CN108929259A - 一种制备赛洛多辛中间体的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种制备赛洛多辛中间体5‑[(2R)‑2‑氨基丙基]‑2,3‑二氢‑1‑[3‑(苯甲酰氧基)丙基]‑1H‑吲哚‑7‑腈L‑(+)‑酒石酸盐的方法,具体为将拆分反应中废弃的滤液进行回收,将该滤液用钯催化剂催化消旋又制备得到原料5‑[2‑氨基丙基]‑2,3‑二氢‑1‑[3‑(苯甲酰氧基)丙基]‑1H‑吲哚‑7‑腈,然后至少重复一次拆分,从而提高拆分产物赛罗洛多辛关键中间体5‑[(2R)‑2‑氨基丙基]‑2,3‑二氢‑1‑[3‑(苯甲酰氧基)丙基]‑1H‑吲哚‑7‑腈L‑(+)‑酒石酸盐的收率。通过本发明方法制备的目标产物收率高,成本低,克服了现有技术的偏见,更适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及药物化学领域,特别涉及一种制备赛洛多辛手型中间体5-[(2R)-2-氨基丙基]-2,3-二氢-1-[3-(苯甲酰氧基)丙基]-1H-吲哚-7-腈L-(+)-酒石酸盐的方法。
背景技术
赛洛多辛对尿道平滑肌收缩具有选择性抑制作用,它可以降低尿道内压,但对血压没有很大影响,也可以用于治疗良性前列腺增生。目前有关赛洛多辛关键中间体,5-[(2R)-2-氨基丙基]-2,3-二氢-1-[3-(苯甲酰氧基)丙基]-1H-吲哚-7-腈L-(+)-酒石酸盐即化合物a2酒石酸盐主要是以拆分5-[2-氨基丙基]-2,3-二氢-1-[3-(苯甲酰氧基)丙基]-1H-吲哚-7-腈即化合物a而得到,
然而拆分收率低,废弃的滤液中包括大部分的5-[(2S)-2-氨基丙基]-2,3-二氢-1-[3-(苯甲酰氧基)丙基]-1H-吲哚-7-腈酒石酸盐即化合物a1酒石酸盐和少量的a2酒石酸盐。如果能将上述滤液回收制备又得到化合物a,再进行拆分,那么不仅将提高拆分收率,而且将大大降低成本。
CN102115455A报道了一种制备赛洛多辛中间体5-[2-氨基丙基]-2,3-二氢-1-[3-(苯甲酰氧基)丙基]-1H-吲哚-7-腈化合物a的方法。以3-[5-(3-硝基-1-丁烯基)-2,3-二氢-1H-吲哚-1- 基]苯甲酸丙酯为原料经过Vilsmeier反应,再与盐酸羟胺反应,经脱水得到氰基化合物,最后硝基还原得到外消旋体5-[2-氨基丙基]-2,3-二氢-1-[3-(苯甲酰氧基)丙基]-1H-吲哚-7-腈。该方法收率偏低,仅有26.7%,合成过程繁琐。且原料3-[5-(3-硝基-1-丁烯基)-2,3-二氢-1H- 吲哚-1-基]苯甲酸丙酯价格昂贵。
WO2011/124704A1报道了一种5-[2-氨基丙基]-2,3-二氢-1-[3-(苯甲酰氧基)丙基]-1H-吲哚-7-腈化合物a经酒石酸拆分得到5-[(2R)-2-氨基丙基]-2,3-二氢-1-[3-(苯甲酰氧基)丙基]-1H- 吲哚-7-腈L-(+)-酒石酸盐即化合物a2酒石酸盐的方法,收率偏低,仅有28%~33%。而大量的异构体5-[(2S)-2-氨基丙基]-2,3-二氢-1-[3-(苯甲酰氧基)丙基]-1H-吲哚-7-腈L-(+)-酒石酸盐即化合物a1酒石酸盐成为废弃物,造成资源浪费。
综合已报道的有关制备5-[2R-氨基丙基]-2,3-二氢-1-[3-(苯甲酰氧基)丙基]-1H-吲哚-7-腈 L-(+)-酒石酸盐的方法来看,本领域缺少能够提高该中间体收率的方法。由于该中间体昂贵,占赛洛多辛的大部分成本,因此提高它的拆分收率有重大经济价值。
