CZ297631B6 - Zpusob prípravy kyseliny (S)-(+)-3-(aminomethyl)-5-methylhexanové a meziprodukty pouzitelné pri této príprave - Google Patents

Zpusob prípravy kyseliny (S)-(+)-3-(aminomethyl)-5-methylhexanové a meziprodukty pouzitelné pri této príprave Download PDF

Info

Publication number
CZ297631B6
CZ297631B6 CZ0374297A CZ374297A CZ297631B6 CZ 297631 B6 CZ297631 B6 CZ 297631B6 CZ 0374297 A CZ0374297 A CZ 0374297A CZ 374297 A CZ374297 A CZ 374297A CZ 297631 B6 CZ297631 B6 CZ 297631B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
acid
carbamoylmethyl
methylhexanoic acid
methylhexanoic
aminomethyl
Prior art date
Application number
CZ0374297A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ374297A3 (cs
Inventor
Keith Huckabee@Brian
Martin Sobieray@Denis
Original Assignee
Warner-Lambert Company
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Warner-Lambert Company filed Critical Warner-Lambert Company
Publication of CZ374297A3 publication Critical patent/CZ374297A3/cs
Publication of CZ297631B6 publication Critical patent/CZ297631B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C227/30—Preparation of optical isomers
    • C07C227/32—Preparation of optical isomers by stereospecific synthesis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/01—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C211/26—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring
    • C07C211/27—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring having amino groups linked to the six-membered aromatic ring by saturated carbon chains
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/04—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C229/06—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton
    • C07C229/08—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton the nitrogen atom of the amino group being further bound to hydrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/02—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having nitrogen atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
    • C07C233/04—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having nitrogen atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals with carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C233/05—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having nitrogen atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals with carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Zpusob prípravy kyseliny (S)-(+)-3-(aminomethyl)-5-methylhexanové, který je charakteristický tím, ze se kondenzací isovaleraldehydu s alkylkyanoacetátem pripraví alkylester kyseliny 2-kyano-5-methyl-2-hexenové, který se uvede do reakce s dialkylmalonátem za vzniku kyseliny 3-isobutylglutarové, nacez se pripraví anhydrid kyseliny 3-isobutylglutarové, který se uvede do reakce se cpavkem za vzniku kyseliny (.+-.)-3-(karbamoylmethyl)-5-methylhexanové, potom se získaná kyselina uvede do reakce s (R)-(+)-.alfa.-fenylethylaminem, címz se získá (R)-(+)-.alfa.-fenylethylaminová sul kyseliny (R)-(-)-3-(karbamoylmethyl)-5-methylhexanové, tato sul se sloucí s kyselinou za vzniku kyseliny (R)-(-)-3-(karbamoylmethyl)-5-methylhexanové; a tato kyselina senakonec uvede do reakce s Hofmannovým reakcním cinidlem za vzniku kyseliny (S)-(+)-3-(aminomethyl)-5-methylhexanové. Jsou popsány rovnez nové slouceniny, jakými jsou kyselina (.+-.)-3-(karbamoylmethyl)-5-methylhexanová, kyselina (R)-(-)-3-(karbamoylmethyl)-5-methylhexanová a (R)-(+)-.alfa.-fenylethylaminová sul kyseliny (R)-(-)-3-(karbamoylmethyl)-5-methylhexanové, jako meziprodukty pro prípravu kyseliny (S)-(+)-3-(aminomethyl)-5-methylhexanové.

