NO179072B - Glutarsyrederivater, samt fremstilling derav - Google Patents

Glutarsyrederivater, samt fremstilling derav Download PDF

Info

Publication number
NO179072B
NO179072B NO904961A NO904961A NO179072B NO 179072 B NO179072 B NO 179072B NO 904961 A NO904961 A NO 904961A NO 904961 A NO904961 A NO 904961A NO 179072 B NO179072 B NO 179072B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
formula
salt
compound
optically pure
product
Prior art date
Application number
NO904961A
Other languages
English (en)
Other versions
NO179072C (no
NO904961L (no
NO904961D0 (no
Inventor
Ian Thompson Barnish
Keith James
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of NO904961D0 publication Critical patent/NO904961D0/no
Publication of NO904961L publication Critical patent/NO904961L/no
Publication of NO179072B publication Critical patent/NO179072B/no
Publication of NO179072C publication Critical patent/NO179072C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C227/30—Preparation of optical isomers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/46—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino or carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Lubricants (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

I hovedsak optisk ren 2(S)-stereoisomerisk form av forbindelse av formlene:. samt salter derav, samt fremgangsmåter for fremstilling av disse. Forbindelsene er intermidiater for fremstilling av antihypertensive midler.

Description

GLUTARSYREDERIVATER. SAMT FREMSTILLING DERAV
Foreliggende oppfinnelse angår glutarsyrederivater, samt fremgangsmåter for fremstilling derav.
Mer spesielt angår oppfinnelsen den 2(S)-stereoisomere form av 2-aminometyl-3- (l-karboksy-cyklopentyl)propansyrederivater og intermediater for dette, sammen med fremgangsmåter for fremstilling derav.
Europeisk patentsøknad nr. 89308740.3 beskriver en serie av cykloalkyl-substituerte glutaramidderivater som er antihypertensive midler med nytte i behandlingen av forskjellige kardiovaskulære lidelser, innebefattende hypertensjon og hjertesvikt, hvor spesielt foretrukne utførelsesformer har 2 (S) -stereokjemien i glutaramidfragmentet av molekylet. Disse forbindelser fremstilles fra optisk rene prekursorer med den nødvendige 2 (S) -stereokjemi, som kan beholdes ved fraksjonell krystallisering av visse tilsvarende rasemiske (dvs. 2(R,S)-) intermediater.
De nye forbindelser fremskaffet i et aspekt av foreliggende oppfinnelse, kan være anvendelige, brukt som intermediater for fremstillingen av visse foretrukne forbindelser, beskrevet i Europeisk Patentsøknad nr. 89308740.3. Nye synteseveier for disse forbindelser er nå tilgjengelige, og resulterer i kommersielt viktige forbedringer i forhold til de eksisteren-de prosesser, såsom letthet og lavere utførelseskostnader.
De nye forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse har blitt gjort tilgjengelige ved den uventede oppdagelse av at de nødvendige 2(S)-glutarsyrefragment kan dannes ved et for-holdsmessig tidlig trinn i den totale prosess ved hjelp av asymmetrisk syntese. Således dannes et i hovedsak rent 2(S)-stereoisomerisk intermediat i prosesstrinnet som gjør det tidligere behov for et fraksjonelt krystalliseringstrinn for å fjerne den tilsvarende, uønskede, 2(R)-stereoisomer, overflødig.
Således gir foreliggende oppfinnelse:
a) den i hovedsak optisk rene 2 (S) - stereoisomere form av forbindelsen av formel:
samt syreaddisjonssalter og basesalter derav,
hvor R er C^ C^ alkyl eller -CH2CH2Si (CH3) 3 og <*> angir det asymmetriske senter med (S)-stereokjemi, som angitt i krav l.