因此本领域仍然需要方法,本领域符合这样的需求。
发明内容
为了克服现有技术中制备赛洛多辛关键手性中间体收率偏低的缺点,本申请经过大量的实验。最终获得了本发明。
本发明主要提供了一种制备赛洛多辛手型中间体5-[(2R)-2-氨基丙基]-2,3-二氢-1-[3-(苯甲酰氧基)丙基]-1H-吲哚-7-腈L-(+)-酒石酸盐的方法。整个过程操作简单,减少了废弃的异构体酒石酸盐的浪费,大大提高了5-[(2R)-2-氨基丙基]-2,3-二氢-1-[3-(苯甲酰氧基)丙基]-1H-吲哚-7-腈L-(+)-酒石酸盐的收率,降低了生产成本。
具体而言,本发明公开了以下技术方案:
本发明以化合物a为原料,经酒石酸拆分,得到目标产物a2酒石酸盐和含废弃化合物a1酒石酸盐的滤液。然后回收该滤液,经浓缩,游离,萃取,用钯催化剂进行催化消旋,得到外消旋体a,再用酒石酸拆分,又得到目标产物a2酒石酸盐和含废弃异构体化合物a1酒石酸盐的滤液。重复回收、拆分步骤,通过循环消旋拆分达到提高收率目的。过程如下:
具体技术方案如下:
(1)第一步:将5-[2-氨基丙基]-2,3-二氢-1-[3-(苯甲酰氧基)丙基]-1H-吲哚-7-腈用溶剂溶解,滴加酒石酸水溶液,反应析晶,过滤,得到中间体5-[(2R)-2-氨基丙基]-2,3-二氢-1-[3-(苯甲酰氧基)丙基]-1H-吲哚-7-腈L-(+)-酒石酸盐和含废弃异构体的5-[(2S)-2-氨基丙基]-2,3- 二氢-1-[3-(苯甲酰氧基)丙基]-1H-吲哚-7-腈L-(+)-酒石酸盐的滤液;
(2)第二步:将上步得到的滤液经浓缩,加饱和碱水,调节PH至8~9,使5-[(2S)-2-氨基丙基]-2,3-二氢-1-[3-(苯甲酰氧基)丙基]-1H-吲哚-7-腈游离出来,用溶剂萃取,加入钯催化剂,于70℃~100℃,0.1~0.5atm的氢气氛围下反应12h~36h,即发生外消旋;
(3)第三步:重复第一步拆分工艺。
其中,步骤(1)中反应温度为50℃~70℃;反应时间为30min-60min;析晶温度为15℃~35℃;析晶时间为3h~5h。
其中,步骤(1)中溶剂为丙酮、乙醇或异丙醇;溶剂与原料重量比为(2~10):1。
其中,步骤(1)中酒石酸与原料当量比为(1.0~1.1):1。
其中,步骤(1)中水与酒石酸重量比为(1.0~5.0):1。
其中,步骤(2)中碱为LiHCO3,NaHCO3,KHCO3,Li2CO3,Na2CO3或K2CO3。
其中,步骤(2)中萃取溶剂为甲苯、邻二甲苯、间二甲苯、对二甲苯、苯甲醚或正丁醚,优选为甲苯;萃取溶剂与原料重量比为(24~51):1。
其中,步骤(2)中钯催化剂为Pd/α-Al2O3、Pd/γ-Al2O3、或Pd/AlO(OH)。
其中,步骤(2)中钯催化剂用量为原料摩尔量的0.01~0.1倍。
本发明的优点在于:
1、本申请提供了一种制备赛洛多辛手型中间体5-[(2R)-2-氨基丙基]-2,3-二氢-1-[3-(苯甲酰氧基)丙基]-1H-吲哚-7-腈L-(+)-酒石酸盐的方案。现有技术是通过昂贵的原料经多个步骤合成化合物a再进行拆分制备化合物a2酒石酸盐,产率低,工艺复杂,成本昂贵。而本申请是通过回收拆分含废弃异构体a1酒石酸盐的滤液制备外消旋体a再进行拆分,这样不仅提高了制备化合物a的收率,也提高了它的拆分收率。
