PL164610B1 - Sposób wytwarzania nowych pochodnych kwasu glutarowego PL PL PL PL PL - Google Patents
Sposób wytwarzania nowych pochodnych kwasu glutarowego PL PL PL PL PLInfo
- Publication number
- PL164610B1 PL164610B1 PL90299211A PL29921190A PL164610B1 PL 164610 B1 PL164610 B1 PL 164610B1 PL 90299211 A PL90299211 A PL 90299211A PL 29921190 A PL29921190 A PL 29921190A PL 164610 B1 PL164610 B1 PL 164610B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- formula
- salt
- compound
- optically pure
- carried out
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 31
- JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N glutaric acid Chemical class OC(=O)CCCC(O)=O JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 42
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 41
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 6
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims abstract description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims abstract description 5
- 150000002310 glutaric acid derivatives Chemical class 0.000 claims abstract 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 20
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 3
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 3
- NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L palladium(2+);dihydroxide Chemical compound O[Pd]O NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 claims description 2
- MXJWWBZRSZLYCM-UHFFFAOYSA-N C1(CCCC1)C(=O)O.[Li] Chemical compound C1(CCCC1)C(=O)O.[Li] MXJWWBZRSZLYCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 claims 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 claims 1
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 claims 1
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 claims 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 claims 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 abstract description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 abstract description 6
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 3
- 229910001416 lithium ion Inorganic materials 0.000 abstract 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000002585 base Chemical class 0.000 description 16
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 12
- 239000000047 product Substances 0.000 description 11
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 5
- 229910001868 water Inorganic materials 0.000 description 5
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical group 0.000 description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 3
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M Acrylate Chemical compound [O-]C(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N Propane Chemical compound CCC ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 238000011914 asymmetric synthesis Methods 0.000 description 2
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Substances OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- JBDSSBMEKXHSJF-UHFFFAOYSA-N cyclopentanecarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CCCC1 JBDSSBMEKXHSJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 2
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- RCCYSVYHULFYHE-UHFFFAOYSA-N pentanediamide Chemical class NC(=O)CCCC(N)=O RCCYSVYHULFYHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- LXDNMJXYSBKADX-JTQLQIEISA-N 1-[(2s)-2-(aminomethyl)-3-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-3-oxopropyl]cyclopentane-1-carboxylic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)[C@H](CN)CC1(C(O)=O)CCCC1 LXDNMJXYSBKADX-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- NOOYFQLPKUQDNE-UHFFFAOYSA-N 2-(bromomethyl)prop-2-enoic acid Chemical compound OC(=O)C(=C)CBr NOOYFQLPKUQDNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXRKCOCTEMYUEG-UHFFFAOYSA-N 5-aminoisoindole-1,3-dione Chemical compound NC1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 PXRKCOCTEMYUEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 201000005569 Gout Diseases 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 1
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- -1 carboxycyclopentyl Chemical group 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 229940001468 citrate Drugs 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000005555 hypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002668 lysine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- UUWUNHFAHXJKMK-UHFFFAOYSA-M potassium;cyclopentanecarboxylate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1CCCC1 UUWUNHFAHXJKMK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 230000003036 pro-hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 239000001294 propane Substances 0.000 description 1
- 239000013557 residual solvent Substances 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C227/30—Preparation of optical isomers
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C229/46—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino or carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
- C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Lubricants (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych kwasu glutarowego, czyli zasadniczo czystej optycz- nie postaci stereoizomerycznej 2 / S / zwiazku o wzorze 1 lub jego soli, w którym to wzorze R oznacza grupe C1-C4 alkilowa lub -CH2CH2Si/CH3/3 a gwiazdka wskazuje centrum asymetrii majace stereochemie /S/, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 2, w którym R ma wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji z sola o wzorze 3, w którym M1 i M2, takie same lub rózne, wybrane sa sposród jonów Li+, Na+ i K+, w aproty- cznym rozpuszczalniku organicznym w temperaturze albo ponizej temperatury -10°C, nastepnie zakwasza sie mieszanine reakcyjna w temperaturze albo ponizej temperatury -10°C, po czym ewentualnie przeprowa- dza sie konwersje otrzymanego produktu w sól, przy czym otrzymuje sie praktycznie czysta optycznie po- stac stereoizomeryczna zwiazku o wzorze 4, lub jego soli, w którym to wzorze 4 R i gwiazdka maja wyzej podane znaczenie, i przeprowadza sie katalitycznie uwodornienie otrzymanego produktu o wzorze 4, po czym ewentualnie przeprowadza sie konwersje otrzy- manego produktu w sól. Wzór 1 Wzór 2 W zór 3 W zór 4 PL PL PL PL PL
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych kwasu gitarowego. Bardziej szczegółowo, wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania postaci 2/P/-stereoęzomeryconej pochodnych kwasu 2-amęnseetylo-3-/1-karbsksycbilsren0yUo/pdopanowego.
