CZ568590A3 - Deriváty kyseliny glutarové, způsob jejich přípravy a meziprodukt tohoto postupu - Google Patents
Deriváty kyseliny glutarové, způsob jejich přípravy a meziprodukt tohoto postupu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ568590A3 CZ568590A3 CS905685A CS568590A CZ568590A3 CZ 568590 A3 CZ568590 A3 CZ 568590A3 CS 905685 A CS905685 A CS 905685A CS 568590 A CS568590 A CS 568590A CZ 568590 A3 CZ568590 A3 CZ 568590A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- formula
- compound
- salt
- substantially pure
- optically substantially
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 19
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 8
- 150000002310 glutaric acid derivatives Chemical class 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 55
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 55
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 16
- JBDSSBMEKXHSJF-UHFFFAOYSA-N cyclopentanecarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CCCC1 JBDSSBMEKXHSJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 8
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 6
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 5
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 claims description 5
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000005595 deprotonation Effects 0.000 claims description 4
- 238000010537 deprotonation reaction Methods 0.000 claims description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 3
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L palladium(2+);dihydroxide Chemical compound O[Pd]O NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 claims 3
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 claims 2
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract description 6
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 abstract description 2
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 abstract description 2
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 25
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000002585 base Substances 0.000 description 18
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000000047 product Substances 0.000 description 16
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 5
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 4
- RCCYSVYHULFYHE-UHFFFAOYSA-N pentanediamide Chemical class NC(=O)CCCC(N)=O RCCYSVYHULFYHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical class OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 3
- 239000010779 crude oil Substances 0.000 description 3
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 3
- -1 tertrates Chemical class 0.000 description 3
- NXLACVVNHYIYJN-KBPBESRZSA-N (1s)-1-phenyl-n-[(1s)-1-phenylethyl]ethanamine Chemical compound C1([C@H](C)N[C@@H](C)C=2C=CC=CC=2)=CC=CC=C1 NXLACVVNHYIYJN-KBPBESRZSA-N 0.000 description 2
- LXDNMJXYSBKADX-JTQLQIEISA-N 1-[(2s)-2-(aminomethyl)-3-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-3-oxopropyl]cyclopentane-1-carboxylic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)[C@H](CN)CC1(C(O)=O)CCCC1 LXDNMJXYSBKADX-JTQLQIEISA-N 0.000 description 2
- AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 1-[6-[4-(5-chloro-6-methyl-1H-indazol-4-yl)-5-methyl-3-(1-methylindazol-5-yl)pyrazol-1-yl]-2-azaspiro[3.3]heptan-2-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound ClC=1C(=C2C=NNC2=CC=1C)C=1C(=NN(C=1C)C1CC2(CN(C2)C(C=C)=O)C1)C=1C=C2C=NN(C2=CC=1)C AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NOOYFQLPKUQDNE-UHFFFAOYSA-N 2-(bromomethyl)prop-2-enoic acid Chemical compound OC(=O)C(=C)CBr NOOYFQLPKUQDNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M Acrylate Chemical compound [O-]C(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- RUAYXSIOKJBQST-UHFFFAOYSA-N COC(=O)C(CC1(CCCC1)C(=O)O)CN Chemical compound COC(=O)C(CC1(CCCC1)C(=O)O)CN RUAYXSIOKJBQST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Substances OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 2
- 150000002668 lysine derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- BIQQWYDMMXATOL-UHFFFAOYSA-N 1-(3-amino-2-carboxypropyl)cyclopentane-1-carboxylic acid Chemical class NCC(C(O)=O)CC1(C(O)=O)CCCC1 BIQQWYDMMXATOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXRKCOCTEMYUEG-UHFFFAOYSA-N 5-aminoisoindole-1,3-dione Chemical compound NC1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 PXRKCOCTEMYUEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCUCCJIRFHNWBP-IYEMJOQQSA-L Copper gluconate Chemical class [Cu+2].OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O OCUCCJIRFHNWBP-IYEMJOQQSA-L 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000007594 Oryza sativa Species 0.000 description 1
- 235000007164 Oryza sativa Nutrition 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical class OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical class [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical compound [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 238000011914 asymmetric synthesis Methods 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical class OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- MTCMFVTVXAOHNQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(bromomethyl)prop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)C(=C)CBr MTCMFVTVXAOHNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical class [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical class I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 150000003951 lactams Chemical class 0.000 description 1
- 150000003893 lactate salts Chemical class 0.000 description 1
- YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N lithium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound [Li+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M methanesulfonate group Chemical class CS(=O)(=O)[O-] AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000006178 methyl benzyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- ZMJJCODMIXQWCQ-UHFFFAOYSA-N potassium;di(propan-2-yl)azanide Chemical compound [K+].CC(C)[N-]C(C)C ZMJJCODMIXQWCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 235000009566 rice Nutrition 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- AEZPDFMFNUKVCF-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-(bromomethyl)prop-2-enoate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)C(=C)CBr AEZPDFMFNUKVCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical class CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005208 trialkylammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C227/30—Preparation of optical isomers
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C229/46—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino or carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
- C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Lubricants (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
-—-Vynález se týká způsobu výroby derivátů kyseliny glutarové, zvláště 2(S)-stereoisomerní formy derivátů kyseliny 2-aminomethyl-3-(l-karboxycyklopentyl)propanoté a jejích meziproduktů, vynález se rovněž týká těchto derivátů.
poifrV/wVÍr~ lifty7 —— V evropské patentové přihlášce δ.
