CN112745240A - 一种高选择性的普瑞巴林中间体的重结晶方法 - Google Patents
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Abstract
本发明适用于化工技术领域，提供了一种高选择性的普瑞巴林中间体的重结晶方法，其包括以下步骤：将普瑞巴林中间体粗品置于溶剂中进行水浴加热溶解回流，得到溶液；其中，溶剂为甲醇、乙醇及异丙醇中的至少一种；回流结束后，往溶液中添加水进行析晶处理后，再经过滤，得到重结晶后的普瑞巴林中间体产品。本发明将普瑞巴林中间体通过乙醇、甲醇、异丙醇等溶剂加热溶解，然后加水冷却重结晶，可得到单一构型的普瑞巴林中间体。该方法相比于传统方法省去了手性拆分，工艺更高效，快捷，从而可以提高普瑞巴林工艺的总收率。另外，本发明在提高普瑞巴林中间体的手性的同时，也可以有效的将原料进行分离，实现了进一步提高产物纯度的目的。
Description
技术领域
本发明属于化工技术领域，尤其涉及一种高选择性的普瑞巴林中间体的重结晶方法。
背景技术
普瑞巴林，化学名为(S)-3-(氨甲基)-5-甲基己酸，用于糖尿病性外周神经痛和带状疱疹后遗神经痛；随后又被批准作为部分性癫痫发作的辅助治疗药物；2007年6月，被批准成为首个治疗纤维肌痛综合症的药物；2012年6月，被批准成为首个用于治疗脊髓损伤所致神经痛药物；2017年11月，普瑞巴林缓释片获得美国FDA批准上市。目前，普瑞巴林已在美国、欧洲、中国、日本等40多个国家批准上市，具有广阔的市场前景。
药用普瑞巴林为单一的S构型，其合成主要3类方法：1)化学拆分法；2)不对称合成法；3)手性源合成法。对于化学拆分法，以3-异丁基戊二酸为起始原料，先引入氨基形成3-(氨甲酰甲基)-5-甲基己酸；再经霍夫曼重排，得消旋普瑞巴林，然后用S-扁桃酸拆分，得普瑞巴林。该类方法收率15％左右；其中，用S-扁桃酸拆分的收率仅为75％。
目前，普瑞巴林的常规合成方法前期合成到的多为消旋产物，需要后期大量工作对其进行手性拆分。因此，现有消旋普瑞巴林化学拆分反应操作繁琐，拆分操作至获得药用普瑞巴林需要3次不同方法的重结晶工艺，效率低，大大影响了最终收率，提高了成本。且大多不可回收的拆分剂，例如S-扁桃酸的使用增加了工艺成本。
发明内容
本发明实施例的目的在于提供一种高选择性的普瑞巴林中间体的重结晶方法，旨在解决背景技术中提出的问题。
本发明实施例是这样实现的，一种高选择性的普瑞巴林中间体的重结晶方法，其包括以下步骤：
将普瑞巴林中间体粗品置于溶剂中进行水浴加热溶解回流，得到溶液；其中，所述溶剂为甲醇、乙醇及异丙醇中的至少一种；
回流结束后，往溶液中添加水进行析晶处理后，再经过滤，得到重结晶后的普瑞巴林中间体产品。
作为本发明实施例的另一个优选方案，所述普瑞巴林中间体粗品与溶剂的质量体积比以g/mL计为1:(1～4)。
作为本发明实施例的另一个优选方案，所述溶剂与水的体积比为(1～4):1。
作为本发明实施例的另一个优选方案所述步骤中，水浴加热溶解回流的温度为50～80℃。
作为本发明实施例的另一个优选方案，所述步骤中，析晶处理的温度为-25～25℃。
作为本发明实施例的另一个优选方案，所述步骤中，析晶处理的温度为0～4℃。
作为本发明实施例的另一个优选方案，所述普瑞巴林中间体为3-(氨甲酰甲基)-5-甲基己酸。
作为本发明实施例的另一个优选方案，所述3-(氨甲酰甲基)-5-甲基己酸通过对3-异丁基戊二酰亚胺进行水解生成。
具体的，可通过以3-异丁基戊二酰亚胺为底物，结合水解酶反应来制得3-(氨甲酰甲基)-5-甲基己酸，其合成路线如下：
本发明实施例提供的一种高选择性的普瑞巴林中间体的重结晶方法，将普瑞巴林中间体通过乙醇、甲醇、异丙醇等溶剂加热溶解，然后加水冷却重结晶，可得到单一构型的3-(氨甲酰甲基)-5-甲基己酸。该方法相比于传统方法省去了手性拆分，工艺更高效，快捷，从而可以提高普瑞巴林工艺的总收率。
本发明在提高3-(氨甲酰甲基)-5-甲基己酸的手性的同时，也可以有效的将原料3-异丁基戊二酰亚胺进行分离，实现了进一步提高产物纯度的目的。
