HU207711B - Process for producing glutaric acid derivatives - Google Patents
Process for producing glutaric acid derivatives Download PDFInfo
- Publication number
- HU207711B HU207711B HU907179A HU717990A HU207711B HU 207711 B HU207711 B HU 207711B HU 907179 A HU907179 A HU 907179A HU 717990 A HU717990 A HU 717990A HU 207711 B HU207711 B HU 207711B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- compound
- salt
- preparation
- acid
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 22
- 150000002310 glutaric acid derivatives Chemical class 0.000 title description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 60
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 20
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 14
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 claims description 17
- JBDSSBMEKXHSJF-UHFFFAOYSA-N cyclopentanecarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CCCC1 JBDSSBMEKXHSJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 14
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 11
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 8
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 6
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 claims description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 3
- NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L palladium(2+);dihydroxide Chemical compound O[Pd]O NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 3
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000006178 methyl benzyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract description 6
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 abstract description 2
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 abstract description 2
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 29
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000047 product Substances 0.000 description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 10
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 8
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 8
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000002585 base Substances 0.000 description 7
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 7
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M Acrylate Chemical compound [O-]C(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- -1 α-methylbenzyl Chemical group 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- GTFMAONWNTUZEW-UHFFFAOYSA-N glutaramic acid Chemical compound NC(=O)CCCC(O)=O GTFMAONWNTUZEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- BUPXDXGYFXDDAA-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-2-methylpropanoic acid Chemical compound BrCC(C)C(O)=O BUPXDXGYFXDDAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 238000011914 asymmetric synthesis Methods 0.000 description 2
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 2
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 2
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 150000002668 lysine derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005208 trialkylammonium group Chemical group 0.000 description 2
- BIQQWYDMMXATOL-UHFFFAOYSA-N 1-(3-amino-2-carboxypropyl)cyclopentane-1-carboxylic acid Chemical class NCC(C(O)=O)CC1(C(O)=O)CCCC1 BIQQWYDMMXATOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FCXJFSIYRGTDEI-UHFFFAOYSA-N 2-(bromomethyl)but-2-enoic acid Chemical compound CC=C(CBr)C(O)=O FCXJFSIYRGTDEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHEXRNZJHCFETF-UHFFFAOYSA-N 2-(bromomethyl)pent-2-enoic acid Chemical compound CCC=C(CBr)C(O)=O UHEXRNZJHCFETF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NOOYFQLPKUQDNE-UHFFFAOYSA-N 2-(bromomethyl)prop-2-enoic acid Chemical compound OC(=O)C(=C)CBr NOOYFQLPKUQDNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZNGINKJHQQQORD-UHFFFAOYSA-N 2-trimethylsilylethanol Chemical compound C[Si](C)(C)CCO ZNGINKJHQQQORD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XJXONRRJRVVCJK-UHFFFAOYSA-N C(C)OC(C(CC1(CCCC1)C(=O)O)CN)=O Chemical compound C(C)OC(C(CC1(CCCC1)C(=O)O)CN)=O XJXONRRJRVVCJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RUAYXSIOKJBQST-UHFFFAOYSA-N COC(=O)C(CC1(CCCC1)C(=O)O)CN Chemical compound COC(=O)C(CC1(CCCC1)C(=O)O)CN RUAYXSIOKJBQST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L Phosphate ion(2-) Chemical compound OP([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical compound O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N glutaric acid group Chemical group C(CCCC(=O)O)(=O)O JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N lithium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound [Li+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UUWUNHFAHXJKMK-UHFFFAOYSA-M potassium;cyclopentanecarboxylate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1CCCC1 UUWUNHFAHXJKMK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZMJJCODMIXQWCQ-UHFFFAOYSA-N potassium;di(propan-2-yl)azanide Chemical compound [K+].CC(C)[N-]C(C)C ZMJJCODMIXQWCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 description 1
- 239000013557 residual solvent Substances 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M toluene-4-sulfonate Chemical class CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000003952 β-lactams Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C227/30—Preparation of optical isomers
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C229/46—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino or carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
- C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Lubricants (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
A leírás terjedelme: 10 oldal (ezen belül 3 lap ábra)
HU 207 711 Β
A találmány tárgya eljárás glutársav-származékok előállítására.
Közelebbről, a találmány 2-amino-metil-3-(l-karboxi-ciklopentil)-propánsav-származékok és intermedierek 2(S) sztereoizomer formában történő előállítására vonatkozik.
A 358 398 számú európai szabadalmi leírásból ismeretesek bizonyos cikloalkil-szubsztituált glutársavamidszármazékok, amelyek vérnyomáscsökkentő szerek, és ezért különböző szív- és érrendszeri megbetegedések, többek között magas vérnyomás és szívroham kezelésére használhatók. Ezek közül a vegyületek közül különösen előnyösek azok, amelyek a molekula glutársav-amid részében 2(S) sztereoizomerek.
Ezeket a vegyületeket optikailag tiszta, 2(S) sztereoizomer prekurzorokból állítják elő, amely utóbbiakat bizonyos megfelelő racém [vagyis 2(R S) -] intermedierek frakcionált kristályosításával nyerik.
A találmány szerint előállított új vegyületek hasznos intermedierek a 358398 sz. európai szabadalmi leírásban ismertetett néhány előnyös vegyület előállításához. Az új előállítási eljárás kereskedelmi szempontból lényeges haladást jelent az ismert eljárásokhoz képest, nevezetesen könnyebb elvégezni és alacsonyabbak a műveleti költségek.