Z europejskiego opisu patentowego nr EP-A-358398 znane są związki o podobnej budowie, cykloαliilopołsOαwione pochodne glutaramidu, które są środkami proecęwnadciśnieniowbeę mającymi zastosowanie w leczeniu różnych zaburzeń sercowo naczyniowych, w tym nadciśnienia i niewydolności serca, a wśród nich szczególnie korzystne są odmiany mające 2/P/-aterescheeię we fragmencie gluOaramidswye cząsteczki.Związki te są wytwarzane z czystych optycznie prekursorów, mających wymaganą 2/S/-stereochemię, które mogą być otrzymane przez frakcjonowaną krystalizację pewnych, odpowiednich daceeicznych [czyli 2/R,S/-] związków pośrednich. Tak więc znane związki, podobnie jak związki wytwarzane sposobem według wynalazku, zawierają fragment glbOαraeęłoyy o podobnej budowie przestrzennej 2/S/, który otrzymuje się jednak inną metodą.
Nowe związki wytwarzane sposobem według wynalazku mogą być z korzyścią stosowane jako związki pośrednie do wytwarzania pewnych korzystnych związków ujawnionych we wspomnianym opisie patentowym nr EP-A-358398. Dostępne są obecnie nowe szlaki syntezy tych związków prowadzące do ważnych handlowo ulepszeń w stosunku do istniejących sposobów, takich jak łatwość i niższy koszt prowadzenia procesu.
Nowe związki wytwarzane sposobem według wynalazku stały się dostępne dzięki nieoczekiwanemu spostrzeżeniu, że potrzebny fragment 2/P/-kyaau gitarowego może być wytwarzany we względnie
164 610 wczesnym stadium całego procesu w drodze syntezy asymetrycznej. Tak więc zasadniczo czystą, pośrednią postać 2/S/-stereoizomeryczną wytwarza się w tym etapie procesu, unikając poprzednio koniecznego etapu frakcjonowanej krystalizacji w celu usunięcia odpowiedniego, niepożądanego 2/R/-stereoizomeru.
Sposobem według wynalazku otrzymuje się a/ zasadniczo czystą optycznie postać stereoizomeryczną 2/S/-związków o wzorze 1 i ich kwasowych soli addycyjnych i soli zasadowych, w którym to wzorze 1 R oznacza grupę C1-C4-alkilową lub grupę -C^C^Si/CHj/, a gwiazdka wskazuje położenie centrum asymetrii mające stereochemię /S/-.
Sposób wytwarzania zasadniczo czystej optycznie postaci 2/S/-stereoizomerycznej związku o wzorze 1 lub jego kwasowej soli addycyjnej lub soli zzssddoej ppleea na i/ reakcji związku o wzorze 2, n któyyn 1 an wyee1 podnen znazjanjρ w nlnaeeOejau 1o nzoou 1, z solą o wzoore 3, w Μόπ· Μ, i m2, takie same lub różne, wybrane są spośród jonów Li®, Na® 1 K ®, w aspulycznyα rozpuszczalniku organicznym, w temperaturze albo poniżej temperatury -10°C 1 iii zzS^^^^^niu mieszaniny reakcyjnej w temperaturze lub poniżej temperatury -10*C, przy czym po tym procesie ewentualnie następuje konwersja produktu o wzorze 4 w jego kwasową sól addycyjną lub w sól zasadową, a następnie przeprowadza się katalityczne uwodornienie zasadniczo czystej optycznie postaci 2iSi-stjrjlizomerycznej związku o wzorze 4 lub jego kwasowej soli addycyjnej lub soli zasadowej, przy czym ewentualnie po tym procesie przeprowadza się konwersję produktu o wzorze 1 w jego kwasową sól addycyjną lub sól zasadową.