Description

Způsob přípravy kyseliny (S)-(+)-3-(aminoinethyl)-5-niethyIhexanové a meziprodukty použitelné při této přípravě
Oblast techniky
Vynález se týká způsobu přípravy kyseliny (ó)-(+)-3-(aminomethyl)-5-methylhexanové. Vynález se rovněž týká kyseliny (±)-3-(karbamoylmethyl)-5-methylhexanové, kyseliny (2ř)—(—)—3— (karbamoylmethyl)-5-methylhexanové a (J?)-(+)-a-fenylethylaminové soli kyseliny (7ř)—(—)—3— (karbamoylmethyl)-5-methy]hexanové.
Dosavadní stav techniky
Kyseliny (5)-(+)-(aminomethyl)-5-methylhexanová, která je rovněž označována jako kyselina (3-izobutyl-y-aminobutyrová nebo izobutyl-GABA, je potenciálním protikřečovým činidlem. Izobutyl-GABA patří mezi endogenní inhibitory přenášeče neuronů, kterým je kyselina γ-aminobutyrová neboli GABA, která se podílí na regulaci aktivity mozkových neuronů.
Předpokládá se, že křeče lze kontrolovat kontrolou metabolismu neuronového přenášeče, kterým je kyselina γ-aminobutyrová. Pokud se koncentrace GABA v mozku sníží pod prahovou hladinu, dojde ke křečím (Karlsson A. a kol., Biochem. Pharmacol., 1974; 23:3053 až 3061) a jakmile se hladina GABA v mozku v průběhu křeči zvýší, záchvat skončí (Hayashi T., Physiol., (London) 1959; 145:570 až 578). Výraz „záchvat“ znamená nadbytečnou nesynchronizovanou aktivitu neuronů, která naruší normální funkce.
Vzhledem k důležité úloze GABA je inhibičního přenášeče neuronů a jejím účinkům na křečové stavy a další motorické dysfunkce byla vyvinuta celá řada přístupů pro zvýšení koncentrace GABA v mozku. Jedním přístupem je použití sloučenin, které aktivují dekarboxylázu kyseliny L-glutamové (GAD), protože koncentrace GAD a GABA se mění současně a zvýšení koncentrace GAD vede ke zvýšení koncentrace GABA (Janssens de Varebeke P. a kol., Biochem· Pharmacol., 1983; 32:2751 až 2755; Loscher W., Biochem, Pharmacol., 1982; 31:837 až 842; Phillips N. a kol., Biochem. Pharmacol., 1982; 31:2257 až 2261). Například kyselina (±)—3— (aminomethyl)-5-methylhexanová má jako GAD aktivátor schopnost potlačit záchvaty a současně vyloučit nežádoucí vedlejší účinky ataxie.
Zjistilo se, že protikřečové účinky izobutyl-GABA jsou stereoselektivní, tzn. že 5-stereoizomer izobutyl-GABA vykazuje kvalitativně lepší protikřečovou aktivitu než Λ-stereoizomer. Viz například Yuen a kol., v Bioorganic & Medicinal Chemistrv Letters. 1994; (odst. 4, č. 6): 823 až 826. Z této skutečnosti vyplývá, že by bylo přínosné vyvinout účinný způsob syntézy 5-stereoizomeru izobutyl-GABA.
V současnosti se kyselina (5)-(+)-(aminomethyl)-5-methylhexanová připravuje dvěma syntetickými způsoby. Obě tyto cesty používají reakce, které vyžadují n-butyllithium a obě cesty rovněž zahrnují krok, který musí být prováděn při nízkých teplotách (<-35 °C) za pečlivě kontrolovaných podmínek. Tyto syntetické způsoby zahrnují použití (4R,5S)-4-methy!-5-fenyl-2-oxazolidinonu jako chirálního pomocného činidla pro zavedení stereochemické konfigurace, která je u finálního produktu žádána. Viz například patentová přihláška US č. 08/064 285. Přestože tyto způsoby poskytují cílovou sloučeninu ve vysoké enantiomemí čistotě, je jejich převedení do průmyslového měřítka příliš náročné a reakční činidla, která se používají, jsou buď příliš drahá a/nebo příliš náročná, pokud jde o manipulaci.
Vynález poskytuje účinný stereoizomemí způsob přípravy S-stereoizomeru izobutyl-GABA, který eliminuje výše popsané problémy a zahrnuje méně kroků než dosavadní způsoby.
- 1 CZ 297631 B6
Podstata vynálezu
Vynález poskytuje způsob přípravy kyseliny (5)-(+)-3-(aminomethyl)-5-methylhexanové, který je charakteristický tím, že se kondenzací izovaleraldehydu s alkylkyanoacetátem připraví alkylester kyseliny 2-kyano-5-methyl-2-hexenové, který se uvede do reakce s dialkylmalonátem za vzniku kyseliny 3-izobutylglutarové, načež se připraví anhydrid kyseliny 3-izobutylglutarové, který se uvede do reakce se čpavkem za vzniku kyseliny (±)-3-(karbamoylmethyl)-5-methylhexanové, potom se získaná kyselina (±)-3-(karbamoylmethyl)-5-methylhexanová uvede do reakce s (Á)-(+)-a-fenylethylaminem, čímž se získá (J?)-(+)-a-fenylethylaminová sůl kyseliny (7?)-(-)-3-(karbamoylmethyl)-5-methylhexanové, tato sůl se sloučí s kyselinou za vzniku kyseliny (J?)-(-)-3-(karbamoylmethyl)-5-methylhexanové; a kyselina (J?)-(-)-3-(karbamoylmethyl)-5-methylhexanové; a kyselina (Á)-(-)-3-(karbamoylmethyl)-5-methylhexanová se nakonec uvede do reakce s Hofmannovým reakčním činidlem za vzniku kyseliny (5)-(+)-3(aminomethyl)-5-methylhexanové.
Jako alkylkyanoacetát se použije ethylkyanoacetát. Ke kondenzaci izovaleraldehydu s alkylkyanoacetátem lze použít di-M-propylamin. Jako dialkylmalonát lze použít diethylmalonát.
U jednoho provedení se alkylester kyseliny 2-kyano-5-methyl-2-hexanové uvede v přítomnosti di-n-propylaminu do reakce s dialkylmalonátem a následně se přidá roztok kyseliny chlorovodíkové za vzniku kyseliny izobutylglutarové. Kyselinu 3-izobutylglutarovou lze uvést do reakce s anhydridem kyseliny octové nebo acetylchloridem za vzniku anhydridu kyseliny 3-izobutylglutarové.
Jako Hofmannovo reakční činidlo lze použít bromnan sodný.
Vynález rovněž poskytuje nové sloučeniny, jakými jsou kyselin (±)-3-(karbamoylmethyl)-5methylhexanová, kyselina (7?}-(-)-3-(karbamoylmethyl)-5-methylhexanová a (J?)-(+)-a-fenylethylaminová sůl kyseliny (7?)-(-)-3-(karbamoylmethyl)-5-methylhexanové, jako meziprodukty pro přípravu kyseliny (ó)-(+)-3-(aminomethyl)-5-methylhexanové podle vynálezu.
Vynález poskytuje účinný stereoselektivní způsob přípravy 5-stereoizomeru izobutyl-GABA, který schematicky znázorňuje následující reakční schéma:
-2CZ 297631 B6
Reakční schéma I
1, dialkylmalonát
...... ...... ........— . . .........
2· HC1, H 0
Způsob naznačený pomocí reakčního schématu I zahrnuje kondenzaci izovaleraldehydu i s alkyl— kyanoacetátem II vedoucí ke vzniku alkylesteru kyseliny 2-kyano-5-methyl-2-hexenové Ha; uvedení alkylesteru kyseliny 2-kyano-5-methyl-2-hexenové do reakce s dialkyl-malonátem za vzniku kyseliny 3-izobutylglutarové IV; uvedení anhydridu do reakce se čpavkem za vzniku kyseliny (±)-3-(karbamoylmethyl)-5-methylhexanové V; uvedení kyseliny (±)-3-(karbamoylmethyl)-5-methylhexanové do reakce s (R)-(+)-a-fenylethylaminem, čímž se získá (R)-(+)-afenylethylaminová sůl kyseliny (7?)-(-)-3-(karbamoylmethyl)-5-methylhexanové VI; sloučení soli s kyselinou za vzniku kyseliny (7?)-(-)-3-(karbamoylmethyl)-5-methylhexanové VII; a uvedení kyseliny (R)-(-)-3-(karbamoylmethyl)-5-methyl-hexanové do reakce s Hofmannovým reakčním činidlem za vzniku kyseliny (5)-(+)-3-(aminomethyl)-5-methylhexanové VIII.