2、在现有技术中,没有对拆分5-[2-氨基丙基]-2,3-二氢-1-[3-(苯甲酰氧基)丙基]-1H-吲哚 -7-腈的废弃滤液的回收利用报道,也没有相关的启示。本申请克服了这种技术偏见,经过大量实验证明对废弃异构体进行回收利用,会间接提高外消旋体a的拆分收率。相关报道提到拆分5-[2-氨基丙基]-2,3-二氢-1-[3-(苯甲酰氧基)丙基]-1H-吲哚-7-腈的收率仅有25%左右。然而通过本发明回收的含异构体的废液消旋拆分总收率可达到44%左右,若是重复本发明的多次回收含异构体的废液消旋拆分,理论收率更可接近100%。大大降低了生产成本。拆分收率更高,且操作简单,适合工业化大生产。
3、本申请在合成外消旋体a的过程中,采用钯催化,反应条件温和,无杂质生成,化学纯度良好。
具体实施方式
为了更好地理解本发明的技术方案,下面结合本发明的具体实施例作进一步说明,但其不限制本发明。
本发明中所涉及的核磁共振仪(1H NMR)为Bruker AVANCE-400,核磁共振(1H NMR)位移(δ)以百万分之一(ppm)的单位给出,内标为四甲基硅烷(TMS),化学位移是以10-6(ppm)作为单位给出。
实施例1:
(1)5-[(2R)-2-氨基丙基]-2,3-二氢-1-[3-(苯甲酰氧基)丙基]-1H-吲哚-7-腈L-(+)-酒石酸盐制备
向250ml三口圆底烧瓶加入油状物a(36.3g,100mmol),72.6g丙酮溶解,搅拌滴加L- (+)-酒石酸水溶液(15.0g,100mmol,1.0当量,15.0g水),滴毕析出大量固体,内温升至50℃,加热60min,降至15℃析晶3h,过滤,滤饼用50ml丙酮水溶液(体积比1:1)淋洗,于60℃真空干燥得白色固体12.8g,收率25.0%。
(2)5-[2-氨基丙基]-2,3-二氢-1-[3-(苯甲酰氧基)丙基]-1H-吲哚-7-腈制备
将上步中得到的滤液浓缩除去大部分丙酮,加饱和LiHCO3水溶液调节PH至8~9,用869g 的甲苯分三次萃取。加入2L三口圆底烧瓶中,再向其中加入1.06g Pd/α-Al2O3(10%含量,0.01 当量),0.1atm氢气下,于70℃反应36h,液相中控,消旋完毕,滤除催化剂,滤液减压浓缩至干得棕色油状物23.0g。
(3)5-[(2R)-2-氨基丙基]-2,3-二氢-1-[3-(苯甲酰氧基)丙基]-1H-吲哚-7-腈L-(+)-酒石酸盐制备
向250ml三口圆底烧瓶加入第二步得到的棕色油状物(23.0g,63mmol),46g丙酮溶解,搅拌滴加L-(+)-酒石酸水溶液(9.5g,63mmol,1.0当量,19g水),滴毕析出大量固体,加热内温升至50℃,加热60min,回流溶清,降至室温析晶3h,过滤,滤饼用38ml丙酮水溶液(体积比1:1)淋洗,于60℃真空干燥得白色固体8.1g,拆分总收率43.8%。
旋光值:DMF,c=1,理论值[α]20D=-15.1~-15.3,实际值:[α]20D=-15。
1HNMRδ(ppm,CDCl3):8.06-8.02(m,1H),7.63-7.57(m,1H),7.50-7.47(m,2H),6.94(s,1H),6.90(brs,1H),4.48-4.451(m,2H),3.79-3.75(m,2H),3.66-3.62(m,2H),
3.50(s,2H),2.98-2.93(m,2H),2.21-2.19(m,2H),2.14(s,3H)。
实施例2
(1)5-[(2R)-2-氨基丙基]-2,3-二氢-1-[3-(苯甲酰氧基)丙基]-1H-吲哚-7-腈L-(+)-酒石酸盐制备