Grupy alkilowe zawierające trzy lub cztery atomy węgla mogą być proste lub rozgałęzione.
Określenie zasadniczo czysty optycznie oznacza, że związki o wzorze 1 i ich kwasowe sole addycyjne oraz sole zasadowe zawierają mniej niż 10%, a korzystnie mniej niż 5% 2/Ri-sterjoizomeru.
Przykładami odpowiednich, kwasowych soli addycyjnych związków o wzorze 1 są sole: chlorowodorowa, brlmozldorowa, jodowodorowa, siarczanowa lub wodorosiarczanowa, fosforanowa lub kwaśna fosforanowa, octanowa, maleinianowa, ^maran^a, moczanowa, winianoMa, cytrynianowa, glukmianowa, bjnzojoanoza, mjtanlsυlfonαwa, beazjnooulflnozα i p-tlluenlsulfonowa.
Przykładami odpowiednich soli zasadowych związków o wzorach 1 są sole metalu alkalicznego, metalu ziem alkalicznych, tuójaekiloαmoniowα i N-alkilomorfolinowa.
W powyższych określeniach związków o wzorach 1, 2 i 4 R korzystnie oznacza grupę C1-C4alkilową. Najkorzystniej R oznacza grupę metylową, etylową lub III-uz.-butylozą.
Korzystną solą zasadową związków o wzorze i jest sól sodowa.
W określeniach związków o wzorze 3 korzystnie m1 i oznaczają Li ®.
Związki wytwarzane są zgodnie ze sposobem według wynalazku następująco:
1/. Najpierw otrzymuje się zasadniczo czystą optycznie postać 2/S/-oteueolzomjryceną związku o wzorze 4 przez asymetryczną syntezę, w której zwykle sól o wzorze 3 można wytwarzać albo przez odprotlnowsnij kwasu cykllpjntanlkarblkoyeozegl in situ, stosując co najmniej dwa równoważniki odpowiedniej, mocnej zasady, albo przez odprotonlzαnie odpowiedniej soli zasadowej kwasu cyklopjntanlkaublksyeozjgl, np. cyklopentanokarboksylanu litu, sodu lub potasu, z zastosowaniem co najmniej jednego równoważnika odpowiedniej, mocnej zasady.
Przykładami odpowiednich dla tych celów, mocnych zasad są dwuieopuopyllayidek potasu, seeścilmetylldzusillazydjk litu, a korzystnie dzuieoprlpyloαyldjk litu.
Według korzystnego postępowania sól o wzorze 3 wytwarza się przez ^protonowa^e in situ kwasu cyklopjatanlkarblksylozego, stosując co najmniej dwa równoważniki dwuizopropyloamidku litu Odp^t^^anie prowadzi się w atmosferze obojętnej, w temperaturze od -70*C do temperatury pokojowej i w odpowiednim, aprotycznym rozpuszczalniku organicznym, np. tetrahydrofuranie. Akrylan o wzorze 2 poddaje sóę następnie reakcji z solą o wzorze 3, w początkowej temperaturze od -80”C do -10°C, korzystnie w temperaturze od -70*C do -15C i, po okresie mieszania w temperaturze około -15°C, reakcję wygasza się przez zakwaszenie.
Zakwaszenia dokonuje się korzystnie przez wylanie mieszaniny reakcyjnej w temperaturze około -15°C do lodowato zimnego, wodnego roztworu odpowiedniego kwasu.
Można zastosować dowolny kwas mineralny lub organiczny w etapie zakwaszenia, taki jak kwas chlorowodorowy, siarkowy, cytrynowy lub octowy. Najkorzystniej stosuje się kwas chlorowodorowy.
Produkt o wzorze 4 wyodrębnia się następnie i oczyszcza znanymi sposobami, np. przez obróbkę ekstrakcyjną i/lub chromatografię.
164 610
Postępowanie to nieoczekiwanie daje produkt o wzorze 4 mający 2/S/-stereochemię w wysokim stopniu czystości, zwykle zawierający mniej niż albo 5% odpowiedniego 2/R/-stereoizomeru. Wyjściowe związki o wzorze 2 potrzebne do wytwarzania związków o wzorze 4 wytwarza się znanymi metodami zilustrowanymi na schemacie 1.
We wzorach 5, 6 i 2 występujących w schemacie 1 R ma wyżej podane znaczenie w odniesieniu do wzoru 1.