b) den i hovedsak optisk rene 2 (S)-stereoisomere form av forbindelser av formel: samt syreaddisjonssalter og basesalter derav, hvor R og <*> er som definert for formelen (I), som angitt i krav 2. c) en fremgangsmåte for fremstilling av den i hovedsak optisk rene 2(S)-stereoisomere form av en forbindelse for formel (I), eller et syreaddisjonssalt eller basesalt derav, omfattende trinnene: i) å omsette en forbindelse av formel: hvor R er som tidligere definert for formel (I), med et salt av formel: hvor M<1> og M<2>, som kan være like eller forskjellige, er valgt fra Li<+>, Na<+> og K<+>, i et aprotisk organisk oppløsningsmiddel ved en temperatur ved eller under -10°C; og ii) å surgjøre reaksjonsblandingen ved en temperatur ved eller under -10°C; hvilken fremgangsmåte eventuelt blir fulgt av omdannelse av produktet av formel (I) til et syreaddisjonssalt eller et basesalt derav som angitt i krav 3, og d) en fremgangsmåte for å fremstille den i hovedsak optisk rene 2 (S)-stereoisomere form av en forbindelse av formel (II) , eller et syreaddisjonssalt eller basesalt derav, som omfatter katalytisk hydrogenering av den i hovedsak optisk rene 2(S)-stereoisomere form av en forbindelse av formelen (I), eller et syreaddisjonssalt eller basesalt derav, hvilken fremgangsmåte eventuelt blir fulgt av omdannelse av produktet av formel (II) til et syreaddisjonssalt eller et basesalt derav, som angitt i krav 4.
I formlene (I) og (III) ovenfor, representerer substituenten "C6H5" fenyl.
Alkylgrupper inneholdende 3 eller 4 karbonatomer kan være av rettkjedet eller forgrenet form.
Uttrykket "i hovedsak optisk rent" betyr at forbindelser av formlene (I) og (II), og syreaddisjonssaltene og basesaltene derav, inneholder mindre enn 10%, og fortrinnsvis mindre enn 5%, av 2(R)-stereoisomer.
Eksempler på egnede syreaddisjonssalter av forbindelser av formler (I) og (II) innebefatter hydroklorid-, hydrobromid-, hydrojodid-, sulfat- eller bisulfat-, fosfat- eller hydrogen - fosfat-, acetat-, maleat-, fumarat-, laktat-, tartrat-, sitrat-, glukonat-, benzoat-, metansulfonat-, benzensulfonat-og p-toluensulfonatsalter.
Eksempler på egnede basesalter av forbindelser av formler (I) og (II) innebefatter alkalimetall-, jordalkalimetall-, trialkylammonium- og N-alkylmorfolinium-salter.
I de ovenfor gitte definisjoner av forbindelser av formlene (I), (II) og (III), er R fortrinnsvis C^-C, alkyl.
Mest foretrukket er R metyl, etyl eller t-butyl.
Det foretrukkede basesaltet av forbindelsen av formlene (I) og (II) er natriumsaltet.
I definisjonen av forbindelsene av formel (IV) , er M<1> og M<2 >begge fortrinnsvis Li<+>.
Forbindelsene fremskaffet i et aspekt av foreliggende oppfinnelse kan fremstilles som følger: 1. En i hovedsak optisk ren 2(S)-stereoisomer form av en forbindelse av formel (I) fremstilles ved en asymmetrisk syntese, hvor saltet (IV) typisk kan være dannet enten ved deprotonering av cyklopentankarboksylsyre in situ ved å bruke to ekvivalenter av en passende sterk base, eller ved deprotonering av et egnet basesalt av cyklopentankarboksylsyre, såsom litium, natrium eller kalium cyklopentankarboksylat, ved å bruke minst én ekvivalentdel av en passende sterk base.
Eksempler på en passende sterk base for disse formål er kalium-diisopropylamid, litium-heksametyldisilazid og fortrinnsvis litium-diisopropylamid.
I en foretrukket fremgangsmåte dannes saltet (IV) ved deprotonering av cyklopentankarboksylsyre in situ ved å bruke minst to ekvivalentdeler av litium-diisopropylamid. Deproto-neringen utføres under en inert atmosfære ved fra -70°C til romtemperatur og i et egnet aprotisk organisk oppløsningsmid-del, såsom tetrahydrofuran. Akrylatet (III) blir så omsatt med saltet (IV) med en opprinnelig temperatur på fra -80°C til -10°C, fortrinnsvis ved fra -70°C til -15°C og, etter en omrøringsperiode ved ca. -15°C, stoppes reaksjonen ved sur-gj øring.
Surgjøring utføres fortrinnsvis ved å helle reaksjonsblandingen ved en temperatur på ca. -15°C opp i en isavkjølt vandig oppløsning av en egnet syre.