89306740.3 se popisuje řada derivátů glutaramidů, substituovaných cykloalkylovýoi skupinami jako antihypertensivní látky, které js možno použít při léčbě různých onemocnění srdce a cév včetně zvýšeného krevního tlaku a srdečního selhání, přičemž výhodné látky mají konfiguraci 2(S)- v glutaramidovém fragmentu molekuly. 3ýto látky je možno získat z opticky čistých prekursorů s požadovanou konfigurací, tyto prekursory je možno získat frakční krystalizac< odpovídajících racemických meziproduktů s konfigurací 2(R,S)-.
Nové sloučeniny podle vynálezu je možno užít jako meziprodukty pro výrobu některých výhodných sloučenin, uvedených ve svrchu zmíněné evrápské patentové přihlášce. Tím se také otevírají nové postupy pro výrobu uvedených sloučenin, které jsou levnější a snáze se provádějí.
Nové sloučeniny podle vynálezu se staly dostupnějšími na základě neočekávanéhoszjištění, že požadovaný fragment kyseliny 2-(S)-glutarové je možno
- 3 vyrobit v poměrně časném stupni postupu syntézou asymetrických látek. V tomto stupni se tedy získá v podstatě čistý 2(S)-stereoisomerní meziprodukt, takže odpadá dříve nutný krystalizační stupeň k odstranění odpovídajícího 2(R)-stereoisomeru. t
Vynález se tedy týká
a) opticky v podstatě čistých 2(S)-stereoisomerních forem sloučenin obecného vzorce I
CH
(I)
OOH kde znamená alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku nebo -CH2CH2Si(CH3)3 a znamená asymetrické centrum s (S)-konfigurací, jakož i edičních solí těchto sloučenin s kyselinami a je jich solí s bázemi,
- 4 b) opticky v podstatě čistých 2(S)-stereoisomerních forea sloučenin obecného vzorce II
kde jednotlivé symboly mají význam, uvedený v obecném vzorci I, jakož i adičních solí těchto sloučenin a jejich solí s bázemi,
c) způsobu výroby v podstatě opticky čistých 2(S)-stereoisomerních forem sloučenin obecného vzorce I, jejich adičních solí s kyselinami nebo jejich solí s bázemi tak, že se
i) uvede do reakce sloučenina obecného vzorce III
(III)
- 5 kde H má význam, uvedený ve vzorci I, se solí obecného vzorce IV
(IV) kde a M2, stejné nebo různé se volí ze skupiny Li*, Na+ a K+, v aprotickém rozpouštědle při teplotě -10 °C nebo nižší, načež se ii) reakční směs okyselí při teplotě -10 °C nebo nižší a popřípadě se sloučenina obecného vzorce Ál převede na adiční sůl s kyselinou nebo na sůl s baží,
d) způsobu výroby v podstatě opticky čisté 2(S)-stereoisomerní formy sloučenin obecného vzorce II, její adiční soli s kyselinou nebo její solí s baží, tak, že se podrobí katalytické hydrogenaci v podstatě opticky čistá 2(S)-stereoisomerní forma sloučeniny obecného vzorce I, její adiční soli s kyselinou nebo soli s baží v popřípadě se získaná sloučenina obecného vzorce II převede na svou adiční sůl s kyselinou nebo na svou sůl s vhodnou baží.
- 6 V obecných vzorcích I a III znamená substituent CgH^ fenylový zbytek.
Alkylové zbytky^ obsahující 3 nebo 4 atomy uhlíků mohou být přímé nebo rozvětvené.
Pod pojmem ”v podstatě opticky čistý se rozumí, že sloučeniny obecných vzorců I a II, jejich adiční soli s kyselinami a jejich soli s bázemi obsahují méně než 10 %, s výhodou méně než 5 % konfigurace 2(R)-stereoisomeru.
Příkladem vhodných adičních solí sloučenin obecného vzorce I a II s kyselinami mohou být hydrochloridy, hydrobromidy, hydrojodidy, sírany nebo hydrogensírany, fosfáty nebo hydrogenfosféty, acetáty, maleáty, fumaráty, laktáty, tertráty, citráty, glukonáty, benzoáty, methansulfonáty, benzensulfonáty a p-toluensulfónáty.
Příkladem vhodných solí sloučenin obecného vzorce I a II s bázemi jsou soli s alkalickými kovy, kovy alkalických zemin, trialkylemoniové soli a N-alkylmorfoliniové soli.
Ve svrchu uvedených definicích sloučenin obecných vzorců I, II a III znamená R s výhodou alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku.
- 7 Nejvýhodnějšími významy substituentů R jsou methyl, ethyl nebo terc.butyl.
NejvýhodnějSf solí sloučenin obecných vzorců I a IX s bázemi je sodná sůl.