W typowym sposobie postępowania /S,S/-a,O?-dwumetylodwubenzyloaminę o wzorze 6 dodaje się do ochłodzonej mieszaniny 2-bromometylopropenianu o wzorze- 5 i węglanu potasu w acetonitrylu. Mieszaninę tę ogrzewa się w temperaturze około 60*C w ciągu około 18 godzin i akrylan o wzorze 2 wyodrębnia się następnie znanymi metodami.
2-Bromometylopropenoniany o wzorze 5 są albo dostępne w handlu albo wytwarzane znanymi metodami .
Chiralny związek pomocniczy o wzorze 6 można otrzymać metodą z C.G.Overbergera, N.P.MMaullo i R.R.Ciskey, J.A.C.C., 83, 1174 //161/.
2/. Następnie zasadniczo czystą optycznie postać 2/S/-steueokzomeryczną związku o wzorze 1 otrzymuje się przez katalityczne uwodornienie odpowiedniej, zasadniczo czystej optycznie postaci 2/S/-stereoizomerycznej związku o wzorze 4 lub jego kwasowej soli addycyjnej lub soli zasadowej. Uwodornienie ma działanie odblokowujące podstawnik aminowy przez usunięcie grup α-raetylobenzylowych, wprowadzanych przez pomocniczą chiralność, co dało bardziej trwały, syntetyczny związek pośredni.
Uwodornieniu katalitycznemu poddaje się najkorzystniej odpowiednią sól zasadową związku o wzorze 4, w celu zminimalizowania lub uniknięcia możliwości zanieczyszczenia tworzącym się α-laktanem po odblokowaniu funkcji aminowej. Z tego względu również związek o wzorze 1 korzystnie wyodrębnia się i /ruecCooule / /ostaci /dpawiedniej soli zasadowej.
W typowym sposobie postappsacik /wiiąek / /zoor^ 4 nraeOkeu przekształca ss^ w odpowiednią sól zasadową, np. sól metalu alkalicznego, metalu ziem alkalicznych, trójalkklsamonkszą lub N-alkklomoufsOknową, a następnie redukuje się przez uwodornienie katalityczne w odpowiednim rozpuszczalniku, np. C1-C4 alkansOu lub jego roztworze wodnym.
Katalitycznemu uwodornieniu korzystnie poddaje się sól sodową związku o wzorze 4, stosując jako katalizator wodorotlenek palladu na węglu w temperaturze pokojowej w etanolu.
Zasadową sól produktu o wzorze 1 wyodrębnia się następnie i oczyszcza znanymi metodami.
Związki o wzorze 1 przekształca się w kwasowe sole addycyjne lub zasadowe sole addycyjne przez zmieszanie roztworów zawierających równomslswk ilości odpowiedniego związku i w zależności od potrzeby odpowiedniego kwasu lub zasady. Sól tę wytrąca się z roztworu i odsącza albo odzyskuje się przez odparowanie rozpuszczalnika.
Związki o wzorze 1 i ich kwasowe sole addycyjne i sole zasadowe otrzymane sposobem według wynalazku stosuje się do wytwarzania pewnych korzystnych związków ujawnionych w europejskim zgłoszeniu patentowym nr 758 768, na przykład przez reakcję funkcji aminowej zasadowej soli związku o wzorze 1 z odpowiednią pochodną lizyny, po czym następuje wytworzenie odpowiedniej pochodnej glutaramidu.
Następujący przykład ilustruje wynalazek.
Przykład. Półwodzian soli sodowej estru III-rz.-butyOowegs kwasu 2/S/-αmknomktyls-7-/1-kauboksyiykOookntylo/orspanozego /schemat 2/ a/ Ester III-rz.-butyOswy kwasu 2-[/S,S/-a, α\dwumetylodzubenoylo^aminometylsorooknowkgo.
Do mieszaiesz, ego,/aoo wito/go rezo/oru woUu/ ttU-/z.-buty-owago weao/ wasb/omometySoepros penowego /26,4 g, 0,177 mola/ w acetoni^y^ /150 ml/ dodano bezwodny węglan potasu /22,6 g, 0,166 mola/ a następnie dodano kroplami roztwór /S,S/-OĆ,a -dwumktyOodwuberzyloaainy /74,7 g, 0,152 mola/ [patrz C.G. Overberger i wsp., J.C.C.S., 87, 1744, -/66/IJ w aceton^^lu /150 ml/. Otrzymaną mieszaninę przez 18 godzin mieszano w temperaturze 60*C a następnie odparowano w próżni. Pozostałość podzielono pomiędzy eter etylowy /200 ml/ i wodę /100 ml/, oddzielono fazę eterową c fazę wodną dalej ekstrahowano eterem etylowym /7 x 200 ml/.