V prvním kroku tohoto způsobu se izovaleraldehyd kondenzuje s alkylkyanoacetátem za vzniku alkylesteru kyseliny 2-kyano-5-methyl-2-hexenové. Tato reakce se zpravidla provádí v přítomnosti báze, jakou je například di-n-propylamin, diethylamin, diizopropylamin nebo piperidin, nebo v kombinaci kyseliny a báze, například di-M-propyl-amino a kyseliny octové, v inertním rozpouštědle, jakým je například hexan, heptan, toluen nebo další podobné rozpouštědlo. Výraz „inertní rozpouštědlo“, jak je zde použit, označuje kapalinu, ve které může reakce probíhat bez toho, že by docházelo k nežádoucím vzájemným reakcím mezi touto kapalinou a výchozími materiály nebo produkty. Nicméně je třeba poznamenat, že reakce bude probíhat i v nepřítomnosti rozpouštědla. Kromě toho vznikající alkylester kyseliny 2-kyano-5-methyl-2-hexenové může rovněž obsahovat alkylester kyseliny 2-kyano-5-methyl-3-hexenové.
Alkylová skupina R v alkylkyanoacetátu v reakčním schématu I znamená výhodně alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku s větveným nebo přímým řetězcem, cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku nebo benzylovou skupinu. Reprezentativní příklady alkylových skupin s 1 až 6 atomy uhlíku zahrnují methylovou skupinu, ethylovou skupinu, propylovou skupinu, izopropylovou skupinu, butylovou skupinu, izobutylovou skupinu, /erc.butylovou skupinu, pentylovou skupinu a hexylovou skupinu. Reprezentativní příklady cykloalkylových skupin se 3 až 6 atomy uhlíku zahrnují cyklopropylovou skupinu, cyklobutylovou skupinu a cyklohexylovou skupinu. Výhodnou alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku je ethylová skupina.
Izovaleraldehyd a alkylkyanoacetát se v inertním rozpouštědle zpravidla sloučí s bází a umístí pod zpětný chladič. Uvolněná voda se shromažďuje azeotropicky. Jakmile je zřejmé, že došlo k ukončení reakce, lze odstranit rozpouštědlo a získat tak nejprve alkylester kyseliny 2-kyano-5methyl-2-hexenové. Vzniklý alkylester kyseliny 2-kyano-5-methyl-2-hexenové se zpravidla použije v následujícím kroku v surové formě bez izolace nebo čištění. Je třeba zmínit, že rekce bude probíhat i v nepřítomnosti rozpouštědla, a kromě alkylesteru kyseliny 2-kyano-5-methyl2-hexenové bude rovněž vzniká alkylester kyseliny 2-kyano-5-methyl-3-hexenové.
Kyselina 3-izobutylglutarová se připraví z alkylesteru kyseliny 2-kyano-5-methyl-2-hexenové uvedením alkylesteru kyseliny 2-kyano-5-methyl-2-hexenové do reakce s dialkylmalonátem a následnou hydrolýzou a dekarboxylací. Alkylové skupiny dialkylmalonátu mohou být stejné nebo rozdílné. Příklady vhodných alkylových skupin zahrnují skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku a cykloalkylové skupiny se 3 až 6 atomy uhlíku, které byly definovány výše, a benzylovou skupinu. Výhodným dialkylmalonátem je diethylmalonát.
Alkylester kyseliny 2-kyano-5-methyl-2-hexenové zpravidla reaguje přímo s dialkylmalonátem a bází. To znamená, že reakce nemusí probíhat v inertním rozpouštědle. Reakční směs se může následně přidat do kyselinového vodného roztoku, například vodného roztoku kyseliny sírové, vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové nebo vodného roztoku kyseliny bromovodíkové, a vařit pod zpětným chladičem, čímž se podpoří hydrolýza a dekarboxylace. Vývoj reakce lze monitorovat pomocí ’H NMR analýzy nebo dalších metod, které jsou odborníkům v daném oboru známy, a kyselina 3-izobutylglutarová se izoluje metodami, které jsou odborníkům v daném oboru rovněž známy. Reakce může probíhat v rozpouštědle, například v hexanu, ethanolu nebo
-4CZ 297631 B6 methanolu. Báze, které lze použít, zahrnují neomezujícím způsobem diethylamin, methoxid sodný, ethoxid sodný, terc.butoxid draselný a di-w-propylamin.
Anhydrid kyseliny 3-izobutylglutarové lze připravit z kyseliny 3-izobutylglutarové použitím způsobů přípravy anhydridu kyseliny, které jsou odborníkům v daném oboru známy. Anhydrid kyseliny 3-izobutylglutarové lze získat například varem acetylchloridu nebo anhydridu kyseliny octové s kyselinou 3-izobutylglutarovou pod zpětným chladičem a destilací směsi. Je třeba uvést, že anhydrid kyseliny 3-izobutylglutarové nemusí být izolován ani čištěn a může být použit přímo v surové formě v následujících krocích.
V dalším kroku způsobu podle vynálezu se anhydrid kyseliny 3-izobutylglutarové uvede do reakce se čpavkem za vzniku kyseliny (±)-3-(karbamoylmethyI)-5-methylhexanové. V tomto kroku se otevře cyklický anhydrid a jedna z karbonylových skupin se převede na amid. Kyselinu (±)—3(karbamoylmethyl)-5-methylhexanovou lze rekrystalizovat z celé řady rozpouštědel včetně ethylacetátu, vody, chloroformu a 2-butanonu.
Λ-stereoizomer kyseliny 3-(karbamoylmethyl)-5-methylhexanové lze získat uvedením kyseliny (±)-3-(karbamoylmethyl)-5-methylhexanové do reakce s (Jř)-(+)-a-fenylethylaminem za vzniku (J?)-(+)-a-fenylethylaminové soli kyseliny (7?)-(+)-3-(karbamoylmethyl)-5-methylhexanové, kterou lze izolovat. Sůl lze rekrystalizovat pomocí různých rozpouštědel, například pomocí chloroformu, acetonitrilu, ethylacetátu a tetrahydrofuranu.
V dalším kroku způsobu podle vynálezu lze kyselinu (5)-(+)-3-(aminomethyl)-5-methylhexanovou získat z kyseliny (7?)-(-)-3-(karbamoylmethyl)-5-methylhexanové pomocí Hofmannovy reakce, která je odborníkům v daném oboru dobře známa, a kterákoliv ze známých podmínek může být použita pro získání kyseliny (S)-(+)-3-(aminomethyl)-5-methylhexanové z kyseliny (7?)-(-)-3-(karbamoy!methyl)-5-methylhexanové. Vhodným Hofmannovým reakčním činidlem je halogenan alkalického kovu, který lze připravit sloučením báze, například hydroxidu sodného, s halogenem, například bromem. Lze použít i další báze alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin, nebo i další halogenidy. Další Hofmannova reakční činidla, která lze použít, zahrnují neomezujícím způsobem /,/-bis(trifluoracetoxy)jodbenzen, jodosobenzen s kyselinou mravenčí, [hydroxy(tosyloxy)jod]benzen, Z,/-bis(acetoxy)jodbenzen, octan olovičitý, benzyltrimethylamoniumtribromid, A-bromsukcinimid v bazickém prostředí (například v roztoku hydroxidu draselného) a A-bromsukcinimid v přítomnosti octanu rtuťnatého nebo octanu stříbrného.
