CN109970541A - 一种普瑞巴林中间体（r）－3－氨甲酰基甲基－5－甲基己酸的制备方法 - Google Patents

一种普瑞巴林中间体（r）－3－氨甲酰基甲基－5－甲基己酸的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种治疗癫痫、神经病理性疼痛及焦虑症的药物普瑞巴林关键中间体(R)‑3‑氨甲酰基甲基‑5‑甲基己酸的制备方法。该方法以氰乙酰胺、异戊醛为起始原料进行反应制得3‑异丁基戊二酸，再经过酯化反应，酶促反应及氨解反应制得普瑞巴林中间体(R)‑3‑氨甲酰基甲基‑5‑甲基己酸。本发明成本低，反应简便，环境友好，收率较高，宜于工业生产。

Description

一种普瑞巴林中间体(R)-3-氨甲酰基甲基-5-甲基己酸的制 备方法
技术领域
本发明涉及一种普瑞巴林中间体(R)-3-氨甲酰基甲基-5-甲基己酸的制备方法。
背景技术
普瑞巴林，化学名为(S)-3-氨甲基-5-甲基己酸，是由辉瑞公司开发的γ-氨基丁酸(GABA)受体拮抗剂，结构和作用与加巴喷丁相似，具有抗癫痛、镇痛和抗焦虑活性。FDA于2004年12月份批准其上市，制剂为胶囊剂。该品种广泛用于癫痫、神经病理性疼痛及焦虑症治疗药物广泛性焦虑障碍，糖尿病性外周神经病，疱疹后神经痛，纤维肌痛综合征，癫痫的辅助治疗等。
(R)-3-氨甲酰基甲基-5-甲基己酸是一种中间体，可以用于转化为具有生物活性的普瑞巴林，EP0828704中描述了(R)-3-氨甲酰基甲基-5-甲基己酸的制备方法：使酸外消旋体与(R)-(+)-d苯基乙胺在氯仿中起盐化反应，冷却后沉淀，然后对酸的R对映体与光学活性胺之间形成的盐进行酸法水解。该方法的制备成本较高，同时用到的溶剂氯仿具有致癌作用，不宜用于工业生产。此外WO9638405、US5629447中也有相关报道，但成本较高，收率也不高，本发明提供了一种低成本的、可控性强、宜于工业生产的制备(R)-3-氨甲酰基甲基-5-甲基己酸的方法。
发明内容
一种(R)-3-氨甲酰基甲基-5-甲基己酸的制备方法，其包括如下步骤：
(1)3-异丁基戊二酸的制备：在反应容器中加入水、氰乙酰胺，并控温20～30℃一次性加入少量三乙胺；再控温20～30℃，开始滴加异戊醛，滴毕后继续保温搅拌反应；反应结束后，升温至70～80℃之间，搅拌下继续向反应容器中滴加30％盐酸，滴毕后继续保温搅拌；待体系溶清后继续逐步升温至回流，控制内温在90～100℃之间，继续补加30％盐酸，进行搅拌反应；待反应完毕，降温至20～30℃之间，再依次加入水和1，2-二氯乙烷搅拌0.5～1.0h，在20～30℃之间静置分液得有机相，有机相减压浓缩干即可3-异丁基戊二酸，其中：氰乙酰胺、异戊醛及盐酸的投料摩尔比为2∶1∶4～6。
(2)3-异丁基戊二酸二乙酯的制备：在反应容器中，加入乙醇、3-异丁基戊二酸的二氯乙烷溶液，搅拌溶清，再控温在60℃以下，滴加氯化亚砜；滴毕后，控制内温在55～65℃之间，继续搅拌；待反应结束后，降温至15～30℃之间待用；向另一反应容器中加入水，控温15～30℃之间，将反应液缓慢滴加到水中淬灭，滴加完毕后，继续搅拌10min，静置分液，得有机相，并在25℃下，向有机相中加入水，搅拌状态下滴加碳酸氢钠水溶液，调节PH水相在6～7之间，继续搅拌；待复测PH值不变后，静置分层，有机相减压浓缩即得淡黄色至橙黄色透明油状物，为3-异丁基戊二酸二乙酯。其中：氯化亚砜、3-异丁基戊二酸的投料摩尔比为1∶1～3。
(3)(S)-3-异丁基戊二酸单乙酯：25℃下，向反应容器中一次性加入配好的澄清碳酸氢钠水溶液、3-异丁基戊二酸二乙酯，充分搅拌0.5～1h，pH稳定在8.5～8.9之间，控制体系内温在10～20℃之间(最佳反应温℃在15℃)，加入脂肪酶，保温敞口快速搅拌反应；待反应完毕，将体系控温在10～25℃之间，搅拌状态下滴加30％盐酸，约0.5～1h滴毕，保温继续搅拌2～3h；控制内温在15～25℃之间，加入1，2-二氯乙烷，搅拌10分钟，静置分液，有机相经无水硫酸钠干燥，再50～55℃减压浓缩有机相至无馏分即得黄色透明油状液体(S)-3-异丁基戊二酸单乙酯。其中：碳酸氢钠与3-异丁基戊二酸二乙酯投料摩尔比为3～4∶1。