Połączone ekstrakty eterowe przemyto wodą /5 x 100 ml/, suszono /bezwodny siarczan magnezu/, odsączano i odparowano w próżni, otrzymując blado żółty olej. Olej ten oczyszczono przez chromatografię na żelu krzemionkowym, stosując gradient eObCjk 0-2% octanu etylu w heksanie. Połączenie i odparowanie w próżni odpowiednich frakcji dało wytwarzany produkt /40,5 g, 87%/,
-56,7’ /c = 1, metanol/.
164 610
Znaleziono: C 78,63, H 8,58, N 3,59
Dla wzoru ^24Η31Νθ2! C78,86, H8,53, N 3,83% b/ Jednowodzian estru III-rz.-butylowego kwasu 2/3/-C /S,S/-O, Of -dwumetylodwubenzy lo^aminometylo-3-/1-karboksycyklopentylo/propanowego
Roztwór n-butylolitu w heksanie /2,H M, 34,Cml, 7,7N6 mola/ dodano kroplami, w atmosferze azotu, do mieszanego roztworu dwuizopropyloaminy /8,77 g, 7,786 mola/ w suchym tetrahydrofuranie /277 ml/ w temperaturze -37°C. Otrzymanemu roztworowi pozwolono ogrzać się do temperatury 7°C w ciągu 1H minut a następnie ponownie go ochłodzono do temperatury -47°C przed dodaniem kroplami roztworu kwasu cyklopentanokarboksylowego /4,68 g, 7,741 mola/ w suchym tetrahydrofuranie /6H ml/. Mieszaninę reakcyjną przez 2 godziny mieszano w temperaturze pokojowej a następnie ochłodzono do temperatury -77°C. Roztwór produktu z części /a/ /1H,7 g, 7,741 mola/ w suchym tetrahydrofuranie /3H ml/ dodano kroplami do mieszaniny zawierającej ten dwuanion, temperaturę reakcji utrzymywano na poziomie -77°C przez dalsze 37 minut, następnie pozwolono na ogrzanie się do -1H*C i utrzymywano w temperaturze -1H°C przez 2 godziny.
Otrzymany bladożółty roztwór wylano do mieszanej lodowato zimnej mieszaniny 1M kwasu chlorowodorowego /277 ml/ i eteru etylowego /2ϋ7 ml/. Oddzielono fazę eterową a fazę wodną dalej ekstrahowano eterem etylowym /3 x 277 ml/. Połączone wyciągi eterowe przemyto kolejno nasyconym, wodnym roztworem wodorowęglanu sodu /H x 177 ml/, wodą /2 x 277 ml/ i nasyconym roztworem soli /2 x 277 ml/, a następnie osuszono /bezwodny siarczan magnezu/. Wyciągi organiczne przesączono i odparowano w próżni, otrzymując żółty olej, który oczyszczano przez chromatografię na żelu krzemionkowym, stosując gradient elucji 7 - 2H% octanu etylu w heksanie. Połączenie i odparowanie w próżni odpowiednich frakcji dało wytwarzany produkt /16,3 g, 87%/, J-19,9’ /c = 1, metanol/.
Znaleziono: C 72,62, H 6,8,, N 3,7,
Dla wzoru: C3(J641NO4-H20! C 72,47, H 6,7,, N 2,,11
Spektroskopia 1h-NMR /377 MHz/ wykazała, że produkt jest w przybliżeniu w 9H% czystym optycznie w stosunku do wytwarzanego 2/S/-stereoizomeru.