向250ml三口圆底烧瓶加入油状物a(36.2g,100mol),217g乙醇溶解,搅拌滴加L-(+) -酒石酸水溶液(15.8g,100mmol,1.0当量,39.5g水),滴毕析出大量固体,内温升至70℃,加热30min,降至35℃析晶5h,过滤,滤饼用50g乙醇水溶液(体积比1:1)淋洗,于60℃真空干燥得白色固体13.1g,收率25.5%。
(2)5-[2-氨基丙基]-2,3-二氢-1-[3-(苯甲酰氧基)丙基]-1H-吲哚-7-腈制备
将上步中得到的滤液浓缩除去大部分丙酮,加饱和NaHCO3水溶液调节PH至8~9,用1267g的邻二甲苯分三次萃取。加入2L三口圆底烧瓶中,再向其中加入4.2g Pd/γ-Al2O3(10%含量,0.05当量),0.5atm氢气下,于100℃反应12h,液相检测中控,旋光度为0,消旋完毕,滤出催化剂,滤液减压浓缩至干得棕色油状物26.8g。
(3)5-[(2R)-2-氨基丙基]-2,3-二氢-1-[3-(苯甲酰氧基)丙基]-1H-吲哚-7-腈L-(+)-酒石酸盐制备
向250ml三口圆底烧瓶加入第二步得到的棕色油状物(26.8g,74mmol),161g丙酮溶解,搅拌滴加L-(+)-酒石酸水溶液(11.1g,74mmol,1.0eq,33g水),滴毕析出大量固体,内温升至70℃,加热30min,回流溶清,降至室温析晶3h,过滤,滤饼用38g乙醇水溶液(体积比1:1)淋洗,于60℃真空干燥得白色固体9.6g,拆分总收率44.3%。
旋光值与实施例1基本一致。
1HNMR与实施例1一致。
实施例3
(1)5-[(2R)-2-氨基丙基]-2,3-二氢-1-[3-(苯甲酰氧基)丙基]-1H-吲哚-7-腈L-(+)-酒石酸盐制备
向250ml三口圆底烧瓶加入油状物a(36.2g,100mmol),362g异丙醇溶解,搅拌滴加L-(+)-酒石酸水溶液(15.7g,105mmol,1.05当量,47g水),滴毕析出大量固体,内温升至 50℃,加热60min,回流溶清,降至室温析晶4h,过滤,滤饼用50g丙酮水溶液(体积比1:1) 淋洗,于60℃真空干燥得白色固体13.3g,收率26.0%。
(2)5-[2-氨基丙基]-2,3-二氢-1-[3-(苯甲酰氧基)丙基]-1H-吲哚-7-腈制备
将上步中得到的滤液浓缩除去大部分丙酮,加饱和KHCO3水溶液调节PH至8~9,用1846g的间二甲苯分三次萃取。加入2L三口圆底烧瓶中,再向其中加入10.6g Pd/AlO(OH)(10%含量,0.1当量),0.5atm氢气下,于100℃反应12h,液相中控,消旋完毕,滤出催化剂,滤液减压浓缩至干得棕色油状物26.8g。
(3)5-[(2R)-2-氨基丙基]-2,3-二氢-1-[3-(苯甲酰氧基)丙基]-1H-吲哚-7-腈L-(+)-酒石酸盐制备
向250ml三口圆底烧瓶加入第二步得到的棕色油状物a(26.8g,74mmol),268g异丙醇溶解,搅拌滴加L-(+)-酒石酸水溶液11.7g,78mmol,1.05当量,34g水),滴毕析出大量固体,内温升至50℃,加热60min,回流溶清,降至室温析晶3h,过滤,滤饼用38g异丙醇水溶液(体积比1:1)淋洗,于60℃真空干燥得白色固体9.8g,拆分总收率45.0%。
旋光值与实施例1基本一致。
1HNMR与实施例1一致。
实施例4
(1)5-[(2R)-2-氨基丙基]-2,3-二氢-1-[3-(苯甲酰氧基)丙基]-1H-吲哚-7-腈L-(+)-酒石酸盐制备