Találmányunk azon a felismerésen alapul, hogy a kívánt 2(S) glutársav molekularész az eljárás viszonylag korai fázisában kialakítható aszimmetrikus szintézis útján. Ebben az eljárási lépésben tehát lényegében tiszta 2(S) sztereoizomer intermediert állítunk elő, és ezáltal elhagyható a megfelelő nemkívánatos 2(R) sztereoizomer eltávolítására eddig használatos frakcionált kristályosítási lépés.
A találmány tárgya tehát eljárás (A) általános képletű vegyület optikailag tiszta 2(S) sztereoizomerje, savaddíciós és bázisos sói - ahol
R jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy
-CH2CH2Si(CH3)3-csoport,
R1 és R2 jelentése hidrogénatom vagy (S)a-metil-benzil-csoport, a * jelzi az (S) sztereókéiniájti aszimmetriás szénatomot előállítására.
Az (A) általános képletű vegyületek szűkebb körét alkotó R1 és R2 helyén hidrogénatomot tartalmazó vegyületeket a (II) általános képlettel jellemezhetjük. Az R1 és R2 helyén (S)a-metil-benzil-csoportot tartalmazó (A) általános képletű vegyületeket az (I) általános képlettel ábrázolhatjuk.
Találmányunk tárgya tehát közelebbről eljárás (A) általános képletű vegyületek optikailag tiszta 2(S) sztereoizomerje és sót előállítására, ahol R jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy
-CH2CH2Si(CH3)3-csoport,
R1 és R2 jelentése hidrogénatom vagy (S)ct-metil-benzilcsoport, és a * az (S) sztereokémiájú aszimmetriás szénatomot jelzi, oly módon, hogy
a) egy (III) általános képletű vegyületet, ahol R jelentése ugyanaz, mint az (A) általános képletben, egy (IV) általános képletű sóval - ahol M1 és M2 jelentése egymástól függetlenül Li+, Na+ vagy K+- reagáltatunk aprotikus oldószerben -10 °C vagy az alatti hőmérsékleten, majd a kapott reakcióelegyet -10 °C-on vagy az alatti hőmérsékleten savanyítjuk, és kívánt esetben a kapott vegyületből sót képzünk, és/vagy kívánt esetben a kapott R1 és R2 helyén (S)ctinetil-benzil-csoportot tartalmazó (A) általános képletű vegyületet katalitikus hidrogénezéssel R1 és R2 helyén hidrogénatomot tartalmazó (A) általános képletű vegyületté alakítjuk, vagy
b) R1 és R2 helyén hidrogénatomot tartalmazó (A) általános képletű vegyületek előállítására egy Rl és R2 helyén (S)a-metil-benzil-csoportot tartalmazó (A) általános képletű vegyületet katalitikusán hidrogénezünk és kívánt esetben egy bármely fenti eljárással kapott (A) általános képletű vegyület optikailag tiszta (2S)sztereoizomerjét sójává alakítjuk.
A találmány szerint az (I) általános képletű vegyület 2(S) sztereoizomerjét, savaddíciós vagy bázisos sóit úgy állítjuk elő, hogy egy (III) általános képletű vegyületet, ahol R jelentése ugyanaz, mint az (A) általános képletben, egy (IV) általános képletű sóval - ahol M1 és M2 jelentése egymástól függetlenül Li+, Na+ vagy K+ - reagáltatunk aprotikus oldószerben -10 °C vagy az alatti hőmérsékleten, majd a kapott reakcióelegyet -10 °C-on vagy az alatti hőmérsékleten savanyítjuk és kívánt esetben a kapott (I) általános képletű vegyületet savadé. ;:ós vagy bázisos sójává alakítjuk.
A (II) általános képletű vegyület optikailag tiszta 2(S) sztereoizomerjét, savaddíciós vagy bázisos sóit úgy állítjuk elő, hogy egy (I) általános képletű vegyület optikailag tiszta 2(S) sztereoizomerjét vagy annak savaddíciós vagy bázisos sóját katalitikusán hidrogénezzük, és kívánt esetben a kapott (II) általános képletű vegyületet savaddíciós vagy bázisos sójává alakítjuk.
Az (I) és (III) általános képletben a fenilcsoportot „C6H5”-tel jelöljük.
A 3 vagy 4 szénatomos alkilcsoportok lehetnek egyenes vagy elágazó szénláncúak.
„Optikailag tiszta” leírásunkban azt jelenti, hogy az (A) általános képletű vegyületek, savaddíciós vagy bázisos sóik kevesebb, mint 10 tömeg%, előnyösen kevesebb mint 5 tömeg% 2(R) sztereoizomert tartalmaznak.
Az (A) általános képletű vegyületek alkalmas savaddíciós sói közül példaként megemlítjük a következőket: hidroklorid, hidro-bromid, hidro-jodid, szulfát vagy biszulfát, foszfát vagy hidrogén-foszfát, acetát, maleát, fumarát, laktát, tartarát, citrát, glükonát, benzoát, metánszulfonát, benzolszulfonát vagy paratoluol-szulfonát sók.
Az (A) általános képletű vegyületek alkalmas bázisos sói közül megemlítjük az alkálifémekkel vagy alkáliföldfémekkel alkotott sókat, valamint a trialkil-ammónium és N-alkil-morfclinium sókat.
Az (A) és a (III) általános képletben R előnyös jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport.
R különösen előnyös jelentése metil-, etil- vagy t-butil-csoport.