综上，本发明提供的重结晶方法所采用的试剂成本低廉，结晶后纯度好，收率高，立体选择性强，对后续最终药物的合成可节省1至2道工艺，又进一步提高收率，降低成本。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1
该实施例提供了一种高选择性的普瑞巴林中间体的重结晶方法，其包括以下步骤：
S1、将10g的普瑞巴林中间体粗品置于单口烧瓶中，然后加入10mL的无水甲醇，并进行水浴50℃加热溶解回流20min，得到溶液；其中，普瑞巴林中间体粗品为3-(氨甲酰甲基)-5-甲基己酸粗品，3-(氨甲酰甲基)-5-甲基己酸粗品是通过对3-异丁基戊二酰亚胺进行水解生成得到的，其纯度为85％，手性纯度为80％。
S2、回流结束后，往溶液中添加10mL水，并置于室温(25℃)下进行析晶处理2h后，再经过滤，即可得到6.8g重结晶后的普瑞巴林中间体产品，即3-(氨甲酰甲基)-5-甲基己酸产品，其纯度为100％，手性纯度为99.7％。
实施例2
该实施例提供了一种高选择性的普瑞巴林中间体的重结晶方法，其包括以下步骤：
S1、将10g的普瑞巴林中间体粗品置于单口烧瓶中，然后加入10mL的无水乙醇，并进行水浴50℃加热溶解回流20min，得到溶液；其中，普瑞巴林中间体粗品为3-(氨甲酰甲基)-5-甲基己酸粗品，3-(氨甲酰甲基)-5-甲基己酸粗品是通过对3-异丁基戊二酰亚胺进行水解生成得到的，其纯度为85％，手性纯度为80％。
S2、回流结束后，往溶液中添加10mL水，并置于室温(25℃)下进行析晶处理2h后，再经过滤，即可得到7.6g重结晶后的普瑞巴林中间体产品，即3-(氨甲酰甲基)-5-甲基己酸产品，其纯度为100％，手性纯度为99.8％。
实施例3
该实施例提供了一种高选择性的普瑞巴林中间体的重结晶方法，其包括以下步骤：
S1、将10g的普瑞巴林中间体粗品置于单口烧瓶中，然后加入10mL的异丙醇，并进行水浴50℃加热溶解回流20min，得到溶液；其中，普瑞巴林中间体粗品为3-(氨甲酰甲基)-5-甲基己酸粗品，3-(氨甲酰甲基)-5-甲基己酸粗品是通过对3-异丁基戊二酰亚胺进行水解生成得到的，其纯度为85％，手性纯度为80％。
S2、回流结束后，往溶液中添加10mL水，并置于室温(25℃)下进行析晶处理2h后，再经过滤，即可得到6.8g重结晶后的普瑞巴林中间体产品，即3-(氨甲酰甲基)-5-甲基己酸产品，其纯度为100％，手性纯度为99.4％。
实施例4
该实施例提供了一种高选择性的普瑞巴林中间体的重结晶方法，其包括以下步骤：
S1、将10g的普瑞巴林中间体粗品置于单口烧瓶中，然后加入10mL的无水乙醇，并进行水浴50℃加热溶解回流20min，得到溶液；其中，普瑞巴林中间体粗品为3-(氨甲酰甲基)-5-甲基己酸粗品，3-(氨甲酰甲基)-5-甲基己酸粗品是通过对3-异丁基戊二酰亚胺进行水解生成得到的，其纯度为85％，手性纯度为80％。
S2、回流结束后，往溶液中添加10mL的2℃水进行析晶处理2h后，再经过滤，即可得到8.1g重结晶后的普瑞巴林中间体产品，即3-(氨甲酰甲基)-5-甲基己酸产品，其纯度为100％，手性纯度为99.8％。
实施例5
该实施例提供了一种高选择性的普瑞巴林中间体的重结晶方法，其包括以下步骤：
S1、将10g的普瑞巴林中间体粗品置于单口烧瓶中，然后加入40mL的无水甲醇和无水乙醇的等体积比混合溶剂，并进行水浴80℃加热溶解回流20min，得到溶液；其中，普瑞巴林中间体粗品为3-(氨甲酰甲基)-5-甲基己酸粗品，3-(氨甲酰甲基)-5-甲基己酸粗品是通过对3-异丁基戊二酰亚胺进行水解生成得到的，其纯度为85％，手性纯度为80％。
S2、回流结束后，往溶液中添加10mL的0℃水进行析晶处理2h后，再经过滤，即可得到重结晶后的普瑞巴林中间体产品，即3-(氨甲酰甲基)-5-甲基己酸产品。
实施例6
该实施例提供了一种高选择性的普瑞巴林中间体的重结晶方法，其包括以下步骤：
S1、将10g的普瑞巴林中间体粗品置于单口烧瓶中，然后加入20mL的无水甲醇、无水乙醇及异丙醇的等体积比混合溶剂，并进行水浴60℃加热溶解回流20min，得到溶液；其中，普瑞巴林中间体粗品为3-(氨甲酰甲基)-5-甲基己酸粗品，3-(氨甲酰甲基)-5-甲基己酸粗品是通过对3-异丁基戊二酰亚胺进行水解生成得到的，其纯度为85％，手性纯度为80％。