向250ml三口圆底烧瓶加入油状物a(36.2g,100mmol),109g丙酮溶解,搅拌滴加L-(+) -酒石酸水溶液(15.0g,100mmol,1.0当量,45g水),滴毕析出大量固体,内温升至50℃,加热60min,回流溶清,降至室温析晶4h,过滤,滤饼用50g丙酮水溶液(体积比1:1)淋洗,于60℃真空干燥得白色固体12.8g,收率25.0%。
(2)5-[2-氨基丙基]-2,3-二氢-1-[3-(苯甲酰氧基)丙基]-1H-吲哚-7-腈制备
将上步中得到的滤液浓缩除去大部分丙酮,加饱和Li2CO3水溶液调节PH至8~9,用1267g 对二甲苯分三次萃取。加入2L三口圆底烧瓶中,再向其中加入8.4g Pd/AlO(OH)(10%含量, 0.1当量),0.5atm氢气下,于100℃反应24h,液相检测中控,旋光度为0,消旋完毕,滤出催化剂,滤液减压浓缩至干得棕色油状物23.0g。
(3)5-[(2R)-2-氨基丙基]-2,3-二氢-1-[3-(苯甲酰氧基)丙基]-1H-吲哚-7-腈L-(+)-酒石酸盐制备
向250ml三口圆底烧瓶加入第二步得到的棕色油状物a(23.0g,63mmol)23.0g,69g丙酮溶解,搅拌滴加L-(+)-酒石酸水溶液(11.2g,74mmol,1.0eq,22.4g水),滴毕析出大量固体,内温升至50℃,加热60min,回流溶清,降至室温析晶3h,过滤,滤饼用38g丙酮水溶液(体积比1:1)淋洗,于60℃真空干燥得白色固体9.6g,拆分总收率43.6%。
旋光值与实施例1基本一致。
1HNMR与实施例1一致。
实施例5
(1)5-[(2R)-2-氨基丙基]-2,3-二氢-1-[3-(苯甲酰氧基)丙基]-1H-吲哚-7-腈L-(+)-酒石酸盐制备
向500ml三口圆底烧瓶加入油状物a(72.6g,200mmol),210g丙酮溶解,搅拌滴加L-(+) -酒石酸水溶液(33.0g,220mmol,1.1当量,33g水),滴毕析出大量固体,内温升至70℃,加热30min,回流溶清,降至室温析晶4h,过滤,滤饼用100ml丙酮水溶液(体积比1:1)淋洗,于60℃真空干燥得白色固体26.0g,收率25.3%。
(2)5-[2-氨基丙基]-2,3-二氢-1-[3-(苯甲酰氧基)丙基]-1H-吲哚-7-腈制备
将上步中得到的滤液浓缩除去大部分丙酮,加饱和Na2CO3水溶液调节PH至8~9,用2660g的苯甲醚分三次萃取。有机相加入5L三口圆底烧瓶中,再向其中加入21.2g Pd/γ -Al2O3(10%含量,0.1当量),0.5atm氢气下,于100℃反应24h,液相检测中控,消旋完毕,滤出催化剂,滤液减压浓缩至干得棕色油状物53.7g。
(3)5-[(2R)-2-氨基丙基]-2,3-二氢-1-[3-(苯甲酰氧基)丙基]-1H-吲哚-7-腈L-(+)-酒石酸盐制备
向500ml三口圆底烧瓶加入第二步得到的棕色油状物a(53.7g,148mmol),161g丙酮溶解,搅拌滴加L-(+)-酒石酸水溶液(24.5g,163mmol,1.1当量,24.5水),滴毕析出大量固体,内温升至50℃,加热30min,回流溶清,降至室温析晶4h,过滤,滤饼用76g丙酮水溶液(体积比1:1)淋洗,于60℃真空干燥得白色固体19.0g,拆分总收率43.9%。
旋光值与实施例1基本一致。
1HNMR与实施例1一致。
实施例6
(1)5-[(2R)-2-氨基丙基]-2,3-二氢-1-[3-(苯甲酰氧基)丙基]-1H-吲哚-7-腈L-(+)-酒石酸盐制备