Az (A) általános képletű vegyületek előnyös bázisos sói a nátriumsók.
A (IV) általános képletben M1 és M2 előnyös jelentése Li+.
ι
HU 207 711 Β
A találmány szerint az eljárást a következőképpen végezzük:
Egy (I) általános képletű vegyület optikailag tiszta 2(S) sztereoizomerjét aszimmetrikus szintézissel állítjuk elő, amelyben a (IV) általános képletű sót vagy ciklopentán-karbonsavból protonelvonással állítjuk elő in situ, legalább 2 ekvivalens megfelelő erős bázis alkalmazásával, vagy úgy, hogy a ciklopentán-karbonsav egy megfelelő bázisos sójából, például lítium-, nátrium- vagy kálium-ciklopentán-karboxilátból vonunk el protont legalább egy ekvivalens megfelelő erős bázis alkalmazásával.
Az erre a célra alkalmas erős bázisok közül példaként megemlítjük a kálium-diizopropil-amidot, a lítium-hexametil-diszilazidot és a lítium-diizopropil-amidot, amely a legelőnyösebb.
A találmány szerint előnyösen úgy járunk el, hogy ciklopentán-karbonsavból in situ legalább 2 ekvivalens mennyiségű lítium-diizopropil-amid segítségével protont vonunk el. A protonelvonást inért atmoszférában végezzük -70 °C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten megfelelő aprotikus oldószerben, például tetrahidrofuránban. Ezután a (III) általános képletű akrilátot reagáltatjuk a (IV) általános képletű sóval -80 °C és -10 °C közötti kezdeti hőmérsékletnél, előnyösen -70 °C és -15 °C között, majd -15 °C körüli hőmérsékleten keverjük a reakcióelegyet, végül savanyítással befagyasztjuk a reakciót.
A savanyítást előnyösen úgy végezzük, hogy a reakcióelegyet -15 °C hőmérsékleten egy megfelelő sav jéggel hűtött vizes oldatába öntjük.
A savanyításhoz bármely szervetlen vagy szerves savat használhatunk, például sósavat, kénsavat, citromsavat vagy ecetsavat. Előnyösen sósavat használunk.
A kapott (I) általános képletű vegyületet ismert módon, például extrakcióval és/vagy kromatográfiás eljárással izoláljuk és tisztítjuk.
Az eljárással nem várt módon az (I) általános képletű vegyület 2(S) sztereoizomerjét nagy optikai tisztaságban kapjuk meg, általában a kapott tennék legfeljebb 5 tömeg% megfelelő 2(R) sztereoizomert tartalmaz.
Az (I) általános képletű vegyületek előállításához szükséges (ΙΠ) általános képletű kiindulási anyagot ismert módon állíthatjuk elő, például az 1. reakcióvázlat szerint.
Az 1. reakcióvázlaton R jelentése ugyanaz, mint az (I) általános képletben. Az 1. reakció vázlat szerint (VI) képletű S,S-a,a’-dimetil-dibenzil-amint adagolunk (V) általános képletű 2-bróm-metil-propanoát és kálium-karbonát acetonitrillel készített hűtött oldatához. A reakcióelegyet 60 °C-on 18 órán keresztül keverjük, majd a (III) általános képletű akrilátot ismert módon izoláljuk.
Az (V) általános képletű 2-bróm-metil-propanoátok kereskedelmi forgalomban kaphatók vagy ismert módon előállíthatók.
A (VI) képletű megfelelő optikai izomert a C. G. Overberger, N. P. Marullo és R. G. Hiskey, J. A. C. S., 83, 1374 (1961) irodalmi helyen ismertetett eljárással állíthatjuk elő.
(II) általános képletű vegyületek optikailag tiszta
2(S) sztereoizomerjét állíthatjuk elő, ha egy (I) általános képletű vegyület optikailag tiszta 2(S) sztereoizomerjét vagy savaddíciós vagy bázikus sóját katalitikusán hidrogénezzük. Ezáltal eltávolítjuk az aminocsoportot védő α-metil-benzil-csoportokat, amelyeket királis segédanyagokkal vittünk be, és így egy sokoldalúbban felhasználható szintetikus intermediert, a (Π) általános képletű vegyületet állítjuk elő.
A katalitikus hidrogénezést legelőnyösebben az (I) általános képletű vegyület egy megfelelő bázikus sóján végezzük el, annak érdekében, hogy minimálisra csökkentsük az aminocsoport védőcsoportjának eltávolítása után a β-laktám képződés lehetőségét. Ugyanebből az okból a (II) általános képletű vegyületet előnyösen megfelelő bázisos só formájában izoláljuk és tároljuk.
Általában úgy járunk el, hogy az (I) általános képletű vegyületet először alkalmas bázisos sójává, például alkálifém-, alkáliföldfém-, trialkil-ammónium- vagy N-alkil-morfoliniumsójává alakítjuk, és ezután redukáljuk katalitikus hidrogénezéssel megfelelő oldószerben, például 1-4 szénatomos alkanolban vagy annak vizes oldatában.
Előnyösen az (I) általános képletű vegyület nátriumsóját hidrogénezzük katalitikusán, katalizátorként csontszénre vitt palládium-hidroxidot használva, szobahőmérsékleten, etanolban.
Ezután a (II) általános képletű vegyület bázikus sóját ismert módon izoláljuk és tisztítjuk.