V definici sloučenin obecného vzorce IV znamená s výhodou i ion Li*.
Jednotlivé typy sloučenin podle vynálezu je možno získat následujícím způsohem:
1. V podstatě opticky čistá 2(S)-stereoisomerní forma sloučenin obecnéhá vzorce I se ziská asymetrickou syntézou, při niž se obvykle sůl obecného vzorce IV získá bu3 deprotonací kyseliny cyklopentankarboxylové in šitu při použití alespoň dvou ekvivalentů vhodné silné baze nebo deprotonací vhodné soli kyseliny cyklopentankarboxylové s baží, například lithné, sodné nebo draselné soli s použitím alespoň jednoho ekvivalentu vhodné silné baze.
Příkladem vhodné silné baze pro toto použití může být diisopropylamid draslíku, hexamethyldisilazid lithia a s výhodou diisopropylamid lithia.
Ve výhodném provedení se sůl obecného vzorce IV získá deprotonací kyseliny cyklopentankarboxylové in šitu při použití alespoň dvou ekvivalentů lithiumdiisopropylamidu. Deprotonace se provádí v inertní atmosféře při teplotě -70 °C až teplotě místnosti ve vhodném
- 8 aprotickém organickém rozpouštědle, například tetrahydrofuranu. Akrylát obecného vzorce III ae pak uvede do reakce se solí obecného vzorce IV při počáteční teplotě -80 až -10 °C, s výhodou -70 až -15 °C, načež se po určité době míchání při teplotě -15 °C reakce zastaví okyselením reakční směsi.
Toto okyselení se s výhodou provádí tak, že se reakční směs vlije při teplotě přibližně -15 °C do vodného roztoku příslušné kyseliny, chlazeného směsí vody a ledové drti.
Pro okyselení je možno ažít jakoukoliv vhodnou anorganickou nebo organickou kyselinu, jako kyselinu chlorovodíkovou, sírovou, citrónovou nebo octovou. Nejvýhodnější je kyselina chlorovodíková.
Produkt obecného vzorce I je pak nutno izolovat a čistit obvyklým způsobem, například pomo5 g cí extrakci a/nebo chromatografií.
Tímto postupem je neočekávaně možno získat produkt obecného vzorce I ve v podstatě čisté 2(S)-formě, která typicky obsahuje 5 % nebo menší množství odpovídajícího 2(R)-stereoisomeru.
Výchozí látky obecného vzorce III, jichž je zapotřebí pro přípravu sloučenin obecného vzorce I je možno získat běžnými postupy, jak je uvedeno ve schématu 1:
k2co3/ch3cn
4>
kde R má význam uvedený v obecném vzorci I.
Při typickém postupu se přidává (S,S)-a,a '-dimtthyldibenzylamin vzorce VI ke zchlazené směsi 2-brommethylpropenoátu vzorce V a uhličitanu draselného v acetonitrilu. Směs se zahřívá přibližně 18 hodin na teplotu 60 °C a akrylát obecného vzorce III se pak isoluje obvyklým způsobem.
2-brommethylpropenoáty obecného vzorce V se buď obchodně dodávají nebo je možno je získat běžným způsobem.
Chirální složka vzorce VI může být získána podle publikace C. G. Overberger, N. P. Marullo a
R. G. Hiskey, J.A.C.S., 8J, 1374 (1961).
- 10 2..^- V podstatě opticky čistou 2(S)-stereoisomerní formu sloučeniny vzorce II je možno získat katalytickou hydrogenací odpovídající, opticky v podstatě čisté 2(S)-stereoisomerní formě sloučeniny obecného vzorce I, její adiční soli s kyselinou nebo její soli s baží. Tímto způsobem se zbaví ochranné skupiny aminoskupiny odstraněním methylbenzylových skupin, zavedením pomocí sloučeniny vzorce VI, čímž se získá vhodnější syntetický meziprodukt vzorce II.
Katalytická hydrogenace se nejvýhodněji provádí při použití vhodné soli sloučeniny obecného vzorce I s baží, aby se co nejvíce snížila možnost současné tvorby laktamu po odstranění ochranné skupiny z aminoskupiny. Z tohoto důvodu se také sloučenina obecného vzorce III s výhodou izoluje a skladuje ve formě vhodné soli s baží,
Při typickém provádění postupu se nejprve převede sloučenina obecného vzorce I na vhodnou sůl s baží, například sůl s alkalickým kovem, kovem alkalických zemin, trialkylaboniovou nebo N-alkylmorfoliniovou sůl a pak se podrobí redukci katalytickou hydrogenací ve vhodném rozpouštědle, například v alkanolu o 1 až 4 atomech uhlíku nebo v jeho vodném roztoku.
Katalytická hydrogenace se s výhodou provádí při použití sodné soli sloučeniny obecného vzorce I a hydroxidu paladia na aktivním uhlí jako katalyzátoru při teplotě místnosti v ethanolu.
- 11 Sil obecného vzorce II s baží je pak možno izolovat a čistit běžným způsobem.
