CN104892441A - 一种制备普瑞巴林异构体r-普瑞巴林的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开一种普瑞巴林异构体R-普瑞巴林的制备方法。所述方法包括以下步骤:将3-异丁基戊二酸单酰胺使用R-苯乙胺拆分之后的母液浓缩物加水和盐酸游离；将上述得到的游离物加乙酸乙酯精制、烘干得到S-3-异丁基戊二酸单酰胺；将S-3-异丁基戊二酸单酰胺投入液碱体系中，滴加溴素，升至一定温度之后再降温；开始滴加盐酸调pH至6-8，降温析晶得到R-普瑞巴林粗品；将R-普瑞巴林投入异丙醇和水的体系中，升至一定温度保温搅拌，再降至一定温度析晶，抽滤烘干得到R-普瑞巴林。该方法是一条经济、简单的制备普瑞巴林异构体R-普瑞巴林的制备方法，不需要特殊的试剂和反应条件即可高收率得到高纯度的R-普瑞巴林。
Description
技术领域
本发明提供一种制备普瑞巴林异构体R-普瑞巴林的方法，属于医药化工领域。
发明背景
神经病理性疼痛是指由于神经系统受到损伤或产生病变而导致的疼痛,以钝痛、灼热、刺痛为主要特征。据估计,全球约有1%的人口受到这类疾病的困扰。癫痫是脑部神经元兴奋性过高而引起的异常放电,为大脑失调综合征。据世界卫生组织统计,全球癫痫病患者总数高达5000万以上,仅中国就超过了600万,发病率约为千分之五。研究发现,很多抗癫痫药同时具有止痛作用。
普瑞巴林(商品名:Lyrica),化学名为(3S)-3-氨甲基-5-甲基己酸,是由Warner-Lambert公司开发的γ-氨基丁酸(GABA)受体拮抗剂,2003年由辉瑞公司在美国提出注册申请,2004年12月, FDA批准普瑞巴林作为治疗糖尿病性神经痛和带状疱疹神经痛的药物上市。普瑞巴林是美国和欧洲认可的第一个同时适用于治疗上述两种疼痛的药物。2005年6月, 普瑞巴林获批用于辅助治疗成年人局部发作性癫痫。之后陆续批准治疗广泛性焦虑障碍及纤维肌痛综合征等等。2007年普瑞巴林被美国《时代》周刊评为“2007年十大医学进步”之一。
只有S构型的普瑞巴林有药理作用，而R构型的没有药效，所以制备含R构型较少或者制备出R构型的作为标准品或对照品非常有必要。而且目前文献报告很少有描述普瑞巴林异构体的文章。
发明内容
本发明的目的是提供一种制备普瑞巴林异构体R-普瑞巴林的制备的方法，包括以下步骤：
1） 将3-异丁基戊二酸单酰胺使用R-苯乙胺拆分之后的母液浓缩物，加水和盐酸游离；
2) 将上述得到的游离物加乙酸乙酯精制、烘干得到S-3-异丁基戊二酸单酰胺；
3) 将S-3-异丁基戊二酸单酰胺投入液碱体系中，滴加溴素，升至一定温度之后再降温；
4) 开始滴加盐酸调pH至6~8，降温至0~10℃析晶得到R-普瑞巴林粗品；
5) 将R-普瑞巴林投入异丙醇和水的体系中，升至一定温度保温搅拌，再降至一定温度析晶，抽滤烘干得到R-普瑞巴林；
步骤1）所述的R-苯乙胺拆分之后的母液浓缩物是指在氯仿和醇类混合体系中加入化合物3-异丁基戊二酸单酰胺，滴加拆分剂R-苯乙胺拆分之后抽滤并将滤液浓缩干得到的母液浓缩物。
所述步骤1）加水的重量是浓缩物重量的1~2倍，盐酸的量是以pH为准，pH为1~4；
所述步骤2）乙酸乙酯的重量是湿品S-3-异丁基戊二酸单酰胺重量的1~4倍；
所述步骤2）精制过程中游离物加入乙酸乙酯溶清的温度是40~45℃，之后搅拌析晶的温度是0~10℃；
所述步骤3）加的液碱重量是S-3-异丁基戊二酸单酰胺重量的2~4倍；
所述步骤3）溴素的重量是S-3-异丁基戊二酸单酰胺重量的0.7~0.9倍；
所述步骤3）升至一定温度是指70~80℃，降至一定温度是指20~30℃；
所述步骤5）异丙醇：水：普瑞巴林粗品三者的重量比为8:4:1~2:2:1；
所述步骤5）升温至一定温度是指70~80℃，降至一定温度析晶是指0~10℃，保温析晶的时间是指1~2小时。