(4)(R)-3-氨甲酰甲基-5-甲基己酸的制备：25℃以下，向高压釜中依次抽入甲醇、(S)-3-异丁基戊二酸单乙酯和无水氯化钙，体系无明显放热，抽真空至内压＝-0.095MPa，控制反应釜内温50℃以下，向高压釜中通入氨气，通氨气过程中体系放热明显(温冲在30℃左右)，用循环凉油降温，可间断式通氨，约40min通毕，此时体系的压力在0.05～0.1MPa之间，开始升温，控制釜内温在65～70℃之间，高压釜压力在0.2～0.3MPa之间，继续搅拌反应24～48h；待反应完全，用循环水将高压釜内温降至40℃以下，用氮气压料；再控温40～50℃减压浓缩反应液至无馏分后，开始降温至20～25℃，并控温加入水，搅拌2～4h，过滤，得澄清透明的淡黄色溶液；控温10～20℃，开始向淡黄色水层滴加盐酸，调节反应体系pH＝1～2；再控温在10～20℃之间，继续保温搅拌1～2h，过滤得类白色固体湿品，40℃减压烘干即得(R)-3-氨甲酰甲基-5-甲基己酸粗品。精制方法为：将粗品、甲醇加入反应容器中，升温至35～40℃，搅拌溶清；再控温滴加水，滴毕后保温搅拌0.5～1h，冷却，缓慢降温至10～20℃，继续搅拌1～2h，过滤，减压烘干即得(R)-3-氨甲酰甲基-5-甲基己酸成品。其中：(S)-3-异丁基戊二酸单乙酯与氨的投料摩尔比为1∶14～16。
具体实施方式
实施例1 3-异丁基戊二酸的制备
在装有温℃计、搅拌器的反应容器中加入76.8g水、50.0g氰乙酰胺，并控温20～30℃一次性加入0.3g三乙胺；再控温20～30℃，开始滴加25.6g异戊醛，滴毕后继续保温搅拌反应；反应结束后，升温至70～80℃之间，搅拌下继续向反应容器中滴加51.2g30％盐酸，滴毕后继续保温搅拌；待体系溶清后继续逐步升温至回流，控制内温在90～100℃之间，继续补加153.6g 30％盐酸，进行搅拌反应；待反应完毕，降温至20～30℃之间，再依次加入76.8g水和76.8g1，2-二氯乙烷搅拌0.5～1.0h，在20～30℃之间静置分液得有机相，有机相直接用于下一步，理论值按100％计算。
实施例2 3-异丁基戊二酸二乙酯的制备
在反应容器中，加入82.24g乙醇、(1)中制备的3-异丁基戊二酸的二氯乙烷溶液，搅拌至溶清，再控温在60℃以下，滴加17.70g氯化亚砜；滴毕后，控制内温在55～65℃之间，继续搅拌反应；待反应结束后，降温至15～30℃之间待用；向另一反应容器中加入112g水，控温15～30℃之间，将反应液缓慢滴加到水中淬灭，滴加完毕后，继续搅拌10min，静置分液，得有机相，并在25℃下，向有机相中加112g入水，搅拌状态下滴加碳酸氢钠水溶液(56.18g水+8.0g碳酸氢钠)，调节水相PH在6～7之间，继续搅拌；待复测PH值不变后，静置分层，有机相减压浓缩即得淡黄色至橙黄色透明油状物3-异丁基戊二酸二乙酯，收率为85％～90％。
实施例3 (S)-3-异丁基戊二酸单乙酯的制备
25℃下，向反应容器中一次性加入配好的澄清碳酸氢钠水溶液(47.45g碳酸氢钠+552.0g水)、69.0g3-异丁基戊二酸二乙酯，充分搅拌0.5～1h，pH稳定在8.5～8.9之间，控制体系内温在10～20℃之间(最佳反应温℃在15℃)，加入12g脂肪酶，保温敞口快速搅拌反应；待反应完毕，将体系控温在10～25℃之间，搅拌状态下滴加68.7g30％盐酸，约0.5～1h滴毕，保温继续搅拌2～3h；控制内温在15～25℃之间，加入400g1，2-二氯乙烷，搅拌10分钟，静置分液，有机相经无水硫酸钠干燥过滤，再50～55℃减压浓缩有机相至无馏分即得黄色透明油状液体(S)-3-异丁基戊二酸单乙酯，收率为95％～98％。
实施例4 (R)-3-氨甲酰甲基-5-甲基己酸的制备
25℃以下，向高压釜中依次抽入390g甲醇、50g(S)-3-异丁基戊二酸单乙酯和12.9g无水氯化钙，体系无明显放热，抽真空至内压＝-0.095MPa，控制反应釜内温50℃以下，向高压釜中通入59g氨气，通氨气过程中体系放热明显(温冲在30℃左右)，用循环凉油降温，可间断式通氨(防止内温过高，形成蒸汽压力超过液氨钢瓶的压力)，约40min通毕，此时体系的压力在0.05～0.1MPa之间，开始升温，控制釜内温在65～70℃之间，高压釜压力在0.2～0.3MPa之间，继续搅拌反应24～48h；待反应完全，用循环水将高压釜内温降至40℃以下，用氮气压料；再控温40～50℃减压浓缩反应液至无馏分后，开始降温至20～25℃，并控温加入400g水，搅拌2～4h，过滤，得澄清透明的淡黄色溶液；控温10～20℃，开始向淡黄色水层滴加40g盐酸，调节pH＝1～2；再控温在10～20℃之间，继续保温搅拌1～2h，过滤得类白色固体湿品，40℃减压烘干即得(R)-3-氨甲酰甲基-5-甲基己酸粗品。精制方法为：将粗品、54g甲醇加入反应容器中，升温至35～40℃，搅拌溶清；再控温滴加270g水，滴毕后保温搅拌0.5～1h，冷却，缓慢降温至10～20℃，继续搅拌1～2h，过滤，减压烘干即得(R)-3-氨甲酰甲基-5-甲基己酸成品，收率为60％～70％。