Ethvert passende mineral eller organisk syre kan bli brukt i surgjøringstrinnet, såsom salt-, svovel-, sitron- eller eddiksyre. Mest foretrukket anvendes saltsyre.
Produktet av formelen (I) kan så isoleres og renses med vanlige teknikker, f.eks. ved ekstraktiv opparbeidelse
og/eller kromatografi.
Denne fremgangsmåte gir uventet produktet av formel (I) med 2(S)-stereokjemien i høy optisk renhet, typisk inneholdende mindre enn eller lik 5% av den tilsvarende 2 (R) -stereoisomer.
Utgangsmaterialene av formelen (III) som er nødvendige for fremstillingen av forbindelsene av formelen (I) kan fremstilles ved vanlige fremgangsmåter som illustrert i skjema 1:
hvor R er som tidligere definert for formelen (I).
I en typisk fremgangsmåte tilsettes (S,S)-a, a'-dimetyl-dibenzylamid (VI) til en avkjølt blanding av 2-bromometyl-propenoat (V) og kaliumkarbonat i acetonitril. Blandingen oppvarmes til ca. 60°C i ca. 18 timer og akrylatet (III) isoleres deretter med vanlige teknikker.
2-bromometylpropenoatene av formel en (V) er enten kommersielt tilgjengelige eller fremstilles ved standardtek-nikker.
Det kirale hjelpestoff av formel (VI) kan fremstilles ved metoden til C. G. Overberger, N. P. Marullo og R. G. Hiskey, J.A.C.S.,83/ 1374 (1961).
2. En i hovedsak optisk ren 2(S)-stereoisomer form av en forbindelse av formelen (II) kan fremstilles ved katalytisk hydrogenering av den tilsvarende i hovedsak optisk rene 2 (S) - stereoisomere form av en forbindelse av formelen (I) eller et syreaddisjonssalt eller basesalt derav. Dette har effekten å deprotonere aminosubstituenten ved å fjerne metylbenzylgrup-pen, innført via det kirale hjelpemiddel, for således å danne et mer brukbart syntetisk intermediat (II).
Den katalytiske hydrogenering utføres mest foretrukket på et egnet basesalt av forbindelsen av formelen (I) for å minimal-isere eller unngå muligheten for samtidig laktamdannelse etter deblokkering av aminofunksjonen. Av denne delen isoleres også forbindelse (II), fortrinnsvis å lagres i form av et egnet basesalt.
I typisk fremgangsmåte omdannes forbindelse (I) først til et basesalt, f.eks. et alkalimetall, jordalkalimetall, trialkylammonium eller N-alkylmorf oliniumsalt, og reduseres derpå ved katalytisk hydrogenering i et egnet oppløsningsmiddel, så som en Cj-Q, alkanol, eller en vandig oppløsning derav.
Den katalytiske hydrogenering utføres fortrinnsvis på natriumsaltet av forbindelse (I), ved å bruke en palladium hydroksyd-på-kull katalysator ved romtemperatur i etanol.
Basesaltet av produktet av formelen (II) kan så isoleres og renses ved konvensjonelle teknikker.
En forbindelse av formlene (I) eller (II) kan omdannes til et syreaddisjonssalt eller basesalt derav, ved å blande sammen oppløsninger inneholdende ekvimolare mengder av den passende forbindelse, og en egnet syre eller base etter behov. Saltet kan utfelle fra oppløsningen og samles opp ved filtrering, eller det kan gjenvinnes ved inndamping av oppløsningsmid-delet.
Forbindelsene med formlene (I) og (II) , og syreaddisjonssalter og basesalter derav, fremskaffet ved oppfinnelsen, kan anvendes for å fremstille visse foretrukne forbindelser, beskrevet i Europeisk Patentsøknad nr. 89308740.3, f.eks. ved
i) å omdanne en forbindelse av formelen (I), eller et syreaddisjonssalt eller basesalt derav, til et passende glutaramidderivat, deblokkere aminofunksjonen ved katalytisk hydrogenering og omsette den resulterende primære aminogruppe med et passende lysinderivat, og
ii) omsette aminofunksjonen av et basesalt av forbindelse av formel (II) med et passende lysinderivat fulgt av dannelse av et passende glutaramidderivat.
De følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen:
EKSEMPEL 1 2 ( S) -Aminometvl-3- ( 1- carboksvevlclopentvl) propanavre t- butvl ester, natriumsalt. hemihydrat.