S2、回流结束后，往溶液中添加20mL的4℃水进行析晶处理2h后，再经过滤，即可得到重结晶后的普瑞巴林中间体产品，即3-(氨甲酰甲基)-5-甲基己酸产品。
实施例7
该实施例提供了一种高选择性的普瑞巴林中间体的重结晶方法，其包括以下步骤：
S1、将10g的普瑞巴林中间体粗品置于单口烧瓶中，然后加入30mL的无水甲醇及异丙醇的等体积比混合溶剂，并进行水浴70℃加热溶解回流20min，得到溶液；其中，普瑞巴林中间体粗品为3-(氨甲酰甲基)-5-甲基己酸粗品，3-(氨甲酰甲基)-5-甲基己酸粗品是通过对3-异丁基戊二酰亚胺进行水解生成得到的，其纯度为85％，手性纯度为80％。
S2、回流结束后，往溶液中添加15mL的15℃水进行析晶处理2h后，再经过滤，即可得到重结晶后的普瑞巴林中间体产品，即3-(氨甲酰甲基)-5-甲基己酸产品。
对比例1
该对比例提供了一种普瑞巴林中间体的传统结晶工艺，其包括以下步骤：
S1、将10g的普瑞巴林中间体粗品置于单口烧瓶中，然后加入10mL的乙酸乙酯溶解至溶清状态，得到溶液；其中，普瑞巴林中间体粗品为3-(氨甲酰甲基)-5-甲基己酸粗品，3-(氨甲酰甲基)-5-甲基己酸粗品是通过对3-异丁基戊二酰亚胺进行水解生成得到的，其纯度为85％，手性纯度为80％。
S2、往上述溶液中添加30mL庚烷，并置于室温(25℃)下进行析晶处理2h后，再经过滤，即可得到5.8g普瑞巴林中间体产品，即3-(氨甲酰甲基)-5-甲基己酸产品，其纯度为98％，手性纯度为80％。
对上述实施例1～4以及对比例1制得的普瑞巴林中间体产品的纯度以及手性纯度进行计算，其结果如表1所示。
表1
| 方法 | 实施例1 | 实施例2 | 实施例3 | 实施例4 | 对比例1 |
| 纯度，％ | 100 | 100 | 100 | 100 | 98 |
| 手性，％ | 99.7 | 99.8 | 99.4 | 99.8 | 80 |
由上述实施例和表1可以看出，本发明实施例提供的普瑞巴林中间体的重结晶方法的操作简单，其所采用的试剂成本低廉，结晶后纯度好，收率高，立体选择性强。
此外，应当理解，虽然本说明书按照实施方式加以描述，但并非每个实施方式仅包含一个独立的技术方案，说明书的这种叙述方式仅仅是为清楚起见，本领域技术人员应当将说明书作为一个整体，各实施例中的技术方案也可以经适当组合，形成本领域技术人员可以理解的其他实施方式。
Claims (8)
1.一种高选择性的普瑞巴林中间体的重结晶方法，其特征在于，包括以下步骤：
将普瑞巴林中间体粗品置于溶剂中进行水浴加热溶解回流，得到溶液；其中，所述溶剂为甲醇、乙醇及异丙醇中的至少一种；
回流结束后，往溶液中添加水进行析晶处理后，再经过滤，得到重结晶后的普瑞巴林中间体产品。
2.根据权利要求1所述的一种高选择性的普瑞巴林中间体的重结晶方法，其特征在于，所述普瑞巴林中间体粗品与溶剂的质量体积比以g/mL计为1:(1~4)。
3.根据权利要求1所述的一种高选择性的普瑞巴林中间体的重结晶方法，其特征在于，所述溶剂与水的体积比为(1~4):1。
4.根据权利要求1所述的一种高选择性的普瑞巴林中间体的重结晶方法，其特征在于，所述步骤中，水浴加热溶解回流的温度为50~80℃。
5.根据权利要求1所述的一种高选择性的普瑞巴林中间体的重结晶方法，其特征在于，所述步骤中，析晶处理的温度为-25℃~25℃。
6.根据权利要求5所述的一种高选择性的普瑞巴林中间体的重结晶方法，其特征在于，所述步骤中，析晶处理的温度为0~4℃。
7.根据权利要求1~6中任一项所述的一种高选择性的普瑞巴林中间体的重结晶方法，其特征在于，所述普瑞巴林中间体为3-(氨甲酰甲基)-5-甲基己酸。
8.根据权利要求7所述的一种高选择性的普瑞巴林中间体的重结晶方法，其特征在于，所述3-(氨甲酰甲基)-5-甲基己酸通过对3-异丁基戊二酰亚胺进行水解生成。
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