Egy (A) általános képletű vegyületet úgy alakíthatunk savaddíciós vagy bázisos sójává, hogy a megfelelő vegyület és a megfelelő sav vagy bázis ekvimoláris mennyiségét tartalmazó oldatokat összekeverjük. A só kiválhat az oldatból, ebben az esetben szűréssel választjuk el, vagy az oldószer ledesztillálásával nyerjük ki.
A találmány szerint előállított (A) általános képletű vegyületeket és savaddíciós vagy bázisos sóikat kiindulási anyagként használhatjuk bizonyos, a 358 398 sz. európai szabadalmi leírásban ismertetett előnyös vegyületek előállítására. Ezt úgy végezhetjük, hogy
i) egy (I) általános képletű vegyületet, vagy savaddíciós vagy bázisos sóját megfelelő glutársav-amid származékká alakítjuk, az amincsoport védőcsoportját katalitikus hidrogénezéssel eltávolítjuk és a kapott primer aminocsoportot megfelelő lizinszármazékkal reagáltatjuk, vagy ii) egy (II) általános képletű vegyület vagy bázisos sója aminocsoportját egy megfelelő lizinszármazékkal reagáltatjuk, majd ebből képezzük a megfelelő glutársav-amid származékot.
A következőkben találmányunkat példákkal is illusztráljuk.
1. példa
2(S)-Amino-metil-3-(l-karboxi-ciklopentil)-propánsav-t-butil-észter, nátriumsó, hemihidrát A reakciót a 2. reakcióvázlaton mutatjuk be.
a) 2-[(S,S)-ct,a’-Dimetil-dibenzil]-amino-metilpropénsav-t-butil-észter
29,4 g (0,133 mól) 2-(bróm-metil)-propénsav-t-bu3
HU 207 711 Β til-észter 150 ml acetonitriles oldatához jeges hűtés és keverés közben hozzáadunk 22,9 g (0,166 mól) vízmentes kálium-karbonátot, majd a keverékhez hozzácsepegtetjük 34,3 g (0,152 mól) (S.S)-a,a’-dimetil-dibenzil-amin [előállítását lásd a C. G. Overberger et al, J. A. C. S.. 83, 1374 (1961) irodalmi helyen]” 150 ml acetonitrillel készített oldatát. A kapott reakcióelegyet 60 °C-on 18 órán keresztül keverjük, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot 200 ml dietil-éterrel és 100 ml vízzel extraháljuk, az éteres fázist elválasztjuk és a vizes fázist további 3x200 ml dietil-éterrel extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, majd 5x100 ml vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, leszűrjük és vákuumban bepároljuk. Halványsárga színű olajat kapunk, amelyet szilikagélen kromatográfiás eljárással tisztítunk. Grádiens eluálást végzünk 0,2 térfogat% etil-acetátot tartalmazó hexánnal. A megfelel·) frakciókat egyesítjük és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. 40,50 g kívánt terméket kapunk. Kitermelés: 83%. [a]5g9-59,3° (c=l, metanol). Elemanalízis a C24H3]NO2 összegképlet alapján: számított: C: 78,86, H: 8,55, N: 3,83;
talált: C: 78,63, Η: 8,58, N: 3,59.
b) 2(S)-[(S,S)-a,a’-Dimetil-dibenzil]-amino-metil3-(l-karboxi-cíklopentil)-propánsav-t-butil-észter monohidrát
34,4 ml (0,086 mól) 2,5 mólos hexánnal készített nbutil-lítium oldatot cseppenként vízmentes nitrogén áramban keverés közben hozzáadunk 8,70 g (0,086 mól) diizopropil-amin 200 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített -30 °C-os oldatához. A kapott oldatot hagyjuk 0 °C-osra felmelegedni 15 percig, majd -40 °C-ra lehűtjük, majd cseppenként hozzáadjuk 4,68 g (0,041 mól) ciklopentán-karbonsav 65 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 órán keresztül keverjük, majd -70 °C-ra lehűtjük. A dianiont tartalmazó elegyhez cseppenként hozzáadjuk 15,0 g (0,041 mól) a) lépésben előállított vegyület 35 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát, majd további 30 percig a reakciőelegy hőmérsékletét -70 °C-on tartjuk, végül hagyjuk -15 °C-ig felmelegedni és ezen a hőmérsékleten tartjuk 2 órán keresztül.
A kapott halványsárga színű oldatot 200 ml 1 mólos sósav oldat és 200 ml dietil-éter jéghideg elegyébe öntjük, Az éteres fázist elválasztjuk, a vizes fázist további 3x200 ml dietil-éterrel extraháljuk. Az éteres fázisokat egyesítjük, 5x100 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, 2x100 ml vízzel, majd 2x100 ml telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, végül vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk. A szerves fázist ezután leszűrjük és vákuumban bepároljuk. Sárga színű olajat kapunk, amelyet szilikagélen kromatográfiás eljárással tisztítunk. Grádiens eluálást végzünk 0-25 térfogat% etil-acetátot tartalmazó hexánnal. A megfelelő' frakciókat egyesítjük és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. 16,3 g kívánt terméket kapunk. Kitermelés: 80%. [a]5g9-19,9° (c=l, metanol).
Elemanalízis a C30H41NO4xH2O összegképletre: számított: C: 72,40, . H: 8,71, N: 2,81;
talált: C: 72,62, 11:8,48, N: 2,79.