Po ukončení Hofmannovy reakce se provádí izolace kyseliny (S)-3-(aminomethyl)-5-methylhexanové snadněji než izolace směsi enantiomerů, protože chlorid sodný nebo bromid sodný mají v případě směsi enantiomerů tendenci krystalizovat spolu s produktem. Na druhé straně, v případě způsobu podle vynálezu, chloridová ani bromidová sůl s produktem nekrystalizuje. Analýza halogenidu ukazuje přibližně 11 % hmotn. halogenidu (vypočteno pro chlorid) v surovém produktu (nerekrystalizovaném), který obsahuje směs enantiomerů a přibližně 0,1 % hmotn. v produktu, který se získal způsobem podle vynálezu.
Kyselinu (5)-(-)-3-(karbamoylmethyl)-5-methylhexanovou lze navíc snadněji hydrolyzovat pod zpětným chladičem ve vodném roztoku kyseliny chlorovodíkové, kdy tato kyselina poskytne kyselinu 3-izobutylglutarovou, kterou lze rovněž použít pro přípravu další kyseliny (R)~(-)-3(karbamoylmethyl)-5-methylhexanové.
Dá se předpokládat, že sloučeniny připravené způsobem podle vynálezu se nacházejí, neboje lze izolovat, ve formě hydrátů nebo solvátů, které lze považovat za formy spadající rovněž do rozsahu vynálezu.
Následující příklady mají ilustrovat konkrétní provedení způsobu podle vynálezu a je třeba zdůraznit, že nikterak neomezují rozsah vynálezu, který je jednoznačně vymezen přiloženými patentovými nároky.
-5 CZ 297631 B6
Příklady provedení vynálezu
Příprava kyseliny 3-izobutylglutarové
Směs ethylkyanoacetát (62,4 g), hexanu (70 ml), izovaleraldehydu (52,11 g) a di-w-propylaminu (0,55 g) se umístila pod zpětný chladič. Voda se shromáždila azeotropicky, za použití odlučovače vody. Potom, co se z reakce neuvolňovala již žádná další voda, se reakční směs ochladila a vakuovou destilací zbavila rozpouštědla. Do zbývajícího oleje (tvořeného převážně esterem kyseliny 2-kyano-5-methyl-2-hexanové) se přidal diethylmalonát (105,7 g) a di-n-propylamin (5,6 g). Směs se míchala jednu hodinu při 50 °C za vzniku diethylesteru kyseliny 2-kyano—4ethoxykarbonyl-3-izobutylpentandiové a následně se nalila do vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové (300 ml 6N roztok). Směs se umístila pod zpětný chladič. Reakce se udržovala pod zpětným chladičem až do okamžiku, kdy 'H-NMR analýza naznačila ukončení hydrolýzy a dekarboxylace (přibližně 72 h). Reakční směs se ochladila na 70 °C až 80 °C a vodná směs se extrahovala toluenem (lx 250 ml, lx 150 ml). Toluenové extrakty se sloučily a destilací zbavily rozpouštědla, čímž se získalo 88,7 g kyseliny 3-izo-butylglutarové ve formě oleje. Kyselina 3izobutylglutarová je po vyčištění pevnou látkou s teplotou tání, která se pohybuje přibližně v rozmezí 40 °C až přibližně 42 °C.
'H NMR (CDC13, 200 MHz): δ 0,92 (d, 6H, J = 6,6 Hz), 1,23 (dd, 2H, J, = 6,6 Hz, J2 = 6,5 Hz), 1,64 (m, IH), 2,25 až 2,40 (m, IH), 2,40 až 2,55 (m, 4H).
I3C NMR (CDCls): δ 22,4, 25,1, 29,5, 38,4, 43,4, 179,2.
1Č (KBr): 680,7 906,4, 919,9, 1116,6, 1211,1, 1232,3, 1249,6, 1301,7, 1409,7, 1417,4, 1448,3, 1463,7, 1704,8, 2958,3, 3047,0 cm1.
Příprava anhydridu kyseliny 3-izobutylglutarové
Sloučila se kyselina 3-izobutylglutarová (156 g) a acetylchiorid (130 g) a získaná směs se umístila na 16 h pod zpětný chladič. Směs se destilovala při atmosférickém tlaku do okamžiku, kdy refluxní teplota destilátu dosáhla 135 °C. Směs se potom ochladila a po vakuovém oddestilování rozpouštědla poskytla 129 g anhydridu kyseliny 3-izobutylglutarové (teplota tání 127 °C až 128 °C, tlak 133,3 Pa).
Ή NMR (CDC13, 200 MHz): δ 0,91 (d, 6H, J = 6,6 Hz), 1,20 až 1,24 (m IH), 1,52 až 1,78 (m, 1H), 2,10 až 2,45 (m, 3 H), 2,79 až 2,91 (m, 2H).
I3C NMR (CDClj, 50 MHz): δ 166,53, 43,99, 36,48, 26,79, 25,08, 22,57.
IČ (čistý): 559,3, 592,0, 609,4, 659,5, 837,0, 954,6, 1033,7, 1070,3, 1184,1, 1241,9, 1288,2,
1369,2, 1388,5, 1411,6, 1425,1, 1469,5, 1760,7, 1810,8, 2373,4,2958,3,3552,2 cm1.
Příprava kyseliny (±)-3-(karbamoylmethyl)-5-methylhexanové
Vodný roztok čpavku (308 g 28% hydroxidu amonného, 5,06 mol), vody (431 g) a methyl-íerc.butylether (200 g) se sloučil a ochladil na 15 °C. Do reakční směsi se přidal anhydrid kyseliny 3izobutylglutarové a směs se nechala ohřát na 50 °C až 60 °C. Potom se reakční směs ochladila na 20 °C až 25 °C. Po odpaření rozpouštědla se hodnota pH roztoku nastavila pomocí koncentrované kyseliny chlorovodíkové na pH 1,0. Do okyseleného roztoku se přidala voda (200 ml) a směs se přefiltrovala. Pevná látka se promyla vodou (200 ml) a po vysušení za sníženého tlaku poskyt
-6CZ 297631 B6 la 408 g kyseliny (±)-3-(karbamoylmethyl)-5-methylhexanové ve formě ne zcela bílé pevné látky. Teplota tání kyseliny (±)-3-karbamoylmethyl)-5-methylhexanové se pohybovala v rozmezí přibližně 107,5 °C až 108,5 °C.
'H NMR (DMSO-d6, 200 mHz): δ 0,84 (d, 6H, J = 6,5 Hz), 1,07 až 1,17 (m, 2H), 1,50 až 1,72 (m, 1H), 1,98 až 2,25 (m, 5H), 6,75 (s, 1H), 7,30 (s, 1H), 11,6 (s, 1H),
IČ (KBr): 592,0, 655,7, 700,0 1010,5, 1133,9, 1214,9, 1241,9, 1278,6, 1294,0, 1427,1, 1461,8,
1585,2, 1668,1, 1700,9, 2514,7, 2622,7, 2962,1, 3220,5, 3367,1 cm'1.
Příprava kyseliny (±)-3-(karbamoylmethyl)-5-methylhexanové (bez izolace a čištění anhydridu kyseliny 3-izobutylglutarové)
Sloučila se kyselina 3-izobutylglutarová (68,8 kg) a anhydrid kyseliny octové (44,5 kg) a získaná směs se umístila na 2,5 h pod zpětný chladič. Směs se nejprve atmosférickou destilací a následně vakuovou destilací zbavila kyseliny octové a anhydridu kyseliny octové. Neoddestilovaný anhydrid kyseliny 3-izobutylglutarové se rozpustil v methyl-terc.butyletheru (63 kg) a přidal do vodného roztoku čpavku (49 kg 28% hydroxidu amonného) a vody (92 kg) při teplotě 25 °C nebo nižší. Směs se míchala 35 min a po separaci vrstev se vodná vrstva zbavila vakuovou destilací veškerého zbývajícího těkavého bezvodého rozpouštědla. Do vodné směsi se přidala koncentrovaná kyselina chlorovodíková (51 kg), čímž se dosáhlo hodnoty pH 1,5. Směs se ochladila na 0 °C až 10 °C a přefiltrovala. Pevná látka se promyla vodou (50 ml) a vysušila za sníženého tlaku. Po vysušení se pevná látka rozpustila v horkém (70 °C) ethylacetátu (237 kg) a přefiltrovala. Roztok se ochladil na 0 °C až 5 °C a produkt se izoloval filtrací. Získaná pevná látka se promyla studeným ethylacetátem (45 kg) a po vysušení za sníženého tlaku poskytla 47,5 kg kyseliny (±)3-(karbamoylmethyl)-5-methylhexanové ve formě ne zcela bílé pevné látky, jejíž teplota tání se pohybovala v rozmezí přibližně 106 °C až 108 °C.