Sloučeninu obecného vzorce I nebo II je možno převést na ediční sil s kyselinou nebo na sil s baží tak, že se smísí roztoky s obsahem ekvimolárních množství příslušné sloučeniny a vhodné kyseliny nebo baze. Sil se může vysrážet z roztoku a pak se oddělí filtrací, nebo je možno ji izolovat odpařením rozpouštědla.
Sloučeniny obecných vzorců I a II, jejich adiční soli s kyselinami a jejich soli s bázemi, získané způsobem podle vynálezu je možno užít k přípravě výhodných sloučenin podle evropské patentové přihlášky č. 893Ο874Ο.3 například tak, že se
i) převede sloučenina obecného vzorce I, její adiční sil s kyselinou nebo sil s baží na příslušný glutaramidový derivát, aminoskupina se zbaví ochranné skupiny katalytickou hydrogenací a výsledná primární aminoskupina se uvede do reakce s příslušným derivátem lysinu a ii) aminoskupina soli sloučenin obecného vzorce.II s baží se uvede do reakce s příslušným derivátem lysinu za tvor by příslušného derivátu glutaramidu.
Praktické provedení vynálezu bude osvětleno následujícími příklady.
L· ib £IaJ
Příklad 1
Hemihydrát sodné soli terc.butylesteru kyseliny 2(S)-aminomethyl-3-(1-karboxycyklopentyl)propanové
a) Terč.butylester kyseliny 2-[(S,S)-a,a'-dimethylbenzyllaminomethylpropenové
K míchanému roztoku 29,4 g, 0,133 molu terc.butylesteru kyseliny 2-(brommethyl)propenové ve 140 ml acetonitrilu, chlazenému ledem se přidá 22,9 g, 0,166 molu bezvodého uhličitanu draselného a pak se po kapkách přidá roztok 34,3 g, 0,152 molu (S,S)-a,a '-dimethylbenzylaminu, získaného podle publikace G. G. Overberger a další, J.A.C.S., 83. 1374 (1961), ve 150 ml acetonitrilu. Výsledná směs se míchá 18 hodin při teplotě 60 °C a pak se odpaří ve Vakuu. Odparek se dělí mezi 200 ml diethyletheru a 100 ml vody, etherová fáze se oddělí a vodná fáze se dále extrahuje 3 x 200 ml diethyletheru.
Etherové extrakty se 3lijí, promyjí se 5 x 100 ml vody, vysuší se bezvodým síranem hořečnatým, zfiltrují a odpaří ve vakuu na bleděžlutý olej. Tento olej se čistí chromatográfii na silikagelu při použití 0 až 2 % ethylacetátu v hexanu jako eluČního činidla. Frakce s obsa- 14 hem produktu se slijí a odpaří se ve vakuu, čímž se ve výtěžku 83 % získá 40,5 g výsledného produktu.
Ca]j89 -59,3° (c = 1, methanol).
Analýza pro C24H31NO2 vypočteno C 78,86, H 8,55, N 3,83 % nalezeno C 78,63, H 8,58, N 3,59 %·
b) monohydrát terc.butylesteru kyseliny 2-(S)-C(S,S)-a-a*-dimethyldibenzyl)aminomethyl-3-(l-karboxycyklopentyl)propanové
Roztok 2,5 M, 34,4 ml, 0,086 molu n-butyllithia v hexanu se po kapkách přidá v bezvodé dusíkové atmosféře k míchanému roztoku 8,70 g, 0,086 molu diisopropylaminu ve 200 ml bezvodého tetrahydrofuranu při teplotě -30 °C. Výsledný roztok se nechá na 15 minut zteplat na 0 °C, pak se znovu ochladí na -40 °C a pak se po kapkách přidá roztok 4,68 g, 0,041 molu kyseliny cyklopentankarboxylové v 65 ml bezvodého tetrahydrofuranu. Reakční směs se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti a pak se zchladí na -70 °C. Pak se po kapkách přidá roztok 15,0 g, 0,041 molu produktu ze stupně a) ve 35 ml bezvodého tetrahydrofuranu, teplota se udržuje ještě 30 minut ns -70 °C, pak se nechá směs zteplat na -15 °C a na této teplotě se udržuje dvě hodiny.
Výsledný bleděžlutý roztok se vlije do míchané, ledem chlazené směsi 200 ml 1M kyseliny chlorovodíkové a 200 ml diethyletheru. Etherová fáze se oddělí a vodná fáze se dále extrahuje 3 x 200 ml diethyletheru. Etherové extrakty se slijí a postupně se promyjí 5 x 100 ml nasyceného vědného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, x 200 ml vody a 2 x 200 ml nasyceného vodného roztoku, chloridu sodného, načež se vysuěí bezvodým síranem hořečnatým· Organické extrakty se zfiltrují a odpaří ve vakuu, čímž se získá žlutý olej, který se čistí chromatografií na silikagelu při použití O až 25 % ethylacetátu v hexanu jako elučního činidla. PřísluSné frakce se slijí a odpaří ve vakuu, čímž se ve výtěžku 80 % získá 16,3 g produktu. [a]^e9 -19,9° (c = 1, methanol).