向500ml三口圆底烧瓶加入油状物a(72.4g,200mmol),217g丙酮溶解,搅拌滴加L-(+) -酒石酸水溶液(30.0g,200mmol,1.0当量,150g水),滴毕析出大量固体,内温升至50℃,加热30min,回流溶清,降至室温析晶4h,过滤,滤饼用100ml丙酮水溶液(体积比1:1)淋洗,于60℃真空干燥得白色固体26.0g,收率25.4%。
(2)5-[2-氨基丙基]-2,3-二氢-1-[3-(苯甲酰氧基)丙基]-1H-吲哚-7-腈制备
将上步中得到的滤液浓缩除去大部分丙酮,加饱和K2CO3水溶液调节PH至8~9,用2660g 的正丁醚分三次萃取。有机相加入5L三口圆底烧瓶中,再向其中加入16.8g Pd/γ-Al2O3(10%含量,0.1当量),0.5atm氢气下,于100℃反应24h,液相检测中控,消旋完毕,滤出催化剂,滤液减压浓缩至干得棕色油状物52.9g。
(3)5-[(2R)-2-氨基丙基]-2,3-二氢-1-[3-(苯甲酰氧基)丙基]-1H-吲哚-7-腈L-(+)-酒石酸盐制备
向500ml三口圆底烧瓶加入第二步得到的棕色油状物a(52.9g,146mmol),159g丙酮溶解,搅拌滴加L-(+)-酒石酸水溶液(21.9g,146mmol,1.0当量,22g水),滴毕析出大量固体,内温升至50℃,加热30min,回流溶清,降至室温析晶4h,过滤,滤饼用76g丙酮水溶液(体积比1:1)淋洗,于60℃真空干燥得白色固体19.2g,拆分总收率44.0%。
旋光值与实施例1基本一致。
1HNMR与实施例1一致。
众所周知,拆分是获得光学活性胺一种重要手段,赛洛多辛关键中间体5-[(2R)-2-氨基丙基]-2,3-二氢-1-[3-(苯甲酰氧基)丙基]-1H-吲哚-7-腈L-(+)-酒石酸盐主要通过拆分获得,但拆分收率偏低,提高了物料成本。在满足药品质量符合注册要求前提下,通过消旋拆分循环可以大幅提高拆分收率,从而降低成本,较现有技术有明显的进步。
对于本领域的普通技术人员而言明显的是,在不偏离本申请精神或者范围的情况下,可对本申请化合物、组合物以及其制备方法进行的多种修饰和变化,因此,本申请的保护范围涵盖了对本申请进行的各种修饰和变化,只要所述修饰或变化处于权利要求和其等同实施方式所涵盖的范围内。
Claims (10)
1.一种制备赛洛多辛中间体5-[(2R)-2-氨基丙基]-2,3-二氢-1-[3-(苯甲酰氧基)丙基]-1H-吲哚-7-腈L-(+)-酒石酸盐的方法,其特征在于,所述的方法包括三个步骤:
(1)第一步:将5-[2-氨基丙基]-2,3-二氢-1-[3-(苯甲酰氧基)丙基]-1H-吲哚-7-腈用溶剂溶解,滴加酒石酸水溶液,反应析晶,过滤,得到中间体5-[(2R)-2-氨基丙基]-2,3-二氢-1-[3-(苯甲酰氧基)丙基]-1H-吲哚-7-腈L-(+)-酒石酸盐和含废弃异构体的5-[(2S)-2-氨基丙基]-2,3-二氢-1-[3-(苯甲酰氧基)丙基]-1H-吲哚-7-腈L-(+)-酒石酸盐的滤液;
(2)第二步:将上步得到的滤液,浓缩,加饱和碱水,调节PH至8~9,使异构体游离出来,用溶剂萃取,加入钯催化剂,于70℃~100℃,0.1~0.5atm的氢气氛围下反应12h~36h,发生外消旋;
(3)第三步:至少重复一次第一步拆分工艺。
2.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,所述步骤(1)中反应温度为50℃~70℃;反应时间为30min-60min;析晶温度为15℃~35℃;析晶时间为3h~5h。