本发明提供一条经济、简单的制备普瑞巴林异构体R-普瑞巴林的制备方法，不需要特殊的试剂和反应条件即可得到高纯度的R-普瑞巴林。
具体实施方式
下面结合实例对本发明做进一步阐述，但是这些实例不对本发明构成任何限制。
拆分母液的制备方法：
称取100g 3-异丁基戊二酸单酰胺，1500g氯仿和20g乙醇升温至40~55℃，搅拌下滴加R-苯乙胺45g，滴加完毕后保温30min，再降温至25℃，保温搅拌1小时，抽滤，将滤液浓缩干即是母液浓缩物。
其中，R-普瑞巴林的1H-NMR化学位移如下：0.78~0.81(t;1,2; 6H), 1.11~1.13(d; 4, 2H), 1.54~1.58(m; 3; 1H), 2.01~2.10(m; 5; 1H), 2.12~2.24(dd; 7; 2H), 2.84~2.93(dd; 6; 2H)。MS：m/z=160。
实例1：
将拆分母液浓缩物100g，加水100g，搅拌下滴加盐酸调pH至2，抽滤得到游离物65g，向湿品中加入乙酸乙酯150g，升温至40℃溶清之后降温至5℃保温搅拌1小时，抽滤烘干得到S-3-异丁基戊二酸单酰胺53g，收率为75%。向500ml的四口烧瓶中加入烘干的S-3-异丁基戊二酸单酰胺30g，液碱65g，降温至10℃下滴加25g溴素，滴加完毕后升温至75℃保温2小时之后降温至20℃，开始滴加盐酸调pH至7，然后降温至5℃保温搅拌1小时，抽滤烘干得到R-普瑞巴林粗品20g，收率78%。称取将烘干的普瑞巴林粗品20g，异丙醇和水分别为100g和50g，升温至80℃之后开始降温至0~10℃保温搅拌1h，抽滤烘干得到R-普瑞巴林18g，纯度99.8%，异构体0.01%，收率为90%。
实例2 ：
将拆分母液浓缩物100g，加水150g，搅拌下滴加盐酸调pH至2，抽滤得到游离物60g，向湿品中加入乙酸乙酯180g，升温至40℃溶清之后降温至5℃保温搅拌1小时，抽滤烘干得到S-3-异丁基戊二酸单酰胺55g，收率为78%。向500ml的四口烧瓶中加入烘干的S-3-异丁基戊二酸单酰胺30g，液碱75g，降温至10℃下滴加30g溴素，滴加完毕后升温至80℃保温2小时之后降温至30℃，开始滴加盐酸调pH至7，然后降温至5℃保温搅拌1小时，抽滤烘干得到R-普瑞巴林粗品21g，收率为84%。称取将烘干的普瑞巴林粗品22g，异丙醇和水分别为90g和45g，升温至80℃之后开始降温至0~10℃保温搅拌1.5h，抽滤烘干得到R-普瑞巴林18.2g，纯度99.9%，异构体0.02%。收率为82.7%。
实例3：
将拆分母液浓缩物100g，加水150g，搅拌下滴加盐酸调pH至3，抽滤得到游离物68g，向湿品中加入乙酸乙酯140g，升温至40℃溶清之后降温至5℃保温搅拌1小时，抽滤烘干得到S-3-异丁基戊二酸单酰胺54g，收率为74.3%。向500ml的四口烧瓶中加入烘干的S-3-异丁基戊二酸单酰胺30g，液碱75g，降温至10℃下滴加24g溴素，滴加完毕后升温至75℃保温2小时之后降温至30℃，开始滴加盐酸调pH至7，然后降温至5℃保温搅拌1小时，抽滤烘干得到R-普瑞巴林粗品19.6g，收率为78.4%。称取将烘干的普瑞巴林粗品20g，异丙醇和水分别为100g和60g，升温至80℃之后开始降温至0~10℃保温搅拌2h，抽滤烘干得到R-普瑞巴林18.3g，纯度99.9%，异构体0.01%，收率为91.5%。
实例4：
将拆分母液浓缩物100g，加水100g，搅拌下滴加盐酸调pH至1，抽滤得到游离物70g，向湿品中加入乙酸乙酯150g，升温至45℃溶清之后降温至5℃保温搅拌1小时，抽滤烘干得到S-3-异丁基戊二酸单酰胺58g，收率为82.1%。向500ml的四口烧瓶中加入烘干的S-3-异丁基戊二酸单酰胺30g，液碱90g，降温至10℃下滴加24g溴素，滴加完毕后升温至75℃保温2小时之后降温至20℃，开始滴加盐酸调pH至8，然后降温至5℃保温搅拌1小时，抽滤烘干得到R-普瑞巴林粗品20.5g，收率为82%。称取将烘干的普瑞巴林粗品20g，异丙醇和水分别为150g和50g，升温至80℃之后开始降温至0~10℃保温搅拌1h，抽滤烘干得到R-普瑞巴林18g，纯度99.7%，异构体0.02%，收率为90%。