Az 'H-NMR (300 MHz) spektroszkópiás elemzés eredménye szerint a kapott termék közel 95%-ban optikailag tiszta kívánt 2(S) sztereoizomer.
c) 2(S)-Amino-metil-3-( l-karboxi-ciklopentil)-propánsav-t-butil-észter nátriumsó, hemihidrát g (0,020 mól) b) lépésben előállított vegyület
100 ml etanollal készített oldatához hozzáadunk 19,9 ml 1 mólos vizes nátrium-hidroxid oldatot, és a kapott elegyet szobahőmérsékleten vákuumban bepároljuk. Gumiszerű anyagot kapunk, amelyet 150 ml etanolban feloldunk, és 1,0 g csontszénre 20 t% palládium-hidroxid felett 414 kPa nyomáson szobahőmérsékleten 18 órán keresztül hidrogénezzük. A katalizátort ezután egy cellulóz alapú segédszűrőből álló szűrőn leszűrjük, a szűrletet vákuumban szobahőmérsékleten bepároljuk. A maradék oldószert 3x50 ml diklór-metánnal azeotróp desztillációval távolítjuk el. 5,79 g kívánt terméket kapunk, amely fehér, viasszerű szilárd anyag. Kitermelés: 95%. [a]5S9 -3,0° (c=l, metanol).
Elemanalízis a C14H24NO4Nax0,5 H2O összegképletre: számított: C: 55,61, H: 8,33, N: 4,63;
talált: C: 55,81, H: 8,28, N: 4,34.
2, példa
2(S)-[(S,S)-a,a’-Dimetil-dibenzil]-amino-metil-3(l-karboxi-ciklopentil)-propánsav-etil-észter
a) 2-[(S,S)-a,a’-DimetiI-dibenzil]-amino-metilpropénsav-etil-észter
Az 1. példa a) lépésében leírtak szerint járunk el, 10,0 g (0,52 mól) 2-(bróm-metil)-propénsav-etil-észter 60 ml acetonitrillel készített oldatát, 8,9 g (0,065 mól) vízmentes kálium-karbonátot és 12,8 g (0,057 mól) (S,S)-cc,a’-dimetil-dibenzil-amin 40 ml acetonnal készített oldatát használjuk.
A kapott nyers olajos terméket kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Grádiens eluálást végzünk 0-10 térfogat% etil-acetátot tartalmazó hexánnal. A megfelelő frakciókat egyesítjük, az oldószert ledesztilláljuk és így 16,8 g kívánt terméket kapunk. Kitermelés: 96%. [a]5S9 -62,5° (c=l, metanol).
Elemanalízis a C22H27NO2 összegképletre: számított: “C: 78,30, H: 8,07, N: 4,15;
talált: C: 78,25, H: 8,10, N: 4,29.
b) 2(S)-[(S,S)-a,a’-DÍmetil-dibenzil]-amino-metil3-(l-karboxi-ciklopentil)-propánsav-etiI-észter
Az 1. példa b) lépésében leírtak szerint járunk el,
17,4 ml (0,0435 mól) 2,5 mólos hexánnal készített nbutil-lítium oldatot, 4,4 g (0,435 mól) diizopropil-amin 100 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát, 2,41 g (0,021 mól) ciklopentán-karbonsav 35 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát és 7,0 g (0,021 mól) a) lépésben előállított termék 15 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát használjuk.
A kapott gumiszerű nyers terméket kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Grádiens eluálást végzünk 0-10 térfogat% etil-acetátot tartalmazó hexánnal. A megfelelő frakciókat egyesítjük és az oldószert ledesztilláljuk. 4,9 g kívánt terméket kapunk. Kitermelés: 52%. [a]5S9-13,2° (C=l, metanol).
Elemanalízis a C28H37NO4 összegképletre:
HU 207 711 Β számított: C: 74,47, H: 8,26, N: 3,10;
talált: C: 74,16, H: 8,18, N: 3,27.
Az 1 H-NMR (300 MHz) spektroszkópiás elemzés eredménye szerint a kapott termék 95%-ban optikailag tiszta kívánt 2(S) sztereoizomer.
3. példa
2(S)-[(S,S)-a,a’-Dimetil-dibenzil]-amino-metil-3(l-karboxi-ciklopentil)-propánsav-metil-észter
a) 2-[(S,S)-a,a’-Dimetil-dibenzil]-amino-metilpropénsav-metil-észter
Az 1. példa a) lépésében leírtak szerint járunk el, 5,8 g (0,032 mól) 2-(bróm-metil)-propénsav-metil-észter 40 ml acetonitrillel készített oldatát, 5,52 g (0,040 mól) vízmentes kálium-karbonátot és 8,1 g (0,036 mól) (S,S)-ot,a’-dimetil-dibenzil-amin 40 ml acetonitrillel készített oldatát használjuk.
A kapott olajos nyers terméket kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Grádiens eluálást végzünk 0-10 térfogat% etil-acetátot tartalmazó hexánnal. A megfelelő frakciókat egyesítjük és az oldószert ledesztilláljuk. 9,7 g kívánt terméket kapunk. Kitermelés: 94%. [α]589-69,7° (c=l, metanol).
Elemanalízis a C21H25NO2 összegképletre: számított: C: 77,99, H: 7,91, N: 4,33;
talált: C: 78,19, H: 4,45, N: 4,45.
b) 2(S)-[(S,S)-a,a’-Dimetil-díbenzil]-amino-metil3 -(1 -karboxi-ciklopentil)-propánsav -metil-észter
Az 1. példa b) lépésében leírtak szerint járunk el,
17,4 ml (0,0435 mól) 2,5 mólos hexánnal készített nbutil-lítium oldatot, 4,4 g (0,0435 mól) diizopropilamin 100 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát, 2,41 g (0,021 mól) ciklopentán-karbonsav 35 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát és 6,79 g (0,021 mól) a) lépésben előállított termék 15 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát használjuk.
