PT95889B - Processo para a preparacao de derivados de acido glutarico - Google Patents
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Description
referido processo consiste de um composto da fórmula:
por emplo, na reacç cio
(III) em que R é como definido para um composta da fórmula (I), com um sal da fórmula:
mV (IV)
2 em que M e M, que podem ser iguais ou diferentes, são selec— cionados a partir de Li , Na+ e K+, sob condicSes seguida pela acificação da mistura reaccional.
adequadas, íàtiWliirtáww «Mi yw- >ύ?Μ“Ί b'# ..·'>·'«’-·· '--τ*· “· '-. ·- -. .·'· ··
Este invento di;:: respeito a derivados do ácido glutárico e a processos para a sua preparação.
Mais especificamente o invento diz respeito á forma estereoisomérioa 2<S> de derivados do ácido 2-aminometi1-3-(í-carboxicic1opentii>propanoico e de intermediários para esse fim, juntamente com os processos para a sua preparação.
pedido de Patente Europeia No. 89308740.3 revela uma série de derivados de glutaramida substituídos com ciclo-alquilo que são agentes anti-hiperterisivos que têm utilidade no tratamento de várias doenças cardiovasculares, incluindo hipertensão e insuficiência cardíaca, sendo partieularmente preferidos os modelos de realização que tãm a estereoquímica 2(5) no fragmento glutaramida da molécula. Estes compostos são preparados a partir precursores óptieamente puros tendo a estereoquímica 2ÍS) requerida. , os quais podem ser obtidos por cristalização fraccionada de certos intermediários racéinicos (i.e. 2CR,S)> correspondentes.
Os novos compostos fornecidos num aspecto do presente invento podem ser utilmente empregados como intermediários para a preparação de certos compostos preferidos revelados no pedido de Patente Europeia No. 89308740.3. Novas vias sintéticas para estes compostos estão agora disponíveis resultando em melhoramentos comercialmente importantes relativamente aos processos existentes tal como facilidade e baixa custa de operação.
Os novos compostos do presente invento foram tornados disponíveis pela descoberta inesperada de que o fragmento de ácido glutárico 2(S) pode ser gerado numa fase comparativamente mais precoce do processo total por meio de síntese assimétrica. Deste modo o intermediário estereoisomérico 2(S) substancialmente puro é gerado neste passo do processo, obviando a necessidade . Λ1Λ Λ ίΛΑ Ι·ΙΊΙιιΊΐΐίί nrn nfirmi,tiΊ1ΜΙIMiMWtíiTlil' Π ι'ΊιΧΙ íi fiHillHWJTlIlillíÉliBílilirílItMIlIlÍMIÍilÉllllIlIllllillIliiÍlfcBlinillIlàHIfÍMillllllilCitílilJT (
prévia de uma fase de cristalização fraccion.ada para remover o correspondente, estereoisómero 2(R), não desejado.
Assim o presente invento fornece:
a) a forma estereoisomérica 2(S) substancialmente opticamente pura de um composto tendo a fórmula:
(I) ou de seus sais de adição de ácidos e de seus sais de adição de bases, em que R é alquilo C^-C^ ou -CH^CH^Si (CH_ > _ e % indica o centro assimétrico tendo a esterecquímica CS);
b> a forma estereoisomérica 2(S) substancialmeri te opticamente pura de um composta tendo a fórmula:
COOH (II) ou de seus sais de adição de ácidos e de seus sais de adição de bases, em que Re* são como definidos para a fórmula (I);
... - f · ν . -WJ,. -i- - ····.« ··«£ ’ .:. - ν'
c) um processo para a preparação cia forma estereoisomôncs 2(b> substancialmente ópticamente pura de um composto da formula ·. I) , ou de um seu sal de adição de ácidos ou. de um seu sal com bases, compreendendo os passos de:
eacção de um composto da fórmula:
C6U5 -γ C1*3
(II1) eni que K e como previamente definido para um composto d« ί I ) , com um sal da fórmula:
fórmula
COO mV (IV) i ?
em que M e M, que podem ser iguais ou diferentes, são selec— cionados a partir de Li , Na e K , num solvente orgânico aprótico a uma temperatura de ou abaixo de -1€>°C;
ii) acificação da mistura reaccional a uma temperatura de ou abaixo de -10°C; sendo o referido processo facultativamente
seguido pela conversão do produto da fórmula ÍI) num seu sal de adição de ácidos ou da ura seu sal cora bases; e
d) um processo para a preparação da forma estereoisoraerica 2<S) substancialmente ópticamente pura de um composto da fórmula (II), ou de um seu sal de adição de ácidos ou de um seu sal com bases, o qual compreende a hidrogenação catalítica da forma estereoisoraérica 2(3) substancialmente ópticamente pura de um composto da fórmula (I), ou de um seu sal de adição de ácidos ou de um seu sal com bases; sendo o referido processo facultativamente seguido peia conversão do produto da fórmula (II) num seu sal de adição de ácidos ou num seu sal com bases.
Ma fórmula (I) e (III) anterior,, o substituinte o 5 representa fenilo.
Ds grupos alquilo contendo três ou quatro átomos de carbono podem ser de cadeia linear ou ramificada.
D termo substancialmente ópticamente puro significa que os compostos de fórmula (I) e (II), e os seus sais com bases e seus sais de adição de ácidos, contém menos do que 1«'/., e de preferencia menos do que 57'., do estereoisomero 2(R).
Exemplos de sais de adição de ácidos adequados de compostos de fórmulas (I) e (II) inclui os sais hidrocloreto, hidrobrometo, hidroiodeto, sulfato ou bissulfato, fosfato ou hidrogenofosfato, acetato, maleato, fumarato, lactato, tartarato, citrato, gluconato, benzoato, metano-sulfonato, benzeno-sulfonato e p-tolueno-sulfonato.
Exemplos de fórmulas (I) e (II) alcalino terrosos, de sais com base adequados de compostos de incluem sais de metais alcalinos., metais trialquilamónio e de N-alquiImorfolínio.
Nas definições dos compostos de -fórmulas (I), (II) e <I1'I), anteriormente referidas R é de preferência C,-C, alquila.
4
Mais preferivelmente R é metilo, etilo ou t-butilo.
Um sal com bases preferido dos compostos de fórmulas (I) e (II) é o sal de sódio.
Na definição dos compostos de fórmula (IV), de prefe•'éncia M s M são ambos
Os compostos fornecidas num aspecto do presente inventa podem ser preparados como se seque:
1. Uma forma estereaisomérica 2(S) substancialmente ópticamente pura dum composto de fórmula (I) é preparada por uma síntese assimétrica na qual, tipicamente, o sal (IV) pode ser gerado quer por desprotonação do ácido cic1opentanocarboxί1ico in si tu. utilizando pelo menos dois equivalentes duma base forte adequada, ou por desprotonação de um sal com base adequada de á.c.í.do ciclopentancicarboxílico, por exemplo ciclopentanocarboxilato de lítio, sódio ou potássio, utilizando pelo menos um equivalente de uma base forte adequada.
Exemplos de uma base forte adequada para estes fins são di-isopropilameto potássio, hexametildi—silazeto de lítio e, de preferência di-isopropilametD de lítio.
I
Num procedimento preferido, o sal (IV) é gerado pior desprotonação do ácido ciclopentanocarboxí1ico in situ utilizando pelo menos dois equivalentes de di-isopropilameto de lítio. ê desprotonação é levada a cabo sob uma atmosfera inerte desde -70*C até è. temperatura ambiente e num solvente orgânico aprótico adequado, por exemplo tetra-hidrofurano. 0 acrilato (III) é em seguida feito reagir com sal (IV) a uma temperatura inicial desde -8ô‘:'C até -ly‘-C, de preferência desde -7v‘:'C até -15,:'C e, depois de um período de agitação a cerca de ---15‘:'C, a reacção é temperada por acidificação.
A acidificação é de preferência levada a cabo vertendo a mistura reaccíonal a uma temperatura de cerca de -15*C dentro de uma solução aquosa arrefecida com gelo de um ácido adequado.
Pode ser utilizado qualquer ácido mineral orgânico adequado no passo da acidificação tal como ácido clorídrico, sulfúrico, cítrico ou acético, é utilizado com maior preferência o ácido clorídrico, produto da fórmula (I) pode em seguida ser isolado e purificado por técnicas convencionais, por exemplo por processamento de extracçâo e/ou cromatografia.
Este procedimento fornece—nos inesperatíamente o produto da fórmula (I) tendo a estereoquímica 2(S) com uma pureza óptica elevada, tipicamente contendo menos de ou igual a 57. do correspondente estereoisómero 2(R).
Os materiais de partida da fórmula (III) requeridos para a preparação de compostos da fórmula (I) podem ser preparados por procedimentos convencionais como ilustrado pelo esquema 1:
esquema 1
(V)
em que R é como previamente definido para a fórmula <I)„
Num procedimento típico a (S,S>-«,α'-dimetildibenzi1amina (VI) é adicionada a uma mistura arrefecida de propenoato de b-bromometilo (V) e carbonata de potássio em acetonitrilo. A mistura é aquecida a cerca de Ó0-'C durante cerca de 18 horas e o acrilato (III) é em seguida isolado por técnicas convencionais.
Ds propenoatos de 2-bromometilo da fórmula (V) são quer comercialmente disponíveis quer preparadas por técnicas padrão.
A
D auxiliar quiral da fórmula (VI) pode ser preparado pelo método de C. G„ Overberger, N. P. Marullo e R. S. Hiskey, J. A. C. S., 83, 1374 (1961).
2. Uma forma estereoisomérica 2(S) substancialmente opticamente pura dum composto da fórmula (II) pode ser preparada por hidrogenação catalítica da correspondente forma estereoisomérica 2(S) substancialmente opticamente pura dum composto da fórmula (I) ou de um seu sal de adição de ácidos ou de um seu sal com bases. Isto tem o efeito de desproteger o substituinte amino por remoção dos grupos tf—metiIbenzilo introduzidos via auxiliar
-·,· .'· •'«ί'Λ'ίβν'ίί « - Iff' ι ί inmnwijátmf iii.· i inmiiWiinir·-! <íWinÉniim r. ifiW-m^-írníam
quiral, produz indo deste modo uni intermediária sintética ma.is versãtel (II).
A hidrogenação catalítica ê com maior oreferência lavada a cabo num sal com base adequada do composta da fórmula (I) a fim de minimizar ou evitar a possibilidade da formação concomitante da β-lactama depois de desprotecção da função amino. Por esta razão também o composto (II) é de preferencia isolado e armazenado na forma de um sal com bases adequado.
·)
Num procedimen lugar convertido num sal de metal alcalino, metal de N-aIquiImorfolínio, catalítica num solvente numa sua solução aquosa.
to típico o composto (I) é em primeiro com bases adequado, por exemplo um sal alcalino-terroso, de trialquilamónio ou e em seguida reduzido por hidrogenação adequado, por exemplo um aleanol C^-C^ ou
A hidrogenação catalítica é de preferência levada a cabo sobre o sal de sódio de composto (I) utilizando um catalisador de hidróxido de paládio sobre carvão vegetal à temperatura ambiente em etanol.
A □ sal com bases cio produto da fórmula (II) pode em seguida ser isolado e purificado por técnicas convencionais
Um composto da fórmula ( num sal de adição de ácidos ou nu conjuntamente soluçSes contendo composto apropriado e de um ácido requerido. □ sal pode precipitar filtração ou pode ser recuperado p ) ou (II) pode ser convertida seu sal com bases misturando quantidades equimolares do ou bases adequados, conforme da solução e é recolhido por r evaporação do solvente.
,Vrl, »· Ά··· te-W-*·' ’ - · ·**' ' - V<rf.*’^'í4P^’*MBíMÍ#S^·
Os compostos» das fórmulas (I) ou (II), e os seus sais de adição de ácidos e os seus sais com bases-, fornecidos pelo invento podem ser utilizados para preparar certos compostos preferidos revelados no pedido de Patente Europeia No. 89308740.3, por ε xem pio por:
(i) conversão dum composto da fórmula (I), ou de um seu sal de adição de ácidos ou de um seu sal com bases, num derivado glutaramida apropriado, desprotecção da função amino por hidrogenacSo catalítica e reacção do grupo amino primário resultante com um derivado de lisina apropriado; e (ii) reacção da função amino de um sal com bases de um composto da. fórmula (II) com um derivado de lisina apropriado seguido pela formação de um derivado de glutaramida apropriado.