Analýza pro ^30^41^4^2° vypočteno C 72,40, H 8,71, N 2,81 % nalezeno C 72,62, H 8,48, N 2,79 %.
^N-NMR (300 MHz) spektroskopie prokázala, že produkt je přibližně na 95 % opticky čistý 2(S)-stereoisomer.
c) Hemihydrát sodné soli terc.butylesteru kyseliny 2(S)-aminomethyl-3-(l-karboxycyklopentyl)propanové
Roztok 10,0 g, 0,020 molu produktu ze stupně b) ve 100 ml ethanolu se smísí s 19,9 ml 1 M — 16 — vodného roztoku hydroxidu sodného a výsledný roztok se odpaří ve vysokém vakuu při teplotě místnosti. Získá se pryžovitá látka, která se rozpustí ve 150 ml ethanolu a hydrogenuje při použití 1,0 g 20% hydroxidu paladia na aktivním uhlí při tlaku 414 kPa a teplotě místnosti 18 hodin. Katalyzátor se odstraní filtrací přes vrstvu materiálu na bázi celulózy při použití látek, usnadňující filtraci a filtrát se odpaří ve vysokém vakuu při teplotě místnosti. Zbývající rozpouštědla se odpaří azeotropní destilací s 3 x 50 ml dichlormethanu, čímž se ve výtěžku 95 % získá 5,79 g požadovaného produktu jako bílá voskovitá pevná látka.
[aljjgg s -3,0° (c = 1, methanol).
Analýza pro C14H24N04Na·0’5 H2° vypočteno C 55,61, H 8,33, N 4,63 % nalezeno C 55,81, H 8,28, N 4,34 %.
Příklad 2
Ethylester kyseliny 2(S)-[ (S,S)-a,a'-dimethyIdibenzyli amino· methyl-3-(l-karboxycyklopentyl'propanové
a) Ethylester kyseliny 2-C(S,S)-a,a'-dimethyldibenzyllaminomethylpropenové
- 17 Syntéza se provádí obdobným způsobem jako v příkladu la) při použití roztoku 10,0 g, 0,052 molu ethylesteru kyseliny 2-(brommethyl)propenové v 60 ml acetonitrilu, 8,9 g, 0,065 molu bezvodého uhličitanu draselného a roztoku 12,8 g, 0,057 molu (S,S)-a,a*-dimethyldibenzylaminu ve 40 ml acetonitrilu·
Získaný surový olej byl čištěn chromatografií na silikagelu při použití 0 až 10 % ethylacetátu v hexanu jako elučního činidla, čímž se po spojení a odpaření příslušných frakcí ve výtěžku 96 % získá 16,8 g produktu.
£^559 - -62,5° (c a 1, methanol).
Analýza pro C22H27NO2 vypočteno C 78,30, H 8,07, N 4,15 % nalezeno C 78,25, H 8,10, N 4,29 %.
b) Ethylester kyseliny 2(S)-[(S,S)-a,a'-dimethyldibenzyllaminomethy1-3-(1-karboxycyklopentyl)propanové
Syntéza se provádí obdobným způsobem jako v příkladu lb) při použití 17,4 ml, 0,0435 molu 2,5 M rozťeku n-butyllithia v hexanu, roztoku 4,4 g> 0,0435 molu diisopropylamin ve 100 ml bezvodého tetrahydrofuranu, roztoku 2,41 g, 0,021 molu kyseliny cyklopentankarboxylové ve 35 ml bezvodého tetrahydrofuranu a roztoku 7,0 g, 0,021 molu produktu ze stupně a) v 15 ol bezvodého tetrahydrofuranu.
Surový pryžovitý produkt byl čištěn chromatografií na silikagelu při použití 0 až 10 % ethylacetátu v hexanu jako elučního Činidla, Čímž byl po slití a odpaření příslušných frakcí ve výtěžku 52 % v množství
4,9 g získán požadovaný výsledný produkt.
ta]^89 = ~13,2° (C = 1, methanol).
Analýza pro C28 H37NO4 vypočteno C 74,47, H 8,26, N 3,10 % nalezeno C 74,16, H 8,18, N 3,27 ^H-NMR (300 MHz) spektroskopie prokázala, že produktem je přibližně na 95 % opticky čistý 2(S)-stereoisomer.
Příklad 3
Methylester kyseliny 2(S)-[(S,S)-cc-a*-dimethyldibenzyl]aminomethyl-3-(1-karboxycyklopentyl)propanové
a) Methylester kyseliny 2-C(S,S)-a,a*-dimethyldibenzyl3aminomethylpropanové
Syntéza se provádí obdobným způsobem jako v příkladu la) při použití roztoku 5,8 g, 0,032 molu methylesteru kyseliny 2-(brommethyl)propenové ve 40 ml
- 19 acetonitrilu, 5,52 g, 0,040 molu bezvodého uhličitanu draselného a 8,1 g, 0,036 molu (S,S)-a,a'-dimethyldibenzylaminu ve 40 ml acetonitrilu.
Získaný surový olej byl čištěn chromatografií na silikagelu>p>i použiti 0 až 10 % ethylacetátu v hexanu jako elučního činidla, čímž byl po spojeni a odpaření ffrakcí s obsahem produktu ve výtěžku 94 % v množství 9,7 g získá požadovaný produkt.