实例5：
将拆分母液浓缩物100g，加水120g，搅拌下滴加盐酸调pH至3，抽滤得到游离物63g，向湿品中加入乙酸乙酯170g，升温至40℃溶清之后降温至5℃保温搅拌1小时，抽滤烘干得到S-3-异丁基戊二酸单酰胺57g，收率为80.7%。向500ml的四口烧瓶中加入烘干的S-3-异丁基戊二酸单酰胺30g，液碱68g，降温至10℃下滴加26g溴素，滴加完毕后升温至75℃保温2小时之后降温至20℃，开始滴加盐酸调pH至6，然后降温至5℃保温搅拌1小时，抽滤烘干得到R-普瑞巴林粗品20.2g，收率为80.8%。称取将烘干的普瑞巴林粗品20g，异丙醇和水分别为130g和55g，升温至80℃之后开始降温至0~10℃保温搅拌1.5h，抽滤烘干得到R-普瑞巴林18.5g，纯度99.8%，异构体0.01%，收率92.5%。
实例6：
将拆分母液浓缩物100g，加水180g，搅拌下滴加盐酸调pH至1，抽滤得到游离物60g，向湿品中加入乙酸乙酯120g，升温至40℃溶清之后降温至5℃保温搅拌1小时，抽滤烘干得到S-3-异丁基戊二酸单酰胺52.3g，收率为74%。向500ml的四口烧瓶中加入烘干的S-3-异丁基戊二酸单酰胺30g，液碱80g，降温至10℃下滴加25g溴素，滴加完毕后升温至80℃保温2小时之后降温至25℃，开始滴加盐酸调pH至8，然后降温至5℃保温搅拌1小时，抽滤烘干得到R-普瑞巴林粗品20.0g，收率为80%。称取将烘干的普瑞巴林粗品20g，异丙醇和水分别为140g和60g，升温至80℃之后开始降温至0~10℃保温搅拌2h，抽滤烘干得到R-普瑞巴林17.9g，纯度99.8%，异构体0.03%，收率为89.5%。
实例7：
将拆分母液浓缩物100g，加水110g，搅拌下滴加盐酸调pH至3，抽滤得到游离物69g，向湿品中加入乙酸乙酯158g，升温至45℃溶清之后降温至5℃保温搅拌1小时，抽滤烘干得到S-3-异丁基戊二酸单酰胺。向500ml的四口烧瓶中加入烘干的S-3-异丁基戊二酸单酰胺30g，液碱70g，降温至10℃下滴加24g溴素，滴加完毕后升温至75℃保温2小时之后降温至20℃，开始滴加盐酸调pH至6，然后降温至5℃保温搅拌1小时，抽滤烘干得到R-普瑞巴林粗品。称取将烘干的普瑞巴林粗品20g，异丙醇和水分别为50g和50g，升温至80℃之后开始降温至0~10℃保温搅拌2h，抽滤烘干得到R-普瑞巴林18.3g，纯度99.9%，异构体N.D。
实例8 ：
将拆分母液浓缩物100g，加水200g，搅拌下滴加盐酸调pH至2，抽滤得到游离物65g，向湿品中加入乙酸乙酯180g，升温至40℃溶清之后降温至5℃保温搅拌1小时，抽滤烘干得到S-3-异丁基戊二酸单酰胺53.5g，收率为75.7%。向500ml的四口烧瓶中加入烘干的S-3-异丁基戊二酸单酰胺30g，液碱75g，降温至10℃下滴加27g溴素，滴加完毕后升温至75℃保温2小时之后降温至20℃，开始滴加盐酸调pH至7，然后降温至5℃保温搅拌1小时，抽滤烘干得到R-普瑞巴林粗品21.1g，收率为84.4%。称取将烘干的普瑞巴林粗品20g，异丙醇和水分别为600g和30g，升温至80℃之后开始降温至0~10℃保温搅拌1.5h，抽滤烘干得到R-普瑞巴林18g，纯度99.7%，异构体0.01%，收率为90%。
实例9：
将拆分母液浓缩物100g，加水120g，搅拌下滴加盐酸调pH至3，抽滤得到游离物62g，向湿品中加入乙酸乙酯180g，升温至40℃溶清之后降温至5℃保温搅拌1小时，抽滤烘干得到S-3-异丁基戊二酸单酰胺54.8g，收率为77.6%。向500ml的四口烧瓶中加入烘干的S-3-异丁基戊二酸单酰胺30g，液碱60g，降温至10℃下滴加25g溴素，滴加完毕后升温至75℃保温2小时之后降温至20℃，开始滴加盐酸调pH至7，然后降温至5℃保温搅拌1小时，抽滤烘干得到R-普瑞巴林粗品21.1g，收率为84.4%。称取将烘干的普瑞巴林粗品20g，异丙醇和水分别为80g和50g，升温至80℃之后开始降温至0~10℃保温搅拌2h，抽滤烘干得到R-普瑞巴林18g，纯度99.8%，异构体0.01%，收率为90%。