(a) 2- f ( S. S)- ot , a ' - Dimetvldibenzvlaminometyl propensyre t-butvlester
Til en omrørt isavkjølt oppløsning av 2-(bromometyl)propensyre t-butylester (29.4 g, 0.152 mol) i acetonitril (150 ml) ble det tilsatt vannfri kaliumkarbonat (22.9 g, 0.166 mol), fulgt av dråpevis tilsetning av en oppløsning av (S,S)-a,a'-dimetyldibenzylamin (34.3 g, 0.152 mol) (se C. G. Overberger et. al., J.A.C.S., 83./ 1374 (1961) i acetonotril (150 ml). Den resulterende blanding ble omrørt ved 60°C i 18 timer og deretter inndampet in <y>acuo. Residuet ble fraksjonert mellom dietyleter (200 ml) og vann (100 ml), eterfasen ble fraskilt og den vandige fase ytterligere ekstrahert med dietyleter (3 x 200 ml) .
De kombinerte eterekstrakter ble vasket med vann (5 x 100 ml) , tørket (vannfri magnesiumsulfat), filtrert og inndampet in vacuo for å gi en lysegul olje. Denne ble renset ved kromatografi på silikagel ved å bruke en 0-2% etylacetat i heksan elueringsgradient. Kombinasjonen og inndampingen in vacuo av de passende fraksjoner ga det ønskede produkt (40.5 g, 83%), [a] 589 - 59 . 3° (c=l, metanol). Funnet: C,78.63; H,8.58; N,3.59; C24H31N02 krever: C,78.86; H8.55; N,3.83%.
(b) 2 ( S) - [ ( S. S) - a . a ' - Dimetvldibenzvll aminometvl- 3-( 1-karboksycvkl open tvi) propan nyT-g t- butvlester. monohvdrat
En oppløsning av n-butyllitium i heksan (2,5 M, 34,4 ml, 0,086 mol) ble tilsatt dråpevis under tørr nitrogen, til en omrørt oppløsning av diisopropylamin (8.70 g, 0.086 mol) i tørr tetrahydrofuran (200 ml) ved -3 0°C. Den resulterende oppløsning fikk oppvarme seg til 0°C i 15 minutter og ble derpå på nytt avkjølt til -40°C før dråpevis tilsetning av en oppløsning av cyklopentankarboksylsyre (4.68 g, 0.041 mol) i tørr tetrahydrofuran (65 ml) . Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer og derpå avkjølt til -70°C. En oppløsning av produktet fra del (a) (15.0 g, 0.041 mol) i tørr tetrahydrofuran (35 ml) ble tilsatt dråpevis til opp-løsningen inneholdende dianionet, idet reaksjonstemperaturen ble holdt ved -70°C i ytterligere 30 minutter og derpå tillatt å varme seg til -15°C og holdt ved -15°C i to timer.
Den resulterende lysegule oppløsning ble helt opp i en omrørt isavkjølt blanding av IM saltsyre (200) og dietyleter (200 ml). Eterfasen ble fraskilt og den vandige fase ble ytterligere ekstrahert med dietyleter (3 x 200 ml). De kombinerte eterekstrakter ble vasket påfølgende med mettet vandig bikarbonatoppløsning (5 x 100 ml) , vann (2 x 200 ml) og mettet saltlake (2 x 200 ml) og deretter tørket (vannfri magnesiumsulfat). De oganiske ekstrakter ble filtrert og inndampet in vacuo for å gi en gul olje som ble renset ved kromatografi på silikagel ved å bruke en 0-25% etyl acetat i heksan elueringsgradient. Kombinasjon og inndamping in vacuo av de passende fraksjoner ga det ønskede produkt (16,3 g, 80%), [^539 -19/9° (c = 1, metanol). Funnet: C, 72.40,• H,8.71; N,2.81%.
^-NMR (300 MHz) spektroskopi viste at produktet var ca. 95% optisk rent med hensyn til den ønskede 2(S)-stereoisomer.
(c) 2 (fl) -&Tn-inometvl-3- ( karboksycvklopentyDpropansvre t-butvl ester, natriumsalt, hemihvdrat
En oppløsning av produktet fra punkt (b) (10.0 g, 0.020 mol) i etanol (100 ml) ble behandlet med en vandig oppløsning av natriumhydroksyd (IM 19.9 ml), og den resulterende oppløsning ble inndampet under høyt vakuum ved romtemperatur. En gummi ble erholdt som ble oppløst i etanol (150 ml) og hydrogenert over 20% palladiumhydroksyd-på-kull (1.0 g) ved 414 kPa og romtemperatur i 18 timer. Katalysatoren ble fjernet ved filtrering gjennom en pute bestående av passende cellulo-sebasert filterhjelpemiddel, og filtratet ble inndampet under høyt vakuum ved romtemperatur. De gjenværende oppløsnings-midler ble fjernet azeotropisk med diklormetan (3 x 50 ml) for å gi det ønskede produkt som et hvitt voksaktig fast stoff (5.79 g, 95%), [a] 589 - 3 . 0°C (c = 1, metanol). Funnet: C, 55.81; H,8.28; N,4.34; C14H24N04Na. 0,5 H20 krever: C,55.61; H,8.33; N,4.63%.