c/ Półwodzian soli sodowej estru III-rz.-butylowego kwasu 2/S/-aminometylo-3-/1-karboksycyklopentylo/propanowego
Roztwór produktu z części /b/ /17,7 g, 0,770 mola/ w etanolu /177 ml/ zadano wodnym roztworem wodorotlenku sodu /1M, 19,9 ml/ i otrzymany roztwór odparowano pod wysoką próżnią w temperaturze pokojowej. Otrzymaną gumę rozpuszczono w etanolu /1Ηϋ ml/ i uwodorniano 18 godzin nad 27% wodorotlenkiem palladu na węglu /1,7 g/ pod ciśnieniem 414 kPa i w temperaturze pokojowej. Katalizator usunięto przez odsączenie /przez opartą na celulozie, zastrzeżoną pomoc filtracyjną/ i przesącz odparowano w temperaturze pokojowej pod wysoką próżnią. Resztkowe rozpuszczalniki usunięto azeotropowo z dwuchlorometanem /3 x H7 ml/, otrzymując wytwarzany produkt jako białe, woskowe ciało stałe /H,79 g, 9H%/, *3,7° /c = 1, metanol/.
Znaleziono: C 55^^8, H 8,28, N 4,34
Dla wzoru C14H24NO4Na-7,5 H2O: C 55,(,11 Η β^, N 4,63%.
164 610
C^5 (sbCH3
C6H5^s),m CH3Ach
RQ£ CH2
Wzór 2
Wzór 3
Wzór 4
164 610
CD
164 610
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz.
Cena 10 000 zł
Claims (7)
- Zastrzeżenia patentowe1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych kwasu glutarowego, czyli zasadniczo czystej optycznie postaci stereoizomerycznej 2/S/ związku o wzorze 1 lub jego soli, w którym to wzorze R oznacza grupę ^-C* alkilową lub -CH^CH^Si/CH^/^ a gwiazdka wskazuje centrum asymetrii mające stereochemię /S/, znamienny tym, że związek o wzorze 2, w którym R ma wyżej podane zna1 2 czenie, poddaje się reakcji z solą o wzorze i, w ktdrym M IN, ttkie same lub rdżżn, wybrrne są spośród Jonów Li ®, Na θ i K ®, w akΓdttycnyb rozpuszczalniku organicznym w temperaturze albo poniżej temperatury -10*C, następnie zakwasza się mieszaninę reakcyjną w temperaturze albo poniżej temperatury -10*C, po czym ewentualnie przeprowadza się konwersję otrzymanego produktu w sól, przy czym otrzymuje się praktycznie czystą optycznie postać stereoęzomedyconą związku o wzorze 4, lub jego soli, w którym to wzorze 4 R i gwiazdka mają wyżej podane znaczenie, i przeprowadza się katalitycznie uwodornienie otrzymanego produktu o wzorze 4, po czym ewentualnie przeprowadza się konwersję otrzymanego produktu w sól.
- 2. Sppssó swełuu sokaod. 1, znamienny tym, że pTreerowadza sśę kiatkleybzne uwodornienie zasadniczo czystej optycznie postaci sOereoizsmeryconej 2/S/ związku o wzorze 4 lub jego soli a następnie ewentualnie przeprowadza się konwersję otrzymanego produktu w sól.
- 3. SSpssb swełuu szasta 1, znamienny tym, że ssoosue ssę ssi o wworre 3, w którym m1 i oznaczają Li ®.
- 4. Sposób według zastrz. 3, znamienny tym, że stosuje się sól o wzorze 3, otrzymaną przez odpdotonswanie kwasu cyklopentanokarbskablowegs dyuęzsprspylsαmęłkęee litu, a jako aprotyczny rozpuszczalnik organiczny stosuje się teOrahydrsfbran.
- 5. Sposób według zzatrz. 1 albo 2, znamienny tym, że ut^^^^^ri^i^enj^e ne przeprowadza się z zastosowaniem zasadowej soli związku o wzorze 4.
- 6. Sposób według zzstrz. 1 albo 2, znamienny t y rn, że ubydornienie katalitęob— ne przeprowadza się z zastosowaniem wodorotlenku palladu na węglu jako katalizatora.