= -69,7° (c = 1, methanol).
Analýza pro C21H25NO2 vypočteno C 77,99, Η 7,91<ϊ N 4,33 % nalezeno C 78,19, H 8,00, N 4,45
b) Methylester kyseliny 2(S)-[(3,S)-a,a*-dimethyldibenzyl]aminomethyl-3-(l-karboxycyklopentyl)propanové
Syntéza se provádí obdobným způsobem jako v příkladu lb) při použití 17,4 ml, 0,0435 molu 2,5 M roztoku n-butyllithia v hexanu, roztoku 4,4 g, 0,0435 molu diisopropylaminu ve 100 ml bezvodého tetrahydrofuranů roztoku 2,41 g, 0,021 molu kyseliny cyklopentankarboxylové ve 35 ml bezvodého tetrahydrofuranů a roztoku 6,79 g, 0,021 molu produktu ze stupně a) v 15 ml bezvodého tetrahydrofuranů.
Získaný surový olej se čistí chromatografií na silikagelu při použití 0 až 30 % ethylacetátu v hexanu jako elučního činidla, čímž se po spojení a odpaře ní příslušných frakcí ve výtěžku 84 % získá 7,77 g výsledné ho produktu.
= -10,8° (c - 1, methanol).
Analýza pro C27H35NO4 vypočteno C 74,12, H 8,06, N 3,20 % nalezeno C 73,61, H 8,01, N 3,21 ^H-NMR (300 MHz) spektroskopie prokázala, že jde o přibližně na 95 % opticky čistý 2(3)-stereoisomer.
Claims (13)
- PATENTOVÉNÁROKY tOUlDOŠLO ~-JCn1. Opticky v podstatě čistá 2(S)-stereoisomerni forma sloučeniny obecného vzorce I :C6H5<S/'CH3Ί (I) ve kterém znamená ;R alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo skupinu -Cl^Cř^Si (CHg) j , a * znamená centrum asymetrie se stereochemickým uspořádáním (S), a soli odvozené od této sloučeniny.
- 2. Opticky v podstatě čistá 2(S)-stereoisomerni forma sloučeniny obecného vzorce II :ve kterém R a * mají stejný význam jako v nároku 1, á soli odvozené od této sloučeniny.(II)
- 3. Způsob přípravy opticky v podstatě čisté 2(S)-stereoisomerní formy sloučeniny obecného vzorce I :(I)COOH ve kterém znamená :R alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo skupinu -CH2CH2SÍ(CH3)3, a * znamená centrum asymetrie se stereochemickým uspořádáním (S), nebo solí odvozených od této sloučeniny, vyznačující se tím, že se do reakce uvede sloučenina obecného vzorce III :(III) ve kterém má R stejný význam jako je uvedeno výše u sloučeniny obecného vzorce I, se solí obecného vzorce IV :COO(IV) ve kterém znamenají :M^· a které mohou být stejné nebo rozdílné,I I . I kationty ze souboru zahrnujícího Li , Na a K , v aprotickém organickém rozpouštědle při teplotě -10 °C nebo nižší, přičemž potom následuje okyselení takto získané reakční směsi při uvedené teplotě -10 ”C nebo nižší a potom se popřípadě převede takto získaný produkt na svou sůl.
- 4. Způsob přípravy opticky v podstatě čisté 2(S)-stereoisomerní formy sloučeniny obecného vzorce II :ve kterém znamená :R alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo skupinu -CH2CH2SÍ(CH3)3, a * znamená centrum asymetrie se stereochemickým uspořádáním (S), nebo solí odvozených od této sloučeniny, vyznačující se tím, že zahrnuje :(a) reakci sloučeniny obecného vzorce III :C6H5X(S).CH3 ε6Η3<^ΝCH(III) ro2c ch2 ve kterém má R stejný význam jako bylo uvedeno výše u sloučeniny obecného vzorce II, se solí obecného vzorce IV :coo(IV) ve kterém znamenaj i :M a Μ , které mohou být stejné nebo rozdílné, kationty ze souboru zahrnujícího Li+, Na+ a K+, v aprotickém organickém rozpouštědle při teplotě -10 °C nebo nižší, přičemž potom následuje okyselení takto získané reakční směsi při uvedené teplotě -10 C nebo nižší a potom se popřípadě převede takto získaný produkt na svou sůl za vzniku opticky v podstatě čisté 2(S)-stereoisomerní formy sloučeniny obecného vzorce I ;C6H ^bCH3C6H5 - (I)COOH nebo soli odvozené od této sloučeniny, ve které R a * mají stejný význam jako bylo uvedeno u sloučeniny obecného vzorce II, a potom se (b) takto získaný produkt ve stupni (a) katalyticky hydrogenuj e, přičemž po tomto postupu popřípadě následuje převedení produktu získaného ve stupni (b) na svoji sůl, čímž se získá opticky v podstatě čistá 2(S)-stereoisomerní forma sloučeniny obecného vzorce II nebo sůl této sloučeniny.