EKSEMPEL 2
2( S)- f( S. S)- a . g#- Diaaetvldiben^YT 1 a^ rnometvl- 3-( 1- kar-boksvcvklopentvl) propansvre etylester
(a) 2- [ ( S. S) - a . a ' - Dimetvldibenzvll a^inrm ntvlpropensyre-etviester
Syntesen ble utført som i eksempel 1 (a) ved å bruke en oppløsning av 2-(bromometyl)propensyre etyleter (10.0 g, 0.052 mol) i acetonitril (60 ml), vannfri kaliumkarbonat (8.9 g, 0.065 mol) og en oppløsning av (S,S)- a, a' -dimetyl-dibenzylamin (12.8 g, 0.057 mol) i acetonitril (40 ml) .
Grovoljen som ble erholdt, ble renset ved kromatografi på silikagel ved å bruke en 0-10% etylacetat i heksan elueringsgradient, for etter sammenslåing og inndamping av de passende fraksjoner å gi det ønskede produkt (16.8 g, 96%), [a] 589 -62.5° (c = 1, metanol). Funnet: C,78.30; H,8.07; N,4.15%.
(b) 2 ( S)-[ ( S. S)- a . g#-niTnohyl. dibenzyT 1 a^T^ ometvl- 3-( 1-karboksvlcvklopenyi Jp-rrvpan syre etvlester
Syntesen ble utført som i eksempel 1 (b) ved å bruke en oppløsning av n-butyllitium i heksan (2.5 M, 17.4 ml, 0.0435 mol), en oppløsning av diisopropylamin (4.4 g, 0.0435 mol) i tørr tetrahydrofuran (100 ml) , en oppløsning av cyklopentankarboksylsyre (2.41 g, 0.021 mol) i tørr tetrahydrofuran (35 ml) og en oppløsning av.produktet fra trinn (a) (0,7 g, 0,021 mol) i tørr tetrahydrofuran (15 ml) .
Grovgummien som ble erholdt, ble renset ved kromatografi på silikagel ved å bruke en 0-10% etylacetat i heksan elueringsgradient, for etter sammenslåing og inndamping av de passende fraksjoner, å gi det ønskede produkt (4.9 g, 52%), [a] 589 -13 .2° (c = 1, metanol). Funnet: C,74.16; H,8.18; N,32.27; C28H37N04 krever C, 74.47; H,8.26; N,3.10%.
^-MNR (300 MHz) spektroskopi viste at produktet var ca. 95% optisk rent med hensyn til den ønskede 2(S)-stereoisomer.
EKSEMPEL 3
2( s)-[( b, b)- a . a ' - DimetvldibenzY1 ] aTn-1* nometvl- 3-( l- karboks-ycyklo<p>entvD<p>ro<p>ansvre metyl ester
(a) 2 - [ ( S. S) - a . a ' - Dimetvldibenzvl] anrinometvlpropensyre metylester
Syntesen ble utført som i eksempel 1 (a) ved å bruke en oppløsning av 2-(bromometyl)propensyre metyl ester (5.8 g, 0.032 mol) i acetonitril (40 ml), vannfri kaliumkarbonat (5.52 g, 0.040 mol) og en oppløsning av (S,S)- a, a'-dimetyl-dibenzdylamin (8.1 g, 0.036 mol) i acetonitril (40 ml).
Grovoljen som ble erholdt ble renset ved kromatografi på silika gel ved å bruke en 0-10% etylacetat i heksan elue-ringsgsgradient, for å gi, etter sammenslåing og inndamping av de passende fraksjoner, det ønskede produkt (9.7 g, 94%), [or] 589 -69, 7° (c = 1, metanol). Funnet: C,78.19; H,8.00; N,4.45; C21H25N02 , krever: C,77.99; N,7.91; N,4.33%.
(b) 2 ( S) - [ ( S. S) - or, ot' - Dimetyldibenzyl] aminometyl- 3- (1-karboksylcvklopentvl) propansvre metylester
Syntesen ble utført som i eksempel 1(b), ved å bruke en oppløsning av n-butyllitium i heksan (2.5 M, 17.4 ml, 0.0435 mol), en oppløsning av diisopropylamin (4.4 g, 0.0435 mol) i tørr tetrahydrofuran (100 ml) , en oppløsning av cyklopentankarboksylsyre (2.41 g, 0.021 mol) i tørr tetrahydrofuran
(35 ml) og en oppløsning av produktet fra trinn (a) (6.79 g,
0.021 mol) i tørr tetrahydrofuran (15 ml).
Grovoljen som ble erholdt, ble renset ved kromatografi på silikagel ved å bruke en 0-30% etyl acetat i heksan elueringsgradient, for etter sammenslåing og inndamping av de passende fraksjoner, å gi det ønskede produkt (7.77 g, 84%), [a] S89 -10.8° (c = 1, metanol). Funnet: C,73.61; H,8.01; N,3.21; CN27H35N04 krever: C,74.12; H,8.06; N,3.20%.
^•H-MNR (300 MHz) spektroskopi viste at produktet var ca. 95% optisk rent med hensyn til den ønskede 2(S)-stereoisomer.

Claims (9)

1. Forbindelse, karakterisert ved at den har formel (I) og foreligger i hovedsak i optisk ren 2 (S) - stereoisomer form: eller et salt derav, hvor R er C^-C^ alkyl eller -CH2CH2Si (CH3) 3 og <*> indikerer at det asymmetriske senter har (S) stereokjemi.
2. Forbindelse, karakterisert ved at den har formel (II) og foreligger i hovedsak i optisk ren 2(S)-stereoisomer form eller et salt derav, hvor R og <*> er som angitt i krav 1.
3. Fremgangsmåte ved fremstilling av en i hovedsak optisk ren 2(S)-stereoisomerisk form av en forbindelse av formel (I) eller et salt derav, hvor R er C^-C^ alkyl eller -CH2CH2Si (CH3) 3 og <*> indikerer at det asymmetriske senter har (S) -stereokjemi, karakterisert ved å omsette en forbindelse av formel: hvor R er som angitt for forbindelsen av (I), med et salt av formel: hvor M<1> og M<2>, som kan være like eller forskjellige, er valgt fra Li", Na<*> og K<+>, i et aprotisk organisk oppløsningsmiddel ved en temperatur ved eller under -10°C, fulgt av surgjøring av reaksjonsblandingen ved en temperatur ved eller under -10°C, hvilken fremgangsmåte eventuelt følges av omdannelse av produktet til et salt derav.
4. Fremgangsmåte ved fremstilling av i hovedsak optisk ren 2(S)-stereoisomer form av en forbindelse av formelen eller et salt derav, hvor R er C^-C<4> alkyl eller -CH2CH2Si (CH3) 3 og * indikerer det asymmetriske senter med (S)-stereokjemi, karakterisert ved at den omfatter (a) å omsette en forbindelse av formel: hvor R er som angitt for formel (II), med et salt av formel: hvor M<1> og M<2> , som kan være like eller forskjellige, er valgt fra Li<+>, Na<+> og K<+>, i et aprotisk organisk oppløsningsmiddel ved en temperatur ved eller under -10°C, surgjøring av reaksjonsblandingen ved en temperatur ved eller under -10°C, og eventuelt fulgt av omdannelse av produktet til et salt derav, for å gi i hovedsak den optisk rene 2 (S) -stereoisomere form av en forbindelse av formel: eller et salt derav, hvor R og <*> er som angitt for en forbindelse av formel (II), og (b) katalytisk hydrogenere produktet fra trinn (a): hvilken fremgangsmåte eventuelt blir fulgt av omdannelse av produktet fra trinn (b) til et salt derav, for å gi den i hovedsak optisk rene 2 (S)-stereoisomere form av en forbindelse av formel (II), eller et salt derav.
5. Fremgangsmåte ifølge krav 4 ved fremstilling av en i hovedsak optisk ren 2(S)-stereoisomer form av en forbindelse av formel (II), eller et salt derav, karakterisert ved at den omfatter katalytisk hydrogenering av den i hovedsak optisk rene 2(S)-stereoisomere form av en forbindelse av formel (I) , eller et salt derav, som angitt i krav 4, eventuelt fulgt av omdannelse av produktet til et salt derav.
6. Fremgangsmåte ifølge krav 3 eller 4, karakterisert ved at M<1> og M<2> begge er Li<+>.
7. Fremgangsmåte ifølge krav 6, karakterisert ved at saltet av formel (IV) dannes ved deprotonering av cyklopentankarboksylsyre med et litium-diisopropylamid og hvor det aprotiske organiske oppløsningsmiddel er tetrahydrofuran.
8. Fremgangsmåte ifølge krav 4 eller krav 5, karakterisert ved at den katalytiske hydrogenering utføres ved å bruke et basesalt av forbindelsen av formel (I) .
9. Fremgangsmåte ifølge kravene 4, 5 eller 8, karakterisert ved at den katalytiske hydrogenering utføres ved å bruke palladiumhydroksyd-på-kull som katalysator.
NO904961A 1989-11-16 1990-11-15 Glutarsyrederivater, samt fremstilling derav NO179072C (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB898925933A GB8925933D0 (en) 1989-11-16 1989-11-16 Glutaric acid derivatives and preparation thereof

Publications (4)

Publication Number Publication Date
NO904961D0 NO904961D0 (no) 1990-11-15
NO904961L NO904961L (no) 1991-05-21
NO179072B true NO179072B (no) 1996-04-22
NO179072C NO179072C (no) 1996-07-31

Family

ID=10666416

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO904961A NO179072C (no) 1989-11-16 1990-11-15 Glutarsyrederivater, samt fremstilling derav

Country Status (29)

Country Link
US (1) US5087732A (no)
EP (1) EP0432898B1 (no)
JP (1) JPH03176460A (no)
KR (1) KR940005958B1 (no)
CN (2) CN1028361C (no)
AT (1) ATE104270T1 (no)
AU (1) AU623814B2 (no)
BR (1) BR9005746A (no)
CA (1) CA2029785C (no)
CZ (1) CZ284374B6 (no)
DE (1) DE69008130T2 (no)
DK (1) DK0432898T3 (no)
EG (1) EG19319A (no)
ES (1) ES2062410T3 (no)
FI (1) FI107148B (no)
GB (1) GB8925933D0 (no)
HU (1) HU207711B (no)
IE (1) IE63684B1 (no)
IL (1) IL96299A (no)
MX (1) MX23335A (no)
MY (1) MY104782A (no)
NO (1) NO179072C (no)
NZ (1) NZ236080A (no)
PH (1) PH27369A (no)
PL (2) PL164610B1 (no)
PT (1) PT95889B (no)
RU (1) RU2002734C1 (no)
SK (1) SK282272B6 (no)
ZA (1) ZA909161B (no)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5208236A (en) * 1992-09-23 1993-05-04 Schering Corporation N-(acylaminomethyl)glutaryl amino acids and use
FR2890069B1 (fr) * 2005-08-31 2011-03-04 Senn Chemicals Internat Intermediaires de synthese pour la preparation de b2-aminoacides et leurs procedes de preparation
PT2380871E (pt) * 2010-04-15 2013-03-07 Indena Spa Um processo para a preparação de derivados de isoserina

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2460891C2 (de) * 1974-12-21 1982-09-23 Gödecke AG, 1000 Berlin 1-Aminomethyl-1-cycloalkanessigsäuren und deren Ester, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
KR880007441A (ko) * 1986-12-11 1988-08-27 알렌 제이.스피겔 스피로-치환된 글루타르아미드 이뇨제
GB8820844D0 (en) * 1988-09-05 1988-10-05 Pfizer Ltd Therapeutic agents

Also Published As

Publication number Publication date
US5087732A (en) 1992-02-11
DK0432898T3 (da) 1994-05-16
KR940005958B1 (ko) 1994-06-25
ES2062410T3 (es) 1994-12-16
NO179072C (no) 1996-07-31
JPH03176460A (ja) 1991-07-31
EP0432898A2 (en) 1991-06-19
SK568590A3 (en) 2001-12-03
CN1051725A (zh) 1991-05-29
CZ284374B6 (cs) 1998-11-11
PT95889B (pt) 1997-06-30
PL164610B1 (pl) 1994-08-31
SK282272B6 (sk) 2001-12-03
DE69008130T2 (de) 1994-07-21
HU907179D0 (en) 1991-05-28
HU207711B (en) 1993-05-28
CN1107135A (zh) 1995-08-23
PT95889A (pt) 1991-09-13
JPH0585538B2 (no) 1993-12-07
FI905664A (fi) 1991-05-17
CA2029785A1 (en) 1991-05-17
DE69008130D1 (de) 1994-05-19
CN1028361C (zh) 1995-05-10
IL96299A0 (en) 1991-08-16
CN1051991C (zh) 2000-05-03
EG19319A (en) 1994-09-29
AU6668490A (en) 1991-05-23
EP0432898B1 (en) 1994-04-13
PL287759A1 (en) 1991-11-04
AU623814B2 (en) 1992-05-21
IL96299A (en) 1997-11-20
HUT56536A (en) 1991-09-30
PL164543B1 (pl) 1994-08-31
PH27369A (en) 1993-06-21
MX23335A (es) 1993-09-01
KR910009635A (ko) 1991-06-28
GB8925933D0 (en) 1990-01-04
NO904961L (no) 1991-05-21
EP0432898A3 (en) 1991-09-11
FI905664A0 (fi) 1990-11-15
NO904961D0 (no) 1990-11-15
ZA909161B (en) 1992-06-24
IE63684B1 (en) 1995-05-31
RU2002734C1 (ru) 1993-11-15
FI107148B (fi) 2001-06-15
ATE104270T1 (de) 1994-04-15
MY104782A (en) 1994-05-31
NZ236080A (en) 1992-04-28
BR9005746A (pt) 1991-07-30
CA2029785C (en) 1995-03-28
CZ568590A3 (cs) 1998-08-12
IE904121A1 (en) 1991-05-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU228194B1 (en) Racemic 3-(aminomethyl)-5-methylhexanoic acid and it&#39;s intermediates and process for production thereof
MX2007014781A (es) Proceso para la resolucion dinamica de acido (r) o (s)-mandelico (substituido).
JPH059430B2 (no)
KR100712003B1 (ko) 펜세린 및 그 유사체의 제조방법
WO2011021058A1 (en) Process for the manufacture of rosuvastatin calcium using crystalline rosuvastatin ethyl ester
JPH03236359A (ja) 環状アミノ酸抗けいれん性化合物の改良製法
NO179072B (no) Glutarsyrederivater, samt fremstilling derav
US5260467A (en) Glutaric acid derivatives and preparation thereof
US5157138A (en) Glutaric acid derivatives and preparation thereof
EP1501516B1 (en) A process for the preparation of benazepril hydrochloride
EP1817273B1 (en) Method for preparing diastereoisomers of 4-hydroxy isoleucine
JP4682204B2 (ja) ４，５−ジアミノシキミ酸の製造方法
AU724816B2 (en) Process for the preparation of chiral, nonracemic(4-aryl-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)acetic acids
DK169100B1 (da) (L)-Menthyl-2-oxo-4-phenylbutyrat samt fremgangsmåde til fremstilling og isolering af i det væsentlige ren (R)-2-hydroxy-4-phenylsmørsyre og estere deraf
HU213475B (en) Process for producing substituted alkene-acid and its derivatives and pharmaceutical compositions containing the same
JP3132025B2 (ja) （−）−ゴニオミチンの製造方法
US20070027198A1 (en) Crystal of heterocyclic compound
Houwen-Claassen et al. Menthol mediated optical resolution of 10-oxatricyclodecadienones. Application in the enantioselective synthesis of cyclopentenoids
HU185702B (en) Process for preparing caronaldehydic acid and derivatives thereof
EP2663563A1 (fr) Vinyl quinuclidine utile en tant qu&#39;intermédiaire de synthèse dans la préparation de la (r)-méquitazine
FR2479190A1 (fr) Procede de preparation de 2-substitue-4-hydroxy-2-cyclopenten-1-ones
JPH08165282A (ja) ２−アルキル−４−オキソ−５、６、７、８−テトラヒドロ−シクロヘプトイミダゾ−ルの製造方法
JPS643187B2 (no)
HUT73189A (en) Process for producing amino- and amino-methyl-tetraline derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees