PL164543B1 - Sposób wytwarzania nowych pochodnych kwasu glutarowego PL PL PL PL PL - Google Patents

Sposób wytwarzania nowych pochodnych kwasu glutarowego PL PL PL PL PL

Info

Publication number
PL164543B1
PL164543B1 PL90287759A PL28775990A PL164543B1 PL 164543 B1 PL164543 B1 PL 164543B1 PL 90287759 A PL90287759 A PL 90287759A PL 28775990 A PL28775990 A PL 28775990A PL 164543 B1 PL164543 B1 PL 164543B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
formula
salt
acid
compound
solution
Prior art date
Application number
PL90287759A
Other languages
English (en)
Other versions
PL287759A1 (en
Inventor
Ian T Barnish
Keith James
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of PL287759A1 publication Critical patent/PL287759A1/xx
Publication of PL164543B1 publication Critical patent/PL164543B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C227/30—Preparation of optical isomers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/46—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino or carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Lubricants (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

1. Sposób wytwarzania nowych pochod- nych kwasu glutarowego, czyli zasadniczo czy- stej optycznie postaci stereoizomerycznej 2(S) zwiazku o wzorze 1 lub jego soli, w którym to wzorze R oznacza grupe C1-C 4 alkilowa lub -CH2CH2Si(CH3)3 a gwiazdka wskazuje cen- trum asymetrii majace stereochemie (S), zna- mienny tym, ze zwiazek o wzorze 2, w którym R ma wyzej podane znaczenie, poddaje sie reak- cji z sola o wzorze 3, w którym M1 i M2, takie same lub rózne, wybrane sa sposród jonów Li+, Na+ i K+ , w aprotycznym rozpuszczalniku organicznym w temperaturze albo ponizej temperatury -10°C, nastepnie zakwasza sie mieszanine reakcyjna w temperaturze albo ponizej temperatury -10°C, po czym ewentual- nie przeprowadza sie konwersje otrzymanego produktu w sól. Wzór 1 Wzór 2 Wzór 3 PL PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych kwasu glutarowego. Bardziej szczegółowo, wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania postaci 2(S)-stereoizomerycznej pochodnych kwasu 2-aminometylo-3-(1-karboksycyklopentylo)propanowego.
Z europejskiego opisu patentowego nr EP-A-358 398 znane są związki o podobnej budowie, cykloalkilopodstawione pochodne glutaramidu, które są środkami przeciwnadciśnieniowymi mającymi zastosowanie w leczeniu różnych zaburzeń sercowo naczyniowych, w tym nadciśnienia i niewydolności serca, a wśród nich szczególnie korzystne są odmiany mające 2(S)-stereochemię we fragmencie glutaramidowym cząsteczki. Związki te są wytwarzane z czystych optycznie prekursorów, mających wymaganą 2(S)-stereochemię, które mogą być otrzymane przez frakcjonowaną krystalizację pewnych, odpowiednich racemicznych [czyli 2(R,S)-] związków pośrednich. Tak więc stereoizomeryczna postać 2(S) glutaramidowego fragmentu związku podobnego do wytwarzanego sposobem według wynalazku była znana, ale otrzymywano ją w inny sposób.
Nowe związku wytwarzane sposobem według wynalazku mogą być z korzyścią stosowane jako związki pośrednie do wytwarzania pewnych korzystnych związków ujawnionych we wspomnianym opisie patentowym nr EP-A-358 398. Dostępne są obecnie nowe szlaki syntezy tych związków prowadzące do ważnych handlowo ulepszeń w stosunku do istniejących sposobów, takich jak łatwość i niższy koszt prowadzenia procesu.
Nowe związki wytwarzane sposobem według wynalazku stały się dostępne dzięki nieoczekiwanemu spostrzeżeniu, że potrzebny fragment 2(S)-kwasu glutarowego może być wytwarzany we względnie wczesnym stadium całego procesu w drodze syntezy asymetrycznej. Tak więc zasadniczo czystą, pośrednią postać 2(S)-stereoizomeryczną wytwarza się w tym etapie procesu, unikając poprzednio koniecznego etapu frakcjonowanej krystalizacji w celu usunięcia odpowiedniego, niepożądanego 2(R)-stereoizomeru.
Sposobem według wynalazku otrzymuje się a/ zasadniczo czystą optycznie postać stereoizomeryczną 2(S)-związków o wzorze 1 i ich kwasowych soli addycyjnych i soli zasadowych, w którym to wzorze 1R oznacza grupę C1-C4 alkilową lub grupę -Ch2CH2Si(CH3)3, a gwiazdka wskazuje położenie centrum asymetrii mające stereochemię (S)-.
164 543
Sposób wytwarzania zasadniczo czystej optycznie postaci 2(S)-stereoizomerycznej związku o wzorze 1 lub jego kwasowej soli addycyjnej lub soli zasadowej polega na i/ reakcji związku o wzorze 2, w którym R ma wyżej podane znaczenie w odniesieniu do wzoru 1, z solą o wzorze 3, w którym Mi i M2, takie same lub różne, wybrane są spośród jonów Li+, Na+ i K+, a protycznym rozpuszczalniku organicznym, w temperaturze albo poniżej temperatury -10°C i ii/ zakwaszeniu mieszaniny reakcyjnej w temperaturze lub poniżej temperatury -10°C, przy czym po tym procesie ewentualnie następuje konwersja produktu o wzorze 1 w jego kwasową sól addycyjną lub w sól zasadową.
Grupy alkilowe zawierające trzy lub cztery atomy węgla mogą być proste lub rozgałęzione.
Określenie „zasadniczo czysty optycznie oznacza, że związki o wzorze 1 i ich kwasowe sole addycyjne oraz sole zasadowe zawierają mniej niż 10%, a korzystnie mniej niż 5% 2(R)-stereoizomeru.
Przykładami odpowiednich, kwasowych soli addycyjnych związków o wzorze 1 są sole chlorowodorowa, bromowodorowa, jodowodorowa, siarczanowa lub wodorosiarczanowa, fosforanowa lub kwaśna fosforanowa, octanowa, maleinianowa, fumaranowa, mleczanowa, winianowa, cytrynianowa, glukonianowa, benzoesanowa, metanosulfonowa, benzenosulfonowa i p-toluenosulfonowa.
Przykładami odpowiednich soli zasadowych związków o wzorze 1 są sole metalu alkalicznego, metalu ziem alkalicznych, trójalkiloamoniowa i N-alkilomorfolinowa.
W powyższych określeniach związków o wzorach 1 i 2 korzystnie R oznacza grupę C1-C4 alkilową, najkorzystniej R oznacza grupę metylową, etylową lub Ill-rz.-butylową.
Korzystną solą zasadową związków o wzorze 1 jest sól sodowa.
W określeniach związków o wzorze 3 korzystnie Mi i M2 oznaczają Li+.
Związki wytwarzane są zgodnie ze sposobem według wynalazku następująco:
Zasadniczo czystą optycznie postać 2(S)-stereoizomeryczną związku o wzorze 1 wytwarza się przez asymetryczną syntezę, w której zwykle sól o wzorze 3 można wytwarzać albo przez odprotonowanie kwasu cyklopentanokarboksylowego in situ, stosując co najmniej dwa równoważniki odpowiedniej, mocnej zasady, albo przez odprotonowanie odpowiedniej soli zasadowej kwasu cyklopentanokarboksylowego, np. cyklopentanokarboksylanu litu, sodu lub potasu, z zastosowaniem co najmniej jednego równoważnika odpowiedniej, mocnej zasady.
Przykładami odpowiednich dla tych celów, mocnych zasad są dwuizopropyloamidek potasu, sześciometylodwusiloazydek litu, a korzystnie dwuizopropyloamidek litu.
Według korzystnego postępowania sól o wzorze 3 wytwarza się przez odprotonowanie in situ kwasu cyklopentanokarboksylowego, stosując co najmniej dwa równoważniki dwuizopropyloamidku litu. Odprotonowanie prowadzi się w atmosferze obojętnej, w temperaturze od -70°C do temperatury pokojowej i w odpowiednim, aprotycznym rozpuszczalniku organicznym, np. tetrahydrofuranie. Akrylan o wzorze 2 poddaje się następnie reakcji z solą o wzorze 3, w początkowej temperaturze od -80°C do -10°C, korzystnie w temperaturze od -70°C do -15°C i, po okresie mieszania w temperaturze około -15°C, reakcję wygasza się przez zakwaszenie.
Zakwaszenia dokonuje się korzystnie przez wylanie mieszaniny reakcyjnej w temperaturze około -15°C do lodowato zimnego, wodnego roztworu odpowiedniego kwasu.
Można zastosować dowolny kwas mineralny lub organiczny w etapie zakwaszania, taki jak kwas chlorowodorowy, siarkowy, cytrynowy lub octowy. Najkorzystniej stosuje się kwas chlorowodorowy.
Produkt o wzorze 1 wyodrębnia się następnie i oczyszcza znanymi sposobami, np. przez obróbkę ekstrakcyjną i/lub chromatografię. Postępowanie to nieoczekiwanie daje produkt o wzorze 1 mający 2(S)-stereochemię w wysokim stopniu czystości, zwykle zawierający mniej niż 5% albo 5% odpowiedniego 2(R)-stereoizomeru.
Wyjściowe związki o wzorze 2 potrzebne do wytwarzania związków o wzorze 1 wytwarza się znanymi metodami zilustrowanymi na schemacie 1.
We wzorach 4,5 i 2 występujących w schemacie 1 R ma wyżej podane znaczenie w odniesieniu do wzoru 1.
W typowym sposobie postępowania (S,S)-a, α'-dwumetylodwubenzyloaminę o wzorze 5 dodaje się do ochłodzonej mieszaniny 2-bromometylopropenianu o wzorze 4 i węglanu potasu w
164 543 acetonitrylu. Mieszaninę tę ogrzewa się w temperaturze około 60°C w ciągu 18 godzin i akrylan o wzorze 2 wyodrębnia się następnie znanymi metodami.
2-Bromometylopropeniany o wzorze 4 są albo dostępne w handlu albo wytwarzane znanymi metodami.
Chiralny związek pomocniczy o wzorze 5 można otrzymać metodą z C. G. Overbergera, N. P. Marullo i R. C. Hiskey, J. A. C. S., 83, 1374 (1961).
Związki o wzorze 1 przekształca się w kwasowe sole addycyjne lub zasadowe sole addycyjne przez zmieszanie roztworów zawierających równomolowe ilości odpowiedniego związku i w zależności od potrzeby, odpowiedniego kwasu lub zasady. Sól tę wytrąca się z roztworu i odsącza albo odzyskuje się przez odparowanie rozpuszczalnika.
Związki o wzorze 1 i ich kwasowe sole addycyjne i sole zasadowe otrzymane sposobem według wynalazku stosuje się do wytwarzania pewnych korzystnych związków ujawnionych w europejskim zgłoszeniu patentowym nr 358 398, na przykład przez przekształcenie związku o wzorze 1 lub jego kwasowej soli addycyjnej lub soli zasadowej w odpowiednią pochodną glutaramidu, odblokowanie funkcji aminowej przez uwodornienie katalityczne i poddanie reakcji otrzymanej pierwszorzędowej grupy aminowej z odpowiednią pochodną lizyny, po czym następuje wytworzenie odpowiedniej pochodnej glutaramidu.
Następujące przykłady ilustrują wynalazek.
Przykład I. Półwodzian soli sodowej estru ΙΙΙ-rz.-butylowego kwasu 2(S)-aminometylo-3(1-karboksycyklopentylo)propanowego (schemat 2).
a/ Ester ΙΙΙ-rz.-butylowy kwasu 2-[(S,S)-a, α'-dwumetylodwubenzylojaminometylopropenowego.
Do mieszanego, lodowato zimnego roztworu estru ΙΙΙ-rz.-butylowego kwasu 2-(bromometylo)propenowego (29,4 g, 0,133 mola) w acetonitrylu (150 ml) dodano bezwodny węglan potasu (22,9 g, 0,166 mola), a następnie dodano kroplami roztwór (S,S)-a, α-dwumetylodwubenzyloaminy (34,3 g, 0,152 mola) [patrz C. G. Overberger i wsp., J. A. C. S., 83, 1374, (1961)] w acetonitrylu (150 ml). Otrzymaną mieszaninę przez 18 godzin mieszano w temperaturze 60°C, a następnie odparowano w próżni. Pozostałość podzielono pomiędzy eter etylowy (200 ml) i wodę (100 ml), oddzielono fazę eterową a fazę wodną dalej ekstrahowano eterem etylowym (3 X 200 ml).
Połączone ekstrakty eterowe przemyto wodą (5 X 100 ml), suszono (bezwodny siarczan magnezu), odsączono i odparowano w próżni, otrzymując blado żółty olej. Olej ten oczyszczono przez chromatografię na żelu krzemionkowym, stosując gradient elucji 0-2% octanu etylu w heksanie. Połączenie i odparowanie w próżni odpowiednich frakcji dało wytwarzany produkt (40,5 g, 83%), [α]589 -59,3° (c = 1, metanol).
Znaleziono: C 78,63, H 8,58, N 3,59
Dla wzoru C24H21NO2: C 78,86, H 8,55, N 3,83% b/ Jednowodzian estru ΙΙΙ-rz.-butylowego kwasu 2(S)-[(S,S)-a, α'-dwumetylodwubenzylojaminometylo-3-(1-karboksycyklopentylo)propanowego.
Roztwór n-butylolitu w heksanie (2,5 M, 34,4 ml, 0,086 mola) dodano kroplami, w atmosferze azotu, do mieszanego roztworu dwuizopropyloaminy (8,70 g, 0,086 mola) w suchym tetrahydrofuranie (200 ml) w temperaturze -30°C. Otrzymanemu roztworowi pozwolono ogrzać się do temperatury 0°C w ciągu 15 minut, a następnie ponownie go ochłodzono do temperatury -40°C przed dodaniem kroplami roztworu kwasu cyklopentanokarboksylowego (4,68 g, 0,041 mola) w suchym tetrahydrofuranie (65 ml). Mieszaninę reakcyjną przez 2 godziny mieszano w temperaturze pokojowej a następnie ochłodzono do temperatury -70°C. Roztwór produktu z części (a) (15,0 g, 0,041 mola) w suchym tetrahydrofuranie (35 ml) dodano kroplami do mieszaniny zawierającej ten dwuanion, temperaturę reakcji utrzymywano na poziomie -70°C przez dalsze 30 minut, następnie pozwolono na ogrzanie się do -15°C i utrzymywano w temperaturze -15°C przez 2 godziny.
Otrzymany blado żółty roztwór wylano do mieszanej, lodowo zimnej mieszaniny 1 M kwasu chlorowodorowego (200 ml) i eteru etylowego (200 ml). Oddzielono fazę eterową a fazę wodną
164 543 dalej ekstrahowano eterem etylowym (3 X 200 ml). Połączone wyciągi eterowe przemyto kolejno nasyconym, wodnym roztworem wodorowęglanu sodu (5 X 100 ml), wodą (2 X 200 ml) i nasyconym roztworem soli (2 X 200 ml), a następnie osuszono (bezwodny siarczan magnezu). Wyciągi organiczne przesączono i odparowano w próżni, otrzymując żółty olej, który oczyszczano przez chromatografię na żelu krzemionkowym, stosując gradient elucji 0-25% octanu etylu w heksanie. Połączenie i odparowanie w próżni odpowiednich frakcji dało wytwarzany produkt (16,3 g, 80%), [α]589 -19,9° (c = 1, metanol).
Znaleziono: C 72,62, H 8,48, N 2,79
Dla wzoru C3oH41NO4-H2O: C 72,40, H 8,71, N 2,81%
Spektroskopia1 H-NMR (300 MHz) wykazała, że produkt jest w przybliżeniu w 95% czystym optycznie w stosunku do wytwarzanego 2(S)-stereoizomeru.
c/ Półwodzian soli sodowej estru ΙΙΙ-rz.-butylowego kwasu 2(S)-aminometylo-3-(1-karboksycyklopentylo)propanowego.
Roztwór produktu z części (b) 110,0g, 0,000 mola) w etanolu (100 ml) zadanowodnym roztworem wodorotlenku sodu (1M, 19,9 ml) i otrzymany roztwór odparowano pod twsoką próżnią w temperaturze pokojowej. Otrzymaną grumę rozpuszczono w etanolu (150 ml) i uwodorniano 18 godzin nad 20% wodorotlenkiem palladu oz węglu (1,0 g) pod ciśnieniem 414 kPa i w temperaturze pokojowej. Katalizator usunięto przez odsączenie przez opartą na celulozie, zastrzeżoną pomoc filtracyjną i przesącz odparowano w temperaturze pokojowej pod wysoką próżnią. Resztkowe rozpuszczalniki usunięto azeotropowo z dwuchlorometanem (3 X 50 ml), otrzymując wytwarzany produkt jako białko, woskowe ciało stałe (5,79g, 95%), [α]5β9 -3,0° (c= 1, metanol).
Znaleziono: C 55,81, H 8,28, N 4,NI
Dla wzoru C14H84NO4Nd· 0,5 ^0; C 55,61, H 8,,3, N 4,43%
Przykład II. Ester etylowy kwasu 2(S)-[(S,S)-d, α'-dwlmetylodwubenzylo]aminometdlo3-( 1 -ązrbokoycdklopeotdlo)propaoooego.
(z) Ester etylowy kwasu 2-[(S,S)-d, Gr'-dwumetylodwubenzylo]aminometylopropeoowtgo.
Syntezę przeprowadzono jak w przykładzie I (a) stosując roztwór estru etylowego kwasu
2-(bromometylo)propeoowego (10,0g, 0,052 mola) w acetonitrylu (60 ml), bezwodny węglan potasu (8,9 g, 0,065 mola) i roztwór (S,S)-f, cιr-d^olmetylodwubenzyloamiod (12,8 g, 0,057 mola) w zcetonitrylu (40 ml).
Otrzymany surowy olej oczyszczano przez chromatografię na żelu krzemionkowym, stosując gradient elucji 0-10% octanu etylu w heksanie w celu otrzymania, po połączeniu i odparowaniu odpowiednich frakcji, wytwarzany produkt (16,8 g, 96%), [ο|ϋβ9 -62,5° (c= 1, metanol).
Znaleziono: C 78^0 , H 8,10 , N 4,29
Dla wzoru C88H87NO8: C 78,30, H 8,07, N^^o (b) Ester etylowy kwasu 2(S)-[(S,S)-a·, l-karboksycdklopeotdlo)propaoowego.
Syntezę przeprowadzono jak w przykładzie I (b) stosując roztwór n-butylolitu w heksanie (2,5 M, 17,4 ml, 0,0435 mola), roztwór awuizopropdloamiod (4,4 g, 0,0435 mola) w suchym tetrahydrofuranie (100 ml), roztwór kwasu cdkCoptotaookarboksylowego (2,41 g, 0,021 mola) w suchym tetrahdarofuraoie (35 ml) i roztwór produktu z części (a) (7,0 g, 0,021 mola) w suchym tetrahdarofuraoie (15 ml).
Otrzymaną surową gumę oczyszczano przez chromatografię na żelu krzemionkowym, stosując gradient elucji 0-10^% octanu etylu w heksanie w celu otrzymania, po połączeniu i odparowaniu odpowiednich frakcji, wytwarzany produkt (4,9g, 52%) [cr]sa9 -13,2° (c= 1, metanol).
Znaleziono: C ,4,163 H 8,18, N 3,27
Dla wzoru Csa^/NO4: C 74,47, H 8,26, N 3,10%
164 543
Spektroskopia 1H-NMR (300 MHz) wykazała, że produkt jest w przybliżeniu 95% czysty optycznie w stosunku do wytwarzanego 2(S)-stereizomeru.
P r z y k ł a d III. Ester metylowy kwasu 2(S)-[(S ,S)-cr, a'-dwumetylodwubenzylo]aminometylo3-(l-karboksycyklopentylo)propanowego.
(a) Ester metylowy kwasu 2-[(S,S)-a, af-dwumetylodwubenzylojaminometylopropenowego.
Syntezę przeprowadzono jak w przykładzie I (a) stosując roztwór estru metylowego kwasu
2-(bromometylo)propenowego (5,8 g, 0,032 mola) w acetonitrylu (40 ml) bezwodny węglan potasu (5,52 g, 0,040 mola) i roztwór (S,S)-a, a'-dwumetylodwubenzyloaminy (8,1 g, 0,036 mola) w acetonitrylu (40 ml).
Otrzymany surowy olej oczyszczano chromatograficznie na żelu krzemionkowym, stosując gradient elucji 0-10% octanu etylu w heksanie w celu otrzymania, po połączeniu i odparowaniu odpowiednich frakcji, wytwarzany produkt (9,7 g, 94%), [cr]se9 -69,7° (c= 1, metanol).
Znaleziono: C 78,19, H 8,00, N 4,45
Dla wzoru C2iH2sNO2: C 77,99, H 7,91, N4,323% (b) Ester metylowy kwasu 2(S)-[(S,S)-a, cr_-jWUmetylodwubenzylcoaminometyIo-3-(lkarboksycyklopentylo)propanowego.
Syntezę przeprowadzono jak w przykładzie I (b), stosując n-butyłolit w heksanie (2,5 M,
17,4 ml, 0,0345 mola), roztwór dwuizopropyloaminy (4/4g, 0,0435 mola) w suchym tetrahydrofuranie (100 ml), roztwór kwasu cykCopentanokarboksylouego (2,41 g, 0,021 mola) w suchym tetrahydrofuranie (35 ml) i roztwór produktu z części (a) (6,79 g, 0,021 mola) w suchym tetrahydrofuranie (15 ml).
Otrzymany surowy olej oczyszczano chromatograficznie na żelu krzemionkowym, stosując gradient elucji 0-30% octanu etylu w heksanie w celu otrzymania, po połączeniu i odparowaniu odpowiednich frakcji, wytwarzany produkt (7,77g, 84%), [a]se9 -10,8° (c= 1, metanol).
Znaleziono: C 73,61 , H 8,01, N 3,21
Dla wzoru C^HasNO^ C 74J2, H 8,06, N 3,20%
Spektroskopia 1 H-NMR (300 MHz) wykazała, że produkt był w około 95% czysty optycznie w stosunku do wytwarzanego 2(S)-syereoizomeru.
ąHs^I-CHs CeHs^N ch3
RQC ^CH2
M1M2
Wzór 2
Wzór 3
164 543 Br;
'©-•CHg
C^s^iWH
CH:
K2CO3/CH3CN
Wzór k
Wzór 5
Schemat 1
C^54s)XH3
Cy-l54s^N ch3
RO2C ch2
Wzór 2 Βγί (CH3)£ąCACH2
C^55Y
ΉΗ (a;
Y K^COj/CH^N
CH3 ^5^5 χ,
CH0.
(cH^cąc
CHj
CH,
Schemat
CeH5\
CH3 (ch>c (b) <H3
CO2H
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz.
Cena 10 000 zł

Claims (4)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych kwasu glutarowego, czyli zasadniczo czystej optycznie postaci stereoizomerycznej 2(S) związku o wzorze 1 lub jego soli, w którym to wzorze R oznacza grupę C1-C4 alkilową lub -CH2CHzSi(CH3)3 a gwiazdka wskazuje centrum asymetrii mające stereochemię (S), znamienny tym, że związek o wzorze 2, w którym R ma wyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji z solą o wzorze 3, w którym Mi i M2, takie same lub różne, wybrane są spośród jonów Li+, Na+ i K+, w aprotycznym rozpuszczalniku organicznym w temperaturze albo po'niżej temperatury -10°C, następnie zakwasza się mieszaninę reakcyjną w temperaturze albo poniżej temperatury -10°C, po czym ewentualnie przeprowadza się konwersję otrzymanego produktu w sól.
  2. 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się sól o wzorze 3, w którym Mi i M2 oznaczają Li+.
  3. 3. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że stosuje się sól o wzorze 3, otrzymaną przez odprotonowanie kwasu cyklopentanokarboksylowego dwuizopropyloamidkiem litu, a jako aprotyczny rozpuszczalnik organiczny stosuje się tetrahydrofuran.
  4. 4. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że związek o wzorze 1 poddaje się reakcji z kwasem lub z wodorotlenkiem w celu wytwarzania związku o wzorze 1 w postaci soli kwasowej lub zasadowej, korzystnie w postaci soli zasadowej.
PL90287759A 1989-11-16 1990-11-14 Sposób wytwarzania nowych pochodnych kwasu glutarowego PL PL PL PL PL PL164543B1 (pl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB898925933A GB8925933D0 (en) 1989-11-16 1989-11-16 Glutaric acid derivatives and preparation thereof

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL287759A1 PL287759A1 (en) 1991-11-04
PL164543B1 true PL164543B1 (pl) 1994-08-31

Family

ID=10666416

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL90287759A PL164543B1 (pl) 1989-11-16 1990-11-14 Sposób wytwarzania nowych pochodnych kwasu glutarowego PL PL PL PL PL
PL90299211A PL164610B1 (pl) 1989-11-16 1990-11-14 Sposób wytwarzania nowych pochodnych kwasu glutarowego PL PL PL PL PL

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL90299211A PL164610B1 (pl) 1989-11-16 1990-11-14 Sposób wytwarzania nowych pochodnych kwasu glutarowego PL PL PL PL PL

Country Status (29)

Country Link
US (1) US5087732A (pl)
EP (1) EP0432898B1 (pl)
JP (1) JPH03176460A (pl)
KR (1) KR940005958B1 (pl)
CN (2) CN1028361C (pl)
AT (1) ATE104270T1 (pl)
AU (1) AU623814B2 (pl)
BR (1) BR9005746A (pl)
CA (1) CA2029785C (pl)
CZ (1) CZ284374B6 (pl)
DE (1) DE69008130T2 (pl)
DK (1) DK0432898T3 (pl)
EG (1) EG19319A (pl)
ES (1) ES2062410T3 (pl)
FI (1) FI107148B (pl)
GB (1) GB8925933D0 (pl)
HU (1) HU207711B (pl)
IE (1) IE63684B1 (pl)
IL (1) IL96299A (pl)
MX (1) MX23335A (pl)
MY (1) MY104782A (pl)
NO (1) NO179072C (pl)
NZ (1) NZ236080A (pl)
PH (1) PH27369A (pl)
PL (2) PL164543B1 (pl)
PT (1) PT95889B (pl)
RU (1) RU2002734C1 (pl)
SK (1) SK568590A3 (pl)
ZA (1) ZA909161B (pl)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5208236A (en) * 1992-09-23 1993-05-04 Schering Corporation N-(acylaminomethyl)glutaryl amino acids and use
FR2890069B1 (fr) * 2005-08-31 2011-03-04 Senn Chemicals Internat Intermediaires de synthese pour la preparation de b2-aminoacides et leurs procedes de preparation
SI2380871T1 (sl) * 2010-04-15 2013-04-30 Indena S.P.A. Postopek za pripravo derivatov izoserina

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2460891C2 (de) * 1974-12-21 1982-09-23 Gödecke AG, 1000 Berlin 1-Aminomethyl-1-cycloalkanessigsäuren und deren Ester, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
KR880007441A (ko) * 1986-12-11 1988-08-27 알렌 제이.스피겔 스피로-치환된 글루타르아미드 이뇨제
GB8820844D0 (en) * 1988-09-05 1988-10-05 Pfizer Ltd Therapeutic agents

Also Published As

Publication number Publication date
PT95889B (pt) 1997-06-30
NO904961L (no) 1991-05-21
PT95889A (pt) 1991-09-13
HU207711B (en) 1993-05-28
JPH0585538B2 (pl) 1993-12-07
NO179072B (no) 1996-04-22
EP0432898A3 (en) 1991-09-11
ES2062410T3 (es) 1994-12-16
AU623814B2 (en) 1992-05-21
CN1107135A (zh) 1995-08-23
IE904121A1 (en) 1991-05-22
CA2029785C (en) 1995-03-28
RU2002734C1 (ru) 1993-11-15
HUT56536A (en) 1991-09-30
MX23335A (es) 1993-09-01
IL96299A0 (en) 1991-08-16
EG19319A (en) 1994-09-29
FI905664A0 (fi) 1990-11-15
CN1051991C (zh) 2000-05-03
EP0432898A2 (en) 1991-06-19
CN1051725A (zh) 1991-05-29
GB8925933D0 (en) 1990-01-04
DE69008130D1 (de) 1994-05-19
FI107148B (fi) 2001-06-15
JPH03176460A (ja) 1991-07-31
FI905664A (fi) 1991-05-17
IE63684B1 (en) 1995-05-31
PL164610B1 (pl) 1994-08-31
CN1028361C (zh) 1995-05-10
SK282272B6 (sk) 2001-12-03
PL287759A1 (en) 1991-11-04
PH27369A (en) 1993-06-21
US5087732A (en) 1992-02-11
DE69008130T2 (de) 1994-07-21
CA2029785A1 (en) 1991-05-17
KR940005958B1 (ko) 1994-06-25
HU907179D0 (en) 1991-05-28
ATE104270T1 (de) 1994-04-15
DK0432898T3 (da) 1994-05-16
NZ236080A (en) 1992-04-28
NO904961D0 (no) 1990-11-15
CZ284374B6 (cs) 1998-11-11
IL96299A (en) 1997-11-20
MY104782A (en) 1994-05-31
CZ568590A3 (cs) 1998-08-12
EP0432898B1 (en) 1994-04-13
KR910009635A (ko) 1991-06-28
AU6668490A (en) 1991-05-23
BR9005746A (pt) 1991-07-30
SK568590A3 (en) 2001-12-03
ZA909161B (en) 1992-06-24
NO179072C (no) 1996-07-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0077754B1 (en) Novel pharmaceutically active 1,2,3,4,4a,5,10,10a-octahydrobenzo(g)quinoline derivatives
US6277833B1 (en) Substituted triols
DE2313868A1 (de) 11-deoxyprostaglandinderivate und deren herstellungsverfahren
JP2719947B2 (ja) 心臟血管系に対し活性な化合物
US4119727A (en) Novel 11-desoxy-prostaglandin F2 derivatives
US4134991A (en) Derivatives of 2-(3-phenyl-2-aminopropionyloxy)-acetic acid
JPS6147838B2 (pl)
AU706755B2 (en) Benzisothiazolyl-substituted aminomethylchromans
PL164543B1 (pl) Sposób wytwarzania nowych pochodnych kwasu glutarowego PL PL PL PL PL
JP3479511B2 (ja) マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害薬の製造に有用なヒンダードスルホンアミド類のアルキル化方法
US5656656A (en) Tartronic acids, their acetalic ethers and O-esters
EA005004B1 (ru) Аминокислотные соединения и их применение в качестве ингибиторов nep, ace и ece
US5260467A (en) Glutaric acid derivatives and preparation thereof
US5157138A (en) Glutaric acid derivatives and preparation thereof
JPH08134067A (ja) キヌクリジン誘導体
US4006136A (en) Prostaglandin intermediates
JP3908306B2 (ja) イソカルバサイクリン誘導体
US4161608A (en) 11 Hydroxy methyl 11-deoxyprostaglandin E1
JP2772650B2 (ja) 新規化合物およびその医薬的用途
JPH05213808A (ja) 置換化ヒドロキノン誘導体
US4100343A (en) 11-Deoxyprostaglandin derivatives
CN117362192A (zh) 一种用于成像甘氨酸转运体Glyt2的PET放射性示踪剂
US4036856A (en) Cyclopentanone derivatives
Abraham et al. 11 Hydroxy methyl 11-deoxyprostaglandin E 1
JPH08165282A (ja) ２−アルキル−４−オキソ−５、６、７、８−テトラヒドロ−シクロヘプトイミダゾ−ルの製造方法