Příprava kyseliny (J?)-(-)-3-(karbamoylmethyl)-5-methylhexanové, (J?)-(+)-a-fenylethylaminová sůl
Kyselina (±)-3-(karbamoylmethyl)-5-methylhexanová (17,0g) se zavedla do chloroformu (292 g), do kterého se následně přidal ethanol (3,2 g). Směs se potom ohřála na 55 °C a přidal se (7ř)-(+}-a-fenylethylamin (6,0 g). Po vytvoření roztoku se přidal další (J?)-(+)-a-fenylethylamin (2,0 g) a zárodečné krystaly kyseliny (7ř)-(-)-3-(karbamoylmethyl)-5-methylhexanové (50 mg). Směs se ochladila na 32 °C a přefiltrovala. Pevná látka se promyla chloroformem (30 ml) a po vysušení za sníženého tlaku poskytla 10,5 g (Jř)-(+)-a-fenylethylaminové soli kyseliny (7?)-(-)-(3-(karbamoylmethyl)-5-methylhexanové ve formě pevné bílé látky, jejíž teplota tání se pohybovala v rozmezí přibližně 123 °C až 126 °C.
‘H NMF (DMSO-d6, 200 MHz): δ 0,83 (d, 6H, J = 6,4 Hz), 1,1 až 1,4 (m, 2H), 1,32 d, 3H, 6,6 Hz), 1,50 až 1,75 (m, 1H), 2,0 až 2,3 (m, 5H), 4,41 (q, 1H, J = 6,6 Hz), 6,0 (s, (široké), 3H), 6,72 (s, 1H), 7,2 až 7,5 (m, 6H).
IČ (KBr): 700,0, 763,7, 1091,5, 1270,9, 1400,1, 1523,5, 1633,4, 1660,4, 2869,6, 2933,2, 2956,3, 3187,8, 3376,7 cm '.
Chirální HPLC: (Chiralcel OD-H (Chiral Technologies, lne., Exton, PA) hexan/izopropanol/kyselina mravenčí, 96:4:0,1) kyselina (7?)-(-)-3-(karbamoylmethyl)-5-methylhexanová ve vyšší než 99% enantiomemí čistotě.
Příprava kyseliny (7?)-(-)-3-(karbamoylmethyl)-5-methylhexanové (7?)-(+)-a-feny lethy lamí nová sůl kyseliny (7?)-(-)-3-(karbamoylmethyl)-5-methylhexanové (10,9 g) se umístila do vody (35 ml). Směs se při 31 °C okyselila na hodnotu pH 1,7 pomocí koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Směs se ochladila na 4 °C a přefiltrovala. Pevná látka se promyla studenou (4 °C) 1M kyselinou chlorovodíkovou (10 ml) a po vysušení za sníženého tlaku poskytla 6,2 g kyselina (J?)-(-)-3-(karbamoylmethyl)-5-methylhexanové ve formě bílé pevné látky, jejíž teplota tání se pohybovala v rozmezí přibližně 130 °C až přibližně 133 °C.
*HNMR (DMSO-A, 200 MHz): δ 0,84 (d, 6H, J = 6,5 Hz), 1,9 až 1,15 (m, 2H), 1,50 až 1,65 (m, 1H), 2,01 až 2,27 (m, 5H), 6,76 (s, 1H), 7,30 (s, 1 Η), 12,0 (s, 1H).
IČ (KBr): 624,8, 954,6, 1168,6, 1207,2, 1236,1, 1294,0, 1411,6, 1592,9, 1643,1, 1712,5, 2873,4,
2931,3, 2958,3, 3224,4, 3332,4, 3434,6 cm1.
Chirální HPLC: (Chiralcel OD-H hexan/izopropanol/kyselina mravenčí, 96:4:0,1) kyselina (R)— (-)-3-(karbamoylmethyl)-5-methylhexanová ve vyšší než 99% enantiomemí čistotě.
Příprava kyseliny (ó)-(+)-3-aminomethyl-5-methylhexanové
Kyselina (7?)-(-)-3-(karbamoylmethyl)-5-methylhexanová (30 g) se rozpustila ve vodě (28 g) a v 50% roztoku hydroxidu sodného (12,6 g) a ochladila na teplotu 5 °C. V samostatné buňce se při udržování teploty nižší než 10 °C smísila voda (85 g), 50% roztok hydroxidu sodného (53 g) a brom (30,6 g). Roztok bromu se přidal do roztoku kyseliny (7ř)-(-)-3-(karbamoylmethyl)~5methylhexanové a ohříval se až do dosažení teploty 80 °C. Potom se roztok ochladil na 45 °C a valil do 37% roztoku kyseliny chlorovodíkové (42 g). Směs se ohřála na 89 °C a posléze ochladila na 3 °C. Po přefiltrování směsi se získaná pevná látka promyla vodou (30 ml) a vysušila za sníženého tlaku, čímž se získalo 16,7 g kyseliny (S)-(+)-3-aminomethyl-5-methylhexanové.
Stanovení HPLC enantiomerů: derivace s l-fluor-2,3-dinitrofenyl-5-L-alaninamidem (Hypersil BDS (pro Keystone Scientific, lne., Bellefonte, PA), 0,5M triethylamin (hodnota pH 3 nastavena pomocí kyseliny fosforečné a acetonitrilu, 62:38), kyselina (5)-(+)-3-aminomethyl-5-methylhexanová v 99,8% enantiomemí čistotě.
Pevná látka (16,3 g) se rekrystalizovala ze směsi izopropanolu (54 g) a vody (54 g) a poskytla 14,7 g rekrystalizované kyseliny (ó)-(+)-3-aminomethyl-5-methylhexanové, jejíž teplota tání se pohybovala v rozmezí přibližně 184 °C až přibližně 186 °C - rozklad.
'H NMR (D2O, 200 MHz): δ 0,88 (d, 3H, J = 6,5 Hz), 0,90 (d, 3H, J = 6,5 Hz), 1,21 (t, 2H, J = 7 Hz), 1,52 až 1,75 (m, 1H), 2,1 až 2,4 (m, 3H), 2,89 až 3,06 (m, 2H).
1Č (KBr): 700,0, 823,5, 860,1 1278,6, 1334,5, 1369,2, 1417,4, 1645,0, 2217,0, 2603,4, 2690,2, 2775,1, 2844,5, 2873,4, 2896,6, 2923,6, 2656,3 cm’1.
Příprava a rezoluce kyseliny (7?)-(-)-3-(karbamoylmethyl)-5-methylhexanové a následná regenerace kyseliny 3-izobutylglutarové z kyseliny (ó)-(-)-3-(karbamoylmethyl)-5-methylhexanové
Kyselina (±)-3-(karbamoylmethyl)-5-methylhexanová (47 g, 251 mol) se umístila do chloroformu (807 kg) a ethanolu (8,8 kg). Směs se ohřála na 55 °C a přidal se (7ř)-(+)-a-fenylethylamin (16,7 kg). Po vytvoření roztoku se přidal další (7?)-(+)-a-fenylethylamin (5,5 kg) a zárodečné krystaly kyseliny (R)-(-)-3-(karbamoylmethyl)-5-methylhexanové (lOOg). Směs se ochladila
-8CZ 297631 B6
I na 32 °C a přefiltrovala. Pevná látka se promyla chloroformem (100 kg) a po vysušení za sníženého tlaku poskytla (Jř)-(+)-a-fenylethylaminovou sůl kyseliny (7?)-(-)-3-(karbamoylmethyl)5-methylhexanové. Pevná látka se rozpustila ve vodě (138,5 kg) a do získaného roztoku se přidala koncentrovaná kyselina chlorovodíková (9,4 kg). Směs se ochladila na 0 °C a 10 °C a přefiltrovala. Pevná látka se promyla studenou vodou (20 1) a vysušila za sníženého tlaku, čímž poskytla 17,7 kg kyseliny (J?)-(-)-3-(karbamoylmethyl)-5-methylhexanové ve formě bílé pevné látky.
Chloroformový filtrát se extrahoval vodným roztokem hydroxidu sodného (25 kg 50% hydroxidu sodného, rozpuštěného ve 106 kg vody). Vodný extrakt se okyselil koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou (94 kg) a vařil přibližně 24 hodin pod zpětným chladičem. Vodná směs se extrahovala methyl-Zerc.butyletherem (70,5 kg) a methyl-terc.butyletherový roztok po zahuštění za sníženého tlaku poskytl kyselinu 3-izobutylglutarovou (27,4 kg).

Claims (10)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Způsob přípravy kyseliny (>S)-(+)-3-(aminomethyl)-5-methylhexanové, vyznačený tím, že se
    a. kondenzací izovaleraldehydu s alkylkyanoacetátem obecného vzorce II
    O (ID vedoucí ke vzniku alkylesteru kyseliny 2-kyano-5-methyl-2-hexenové obecného vzorce Ha přičemž R znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku s větveným nebo přímým řetězcem, cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku nebo benzylovou skupinu;
    připraví alkylester kyseliny 2-kyano-5-methyl-2-hexenové;
    b. alkylester kyseliny 2-kyano-5-methyl-2-hexenové uvede do reakce s dialkylmalonátem za vzniku kyseliny 3-izobutylglutarové;
    c. připraví anhydrid kyseliny 3-izobutylglutarové; který se
    -9CZ 297631 B6
    d. uvede do reakce se čpavkem za vzniku kyseliny (±)-3-(karbamoylmethyl)-5-methylhexanové;
    e. kyselina (±)-3-(karbamoylmethyl)-5-methylhexanová uvede do reakce s (7?)-(+)-a-fenylethylaminem, čímž se získá (7ř)-(+)-a-fenylethylaminová sůl kyseliny (Tř)-(-)-3-(karbamoylmethyl)-5-methylhexanové;
    f. tato sůl sloučí s kyselinou za vzniku kyseliny (J?)-(-)-3-(karbamoylmethyl)-5-mcthylhexanové; a
    g. kyselina (J?)-(-)-3-(karbamoylmethyl)-5-methyl-hexanová uvede do reakce s Hofmannovým reakčním činidlem za vzniku kyseliny (S)-(+)-3-(arninomethyl)-5-methylhexanové.
  2. 2. Způsob podle nároku 1, vyznačený tím, že se jako alkylkyanoacetát použije ethylkyanoacetát.
  3. 3. Způsob podle nároku 1, vyznačený tím, že se izovaleraldehyd kondenzuje s alkylkyanoacetátem za použití di-n-propylaminu.
  4. 4. Způsob podle nároku 1, vyznačený tím, že se jako dialkylmalonát použije diethylmalonát.
  5. 5. Způsob podle nároku 1, vyznačený tím, že se alkylester kyseliny 2-kyano-5methyl-2-hexanové uvede v přítomnosti di-n-propylaminu do reakce s dialkylmalonátem a následně se přidá roztok kyseliny chlorovodíkové za vzniku kyseliny izobutylglutarové.
  6. 6. Způsob podle nároku 1, vyznačený tím, že se kyselina 3-izobutylglutarová uvede do reakce s anhydridem kyseliny octové nebo acetylchloridem za vzniku anhydridu kyseliny 3izobutylglutarové.
  7. 7. Způsob podle nároku 1, vyznačený tím, že se jako Hofmannovo reakční činidlo použije bromnan sodný.
  8. 8. Kyselina (±)-3-(karbamoylmethyl)-5-methylhexanová jako meziprodukt pro přípravu kyseliny (ST-í+jAl-řaminomethylj-S-methylhexanové podle nároku 1.
  9. 9. Kyselina (J?)-(-)-3-(karbamoylmethyl)-5-methyihexanová jako meziprodukt pro přípravu kyseliny (ó/H+)-3-(aminomethyl)-5-methylhexanové podle nároku 1.
  10. 10. (ÁH+W-Fenylethylaminová sůl kyseliny (7?H~)-3-(karbamoylmethyl)-5-methylhexanové jako meziproduktu pro přípravu kyseliny (ó)-(+)-3-(aminomethyl)-5-methylhexanové podle nároku 1.
CZ0374297A 1995-06-02 1996-04-26 Zpusob prípravy kyseliny (S)-(+)-3-(aminomethyl)-5-methylhexanové a meziprodukty pouzitelné pri této príprave CZ297631B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/458,950 US5616793A (en) 1995-06-02 1995-06-02 Methods of making (S)-3-(aminomethyl)-5-methylhexanoic acid

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ374297A3 CZ374297A3 (cs) 1998-10-14
CZ297631B6 true CZ297631B6 (cs) 2007-02-14

Family

ID=23822760

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ0374297A CZ297631B6 (cs) 1995-06-02 1996-04-26 Zpusob prípravy kyseliny (S)-(+)-3-(aminomethyl)-5-methylhexanové a meziprodukty pouzitelné pri této príprave

Country Status (16)

Country Link
US (2) US5616793A (cs)
EP (1) EP0828704B1 (cs)
JP (1) JP3965440B2 (cs)
AT (1) ATE214361T1 (cs)
AU (1) AU699982B2 (cs)
CZ (1) CZ297631B6 (cs)
DE (1) DE69619809T2 (cs)
DK (1) DK0828704T3 (cs)
EE (1) EE03964B1 (cs)
ES (1) ES2173279T3 (cs)
HU (1) HUP9802090A3 (cs)
NZ (1) NZ307030A (cs)
PL (1) PL185034B1 (cs)
PT (1) PT828704E (cs)
SK (1) SK283663B6 (cs)
WO (1) WO1996038405A1 (cs)

Families Citing this family (70)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HU228426B1 (hu) 1996-07-24 2013-03-28 Warner Lambert Co Izobutil-gaba és származékai alkalmazása fájdalom kezelésére alkalmas gyógyszer elõállítására
WO2001055090A1 (en) * 2000-01-27 2001-08-02 Warner-Lambert Company Asymmetric synthesis of pregabalin
EP1543831A1 (en) * 2003-12-18 2005-06-22 Pfizer GmbH Arzneimittelwerk Gödecke Pregabalin composition
ES2292107T3 (es) * 2004-03-12 2008-03-01 Warner-Lambert Company Llc Ligandos de bifosfina simetricos en c1 y su uso en la sintesis asimetrica de pregabalina.
KR100847927B1 (ko) * 2004-06-21 2008-07-22 워너-램버트 캄파니 엘엘씨 프레가발린 및 관련 화합물의 제조방법
WO2006108151A1 (en) * 2005-04-06 2006-10-12 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Crystalline forms of pregabalin
US7488846B2 (en) * 2005-04-11 2009-02-10 Teva Pharmaceuical Industries Ltd. Pregabalin free of lactam and a process for preparation thereof
EP1768950A2 (en) * 2005-04-11 2007-04-04 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Process for making (s)-pregabalin
JP2008505980A (ja) * 2005-05-10 2008-02-28 テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド イソブチルグルタル酸を有さないプレガバリン及びその調製方法
WO2006122258A1 (en) * 2005-05-10 2006-11-16 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Method for the preparation of pregabalin and salts thereof
WO2006121557A1 (en) * 2005-05-10 2006-11-16 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Pregabalin free of lactam and a process for preparation thereof
EP1879854B1 (en) * 2005-05-10 2011-09-07 Teva Pharmaceutical Industries Ltd Optical resolution of 3-carbamoylmethyl-5-methyl hexanoic acid
CN100410242C (zh) * 2005-06-23 2008-08-13 江苏恩华药业股份有限公司 普瑞巴林中间体及其制备方法
BRPI0606118A2 (pt) 2005-09-19 2009-06-02 Teva Pharma uma sìntese assimétrica de (s) - (+) -3- (aminometil) -5- ácido metilhexanóico
NL2000281C2 (nl) 2005-11-02 2007-08-07 Pfizer Prod Inc Vaste farmaceutische samenstellingen die pregabaline bevatten.
US20070259917A1 (en) * 2006-04-24 2007-11-08 Kansal Vinod K Processes for the synthesis of 3-isobutylglutaric acid
CA2649115A1 (en) * 2006-05-24 2007-12-06 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Processes for the preparation of r-(+)-3-(carbamoyl methyl)-5-methylhexanoic acid and salts thereof
US20080015385A1 (en) * 2006-05-31 2008-01-17 Lilach Hedvati Preparation of (S)-pregabalin-nitrile
WO2007143113A2 (en) 2006-05-31 2007-12-13 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. The use of enzymatic resolution for the preparation of intermediates of pregabalin
ITMI20061297A1 (it) * 2006-07-04 2008-01-05 Laboratorio Chimico Int Spa Procedimento per la preparazione della'acido (r)-(-)-3-(carbamoilmetil)-5-metilesanoico e del pregabalin e intermedi di sintesi
GB0614133D0 (en) * 2006-07-15 2006-08-23 Pliva Istrazivanje I Razvoj D Process for preparing a pharmaceutical compound
KR101036536B1 (ko) * 2007-03-22 2011-05-24 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 (ｓ)-(+)-3-(아미노메틸)-5-메틸 헥산산의 합성
WO2008137512A2 (en) * 2007-05-03 2008-11-13 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Process for preparing pregabalin via hofmann reaction and crystalline form thereof
WO2009004643A2 (en) * 2007-05-08 2009-01-08 Cadila Healthcare Limited An improved process for preparation of (s)-pregabalin and intermediates thereof
EP1992609A1 (en) * 2007-05-14 2008-11-19 Dipharma Francis S.r.l. A process for the preparation of a (S)(+)-3-(aminomethyl)-5-methylhexanoic acid
WO2009046309A2 (en) * 2007-10-03 2009-04-09 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Pregabalin -4-eliminate, pregabalin 5-eliminate, their use as reference marker and standard, and method to produce pregabalin containing low levels thereof
JP5234901B2 (ja) * 2007-10-04 2013-07-10 学校法人東京理科大学 不斉触媒マイケル反応生成物の製造方法
DK2225198T3 (da) * 2007-11-30 2013-02-11 Laboratorio Chimico Int Spa Fremgangsmåde til fremstilling af en substitueret gamma-aminosyre
ITMI20072262A1 (it) * 2007-12-03 2009-06-04 Dipharma Francis Srl Procedimento per la preparazione di acido (s)(+)-3-(amminometil)-5-metilesanoico
US20100312010A1 (en) * 2007-12-18 2010-12-09 Watson Pharma Private Limited Process for the Preparation of (S)-Pregabalin
US20110144383A1 (en) * 2008-02-18 2011-06-16 Matrix Laboratories Limited Process for preparing (s)-3-(aminomethyl)-5-methylhexanoic acid
UA103997C2 (ru) 2008-05-21 2013-12-25 Сандоз Аг Способ стереоселективного ферментативного гидролиза эстера 5-метил-3-нитрометилгексановой кислоты
US20100087525A1 (en) * 2008-06-23 2010-04-08 Lilach Hedvati Stereoselective enzymatic synthesis of (s) or (r)-iso-butyl-glutaric ester
WO2010070593A2 (en) 2008-12-19 2010-06-24 Pfizer Ireland Pharmaceuticals Malonate esters
EP2213659A1 (en) 2009-01-29 2010-08-04 The Provost, Fellows and Scholars of the College of the Holy and Undivided Trinity of Queen Elizabeth near Dublin Intermediates in the Enantioselective Synthesis of 3-(Aminomethyl)-5-Methyl-Hexanoic Acid
CN101987826A (zh) * 2009-08-04 2011-03-23 铜陵凯顺生物科技有限公司 一种(3s)-3-氨甲基-5-甲基己酸的合成方法
CN102126979A (zh) * 2009-12-15 2011-07-20 中国科学院成都有机化学有限公司 一种光学纯的3-(氨甲酰甲基)-5-甲基己酸的制备方法
ES2362913B1 (es) 2009-12-24 2012-05-24 Moehs Iberica S.L. Nuevo método para la preparación de (s)-pregabalina.
WO2011077463A1 (en) * 2009-12-24 2011-06-30 Msn Laboratories Limited Process for preparing pregabalin and its intermediate
WO2011078172A1 (ja) * 2009-12-25 2011-06-30 株式会社カネカ 光学活性３－置換グルタル酸モノアミドの製造法
US8212072B2 (en) 2010-08-13 2012-07-03 Divi's Laboratories, Ltd. Process for the preparation of pregabalin
WO2012025861A1 (en) 2010-08-23 2012-03-01 Pfizer Manufacturing Ireland Process for the preparation of ( s ) - 3 - cyano - 5 - methylhexanoic acid derivatives adn of pregabalin
KR101306585B1 (ko) * 2011-04-14 2013-09-10 한국외국어대학교 연구산학협력단 프레가발린의 제조방법
EP2700645A4 (en) 2011-04-20 2014-09-24 Kemphys Ltd SILICONE-CONTAINING CARBOXYLENE DERIVATIVE
WO2013076630A1 (en) 2011-11-24 2013-05-30 Lupin Limited Novel process for racemization of an optically active (s)-3-carbamoylmethyl-5-methyl-hexanoic acid to corresponding 3-carbamoylmethyl-5-methyl-hexanoic acid racemate
CN102863326A (zh) * 2012-03-20 2013-01-09 常州制药厂有限公司 一种抗癫痫药物中间体的制备方法
JP5572783B1 (ja) 2012-10-18 2014-08-13 有限会社ケムフィズ ケイ素含有カルボン酸誘導体
CN102898320A (zh) * 2012-10-26 2013-01-30 浙江省天台县奥锐特药业有限公司 (3r)-(-)-3-(2-乙酰氨基)-5-甲基己酸的制备方法
US10023885B2 (en) 2012-11-07 2018-07-17 Hikal Limited Process for the preparation of pregabalin
CN102964263B (zh) * 2012-11-29 2014-12-03 太仓市茜泾化工有限公司 一种(±)-3-(氨甲酰基)-5-甲基己酸的制备方法
CN103980144B (zh) * 2014-05-16 2018-08-17 浙江华海药业股份有限公司 一种普瑞巴林中间体母液的套用方法
CN104086439B (zh) * 2014-06-30 2018-11-16 浙江华海药业股份有限公司 一种pregabalin中间体拆分剂(R)-(+)-α-苯乙胺的回收方法
CN104356016B (zh) 2014-10-24 2019-08-23 浙江华海药业股份有限公司 一种用回收制备3-异丁基戊二酸单酰胺的方法
WO2016075082A1 (en) 2014-11-10 2016-05-19 Sandoz Ag Stereoselective reductive amination of alpha-chiral aldehydes using omega-transaminases for the synthesis of precursors of pregabalin and brivaracetam
CN104496832A (zh) * 2014-11-21 2015-04-08 浙江美诺华药物化学有限公司 一种普瑞巴林的合成方法
CN104557577B (zh) * 2014-12-26 2016-08-17 上海臣邦医药科技有限公司 高纯度(+)-普瑞巴林和(-)-普瑞巴林的制备方法
US10450315B2 (en) 2015-01-08 2019-10-22 Lee Pharma Limited Process for the preparation of dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4) enzyme inhibitor
CN104803869A (zh) * 2015-03-27 2015-07-29 浙江华海药业股份有限公司 一种无溶剂反应制备3-异丁基戊二酸单酰胺的方法
CN104803868B (zh) * 2015-03-27 2020-10-02 浙江华海药业股份有限公司 一种回收3-异丁基戊二酸单酰胺的方法
CN104803871B (zh) * 2015-05-12 2021-03-05 浙江华海药业股份有限公司 一种制备普瑞巴林中间体的方法
CN104892441A (zh) * 2015-05-22 2015-09-09 浙江华海药业股份有限公司 一种制备普瑞巴林异构体r-普瑞巴林的方法
CN107920987A (zh) 2015-05-26 2018-04-17 艾萨·欧蒂迪 控制延缓释放普瑞巴林
WO2017019791A1 (en) 2015-07-27 2017-02-02 Teva Pharmaceuticals International Gmbh Synthesis of (s)-pregabalin
CN105481712A (zh) * 2015-11-30 2016-04-13 常州市阳光药业有限公司 普瑞巴林中间体拆分母液的消旋回收方法
WO2019193607A1 (en) * 2018-04-04 2019-10-10 Msn Laboratories Private Limited, R&D Center An improved process for the preparation of pregabalin
CN108912004B (zh) * 2018-08-01 2021-05-07 宏冠生物药业有限公司 一种普瑞巴林中间体的合成方法
CN109942446B (zh) * 2019-04-17 2021-09-07 黄冈鲁班药业股份有限公司 一种普瑞巴林的制备方法
CN112062689A (zh) * 2019-06-11 2020-12-11 太仓市茜泾化工有限公司 一种r-3-（氨甲酰基）-5-甲基己酸的制备方法
CN113045468A (zh) * 2019-12-26 2021-06-29 上虞京新药业有限公司 一种布瓦西坦中间体的制备方法
EP4103168A4 (en) 2020-02-14 2024-04-24 Council Of Scientific & Industrial Research PROCESS FOR PREPARING GAMMA-AMINO-BUTYRIC ACIDS AND THEIR ANALOGS

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CZ286106B6 (cs) * 1992-05-20 2000-01-12 Northwestern University Analogy GABA a L-glutamové kyseliny

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2944969A (en) * 1957-02-06 1960-07-12 Petrolite Corp Prevention of rust and corrosion
US3544467A (en) * 1966-02-07 1970-12-01 Chevron Res Acid-amide pour point depressants
US3857879A (en) * 1967-12-04 1974-12-31 W Abramitis Amine salts of substituted succinamic acids
US4024174A (en) * 1973-12-25 1977-05-17 Ono Pharmaceutical Company Tranes-delta 2-prostaglandins
US4123438A (en) * 1975-03-05 1978-10-31 Stamicarbon, B.V. Process for preparing 2-pyrrolidones
US4739114A (en) * 1982-09-30 1988-04-19 Rhone-Poulenc Agrochimie Process for the preparation of 3-alkyl-substituted glutaric acids and 2-alkyl-substituted succinic acids
US4711671A (en) * 1985-10-03 1987-12-08 National Starch And Chemical Corporation Storage stable paper size composition containing ethoxylated lanolin
DE4033259A1 (de) * 1990-10-19 1992-04-23 Basf Ag Verfahren zur herstellung von 2-pyrrolidinonen

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CZ286106B6 (cs) * 1992-05-20 2000-01-12 Northwestern University Analogy GABA a L-glutamové kyseliny

Also Published As

Publication number Publication date
HUP9802090A2 (hu) 1998-12-28
EE03964B1 (et) 2003-02-17
EP0828704A1 (en) 1998-03-18
PL185034B1 (pl) 2003-02-28
EE9700311A (et) 1998-06-15
US5629447A (en) 1997-05-13
NZ307030A (en) 1999-02-25
JP3965440B2 (ja) 2007-08-29
DK0828704T3 (da) 2002-07-01
ATE214361T1 (de) 2002-03-15
US5616793A (en) 1997-04-01
SK162197A3 (en) 1998-10-07
DE69619809D1 (de) 2002-04-18
EP0828704B1 (en) 2002-03-13
JPH11506098A (ja) 1999-06-02
DE69619809T2 (de) 2002-09-26
CZ374297A3 (cs) 1998-10-14
ES2173279T3 (es) 2002-10-16
SK283663B6 (sk) 2003-11-04
AU5577896A (en) 1996-12-18
HUP9802090A3 (en) 1999-08-30
AU699982B2 (en) 1998-12-17
PT828704E (pt) 2002-08-30
PL323563A1 (en) 1998-04-14
WO1996038405A1 (en) 1996-12-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ297631B6 (cs) Zpusob prípravy kyseliny (S)-(+)-3-(aminomethyl)-5-methylhexanové a meziprodukty pouzitelné pri této príprave
EP0830338B1 (en) Method of making 3-(aminomethyl)-5-methylhexanoic acid
WO2022169747A1 (en) Method for preparing levetiracetam and intermediates thereof
US4297282A (en) Resolution of mercaptopropionic acids
EP0200638A1 (fr) Procédé de préparation du chlorhydrate de phényl-1 diéthyl amino carbonyl-1 aminométhyl-2 cyclopropane (Z)
CA2219278C (en) Methods of making (s)-3-(aminomethyl)-5-methylhexanoic acid
US4411836A (en) Racemization of an α-methyl-β-acylthiopropionic acid
JPH0228144A (ja) ペプチド誘導体合成に有用な立体特異性中間体の製法
EP0437566B1 (en) Phenyl-glycine derivatives
EP0705240B1 (en) Novel processes for preparing (s)-4-amino-hepta-5,6-dienoic acid and intermediates thereof
AU700091C (en) Method of making (S)-3-(aminomethyl)-5-methylhexanoic acid
MXPA97008338A (en) Methods to make acid (s) -3- (aminomethyl) -5-methylhexane
CZ568590A3 (cs) Deriváty kyseliny glutarové, způsob jejich přípravy a meziprodukt tohoto postupu
MXPA97008652A (en) Method for making acid (s) -3- (aminomethyl) -5-methylhexane

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20090426