Us Exemplos que se seguem ilustram o invento ' — ’l tf * ι *w · «auntrr MMmMtMhÍi«iirtrttiiftitrWtl^^——¥ír^«——
EXEMPLO 1
Aw· -’' <MR
Éster de t-butilo do ácido 2(S)-aminQmetil-3-(l-carboxiciclopentil)propanoico, sal_de sódio, hemi-hidrato
(c)
1) aq. NaOH
2) Pd(OH)2/C, h2, c2h5oh
a) éster de t-butilo do ácido 2-C(5.S)-q,q'-dimeti1dibenzi 1 3aminometi 1 propenoico
A uma solução agitada, arrefecida com gelo de éster de t-butilo do ácido 2-(brometi1)propenoico (2?,4 g, 0,133 mol) em acetonitrilo (150 ml), foi adicionado carbonato de potássio anidra (22,9 g, 0,166 mol), seguida por adiçáo gota a gota de uma solução de (S,S)·-α, α -dimetildibenzi lamina (34,3 g, 0,152 mol) (ver C. G. Overberger et al.. J.A.C.S., 83, 1374 (1961) em acetonitrilo (150 ml). A mistura resultante foi agitada a 6C°C durante 18 horas, e em seguida evaporada in vacuo. 0 resíduo foi partilhado entre éter dietílico (20C ml) e água (100 ml), a fase
- -—· · *-|J-fr*k^feá^flM^afcÚiú^.SMr -- * — -k .
BfMWSlMMM^mnWmErarevdMnBRmBMro^VTCfr1 . ' Λ*ϊ^<>·Λί>*ίι^^>τ£»% 'jráfcfrKdi#*·Ll·'.*<< --:',. - > Aí ^'Φ^’ΐ.^ίΜδΛ.'.Λί ’.*·' .
.- - .· .· Wa «wSíutatf- -···-*.
'' ^'«WíMS^/KÍriKWfflBB·
de éter foi separada, e a fase aquosa foi posteriormente extraída com éter dietílico (3 x 200 ml).
Os extractos de éter combiraados foram lavadas com água '3 :-; 100 ml), secos (sulfato de magnésio anidro), filtrados e evaporados in vacuo de modo a obter-se um óleo amarela pálida. Este foi purificado por meio de cromatoqrafia sobre gel de sílica utilizando um gradiente de eluição de acetato de etilo a 0-27. em hexano. A combinação e evaporação in vacuo das fracçSes apropriadas forneceu o produto requerido (40,5 g, 83%), loí3,_ _ -59,3° !-.r - 1, metanol).
Encontrado:
C H 1 IM 0 r e q u e r
C, 78,63; C, 73,86;
Η, 8,58; H, 8,55;
N.
3,59;
b ) éster de t-butilo do ácido 2(S)-C(S,S)-a,α'-dime— ti ldiben zi 1 1 ami nome ti 1 -5- ( 1 -carboxicic 1 open ti 1 ) prcmanoico, inono-hidrato
Uma solução de n—buti1-1ítio em hexano (2,5 M, 34,4 ml, 0,0S6 mol) fo.i adicionada, gota aqota, sob azoto seco, a uma solução aqitada de di-isopropi1amina (8,70 g, 0,086 mol) em tetra-hidrofurano seco C2Θ0 ml) a -30°C. A solução resultante foi deixada aquecer até 0':‘C durante 15 minutos, em seguida rearrefecida até -40°C antes dz< adição, gota a gota de uma solução de ácido cic1opentanocarboxí1ico (4,68 g, 0,041 mol) em tetra-hidrofurano seco (65 ml). A mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas, em seguida arrefecida até -70°C. Foi adicionada, gota a gota, uma solução do produto da parte (a) (15,0 g, 0,041 mol) em tetra-hidrofurano seco (35 ml) à mistura contendo o dianião, a temperatura da reacção foi mantida ,*àiiBWí»^^jsaKa»fcÍi»a iiWbniiAnii.
-a -7O':'C durante mais 30 minutes, em seguida deixada aquecer até -15-'C e mantida a -15'-C durante 2 heras.