3.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,所述步骤(1)中溶剂为丙酮、乙醇或异丙醇;溶剂与原料重量比为(2~10):1。
4.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,所述步骤(1)中酒石酸与原料当量比为(1.0~1.1):1。
5.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,所述步骤(1)中水与酒石酸重量比为(1.0~5.0):1。
6.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,所述步骤(2)中碱为LiHCO3,NaHCO3,KHCO3,Li2CO3,Na2CO3或K2CO3。
7.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,所述步骤(2)中萃取溶剂为甲苯、邻二甲苯、间二甲苯、对二甲苯、苯甲醚或正丁醚,优选甲苯;萃取溶剂与原料重量比为(24~51):1。
8.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,所述步骤(2)中钯催化剂为Pd/α-Al2O3、Pd/γ-Al2O3、或Pd/AlO(OH)。
9.根据权利要求1或8所述的制备方法,其特征在于,所述步骤(2)中钯催化剂用量为原料摩尔量的0.01~0.1倍。
10.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,所述的方法包括三个步骤:
(1)5-[(2R)-2-氨基丙基]-2,3-二氢-1-[3-(苯甲酰氧基)丙基]-1H-吲哚-7-腈L-(+)-酒石酸盐制备
向250ml三口圆底烧瓶加入油状物a(36.2g,100mmol),362g异丙醇溶解,搅拌滴加L-(+)-酒石酸水溶液(15.7g,105mmol,1.05当量,47g水),滴毕析出大量固体,内温升至50℃,加热30min,回流溶清,降至室温析晶4h,过滤,滤饼用50g丙酮水溶液(体积比1:1)淋洗,于60℃真空干燥得白色固体13.3g;
(2)5-[2-氨基丙基]-2,3-二氢-1-[3-(苯甲酰氧基)丙基]-1H-吲哚-7-腈制备
将上步中得到的滤液浓缩除去大部分丙酮,加饱和KHCO3水溶液调节PH至8~9,用1846g的间二甲苯分三次萃取,加入2L三口圆底烧瓶中,再向其中加入10.6g Pd/AlO(OH)(10%含量,0.1当量),0.5atm氢气下,于100℃反应12h,液相中控,消旋完毕,滤出催化剂,滤液减压浓缩至干得棕色油状物26.8g;
(3)5-[(2R)-2-氨基丙基]-2,3-二氢-1-[3-(苯甲酰氧基)丙基]-1H-吲哚-7-腈L-(+)-酒石酸盐制备
向250ml三口圆底烧瓶加入第二步得到的棕色油状物a(26.8g,74mmol),268g异丙醇溶解,搅拌滴加L-(+)-酒石酸水溶液11.7g,78mmol,1.05当量,34g水),滴毕析出大量固体,内温升至50℃,加热30min,回流溶清,降至室温析晶3h,过滤,滤饼用38g异丙醇水溶液(体积比1:1)淋洗,于60℃真空干燥得白色固体9.8g。
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