实例10：
将拆分母液浓缩物100g，加水160g，搅拌下滴加盐酸调pH至4，抽滤得到游离物58g，向湿品中加入乙酸乙酯120g，升温至45℃溶清之后降温至5℃保温搅拌1小时，抽滤烘干得到S-3-异丁基戊二酸单酰胺55.1g，收率为78.0%。向500ml的四口烧瓶中加入烘干的S-3-异丁基戊二酸单酰胺30g，液碱60g，降温至10℃下滴加21g溴素，滴加完毕后升温至75℃保温2小时之后降温至20℃，开始滴加盐酸调pH至7，然后降温至5℃保温搅拌1小时，抽滤烘干得到R-普瑞巴林粗品19.7g，收率为78.8%。称取将烘干的普瑞巴林粗品20g，异丙醇和水分别为160g和50g，升温至80℃之后开始降温至0~10℃保温搅拌1h，抽滤烘干得到R-普瑞巴林18.5g，纯度99.8%，异构体N.D%，收率为92.5%。
Claims (9)
1.一种制备普瑞巴林异构体R-普瑞巴林的方法，其特征在于包括以下步骤：
1) 将3-异丁基戊二酸单酰胺使用R-苯乙胺拆分之后的母液浓缩物加水和盐酸游离；
2) 将上述得到的游离物加乙酸乙酯精制、烘干得到S-3-异丁基戊二酸单酰胺；
3) 将S-3-异丁基戊二酸单酰胺投入液碱体系中，滴加溴素，升至一定温度之后再降温；
4) 开始滴加盐酸调pH至6~8，降温至0~10℃析晶得到R-普瑞巴林粗品；
5) 将R-普瑞巴林投入异丙醇和水的体系中，升至一定温度保温搅拌，再降至一定温度析晶，抽滤烘干得到R-普瑞巴林。
2.根据权利要求1所述的制备普瑞巴林异构体R-普瑞巴林的方法，其特征在于步骤1）所述的R-苯乙胺拆分之后的母液浓缩物是指在氯仿和醇类混合体系中加入化合物3-异丁基戊二酸单酰胺，滴加拆分剂R-苯乙胺拆分之后抽滤并将滤液浓缩干得到的母液浓缩物。
3.根据权利要求1所述的制备普瑞巴林异构体R-普瑞巴林的方法，其特征在于步骤1）加水的重量是浓缩物重量的1~2倍，盐酸的量是以pH为准，pH为1~4。
4.根据权利要求1所述的制备普瑞巴林异构体R-普瑞巴林的方法，其特征在于步骤2）中乙酸乙酯的重量是湿品S-3-异丁基戊二酸单酰胺重量的1~4倍。
5.根据权利要求1所述的制备普瑞巴林异构体R-普瑞巴林的方法，其特征在于步骤2）所述的精制过程中游离物加入乙酸乙酯溶清的温度是40~45℃，之后搅拌析晶的温度是0~10℃。
6.根据权利要求1所述的制备普瑞巴林异构体R-普瑞巴林的方法，其特征在于步骤3）中加的液碱重量是S-3-异丁基戊二酸单酰胺重量的2~4倍；溴素的重量是S-3-异丁基戊二酸单酰胺重量的0.7~0.9倍。
7.根据权利要求1所述的制备普瑞巴林异构体R-普瑞巴林的方法，其特征在于步骤3）升至一定温度是指70~80℃，降至一定温度是指20~30℃。
8.根据权利要求1所述的制备普瑞巴林异构体R-普瑞巴林的方法，其特征在于步骤5）异丙醇：水：普瑞巴林粗品三者的重量比为8:4:1~2:2:1。
9.根据权利要求1所述的制备普瑞巴林异构体R-普瑞巴林的方法，其特征在于所述步骤5）升温至一定温度是指70~80℃，降至一定温度析晶是指0~10℃，保温析晶的时间是指1~2小时。
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| CN105481712A (zh) * | 2015-11-30 | 2016-04-13 | 常州市阳光药业有限公司 | 普瑞巴林中间体拆分母液的消旋回收方法 |
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