A solução amarelo-pálida resultante foi vertida dentro de uma mistura agitada, arrefecida com gelo, de ácido clorídrico 1Μ (200 ml? e éter dietílico (200 ml). ft fase de éter foi separada e a fase aquosa foi posteriormente extraída com éter dietílico (3 x 200 ml). Cs extractos de éter combinados foram lavados sucessivamente com solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (5 x 100 ml), água (2 ;·; 200 ml? e salmoura saturada (2 x 200 ml), em seguida secos (sulfato de magnésio anidro). Os extractos orgânicos foram filtrados e evaporados in. vacuo de modo a fornecerem um óleo amarelo, o qual foi purificado por meio de cromatográfia sobre gel de sílica utilizando um gradiente de eluição de acetato de etilo a 0-25% em hexano. A combinação e evaporação in vacuo das fracções apropriadas forneceu o produto requerido (ló,3 g, 307.), Eag.. -19,9° (c = 1, metanol).
V.ÍO7 incontrado:
iNQ4H?° requer
H, 3,48; H, 3,55-,
M, 2,79;
N, 3,337..
A espectroscopia de ^H-RMN (300 produto era aproximadamente 957. ópticamente estereoisómero 2(3) requerido.
MHz) mostrou que o puro relativamente ao
Éster de t-butilo do ácido 2(S)—aminometi1-3-(1 --arbox ic ic lopen ti 1 ) propanoico , sal de sódio, hemi-hidrato
Uma solução do produto da parte (b) <10,0 g, 0,020 mol) em etanol (100 ml) foi tratada com uma solução aquosa de hidróxido de sódio (1M, 19,9 ml) e a solução resultante evaporada sob
.. , ... , .. Λ·. . ν»-. * .' -*.*,·· .,>&,, - -V/»K W***' >r;nrtMl1ilíifihiTi'm'iBiÍBíÍniiiri«'i ......... -.---..--------.--.-.----------- ---—--------- —*|'*“1
paládio a 207; sobre carvão e â temperatura ambiente alto vácuo à temperatura ambiente. Foi obtida uma goma a qual foi dissolvida em etanol (150 ml) e hidrogenado. sobre hidróxido de vegetal (1,0 g) a 60 p.s.i. (414 l-Fa) durante 18 horas. 0 catalisador foi removido por meio de filtração através de uma almofada composta por adjuvantes de filtração baseados em celulose de marca registada e o filtrado foi evaporado sob alto vácuo à temperatura ambiente. Os solventes residuais foram removidos azectropicamente com diclorometano (3 x 50 ml) para fornecer o produto requerido sob
Lu 1 •orma de
509 , -3,0* (c = um sólido metano1).
branco ceroso (5,79 q.
957.) , incontrado:
1,31; H, 8,28; W, 4,34;
C, ,, H._,„ NO, Na H^O requsr: C, 55,61; H, 8,3-3; N, 4,637, :XEMF'LO 2 éster de etilo do ácido 2(S)-E(S,S)-u'-dimetiIdibenzi1laminometi1-3- ( 1 -carbox icic 1 open til) propanoico a '> éster de etilo do ácido 2~E < S, S)-ct,ct'-dimetildi™ ben z i 1 ]aminometi 1propenoico
A síntese foi efectuada como no Exempla l(a) utilizando uma solução de éster de etilo do ácido 2—(brometi1)propenoico (10,0 g, 0,052 mol) em acetonitrilo (60 ml), carbonato de potássio anidro (8,9 g, 0,065 mol) e uma solução de (S,S)-«,α'-dimeti ldibenzi1amina (12,8 g, 0,C57 mol) em acetonitrilo <150 ml).
óleo bruto obtido foi purificado por meio de cromatografia sobre gel de sílica utilizando um gradiente de eluição de acetato de etilo a €*—107 em hexano, para produzir, após ·»· '/' Λ* ,*' - , ’ '**··'
ABHHIBnCHVVnRnVwHnflVI
J,,n*SfJU··^'., ,· ^g»•-'^«Pí^ji.*'· r-*+· * ·«!»'·'
V«wf- ··►·» »«v·
' ’w.
SÉÉMSKMfl
combinação e evaporação das fracções apropriadas, o produto requerido (16,8 g, 967), C«353<? -62,5'-' (c = 1, metanol).