Claims (4)

1.一种普瑞巴林中间体(R)-3-氨甲酰基甲基-5-甲基己酸的合成方法，其特征在于具体包括以下步骤：
(1)在氰乙酰胺的水溶液中加入少量碱性试剂，控温20～30℃下与异戊醛反应，反应结束后所得反应液再控温70～80℃，滴加30％盐酸，然后依次经过升温回流、补加30％盐酸、降温冷却、1，2-二氯乙烷萃取，得到3-异丁基戊二酸的有机相，其中氰乙酰胺、异戊醛及盐酸的投料摩尔比为2∶1∶4～6；
(2)3-异丁基戊二酸的1，2-二氯乙烷溶液与氯化亚砜，控温60℃以下反应，所得反应液依次经过降温、淬灭、分液，所得有机相再经过水洗、调节PH、分液、减压浓缩得到3-异丁基戊二酸二乙酯，其中氯化亚砜、3-异丁基戊二酸的投料摩尔比为1∶1～3；
(3)3-异丁基戊二酸二乙酯在碳酸氢钠溶液中，控温10～20℃与酶进行酶解反应，所得反应液依次经过调PH、萃取、干燥、抽滤得有机相，再经过减压浓缩得黄色透明油状液体(S)-3-异丁基戊二酸单乙酯，其中，碳酸氢钠与3-异丁基戊二酸二乙酯投料摩尔比为3～4∶1；
(4)(S)-3-异丁基戊二酸单乙酯与氨气，控温65～70℃在高压釜中发生氨解反应，所得反应液依次经过循环水降温、氮气压料、减压浓缩、打浆、重结晶、过滤、减压烘干得到(R)-3-氨甲酰甲基-5-甲基己酸，其中，(S)-3-异丁基戊二酸单乙酯与氨的投料摩尔比为1∶14～16。
2.权利要求1中所述的酶是一种脂肪酶。
3.权利要求2所述的脂肪酶优选自Lipase PS、Lipase AS1、CALA、CALB、Lipase TL、Lipase QLM、Lipase AN、Pancreatic lipase。
4.权利要求1所述的碱性试剂优选自饱和碳酸钠水溶液、三乙胺、氨水。
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