A kapott olajos nyers terméket kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Grádiens eluálást végzünk 0,30 térfogat% etil-acetátot tartalmazó hexánnal. A megfelelő frakciókat egyesítjük és az oldószert ledesztilláljuk. 7,77 g kívánt terméket kapunk. Kitermelés: 84%. [a]589-10,8° (c=l, metanol).
Elemanalízis a C27H35NO4 összegképletre: számított: C: 74,12, H: 8,06, N: 3,20;
talált: C: 73,61, H: 8,01, N: 3,21.
Az 'H-NMR (300 MHz) spektroszkópiás elemzés eredménye szerint a kapott termék 95%-ban optikailag tiszta kívánt 2(S) sztereoizomer.
4. példa (2S)-[(S ,S)-a,ct’ -Dimetil-d ibenzil]-amino-metil-3(l-karboxi-ciklopentil)-propánsav-2-trimetil-szililetil-észter-hidroklorid
a) 2-[(S,S)-a,a’-Dimetil-dibenzil]-amino-metilpropénsav
58,4 g (0,181 mól) 3. példa a) lépésében előállított vegyület 300 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához hozzáadjuk 30,46 g (0,54 mól) kálium-hidroxid 200 ml vízzel készített oldatát, majd a reakcióelegyhez 100 ml metanolt adunk és azt éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük.
Az oldószert ezután vákuumban ledesztilláljuk, a maradékot vizes citromsavval pH=4 eléréséig savanyítjuk. Az elegyet háromszor extraháljuk etil-acetáttal, majd a szerves fázisokat egyesítjük, telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A cím szerinti vegyületet színtelen hab formájában kapjuk meg.
Vékonyrétegkromatográfiás elemzést végzünk szilikagélen, eluensként diklór-metán/metanol/jégecet/hexán 45:5:0,5:50 térfogatarányú elegyét használjuk. Rf=0,40.
b) 2-[(S,S)-ct,a’-Dimetil-dibenzil]-amino-metilpropénsav-2-trimetil-szilil-etil-észter g a) lépés szerint előállított vegyüiet 500 g diklór-metánnal készített oldatához hozzáadunk 21,4 g 2-trimetil-szilil-etanolt, 2 g 4-dimetil-amino-piridint és 34,7 g l-(3-dimetil-amino-propil)-3-etil-karbodiimidhidrokloridot. Az adagolást 0 °C-on végezzük, majd a reakcióelegyet szobahőmérsékleten éjszakán át keverjük. Az oldószert másnap vákuumban ledesztilláljuk, a maradékot etil-acetáttal és vízzel felvesszük, a szerves fázist elválasztjuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot kromatográfiás eljárással tisztítjuk. Eluensként hexán/etil-acetát/trietilamin 99:0,5:0,5 térfogatarányú elegyét használjuk. 32,52 g cím szerinti vegyületet kapunk színtelen olaj formájában.
Vékonyrétegkromatográfiás elemzést hexán/etilacetát 99:1 térfogatarányú elegyével végzünk szilikagélen. Rf=0,35.
c) (2S)-[(S,S)-a,a’-Dimetil-dibenzil]-amino-metil3-(l-karboxi-ciklopentil)-propánsav-2-trimetil-szilil-etil-észter-hidroklorid
15,98 g diizopropil-amin 250 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához -30 °C-on hozzáadunk 63,2 ml 2,5 mólos hexánnal készített n-butil-lítium oldatot. A reakcióelegyet 15 percig -30 °C-on keverjük, majd -70 °C-ra lehűtjük és hozzáadunk 9,02 g ciklopentánkarbonsavat. A reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni és 3 órán keresztül keverjük. A kapott szuszpenziót -70 °C-ra lehűtjük és hozzáadunk 32,52 g b) lépés szerint előállított vegyületet. Az elegy hőmérsékletét -10 °C-ra hagyjuk felmelegedni és ezen a hőmérsékleten keverjük további 2 órán keresztül.
A reakcióelegyet jég/víz/citromsav elegyére öntjük és a pH-t citromsavval 4-re állítjuk be. Az elegyet háromszor extraháljuk etil-acetáttal, a szerves fázisokat egyesítjük, telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A kapott olajat 50 ml etil-acetátban feloldjuk és hozzáadunk 1 n dietil-éterrel készített sósavoldatot. A képződő csapadékot leszűrjük, etil-acetáttal, majd dietil-éterrel mossuk és vákuumban foszfor-pentoxid felett megszárítjuk. 33,58 g kívánt vegyületet kapunk.
Op.: 148-149 °C. [a]g = + 13,3° (c=4,95 mg/ml, etanol).
Elemanalízis a C3iH45NO4SixHCl összegképlet alapján:
számított: C: 66,03, H: 8,36, N: 2,62;
talált: C: 66,46, H: 8,28, N: 2,50.
