍ
Ｍのグルタリール−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｐｈｅ−４−メト
キシ−β−ナフチルアミド、０．２５ｕｎｉｔ／ｍｌの
ロイシンアミノペプチダーゼ、任意濃度の試験化合物お
よび、ＮＥＰを含む５０ｍＭのトリス塩酸緩衝液（ｐＨ
７．４）２５０μｌを３７℃、１時間反応させた。ＮＥ
Ｐ活性により生じる４−メトキシ−β−ナフチルアミド
を定量し阻害活性を求めた。結果を表１に示した。比較
として相応する構造を持つ従来化合物の活性を表２に示
した。
【００７７】（試験例２）
ｉｎ ｖｉｔｒｏ ＡＣＥ阻害活性の測定
ＡＣＥ阻害活性の測定は、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ
ａｃｏｌ．，２０，１６３７（１９７１）記載の方法に
準じて行った。すなわち、２．０ｍＭのヒプリル−Ｌ−
ヒスチジル−Ｌ−ロイシン、０．０１６ｕｎｉｔ／ｍｌ
のＡＣＥ、０．８ＭのＮａＣｌおよび、任意濃度の試験
化合物を含む１００ｍＭホウ酸−炭酸ナトリウム緩衝液
（ｐＨ８．４）を３７℃、３０分間反応させた。ＡＣＥ
活性により生じる馬尿酸を定量し阻害活性を求めた。こ
ちらの結果も表１に示し、ＮＥＰ阻害活性と同様に比較
として相応する構造を持つ従来化合物の活性を表２に示
した。
ａｃｏｌ．，２０，１６３７（１９７１）記載の方法に
準じて行った。すなわち、２．０ｍＭのヒプリル−Ｌ−
ヒスチジル−Ｌ−ロイシン、０．０１６ｕｎｉｔ／ｍｌ
のＡＣＥ、０．８ＭのＮａＣｌおよび、任意濃度の試験
化合物を含む１００ｍＭホウ酸−炭酸ナトリウム緩衝液
（ｐＨ８．４）を３７℃、３０分間反応させた。ＡＣＥ
活性により生じる馬尿酸を定量し阻害活性を求めた。こ
ちらの結果も表１に示し、ＮＥＰ阻害活性と同様に比較
として相応する構造を持つ従来化合物の活性を表２に示
した。
【００７８】
【表１】
【００７９】
【表２】
【００８０】
【発明の効果】本発明の前記一般式（Ｉ）で表されるヒ
ダントイン誘導体は、メタロプロテアーゼ阻害作用を有
し、循環器系疾患治療剤、鎮痛剤および胃腸障害治療剤
として有用である。
ダントイン誘導体は、メタロプロテアーゼ阻害作用を有
し、循環器系疾患治療剤、鎮痛剤および胃腸障害治療剤
として有用である。
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ
Ｃ０７Ｄ 235/02 Ｃ０７Ｄ 235/02 Ｅ
(72)発明者 山浦 哲明
東京都新宿区西新宿２丁目７番１号 富
士レビオ株式会社内
(72)発明者 伊川 博
東京都新宿区西新宿２丁目７番１号 富
士レビオ株式会社内
(56)参考文献 特開 平７−126258（ＪＰ，Ａ)
(58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名)
C07D 233/80
C07D 235/02
ＣＡ（ＳＴＮ)
Claims (2)
- 【請求項１】 一般式 【化１】 で表されるヒダントイン誘導体（式中、Ｒ1 は水素原子
またはメルカプト基の保護基を表し、Ｒ2 およびＲ3 は
それぞれ、水素原子、または、Ａで置換若しくは無置換
のＣ1 〜Ｃ10からなる一価脂肪族炭化水素基を表すか
（ここでＡは、ハロゲン原子、Ｃ1〜Ｃ４からなるアル
キル基、Ｃ1〜Ｃ４からなるアルコキシ基、若しくは水
酸基で置換の芳香族炭化水素基、または無置換の芳香族
炭化水素基を表す。）、または、Ｒ2 およびＲ3 は一体
となってシクロブタン環、シクロペンタン環、シクロヘ
キサン環、シクロヘプタン環、インダン環、テトラヒド
ロナフタレン環、フルオレン環、ジヒドロフェナレン環
を形成してもよく、Ｒ4 は、Ｂで置換若しくは無置換の
Ｃ1 〜Ｃ10からなる一価脂肪族炭化水素基を表し（ここ
でＢは、芳香族炭化水素基、カルボキシル基、またはＣ
2 〜Ｃ5 からなるアルコキシカルボニル基を表す。）、
Ｒ5 およびＲ6 はそれぞれ独立に、水素原子、無置換の
芳香族炭化水素基、水酸基若しくはＣ1〜Ｃ４からなる
アルコキシ基で置換の芳香族炭化水素基、または、Ｄで
置換若しくは無置換のＣ1 〜Ｃ10からなる一価脂肪族炭
化水素基を表すか（ここでＤは、ハロゲン原子、Ｃ1〜
Ｃ４からなるアルキル基、Ｃ1〜Ｃ４からなるアルコキ
シ基、若しくは水酸基で置換の芳香族炭化水素基、また
は無置換の芳香族炭化水素基を表す。）、または、Ｒ5
およびＲ6 は一体となってシクロブタン環、シクロペン
タン環、シクロヘキサン環、シクロヘプタン環、インダ
ン環、テトラヒドロナフタレン環、フルオレン環、ジヒ
ドロフェナレン環を形成してもよく、ｎは１〜６の整数
を表す。）。 - 【請求項２】Ｒ4 が、カルボキシル基若しくはＣ2 〜Ｃ
5 からなるアルコキシカルボニル基で置換された、メチ
ル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、イソプロピル
基、イソブチル基、２−ブチル基、またはｔ−ブチル基
を表し、Ｒ5 が水素原子およびＲ6 が２−インダニル基
を表すか、または、Ｒ5 およびＲ6 が一体となってイン
ダン環を形成する請求項１に記載のヒダントイン誘導
体。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP35007195A JP3449084B2 (ja) | 1995-12-25 | 1995-12-25 | ヒダントイン誘導体 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP35007195A JP3449084B2 (ja) | 1995-12-25 | 1995-12-25 | ヒダントイン誘導体 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH09176131A JPH09176131A (ja) | 1997-07-08 |
| JP3449084B2 true JP3449084B2 (ja) | 2003-09-22 |
Family
ID=18408037
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP35007195A Expired - Lifetime JP3449084B2 (ja) | 1995-12-25 | 1995-12-25 | ヒダントイン誘導体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP3449084B2 (ja) |
Families Citing this family (7)
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|---|---|---|---|---|
| KR19990012061A (ko) * | 1997-07-26 | 1999-02-25 | 성재갑 | 파네실 전이효소 저해제로 유용한 하이덴토인 유도체 |
| DE19732928C2 (de) * | 1997-07-31 | 2000-05-18 | Gruenenthal Gmbh | Verwendung substituierter Imidazolidin-2,4-dion-Verbindungen als Schmerzmittel |
| JP4511805B2 (ja) * | 2002-04-26 | 2010-07-28 | 武田薬品工業株式会社 | ネプリライシンの活性測定法 |
| AU2004222328B2 (en) * | 2003-03-14 | 2009-10-08 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Aryl spirohydantoin CGRP receptor antagonists |
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| AU2004222383B2 (en) * | 2003-03-14 | 2009-10-01 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Bicyclic anilide spirohydantoin CGRP receptor antagonists |
| AU2004222378B2 (en) * | 2003-03-14 | 2008-08-14 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Carboxamide spirohydantoin CGRP receptor antagonists |
-
1995
- 1995-12-25 JP JP35007195A patent/JP3449084B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH09176131A (ja) | 1997-07-08 |
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