Encontrado: C^^H-^NO^, reQ'-ier
C, 78,25; C, 78,30;
Η, Β,ΙΘ;
Η, 8,07;
N, 4,28; M, 4,157..
b > éster de etilo do ácido 2' (S ) - C ( S., 5 )--j , -dimeti 1di benzi 1 3 aminometi 1 -5- ( 1 -carbo;·: ic ic lopen ti 1 ) propanoico
A síntese foi efectuada como no Exemplo 1(b) utilizando uma solução de n-buti 1 -1 ítio em hexano (2,5 M, 17,4 ml, 0,0435 mol), uma solução de di-isopropilamina (4,4 g, 0,0435 mol) em tetra-hidrofurano seco (100 ml), uma solução de ácido ciclo— pentanocarboxί1ico (2,41 q, 0,021 mol) em tetra-hidrofurano seco (35 ml) e uma solução do produto da parte (a) (7,0 q, 0,021 mol) em tetra-hidrofurano seco (15 ml).
JtoJ
A goma bruta obtida foi purificada por meio de cromatografia sobre gel de sílica utilizando um gradiente de eluição de acetato de etilo a 0-107 em hexano, para fornecer, após combinação e evaporação das fracções apropriadas o produto requerido (4,9 g, 527), Calgg -13,2° (c = 1, metanol).
Encontrado: C^gH^-yMD^ requer
C, 74,16; C, 78,86;
H, 8,18; H, 8,55;
N,
N,
A espectroscopia de ^H-RMN (300 produto era aproximadamente 957 Dpticamente estereoisómero 2(S) requerido.
MHz) mostrou que o puro relativamente ao ,837,
λ-?^·\α. -· «>.*'··
--· ·<ιν,
EXEMPLO 3
Éster de metilo do acido 2 (S) — E ( S, S)—σ , ct'—dimeti Idibenzi l'iaroino— me ti 1 -3- ( 1 -carboi-i icio lopen t.i 1 ) prosanoico a 1 Éster de metilo do ácido 2-C (S,S)->a,α '-dimetildibenzi 13aminomet.ilpraoenoico
A síntese foi efectuada como no Exemplo l(a) utilizando uma solução de éster de metilo do áoido 2-(brometi15propenoico (5,8 g, 0,€»32 mol) em acetonitrilo (4Q ml), carbonato de potássio anidro (5,52 q, 0,040 mol) e uma solução de ( S, S) -ct, u -dimeti 1dιbenzi1amina (S,1 g, 0,036 mol) em acetonitrilo (40 ml).
óleo bruto obtido foi. purificado por meio de cromatografia sobre gel de sílica utilizando um gradiente de eluição de acetato de atilo a 0-1071 em hexano, para produzir, após combinação e evaporação das fracçSes apropriadas, o produto
| requerido (9,7 g, 947.), | —6 | 9,7° (c | = 1, | metano1). | |
| Encontrado: C, 73,19; | H, | 3,00; | N, 4 | ,45; | |
| Ά | C^1 H NO,, requer: 0, 77,99; | Η, | 7,91; | N, 4 | , 337. |
| W | |||||
| b) Éster cie metilo | do | ácido | 2 (S) - | l(S,S)-α,a'-dimeti1- |
díbenzi1laminsaeti1-3-<1-çarboxicio1open ti1)propenoico
A síntese foi efectuada como no Exemplo l(b) utilizando uma solução de n-butil-lítio em hexano (2,5 M, 17,4 ml, C,0435 mol), uma solução de di-isopropila.mina (4,4 g, 0,0435 mol) em tetra-hidrofurano seco (100 ml), uma solução de ácido ciclopentanocarboxí1ico (2,41 g, 0,021 mol) em tetra-hidrofurano seco
» ,- ‘íwmOI-.h-Wcs, ,r-
(35 ml) e uma solução do produto da parte (a) (ó,79g, O,021 mol) em tetra-hidrofurano seco (15 ml).
A goma bruta obtida foi purificada por meio de cromatoqrafia sobre gel de sílica be acetato ;
combinação í requerida (7-,77 g, 34*/.), C^3, utilizando um gradiente de eluição etilo a 0-30‘ή em hexano, para fornecer, após evaporação das fracções apropriadas o produto ;s9
10,tí° (c = 1, metanol).
tncontrado: C, 73,ól;
C^H-^NO requer: C, 74,12;
ilQ ·;·/ H
H, 3,01; M, 3,21;
Η, 3,06;
N.
1,
A espectroscopia de H-RMM (300 MHz) mostrou que o produto era aproximadamente vSX opticamente puro relativamente ao estereoisàmero 2(S) requerido.
Claims (4)
- *#1 «K-COO (IV) em que M e IV, que podem ser + ·+.cionados a partir de Li , Na tico a uma temperatura de ou acificação da mistura reaccional _7 iguais ou diferentes, são selece K+, num solvente orgânico apróabaixo de -10°C, seguida pela a uma temperatura de ou abaixo de -1O'-'C; sendo o referido processo facultativamente seguida pela conversão do produto num seu sal.2â. - Processo para a preparação da forma estereoisomérica
- 2(S) substancialmente ópticamente pura de um composto da fórmula:COOH (II) ou de um seu sal, em que R ê alquilo C.-C. ou -CH^CH^Si<CH,), e * í *+ X. z. -À» -2» indica o centro assimétrico tendo a estereoquímica (S), caracterizado por compreender:I . -ο >' ··· -Λ»·.ν^ . Μ.**·*' - i »^.afry, SiqUIwH», f •:Afe»iàdM A A,·* -;4 'ϊ» j-te' ^«^.iAsaaS/A *.· ><í’4A«♦?···: »«- ,1:VX..fZjMfc*ieí;‘í-*/«»« IWIWMWWMWH <W«MWfea) a reacção de um composto da fórmula;CA -Jsv CH- (III) ?m que R é como definido para um composto da fórmula (II), com um sal da mula;COO mV-J (IV) em que M * e M', que podem ser cionados a partir de Li+, Ma+ tico a uma temperatura de ou iguais ou diferentes, são selece K +, num solvente orgânico apróabaixo de ~10':'C, a acificação da mistura reaccíonal a uma temperatura de ou abaixo de -10':'C; e, em seguida, f acul tativamert te, a conversão do produto num seu sal, de modo a fornecer a forma estereoisomérica 2(S) substancialrnente ópticamente pura de um composto da fórmula:ro2cCOOH (Ό ou. um seu sal, em R e S são como definido para um compopstoda fórmula (II); eb) a hidrogenação catalítica do produto da parte (a):sendo o referido processo facultativamente seguido pela conversão do produto da parte (b) num seu sal de modo a fornecer a forma estereoisomérica 2(
- 3) substancialmente opticamente pura de um composto da fórmula (II), ou de um seu sal.Processo para a preparação da forma estereoisoWr mérica 2(S) substancialmente opticamente pura de um composto da fórmula (II), ou de um seu sal, como definido na reivindicação 2, caracterizado por compreender a hidrogenação catalítica da forma estereoisomérica 2(3) substancialmente opticamente pura de um composto da fórmula (I), ou de um seu sal, como definido na reivindicação 2; sendo o referido processo facultativamente seguido pela conversão do produto num seu sal.
- 4*.carac terizadoProcesso de acordo com a reivindicação 1 ou5â. - Processo de acordo com a reivindicação 4, caracterizado por o sal da fórmula (IV) ser gerado por desprotonaçãoWWtfríVÍ. > *> ^d^A-itílMrifVhsi- «rtíssWHMMBWS’' '«IMfcltWMMMMK W&S do ácido cic1opentanodicarboxί1ico com di-isooropilameto de lítio e por o solvente orgânico aprótico ser tetra-hidrofurano„ ód.caracterizado utilizando um- Processo de acordo com a reivindicação 2 ou 3, por a hidrogenação catalítica ser levada a cabo sal de bases de um composto da fórmula (IJ.7â. - Processo de acordo com a reivindicação 2, 3 ou ó, caracterizado por a hidrogenação catalítica, ser levada a cabo utilizando hidróxido de paládio sobre carvão como catalisador.h.d. - Processo de acordo com qualquer uma. das reivindicações anteriores, caracterizado por R ser alquilo C„-C , .9â. - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado por o sal de um composto da fórmula (I) ou (II) ser um sal de adição de ácidos ou, de preferência, um sal de bases.
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