- 5. Způsob přípravy opticky v podstatě čisté formy 2(S)-stereoisomerní sloučeniny obecného vzorce II nebo soli této sloučeniny podle nároku 4, vyznačující se tím, že se katalyticky hydrogenuje opticky v podstatě čistá forma 2(S)-stereoisomerní sloučeniny obecného vzorce I nebo sůl této sloučeniny, definovaná v nároku 4, přičemž potom popřípadě následuje konverze tohoto produktu na sůl.
- 6. Způsob podle nároku 3 nebo 4, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky použije sloučeniny obecného vzorce IV, ve kterém M a M jsou oba Li .
- 7. Způsob podle nároku 6, vyznačující se tím, že se sůl obecného vzorce IV ziská deprotonací cyklopentankarboxylové kyseliny lithiumdiisopropylamidem, přičemž jako aprotického organického rozpouštědla se použije tetrahydrofuranu.
- 8. Způsob podle nároku 4 nebo 5, vyznačující se tím, že se katalytická hydrogenace provádí za použití bazické soli sloučeniny obecného vzorce I.
- 9. Způsob podle nároku 4, 5 nebo 8, vyznačující se tím, že se katalytická hydrogenace provádí za použití hydroxidu paladnatého na aktivním uhlí jako katalyzátoru.
- 10. Způsob podle nároků 3 až 9, vyznačující se tím, že se použijí výchozí sloučeniny, ve kterých R znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku.
- 11. Způsob podle nároků 3 až 10, vyznačující se tím, že solí sloučeniny obecného vzorce I nebo II je adiční sůl s kyselinou nebo výhodně bazická sůl.
- 12. Sloučenina obecného vzorce III :u r<!)xCH3 (ΠΙ) ve kterém znamená :R alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo skupinu -CH2CH2SÍ(CH3)3, jako meziprodukt postupu přípravy sloučeniny I nebo II podle- 27 nároků 3 nebo 4,
- 13. Sloučenina podle nároku 1, 2 nebo 12, ve kteréR znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku.x. i14. Sloučenina podle nároků 1, /2 nebo išt, kde sul sloučeniny obecného vzorce I nebo II je adiční sůl s kyselinou nebo výhodně bazická sůl.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB898925933A GB8925933D0 (en) | 1989-11-16 | 1989-11-16 | Glutaric acid derivatives and preparation thereof |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ568590A3 true CZ568590A3 (cs) | 1998-08-12 |
| CZ284374B6 CZ284374B6 (cs) | 1998-11-11 |
Family
ID=10666416
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS905685A CZ284374B6 (cs) | 1989-11-16 | 1990-11-16 | Deriváty kyseliny glutarové, způsob jejich přípravy a meziprodukt tohoto postupu |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5087732A (cs) |
| EP (1) | EP0432898B1 (cs) |
| JP (1) | JPH03176460A (cs) |
| KR (1) | KR940005958B1 (cs) |
| CN (2) | CN1028361C (cs) |
| AT (1) | ATE104270T1 (cs) |
| AU (1) | AU623814B2 (cs) |
| BR (1) | BR9005746A (cs) |
| CA (1) | CA2029785C (cs) |
| CZ (1) | CZ284374B6 (cs) |
| DE (1) | DE69008130T2 (cs) |
| DK (1) | DK0432898T3 (cs) |
| EG (1) | EG19319A (cs) |
| ES (1) | ES2062410T3 (cs) |
| FI (1) | FI107148B (cs) |
| GB (1) | GB8925933D0 (cs) |
| HU (1) | HU207711B (cs) |
| IE (1) | IE63684B1 (cs) |
| IL (1) | IL96299A (cs) |
| MX (1) | MX23335A (cs) |
| MY (1) | MY104782A (cs) |
| NO (1) | NO179072C (cs) |
| NZ (1) | NZ236080A (cs) |
| PH (1) | PH27369A (cs) |
| PL (2) | PL164610B1 (cs) |
| PT (1) | PT95889B (cs) |
| RU (1) | RU2002734C1 (cs) |
| SK (1) | SK282272B6 (cs) |
| ZA (1) | ZA909161B (cs) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5208236A (en) * | 1992-09-23 | 1993-05-04 | Schering Corporation | N-(acylaminomethyl)glutaryl amino acids and use |
| FR2890069B1 (fr) * | 2005-08-31 | 2011-03-04 | Senn Chemicals Internat | Intermediaires de synthese pour la preparation de b2-aminoacides et leurs procedes de preparation |
| PT2380871E (pt) * | 2010-04-15 | 2013-03-07 | Indena Spa | Um processo para a preparação de derivados de isoserina |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2460891C2 (de) * | 1974-12-21 | 1982-09-23 | Gödecke AG, 1000 Berlin | 1-Aminomethyl-1-cycloalkanessigsäuren und deren Ester, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
| KR880007441A (ko) * | 1986-12-11 | 1988-08-27 | 알렌 제이.스피겔 | 스피로-치환된 글루타르아미드 이뇨제 |
| GB8820844D0 (en) * | 1988-09-05 | 1988-10-05 | Pfizer Ltd | Therapeutic agents |
-
1989
- 1989-11-16 GB GB898925933A patent/GB8925933D0/en active Pending
-
1990
- 1990-10-26 US US07/604,845 patent/US5087732A/en not_active Expired - Fee Related
- 1990-11-09 IL IL96299A patent/IL96299A/xx active IP Right Grant
- 1990-11-12 EG EG67590A patent/EG19319A/xx active
- 1990-11-13 EP EP90312347A patent/EP0432898B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-11-13 AT AT90312347T patent/ATE104270T1/de not_active IP Right Cessation
- 1990-11-13 DE DE69008130T patent/DE69008130T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1990-11-13 BR BR909005746A patent/BR9005746A/pt not_active Application Discontinuation
- 1990-11-13 CA CA002029785A patent/CA2029785C/en not_active Expired - Fee Related
- 1990-11-13 DK DK90312347.9T patent/DK0432898T3/da active
- 1990-11-13 ES ES90312347T patent/ES2062410T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-11-14 PL PL90299211A patent/PL164610B1/pl unknown
- 1990-11-14 PL PL90287759A patent/PL164543B1/pl unknown
- 1990-11-14 MX MX2333590A patent/MX23335A/es unknown
- 1990-11-14 NZ NZ236080A patent/NZ236080A/en unknown
- 1990-11-14 PT PT95889A patent/PT95889B/pt not_active IP Right Cessation
- 1990-11-15 RU SU904831690A patent/RU2002734C1/ru active
- 1990-11-15 NO NO904961A patent/NO179072C/no not_active IP Right Cessation
- 1990-11-15 KR KR1019900018469A patent/KR940005958B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1990-11-15 ZA ZA909161A patent/ZA909161B/xx unknown
- 1990-11-15 IE IE412190A patent/IE63684B1/en not_active IP Right Cessation
- 1990-11-15 FI FI905664A patent/FI107148B/fi not_active IP Right Cessation
- 1990-11-15 AU AU66684/90A patent/AU623814B2/en not_active Ceased
- 1990-11-16 MY MYPI90002027A patent/MY104782A/en unknown
- 1990-11-16 HU HU907179A patent/HU207711B/hu not_active IP Right Cessation
- 1990-11-16 PH PH41560A patent/PH27369A/en unknown
- 1990-11-16 SK SK5685-90A patent/SK282272B6/sk unknown
- 1990-11-16 CZ CS905685A patent/CZ284374B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1990-11-16 CN CN90109184A patent/CN1028361C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1990-11-16 JP JP2311242A patent/JPH03176460A/ja active Granted
-
1994
- 1994-07-07 CN CN94108400A patent/CN1051991C/zh not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP3255996B2 (ja) | α−リポ酸の純粋な鏡像体の塩、その製造およびその単離方法 | |
| CZ297631B6 (cs) | Zpusob prípravy kyseliny (S)-(+)-3-(aminomethyl)-5-methylhexanové a meziprodukty pouzitelné pri této príprave | |
| EP2590943B1 (en) | Process and intermediates for preparation of an active ingredient | |
| MX2007014781A (es) | Proceso para la resolucion dinamica de acido (r) o (s)-mandelico (substituido). | |
| IL175488A (en) | Process for resolving optionally substituted mandelic acids by salt formation with a chiral base cyclic amide | |
| FR2731219A1 (fr) | Procede de synthese d'acides acryliques alpha-substitues et leur application | |
| CZ568590A3 (cs) | Deriváty kyseliny glutarové, způsob jejich přípravy a meziprodukt tohoto postupu | |
| JP4197741B2 (ja) | ３―ピロリン―２―カルボン酸誘導体の製法 | |
| US20020055645A1 (en) | Process for synthesizing N-(mercaptoacyl) amino acid derivatives from alpha-substituted acrylic acids | |
| US5260467A (en) | Glutaric acid derivatives and preparation thereof | |
| JP2023507399A (ja) | ６－カルボキシベンゾオキサゾール誘導体を作製するための効率的なプロセス | |
| KR20120100977A (ko) | 2-티오히스티딘 및 이것의 유사체의 합성법 | |
| US5157138A (en) | Glutaric acid derivatives and preparation thereof | |
| US5322963A (en) | Method for preparing α-amino-β, δ-diol derivatives | |
| AU724816B2 (en) | Process for the preparation of chiral, nonracemic(4-aryl-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)acetic acids | |
| JPS62132846A (ja) | ４−アミノブタン酸誘導体及びその製法 | |
| HU179780B (en) | Process for preparing thiazolidine-carboxylic acid derivatives | |
| HUT73189A (en) | Process for producing amino- and amino-methyl-tetraline derivatives | |
| EP2663563A1 (fr) | Vinyl quinuclidine utile en tant qu'intermédiaire de synthèse dans la préparation de la (r)-méquitazine | |
| MXPA99008089A (en) | Method for preparing 2-thienylethylamine derivatives | |
| MXPA06006038A (en) | A process for resolving, optionally substituted, mandelic acids by salt formation with a chiral base cyclic amide | |
| KR20020043962A (ko) | 광학활성 (ｓ)-벤즈옥사진 유도체 및 그의 제조방법 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20031116 |