Claims (7)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Eljárás (A) általános képletíí vegyületek optikailag tiszta (2S) sztereoizomerje és sói előállítására, ahol R jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy-CH2CH2Si(CH3)3-csoport,R1 és R2 jelentése hidrogénatom vagy (S)a-metil-benzil-csoport, és a * jelzi az (S) sztereokémiájú aszimmetriás szénatomot, azzal jellemezve, hogya) egy (III) általános képletíí vegyületet, ahol R jelentése ugyanaz, mint az (A) általános képletben, egy (IV) általános képletű sóval - ahol M1 és M2 jelentése egymástól függetlenül Li+, Na+ vagy K+- reagáltatunk aprotikus oldószerben -10 °C vagy az alatti hőmérsékleten, majd a kapott reakcióelegyet -10 °C-on vagy az alatti hőmérsékleten savanyítjuk, és kívánt esetben a kapott vegyületből sót képzünk, és/vagy kívánt esetben a kapott R1 és R2 helyén (S)ctmetil-benzil-csoportot tartalmazó (A) általános képletíí vegyületet katalitikus hidrogénezéssel R1 és R2 helyén hidrogénatomot tartalmazó (A) általános képletíí vegyületté alakítjuk, vagyb) R1 és R2 helyén hidrogénatomot tartalmazó (A) általános képletű vegyületek előállítására egy R1 és R2 helyén (S)a-metil-benzil-csopoitot tartalmazó (A) általános képletű vegyületet vagy sóját katalitikusán hidrogénezünk és kívánt esetben egy bármely fenti eljárással kapott (A) általános képletíí vegyület optikailag tiszta (2S)sztereoizomerjét sójává alakítjuk.
- 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzaljellemezve, hogy olyan (IV) általános képletű vegyületet alkalmazunk, ahol M1 és M2 jelentése Li+ ion.
- 3. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzaljellemezve, hogy az eljárásban olyan (IV) általános képletíí vegyületet alkalmazunk, amelyet ciklopentán-karbonsavból, lítium-diizopropil-amiddal, aprotikus szerves oldószerként tetrahidrofuránt alkalmazva protonelvonással állítottunk elő.
- 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzaljellemezve, hogy egy (A) általános képletíí vegyület bázisos sóját hidrogénezzük katalitikusán.
- 5. Az 1. vagy 4. igénypont szerinti eljárás, azzaljellemezve, hogy a katalitikus hidrogénezéshez katalizátorként csontszénre vitt palládium-hidroxidot alkalmazunk.
- 6. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti eljárás R helyén 1-4 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó (A) általános képletű vegyületek előállítására, azzaljellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
- 7. Az 1-6. igénypontok bármelyike szerinti eljárás (A) általános képletű vegyületek savaddíciós vagy előnyösen bázisos sói előállítására, azzaljellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB898925933A GB8925933D0 (en) | 1989-11-16 | 1989-11-16 | Glutaric acid derivatives and preparation thereof |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU907179D0 HU907179D0 (en) | 1991-05-28 |
| HUT56536A HUT56536A (en) | 1991-09-30 |
| HU207711B true HU207711B (en) | 1993-05-28 |
Family
ID=10666416
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU907179A HU207711B (en) | 1989-11-16 | 1990-11-16 | Process for producing glutaric acid derivatives |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5087732A (hu) |
| EP (1) | EP0432898B1 (hu) |
| JP (1) | JPH03176460A (hu) |
| KR (1) | KR940005958B1 (hu) |
| CN (2) | CN1028361C (hu) |
| AT (1) | ATE104270T1 (hu) |
| AU (1) | AU623814B2 (hu) |
| BR (1) | BR9005746A (hu) |
| CA (1) | CA2029785C (hu) |
| CZ (1) | CZ284374B6 (hu) |
| DE (1) | DE69008130T2 (hu) |
| DK (1) | DK0432898T3 (hu) |
| EG (1) | EG19319A (hu) |
| ES (1) | ES2062410T3 (hu) |
| FI (1) | FI107148B (hu) |
| GB (1) | GB8925933D0 (hu) |
| HU (1) | HU207711B (hu) |
| IE (1) | IE63684B1 (hu) |
| IL (1) | IL96299A (hu) |
| MX (1) | MX23335A (hu) |
| MY (1) | MY104782A (hu) |
| NO (1) | NO179072C (hu) |
| NZ (1) | NZ236080A (hu) |
| PH (1) | PH27369A (hu) |
| PL (2) | PL164543B1 (hu) |
| PT (1) | PT95889B (hu) |
| RU (1) | RU2002734C1 (hu) |
| SK (1) | SK568590A3 (hu) |
| ZA (1) | ZA909161B (hu) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5208236A (en) * | 1992-09-23 | 1993-05-04 | Schering Corporation | N-(acylaminomethyl)glutaryl amino acids and use |
| FR2890069B1 (fr) * | 2005-08-31 | 2011-03-04 | Senn Chemicals Internat | Intermediaires de synthese pour la preparation de b2-aminoacides et leurs procedes de preparation |
| DK2380871T3 (da) * | 2010-04-15 | 2013-04-08 | Indena Spa | Fremgangsmåde til fremstilling af isoserin-derivater |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2460891C2 (de) * | 1974-12-21 | 1982-09-23 | Gödecke AG, 1000 Berlin | 1-Aminomethyl-1-cycloalkanessigsäuren und deren Ester, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