- 7. Sposdb według zzstrz. 1 albo 2, znamienny tyra, że związek o wzorze i otryymany w postaci wolnej poddaje się reakcji z kwasem albo korzystnie z zasadą.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB898925933A GB8925933D0 (en) | 1989-11-16 | 1989-11-16 | Glutaric acid derivatives and preparation thereof |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL164610B1 true PL164610B1 (pl) | 1994-08-31 |
Family
ID=10666416
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL90299211A PL164610B1 (pl) | 1989-11-16 | 1990-11-14 | Sposób wytwarzania nowych pochodnych kwasu glutarowego PL PL PL PL PL |
| PL90287759A PL164543B1 (pl) | 1989-11-16 | 1990-11-14 | Sposób wytwarzania nowych pochodnych kwasu glutarowego PL PL PL PL PL |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL90287759A PL164543B1 (pl) | 1989-11-16 | 1990-11-14 | Sposób wytwarzania nowych pochodnych kwasu glutarowego PL PL PL PL PL |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5087732A (pl) |
| EP (1) | EP0432898B1 (pl) |
| JP (1) | JPH03176460A (pl) |
| KR (1) | KR940005958B1 (pl) |
| CN (2) | CN1028361C (pl) |
| AT (1) | ATE104270T1 (pl) |
| AU (1) | AU623814B2 (pl) |
| BR (1) | BR9005746A (pl) |
| CA (1) | CA2029785C (pl) |
| CZ (1) | CZ284374B6 (pl) |
| DE (1) | DE69008130T2 (pl) |
| DK (1) | DK0432898T3 (pl) |
| EG (1) | EG19319A (pl) |
| ES (1) | ES2062410T3 (pl) |
| FI (1) | FI107148B (pl) |
| GB (1) | GB8925933D0 (pl) |
| HU (1) | HU207711B (pl) |
| IE (1) | IE63684B1 (pl) |
| IL (1) | IL96299A (pl) |
| MX (1) | MX23335A (pl) |
| MY (1) | MY104782A (pl) |
| NO (1) | NO179072C (pl) |
| NZ (1) | NZ236080A (pl) |
| PH (1) | PH27369A (pl) |
| PL (2) | PL164610B1 (pl) |
| PT (1) | PT95889B (pl) |
| RU (1) | RU2002734C1 (pl) |
| SK (1) | SK282272B6 (pl) |
| ZA (1) | ZA909161B (pl) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5208236A (en) * | 1992-09-23 | 1993-05-04 | Schering Corporation | N-(acylaminomethyl)glutaryl amino acids and use |
| FR2890069B1 (fr) * | 2005-08-31 | 2011-03-04 | Senn Chemicals Internat | Intermediaires de synthese pour la preparation de b2-aminoacides et leurs procedes de preparation |
| PT2380871E (pt) * | 2010-04-15 | 2013-03-07 | Indena Spa | Um processo para a preparação de derivados de isoserina |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2460891C2 (de) * | 1974-12-21 | 1982-09-23 | Gödecke AG, 1000 Berlin | 1-Aminomethyl-1-cycloalkanessigsäuren und deren Ester, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
| KR880007441A (ko) * | 1986-12-11 | 1988-08-27 | 알렌 제이.스피겔 | 스피로-치환된 글루타르아미드 이뇨제 |
| GB8820844D0 (en) * | 1988-09-05 | 1988-10-05 | Pfizer Ltd | Therapeutic agents |
-
1989
- 1989-11-16 GB GB898925933A patent/GB8925933D0/en active Pending
-
1990
- 1990-10-26 US US07/604,845 patent/US5087732A/en not_active Expired - Fee Related
- 1990-11-09 IL IL96299A patent/IL96299A/xx active IP Right Grant
- 1990-11-12 EG EG67590A patent/EG19319A/xx active
- 1990-11-13 EP EP90312347A patent/EP0432898B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-11-13 AT AT90312347T patent/ATE104270T1/de not_active IP Right Cessation
- 1990-11-13 DE DE69008130T patent/DE69008130T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1990-11-13 BR BR909005746A patent/BR9005746A/pt not_active Application Discontinuation
- 1990-11-13 CA CA002029785A patent/CA2029785C/en not_active Expired - Fee Related
- 1990-11-13 DK DK90312347.9T patent/DK0432898T3/da active
- 1990-11-13 ES ES90312347T patent/ES2062410T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-11-14 PL PL90299211A patent/PL164610B1/pl unknown
- 1990-11-14 PL PL90287759A patent/PL164543B1/pl unknown
- 1990-11-14 MX MX2333590A patent/MX23335A/es unknown
- 1990-11-14 NZ NZ236080A patent/NZ236080A/en unknown
- 1990-11-14 PT PT95889A patent/PT95889B/pt not_active IP Right Cessation
- 1990-11-15 RU SU904831690A patent/RU2002734C1/ru active
- 1990-11-15 NO NO904961A patent/NO179072C/no not_active IP Right Cessation
- 1990-11-15 KR KR1019900018469A patent/KR940005958B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1990-11-15 ZA ZA909161A patent/ZA909161B/xx unknown
- 1990-11-15 IE IE412190A patent/IE63684B1/en not_active IP Right Cessation
- 1990-11-15 FI FI905664A patent/FI107148B/fi not_active IP Right Cessation
- 1990-11-15 AU AU66684/90A patent/AU623814B2/en not_active Ceased
- 1990-11-16 MY MYPI90002027A patent/MY104782A/en unknown
- 1990-11-16 HU HU907179A patent/HU207711B/hu not_active IP Right Cessation
- 1990-11-16 PH PH41560A patent/PH27369A/en unknown
- 1990-11-16 SK SK5685-90A patent/SK282272B6/sk unknown
- 1990-11-16 CZ CS905685A patent/CZ284374B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1990-11-16 CN CN90109184A patent/CN1028361C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1990-11-16 JP JP2311242A patent/JPH03176460A/ja active Granted
-
1994
- 1994-07-07 CN CN94108400A patent/CN1051991C/zh not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP2590943B1 (en) | Process and intermediates for preparation of an active ingredient | |
| JP3273096B2 (ja) | ５，６−ジヒドロ−（Ｓ）−４−（エチルアミノ）−（Ｓ）−６−メチル−４Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］チオピラン−２−スルホンアミド７，７−ジオキシド及び関連化合物のエナンチオ選択的合成 | |
| CN105777544B (zh) | 一种s-(+)-氟比洛芬酯的制备方法 | |
| CZ20023665A3 (cs) | Zkrácená syntéza derivátů 3,3-diarylpropylaminu | |
| US5451608A (en) | 2-amino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene derivatives active on the cardiovasular system, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| PL164610B1 (pl) | Sposób wytwarzania nowych pochodnych kwasu glutarowego PL PL PL PL PL | |
| JP2003534241A (ja) | Ｎ−〔（ｓ）−１−カルボキシブチル〕−（ｓ）−アラニンエステルの新規合成方法及びペリンドプリルの合成における適用 | |
| US5260467A (en) | Glutaric acid derivatives and preparation thereof | |
| JP2001515518A (ja) | カルボキシアミド−４−アザステロイド類の製造方法 | |
| DE60306361T2 (de) | Verfahren zur herstellung von benazeprilhydrochlorid | |
| SU803859A3 (ru) | Способ получени -тиопропионами-дОВ или иХ КиСлОТНО-АддиТиВНыХСОлЕй | |
| US5157138A (en) | Glutaric acid derivatives and preparation thereof | |
| JP4437923B2 (ja) | トリテルペン誘導体の製造方法 | |
| CN116535392B (zh) | 一种氧代吡啶类化合物的制备方法及中间体和应用 | |
| US20080033176A1 (en) | Method for preparing prostaglandin derivative | |
| US4931570A (en) | Process for the production of 4-alkoxy-2(5H) thiophenones | |
| JP2002501053A (ja) | Ｓ−アルキル（アリール）−置換されたイミダゾール誘導体の製造方法 | |
| KR0163161B1 (ko) | 에날라프릴 말레이트의 신규한 제조방법 | |
| CN115611737A (zh) | 一种制备苯培酸中间体的方法及其中间体 | |
| CN115197115A (zh) | 一种手性5-氧代吡咯烷-3-甲酸的制备方法与应用 | |
| JPH02275879A (ja) | エチル―１，４―ジヒドロ―５―イソプロポキシ―２―メチル―４―（２―トリフルオロメチルフェニル）―１，６―ナフチリジン―３―カルボキシレートおよび［２―（ｎ―メチル―ｎ―フェニルメチルアミノ）エチル］―１．４―ジヒドロ―５―イソプロポキシ―２―メチル―４―（２―トリフルオロメチルフェニル）―１，６―ナフチリジン―３―カルボキシレートの光学異性体の製造方法 | |
| JPH024234B2 (pl) | ||
| KR20000033947A (ko) | 독시플루리딘의 제조방법 | |
| HUT73189A (en) | Process for producing amino- and amino-methyl-tetraline derivatives | |
| JPS6259254A (ja) | ε−グアニジノカプロン酸・Ｐ−エトキシカルボニルフエニルエステルの製造法 |