CN104803871B - 一种制备普瑞巴林中间体的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种制备普瑞巴林中间体R‑3‑异丁基戊二酸单酰胺的方法，该方法包括以下步骤：1）在氯仿和醇类溶剂的体系中加入3‑异丁基戊二酸单酰胺；2）升温至40~50℃，滴加拆分剂R‑苯乙胺，加毕后开始保温；3)降温至20~30℃析晶，抽滤；4)向滤饼中加入水后分层；5)向水层中加入酸调pH至1~4；6)降温至0~5℃析晶、抽滤、烘干得到R‑3‑异丁基戊二酸单酰胺；所述醇类溶剂为甲醇或乙醇。本发明是在目前环保压力形式下，具有比较明显的优势：不需要烘干含有氯仿的中间体，将会减少氯仿的废气；同时能明显的缩短整个工序的时间而提高产能。

Description

一种制备普瑞巴林中间体的方法
技术领域
本发明提供一种制备R-3-异丁基戊二酸单酰胺的方法，属于医药化工领域。
发明背景
普瑞巴林是Prizer研发的GABA受体激动剂，2004年7月首次欧盟审批用于治疗成年患者的部分癫痫发作，商品名为Lyrica。2005年6月获批用于辅助治疗成年人局部发作性癫痫，是已开发的癫痫治疗药中最有希望的一个药物，与加巴喷丁相比，抗惊厥作用强，副作用小，且剂量小、服用次数少，兼具抗焦虑作用等优点，且不与现有的抗癫痫药物发生药物间相互作用，便于与其他抗癫痫药物连用以协同抗癫痫作用。同时，该产品还被糖尿病外周神经病相关神经痛、带状孢疹神经痛、纤维肌痛等的治疗药物，使用人群广泛，市场前景广阔。该药一上市就被看为是重磅炸弹级药物，有分析师预计到2016年市场有望达到100亿美元。2005年6月经FDA批准在美国上市，2006年3月增加适应症，治疗广泛性焦虑障碍和社交性焦虑障碍，2009年又获准治疗脊髓损伤、外伤、多发性硬化症、糖料病性神经疼痛和带状疱疹神经疼痛，使其临床应用得到进一步扩展。结构上，普瑞巴林和加巴喷丁(化合物4)和R-巴氯酚(化合物5)均属γ-氨基酸丁酸的3位烷基取代物。
Figure 772867DEST_PATH_IMAGE001
普瑞巴林与加巴喷丁相比，具有剂量低、服用次数少、副作用小和药物持续时间长等优点。由于普瑞巴林具有较好的抗癫痫、抗焦虑和治疗神经疼痛等作用，目前已经在临床中得到广泛应用，在美国年销售额已达10亿美元，已经成为世界畅销药物。普瑞巴林分子结构中含有一个手型中心，其S-型异构体具有药理活性，临床使用的也是S-型异构体。其中R-3-异丁基戊二酸单酰胺是化学合成中一个非常重要的中间体。
Figure 202711DEST_PATH_IMAGE002
目前文献上报道的制备R-3-异丁基戊二酸单酰胺的方法基本都是按照上述合成路线，但是在制备到化合物2时，都是采用先烘干，然后在酸性条件下游离烘干得到R-3-异丁基戊二酸单酰胺。该工艺的缺点为拆分的中间体化合物2需要离心之后再烘干，在其过程中会产生大量的氯仿废气，对环境和操作者都有很大的危害。
发明内容
本发明的目的是提供一种制备普瑞巴林中间体R-3-异丁基戊二酸单酰胺的方法，包括以下步骤：
1）在氯仿和醇类溶剂的体系中加入3-异丁基戊二酸单酰胺；
2）升温至40~50℃，滴加拆分剂R-苯乙胺，加毕后开始保温；
3)降温至20~30℃析晶，抽滤；
4)向滤饼中加入水后分层；
5)向水层中加入酸调pH至1~4；
6)降温至0~5℃析晶、抽滤、烘干得到R-3-异丁基戊二酸单酰胺；所述醇类溶剂为甲醇或乙醇。
所述步骤1）氯仿体积用量，醇类溶剂体积用量，3-异丁基戊二酸单酰胺的质量用量比为80:1:17~20:1:10。
所述步骤2）滴加R-苯乙胺的质量用量是3-异丁基戊二酸单酰胺质量用量的0.3~0.6倍。
所述步骤3）保温的时间是1~2小时。
所述步骤4）加的水的质量用量是3-异丁基戊二酸单酰胺质量的1~4倍。
所述步骤6）析晶的时间0.5~2h。
本发明是不需要拿出化合物2，而直接进行下一步游离得到化合物3。
本发明是在目前环保压力形式下具有比较明显的优势：不需要烘干含有氯仿的化合物2，将会减少氯仿的废气；同时能明显的缩短整个工序的时间而提高产能。总而言之，本发明提供的是一条绿色环保、简单方便、污染少的制备普瑞巴林中间体R-3-异丁基戊二酸单酰胺的方法。
具体实施方式
下面结合实例对本发明做进一步阐述，但是这些实例不对本发明构成任何限制。
实例1：
向1L四口烧瓶中加入氯仿1000mL、乙醇20ml、3-异丁基戊二酸单酰胺300g，搅拌升温至45℃，之后保温搅拌10分钟，开始滴加拆分剂R-苯乙胺110g，滴加完毕保温搅拌2小时，保温结束之后开始降温至25℃析晶1小时，抽滤。将滤饼转移至500ml四口烧瓶中加350g水，搅拌后静止分去氯仿层，向水层加滴加盐酸调pH至2，降温至3℃保温析晶2小时，抽滤烘干得到R-3-异丁基戊二酸单酰胺，称重：114.0g，收率：38.0%，异构体0.32%。
实例2 ：
向1L四口烧瓶中加入氯仿1000mL、乙醇15ml、3-异丁基戊二酸单酰胺250g，搅拌升温至40℃，之后保温搅拌10分钟，开始滴加拆分剂R-苯乙胺130g，滴加完毕保温搅拌1.5小时，保温结束之后开始降温至20℃析晶1小时，抽滤。将滤饼转移至500ml四口烧瓶中加300g水，搅拌后静止分去氯仿层，向水层加滴加盐酸调pH至3，降温至5℃保温析晶2小时，抽滤烘干得到R-3-异丁基戊二酸单酰胺，称重：97.5g，收率：39.0%，异构体0.27%。
实例3：
向1L四口烧瓶中加入氯仿1000mL、乙醇35ml、3-异丁基戊二酸单酰胺200g，搅拌升温至45℃，之后保温搅拌10分钟，开始滴加拆分剂R-苯乙胺60g，滴加完毕保温搅拌2小时，保温结束之后开始降温至25℃析晶1小时，抽滤。将滤饼转移至500ml四口烧瓶中加400g水，搅拌后静止分去氯仿层，向水层加滴加盐酸调pH至4，降温至0℃保温析晶2小时，抽滤烘干得到R-3-异丁基戊二酸单酰胺，称重：74.6g，收率：37.3%，异构体0.21%。
实例4：
向1L四口烧瓶中加入氯仿1000mL、乙醇40ml、3-异丁基戊二酸单酰胺250g，搅拌升温至50℃，之后保温搅拌10分钟，开始滴加拆分剂R-苯乙胺120g，滴加完毕保温搅拌2小时，保温结束之后开始降温至25℃析晶1小时，抽滤。将滤饼转移至500ml四口烧瓶中加420g水，搅拌后静止分去氯仿层，向水层加滴加盐酸调pH至1，降温至4℃保温析晶1.5小时，抽滤烘干得到R-3-异丁基戊二酸单酰胺，称重：96.5g，收率：38.6%，异构体0.17%。
实例5：
向1L四口烧瓶中加入氯仿1000mL、乙醇27ml、3-异丁基戊二酸单酰胺400g，搅拌升温至50℃，之后保温搅拌10分钟，开始滴加拆分剂R-苯乙胺200g，滴加完毕保温搅拌2小时，保温结束之后开始开始降温至20℃析晶1.5小时，抽滤。将滤饼转移至500ml四口烧瓶中加550g水，搅拌后静止分去氯仿层，向水层加滴加盐酸调pH至2，降温至5℃保温析晶2小时，抽滤烘干得到R-3-异丁基戊二酸单酰胺，称重：158.8g，收率：39.7%，异构体0.20%。
实例6：
向1L四口烧瓶中加入氯仿1000mL、甲醇20ml、3-异丁基戊二酸单酰胺300g，搅拌升温至40℃，之后保温搅拌10分钟，开始滴加拆分剂R-苯乙胺160g，滴加完毕保温搅拌2小时，保温结束之后开始开始降温至25℃析晶1小时，抽滤。将滤饼转移至500ml四口烧瓶中加380g水，搅拌后静止分去氯仿层，向水层加滴加盐酸调pH至2，降温至3℃保温析晶2小时，抽滤烘干得到R-3-异丁基戊二酸单酰胺，称重：123.0g，收率：41.0%，异构体0.32%。
实例7：
向1L四口烧瓶中加入氯仿1000mL、甲醇20ml、3-异丁基戊二酸单酰胺350g，搅拌升温至42℃，之后保温搅拌10分钟，开始滴加拆分剂R-苯乙胺150g，滴加完毕保温搅拌2小时，保温结束之后开始开始降温至25℃析晶1小时，抽滤。将滤饼转移至500ml四口烧瓶中加600g水，搅拌后静止分去氯仿层，向水层加滴加盐酸调pH至3，降温至5℃保温析晶1.5小时，抽滤烘干得到R-3-异丁基戊二酸单酰胺，称重：134.8g，收率：38.5%，异构体0.24%。
实例8 ：
向1L四口烧瓶中加入氯仿1000mL、甲醇40ml、3-异丁基戊二酸单酰胺200g，搅拌升温至40℃，之后保温搅拌10分钟，开始滴加拆分剂R-苯乙胺120g，滴加完毕保温搅拌2小时，保温结束之后开始降温至25℃析晶1小时，抽滤。将滤饼转移至500ml四口烧瓶中加250g水，搅拌后静止分去氯仿层，向水层加滴加盐酸调pH至4，降温至2℃保温析晶1小时，抽滤烘干得到R-3-异丁基戊二酸单酰胺，称重：75.6g，收率：37.8%，异构体0.20%。
实例9：
向1L四口烧瓶中加入氯仿1000mL、甲醇32ml、3-异丁基戊二酸单酰胺300g，搅拌升温至40℃，之后保温搅拌10分钟，开始滴加拆分剂R-苯乙胺125g，滴加完毕保温搅拌1.5小时，保温结束之后开始开始降温至20℃析晶1.5小时，抽滤。将滤饼转移至500ml四口烧瓶中加650g水，搅拌后静止分去氯仿层，向水层加滴加盐酸调pH至4，降温至5℃保温析晶1.5小时，抽滤烘干得到R-3-异丁基戊二酸单酰胺，称重：121.0g，收率：40.3%，异构体0.24%。
实例10：
向1L四口烧瓶中加入氯仿1000mL、甲醇42ml、3-异丁基戊二酸单酰胺250g，搅拌升温至50℃，之后保温搅拌10分钟，开始滴加拆分剂R-苯乙胺100g，滴加完毕保温搅拌1.5小时，保温结束之后开始开始降温至30℃析晶1.5小时，抽滤。将滤饼转移至500ml四口烧瓶中加320g水，搅拌后静止分去氯仿层，向水层加滴加盐酸调pH至4，降温至5℃保温析晶2小时，抽滤烘干得到R-3-异丁基戊二酸单酰胺，称重：92.0g，收率：36.8%，异构体0.15%。

Claims (5)

1.一种制备普瑞巴林中间体R-3-异丁基戊二酸单酰胺的方法，其特征在于包括以下步骤：
1)在氯仿和醇类溶剂的体系中加入作为化合物1的3-异丁基戊二酸单酰胺；
2)升温至40～50℃，滴加拆分剂R-苯乙胺，加毕后开始保温；
3)降温至20～30℃析晶，抽滤，得到化合物2；
4)向滤饼中加入水后分层；
5)向水层中加入酸调pH至1～4；
6)降温至0～5℃析晶、抽滤、烘干得到作为化合物3的R-3-异丁基戊二酸单酰胺；所述醇类溶剂为甲醇或乙醇，
其中不需要拿出化合物2，而直接进行下一步游离得到化合物3，并且步骤1)氯仿体积用量，醇类溶剂体积用量，3-异丁基戊二酸单酰胺的质量用量比为80:1:17～20:1:10，
Figure FDA0002454979620000011
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤2)滴加R-苯乙胺的质量用量是3-异丁基戊二酸单酰胺质量用量的0.3～0.6倍。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤2)保温的时间是1～2小时。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤4)加的水的质量用量是3-异丁基戊二酸单酰胺质量的1～4倍。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤6)析晶的时间是0.5～2小时。
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