| KR880007441A (ko) * | 1986-12-11 | 1988-08-27 | 알렌 제이.스피겔 | 스피로-치환된 글루타르아미드 이뇨제 |
| GB8820844D0 (en) * | 1988-09-05 | 1988-10-05 | Pfizer Ltd | Therapeutic agents |
-
1989
- 1989-11-16 GB GB898925933A patent/GB8925933D0/en active Pending
-
1990
- 1990-10-26 US US07/604,845 patent/US5087732A/en not_active Expired - Fee Related
- 1990-11-09 IL IL96299A patent/IL96299A/xx active IP Right Grant
- 1990-11-12 EG EG67590A patent/EG19319A/xx active
- 1990-11-13 BR BR909005746A patent/BR9005746A/pt not_active Application Discontinuation
- 1990-11-13 CA CA002029785A patent/CA2029785C/en not_active Expired - Fee Related
- 1990-11-13 DE DE69008130T patent/DE69008130T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1990-11-13 ES ES90312347T patent/ES2062410T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-11-13 DK DK90312347.9T patent/DK0432898T3/da active
- 1990-11-13 EP EP90312347A patent/EP0432898B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-11-13 AT AT90312347T patent/ATE104270T1/de not_active IP Right Cessation
- 1990-11-14 PL PL90287759A patent/PL164543B1/pl unknown
- 1990-11-14 MX MX2333590A patent/MX23335A/es unknown
- 1990-11-14 PT PT95889A patent/PT95889B/pt not_active IP Right Cessation
- 1990-11-14 NZ NZ236080A patent/NZ236080A/en unknown
- 1990-11-14 PL PL90299211A patent/PL164610B1/pl unknown
- 1990-11-15 NO NO904961A patent/NO179072C/no not_active IP Right Cessation
- 1990-11-15 RU SU904831690A patent/RU2002734C1/ru active
- 1990-11-15 AU AU66684/90A patent/AU623814B2/en not_active Ceased
- 1990-11-15 ZA ZA909161A patent/ZA909161B/xx unknown
- 1990-11-15 FI FI905664A patent/FI107148B/fi not_active IP Right Cessation
- 1990-11-15 KR KR1019900018469A patent/KR940005958B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1990-11-15 IE IE412190A patent/IE63684B1/en not_active IP Right Cessation
- 1990-11-16 CN CN90109184A patent/CN1028361C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1990-11-16 MY MYPI90002027A patent/MY104782A/en unknown
- 1990-11-16 SK SK5685-90A patent/SK568590A3/sk unknown
- 1990-11-16 PH PH41560A patent/PH27369A/en unknown
- 1990-11-16 HU HU907179A patent/HU207711B/hu not_active IP Right Cessation
- 1990-11-16 CZ CS905685A patent/CZ284374B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1990-11-16 JP JP2311242A patent/JPH03176460A/ja active Granted
-
1994
- 1994-07-07 CN CN94108400A patent/CN1051991C/zh not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ302497B6 (cs) | Deriváty 3,3-difenylpropylaminu, zpusob jejich prípravy a použití | |
| JP2021530505A (ja) | フェニルピペリジニルインドール誘導体を調製する化学的プロセス | |
| EP0452143B1 (en) | Process for preparing optically active 3-hydroxypyrrolidine derivatives | |
| HU207711B (en) | Process for producing glutaric acid derivatives | |
| US5260467A (en) | Glutaric acid derivatives and preparation thereof | |
| US5322963A (en) | Method for preparing α-amino-β, δ-diol derivatives | |
| US5157138A (en) | Glutaric acid derivatives and preparation thereof | |
| RU2058979C1 (ru) | Производные алкенкарбоновой кислоты, или смеси их изомеров, или их индивидуальные изомеры, или соли, обладающие свойствами антагонистов лейкотриена, способы их получения, промежуточные для их получения, и фармацевтическая композиция на их основе | |
| US4886914A (en) | Process for synthesis of alpha aklyl amino aldehydes | |
| WO2002068391A1 (en) | Process for resolving racemic mixtures of piperidine derivatives | |
| JPH05213808A (ja) | 置換化ヒドロキノン誘導体 | |
| US7122696B2 (en) | Processes for preparation of N-protected-β-amino alcohols and N-protected-β-amino epoxides | |
| KR0141657B1 (ko) | 광학적으로 활성인 1 - 페닐피롤리돈 유도체, 그 제조를 위한 중간체, 및 이들 양자의 제조방법 | |
| US20040039206A1 (en) | Process for resolving racemic mixtures of piperidine derivatives | |
| JP3855323B2 (ja) | ３−アミノ−２−オキソ−１−ハロゲノプロパン誘導体の製造方法 | |
| JPH0859576A (ja) | 光学活性アミノケトン及びアミノアルコールの製造方法 | |
| JP4157175B2 (ja) | ２′−ピロリジンプロパン酸誘導体の製造方法 | |
| JP2005298337A (ja) | β−ヒドロキシアミノ酸誘導体の製造方法およびその中間体 | |
| JPH08231469A (ja) | シクロペンタンカルボン酸誘導体及びその製造法 | |
| FR2572727A1 (fr) | Nouveau procede de preparation de 2-azetidinones optiquement actives, produits intermediaires de ce procede et produits finals obtenus par le procede | |
| JPH069518A (ja) | Ｎ−トリフェニルメチル−デヒドロアラニン誘導体及びその製造方法 | |
| HUT73189A (en) | Process for producing amino- and amino-methyl-tetraline derivatives | |
| HU184513B (en) | Process for preparing prostaglandin-f down 2 alpha-derivatives | |
| JPH0586020A (ja) | α，β−ジヒドロキシ−γ，δ−不飽和カルボン酸チオールエステル誘導体およびその製造方法 | |
| JP2005053791A (ja) | 光学活性含窒素環状化合物及びその製造方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee | ||
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |