JPH05213808A - 置換化ヒドロキノン誘導体 - Google Patents
置換化ヒドロキノン誘導体Info
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- JPH05213808A JPH05213808A JP4278265A JP27826592A JPH05213808A JP H05213808 A JPH05213808 A JP H05213808A JP 4278265 A JP4278265 A JP 4278265A JP 27826592 A JP27826592 A JP 27826592A JP H05213808 A JPH05213808 A JP H05213808A
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- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
- C07C43/02—Ethers
- C07C43/20—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
- C07C43/23—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring containing hydroxy or O-metal groups
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
- C07C69/76—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
- C07C69/84—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of monocyclic hydroxy carboxylic acids, the hydroxy groups and the carboxyl groups of which are bound to carbon atoms of a six-membered aromatic ring
- C07C69/92—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of monocyclic hydroxy carboxylic acids, the hydroxy groups and the carboxyl groups of which are bound to carbon atoms of a six-membered aromatic ring with etherified hydroxyl groups
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/38—Phosphonic acids RP(=O)(OH)2; Thiophosphonic acids, i.e. RP(=X)(XH)2 (X = S, Se)
- C07F9/40—Esters thereof
- C07F9/4003—Esters thereof the acid moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
- C07F9/4056—Esters of arylalkanephosphonic acids
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
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- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/54—Quaternary phosphonium compounds
- C07F9/5456—Arylalkanephosphonium compounds
-
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- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07F9/576—Six-membered rings
- C07F9/59—Hydrogenated pyridine rings
Abstract
(57)【要約】
【目的】 本発明は抗うっ薬ブロファロミンの製造のた
めの新規なる化合物の提供を目的とする。 【構成】 本発明は次式Ｉで表わせる化合物 【化１】 〔式中；Ｒ1 がヒドロキシもしくは−Ｐ+ （Ｒ7 )
(Ｒ8 ）Ｒ9 Ｘ- の基（Ｉｂ）、Ｍがメチレン、Ｒ2 が
水素もしくは次式で表わせる基 【化２】 Ｒ3 が水素もしくはハロゲン、Ｒ4 が低級アルキル、Ｒ
7 ，Ｒ8 及びＲ9 のそれぞれが未置換のフェニル、Ｘ-
がハロゲン化水素酸のアニオン、Ｙが−（Ｃ＝０）−、
そしてＲ10が低級アルコキシであり；ここでＲ1 がＩ
ｂ、Ｘ- が臭化物イオン、Ｍがメチレン、Ｒ2 が水素そ
してＲ4 がメチルのとき、Ｒ3 は水素以外であり；更に
Ｒ1 がヒドロキシ、Ｍがメチレン、Ｒ2 が水素そしてＲ
4 がメチルもしくはエチルのとき、Ｒ3 は水素以外であ
る〕又はその塩に関する。
めの新規なる化合物の提供を目的とする。 【構成】 本発明は次式Ｉで表わせる化合物 【化１】 〔式中；Ｒ1 がヒドロキシもしくは−Ｐ+ （Ｒ7 )
(Ｒ8 ）Ｒ9 Ｘ- の基（Ｉｂ）、Ｍがメチレン、Ｒ2 が
水素もしくは次式で表わせる基 【化２】 Ｒ3 が水素もしくはハロゲン、Ｒ4 が低級アルキル、Ｒ
7 ，Ｒ8 及びＲ9 のそれぞれが未置換のフェニル、Ｘ-
がハロゲン化水素酸のアニオン、Ｙが−（Ｃ＝０）−、
そしてＲ10が低級アルコキシであり；ここでＲ1 がＩ
ｂ、Ｘ- が臭化物イオン、Ｍがメチレン、Ｒ2 が水素そ
してＲ4 がメチルのとき、Ｒ3 は水素以外であり；更に
Ｒ1 がヒドロキシ、Ｍがメチレン、Ｒ2 が水素そしてＲ
4 がメチルもしくはエチルのとき、Ｒ3 は水素以外であ
る〕又はその塩に関する。
Description
【０００１】本発明は次式Ｉで表わせる新規なる置換さ
れているヒドロキノン誘導体
れているヒドロキノン誘導体
【０００２】
【化４３】
【０００３】〔次中；Ｒ4 は低級アルキルであり、そし
てＲ1 がヒドロキシ、ハロゲン、式−Ｐ（＝０）
（Ｒ5 ）Ｒ6 で表わせる基（Ｉａ）、式−Ｐ+ （Ｒ7 ）
（Ｒ8 ）Ｒ9 Ｘ- で表わせる基（Ｉｂ）、もしくは式−
Ｓｉ（Ｒ7 ）（Ｒ8 ）Ｒ9 （Ｉｃ）で表わせる基（Ｉ
ｃ）であり、Ｍがメチレンであり、Ｒ2 が水素もしくは
次式
てＲ1 がヒドロキシ、ハロゲン、式−Ｐ（＝０）
（Ｒ5 ）Ｒ6 で表わせる基（Ｉａ）、式−Ｐ+ （Ｒ7 ）
（Ｒ8 ）Ｒ9 Ｘ- で表わせる基（Ｉｂ）、もしくは式−
Ｓｉ（Ｒ7 ）（Ｒ8 ）Ｒ9 （Ｉｃ）で表わせる基（Ｉ
ｃ）であり、Ｍがメチレンであり、Ｒ2 が水素もしくは
次式
【０００４】
【化４４】
【０００５】で表わせる基であり、そしてＲ3 が水素も
しくはハロゲンであるか、又はＲ1 がヒドロキシもしく
は低級アルコキシであり、Ｍがカルボニルであり、Ｒ2
が水素であり、そしてＲ3 がハロゲンであるかのいづれ
かであり、Ｒ5 及びＲ6 のそれぞれは互いに独立して、
低級アルキル、低級アルコキシもしくはＮ，Ｎ−ジ−低
級アルキルアミノであるか、又はベンジル、ベンジルオ
キシ、フェニルもしくはフェノキシであって、それぞれ
未置換であるかフェニル環にてモノ−もしくはジ−置換
されており、ここでこのフェニル環の置換基は各ケース
において、低級アルキル、低アルコキシ、ニトロ及びハ
ロゲンより成る群かさ選ばれることができ、Ｒ7 ，Ｒ8
及びＲ9 のそれぞれは互いに独立して、低級アルキル、
未置換であるかモノ−もしくはジ−置換されているフェ
ニル（ここでこのフェニル環の置換基は各ケースにおい
て、低級アルキル、低級アルコキシ、ニトロ及びハロゲ
ンより成る群から選ばれる）であるか、又はフリルであ
り、Ｘ- はハロゲン化水素酸、低級アルカンスルホン
酸、ハロ−低級アルカンスルホン酸もしくはベンゼンス
ルホン酸（これは未置換であるか、低級アルキルもしく
はハロゲンによりモノ置換されている）のアニオンであ
り、そしてＹが直結合（ｄｉｒｅｃｔ ｂｏｎｄ）であ
り、そしてＲ10が低級アルキル、アリル、シアノ、低級
アルカンスルホニル、ハロ−低級アルカンスルホニル、
ベンジル（これは未置換であるか、そのフェニル環にて
モノ−もしくはジ−置換されており、ここでこのフェニ
ル環の置換基はそれぞれのケースにおいて、低級アルキ
ル、低級アルコキシ、ニトロ及びハロゲンより成る群か
ら選ばれる）であるか、もしくはベンゼンスルホニル
（これは未置換であるか、低級アルキルもしくはハロゲ
ンによってモノ置換されている）であるか、又はＹが式
−（Ｃ＝０）−の基（Ｉｅ）であるかもしくは−（Ｃ＝
Ｓ）−の基であり（Ｉｆ）、そしてＲ10がハロゲン、低
級アルキル、ハロ−低級アルキル、低級アルコキシ、低
級アルケニルオキシ、フェニル−低級アルケニルオキ
シ、ハロ−低級アルコキシもしくは低級アルキルチオで
あるか、又はフェニル、フェノキシ、フェニルチオ、ベ
ンジル、ベンジルオキシ、もしくはベンジルチオであっ
てそれぞれ未置換であるかそのフェニル環にてモノ−も
しくはジ−置換されており、ここでこのフェニル環の置
換基は各ケースにおいて、低級アルキル、低アルコキ
シ、ニトロ及びハロゲンより成る群から選ばれることが
でき、ここで、該化合物ＩにおいてＲ1 が基Ｉｂであ
り、そのＲ7 ，Ｒ8 及びＲ9 のそれぞれが未置換のフェ
ニルであり、そしてＸ- が臭化物イオンであり、Ｍはメ
チレンであり、Ｒ2 は水素であり、そしてＲ4 はメチル
であるとき、Ｒ3 は水素以外であることを条件とし、そ
して更に化合物ＩにおいてＲ1 がヒドロキシであり、Ｍ
がメチレンであり、Ｒ2 が水素でありそしてＲ4 がメチ
ルもしくはエチルであるとき、Ｒ3 は水素以外であるこ
とを条件とする〕であって遊離形態もしくは塩形態にあ
る化合物、このような化合物の調製のためのプロセス、
このような化合物の利用及びこの化合物が利用されるプ
ロセスに関連する。
しくはハロゲンであるか、又はＲ1 がヒドロキシもしく
は低級アルコキシであり、Ｍがカルボニルであり、Ｒ2
が水素であり、そしてＲ3 がハロゲンであるかのいづれ
かであり、Ｒ5 及びＲ6 のそれぞれは互いに独立して、
低級アルキル、低級アルコキシもしくはＮ，Ｎ−ジ−低
級アルキルアミノであるか、又はベンジル、ベンジルオ
キシ、フェニルもしくはフェノキシであって、それぞれ
未置換であるかフェニル環にてモノ−もしくはジ−置換
されており、ここでこのフェニル環の置換基は各ケース
において、低級アルキル、低アルコキシ、ニトロ及びハ
ロゲンより成る群かさ選ばれることができ、Ｒ7 ，Ｒ8
及びＲ9 のそれぞれは互いに独立して、低級アルキル、
未置換であるかモノ−もしくはジ−置換されているフェ
ニル（ここでこのフェニル環の置換基は各ケースにおい
て、低級アルキル、低級アルコキシ、ニトロ及びハロゲ
ンより成る群から選ばれる）であるか、又はフリルであ
り、Ｘ- はハロゲン化水素酸、低級アルカンスルホン
酸、ハロ−低級アルカンスルホン酸もしくはベンゼンス
ルホン酸（これは未置換であるか、低級アルキルもしく
はハロゲンによりモノ置換されている）のアニオンであ
り、そしてＹが直結合（ｄｉｒｅｃｔ ｂｏｎｄ）であ
り、そしてＲ10が低級アルキル、アリル、シアノ、低級
アルカンスルホニル、ハロ−低級アルカンスルホニル、
ベンジル（これは未置換であるか、そのフェニル環にて
モノ−もしくはジ−置換されており、ここでこのフェニ
ル環の置換基はそれぞれのケースにおいて、低級アルキ
ル、低級アルコキシ、ニトロ及びハロゲンより成る群か
ら選ばれる）であるか、もしくはベンゼンスルホニル
（これは未置換であるか、低級アルキルもしくはハロゲ
ンによってモノ置換されている）であるか、又はＹが式
−（Ｃ＝０）−の基（Ｉｅ）であるかもしくは−（Ｃ＝
Ｓ）−の基であり（Ｉｆ）、そしてＲ10がハロゲン、低
級アルキル、ハロ−低級アルキル、低級アルコキシ、低
級アルケニルオキシ、フェニル−低級アルケニルオキ
シ、ハロ−低級アルコキシもしくは低級アルキルチオで
あるか、又はフェニル、フェノキシ、フェニルチオ、ベ
ンジル、ベンジルオキシ、もしくはベンジルチオであっ
てそれぞれ未置換であるかそのフェニル環にてモノ−も
しくはジ−置換されており、ここでこのフェニル環の置
換基は各ケースにおいて、低級アルキル、低アルコキ
シ、ニトロ及びハロゲンより成る群から選ばれることが
でき、ここで、該化合物ＩにおいてＲ1 が基Ｉｂであ
り、そのＲ7 ，Ｒ8 及びＲ9 のそれぞれが未置換のフェ
ニルであり、そしてＸ- が臭化物イオンであり、Ｍはメ
チレンであり、Ｒ2 は水素であり、そしてＲ4 はメチル
であるとき、Ｒ3 は水素以外であることを条件とし、そ
して更に化合物ＩにおいてＲ1 がヒドロキシであり、Ｍ
がメチレンであり、Ｒ2 が水素でありそしてＲ4 がメチ
ルもしくはエチルであるとき、Ｒ3 は水素以外であるこ
とを条件とする〕であって遊離形態もしくは塩形態にあ
る化合物、このような化合物の調製のためのプロセス、
このような化合物の利用及びこの化合物が利用されるプ
ロセスに関連する。
【０００６】塩形態における化合物Ｉは特に関連の酸付
加塩（少なくとも１つの塩基性中心を有する化合物Ｉ
の）及び塩基を伴う関連の塩（少なくとも１つの酸性中
心を有する化合物Ｉの）であり、好ましくは関連の薬学
的に受け入れられる塩である。この酸付加塩は例えば強
無機酸、例えば鉱酸例えば硫酸、リン酸もしくはハロゲ
ン化水素酸により、強有機カルボン酸、例えば低級アル
カンカルボン酸、例えば酢酸、不飽和もしくは飽和ジカ
ルボン酸、例えばシュウ酸、マロン酸、コハク酸、マレ
イン酸、フマル酸、フタル酸もしくはテレフタル酸、ヒ
ドロキシカルボン酸例えばアスコルビン酸、グリコール
酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸もしくはクエン酸、アミノ
酸例えばアスパラギン酸、もしくはグルタミン酸、又は
安息香酸により、あるいは有機スルホン酸、例えば低級
アルカンスルホン酸又は未置換かもしくは置換されたベ
ンゼンスルホン酸例えばメタン−もしくはＰ−トルエン
−スルホン酸により形成される。塩基を伴う適当な塩は
例えば金属塩、例えばアルカリ金属もしくはアルカリ土
類金属塩、例えばナトリウム、カリウムもしくはマグネ
シウムの塩であるか、又はアンモニアもしくは有機アミ
ン、例えばモルホリン、チオモルホリン、ピペリジン、
ピロリジン、モノ−、ジ−もしくはトリ−低級アルキル
アミン、例えばエチル−、第三ブチル−、ジエチル−ジ
イソプロピル−、トリエチル−、トリブチル−もしくは
ジメチル−プロピル−アミン、又はモノ−、ジ−もしく
はトリ−ヒドロキシ−低級アルキルアミン、例えばモノ
−、ジ−もしくはトリ−エタノールアミンを伴う塩であ
る。化合物Ｉは例えばＲ1 が基Ｉｂであるとき、内部塩
の形態にあることもある。薬学的な利用に適切でない塩
も含まれ、これは例えば化合物Ｉ及びその薬学的に受け
入れられる塩の単離及び／又は精製のために利用でき
る。化合物Ｉのその遊離形態とその塩の形態における密
接な関係により、本明細書での遊離の化合物又はその塩
形態についてのいかなる言及はそれぞれ適宜にその対応
の塩又は遊離の化合物Ｉを含むものと理解されるべきで
ある。
加塩（少なくとも１つの塩基性中心を有する化合物Ｉ
の）及び塩基を伴う関連の塩（少なくとも１つの酸性中
心を有する化合物Ｉの）であり、好ましくは関連の薬学
的に受け入れられる塩である。この酸付加塩は例えば強
無機酸、例えば鉱酸例えば硫酸、リン酸もしくはハロゲ
ン化水素酸により、強有機カルボン酸、例えば低級アル
カンカルボン酸、例えば酢酸、不飽和もしくは飽和ジカ
ルボン酸、例えばシュウ酸、マロン酸、コハク酸、マレ
イン酸、フマル酸、フタル酸もしくはテレフタル酸、ヒ
ドロキシカルボン酸例えばアスコルビン酸、グリコール
酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸もしくはクエン酸、アミノ
酸例えばアスパラギン酸、もしくはグルタミン酸、又は
安息香酸により、あるいは有機スルホン酸、例えば低級
アルカンスルホン酸又は未置換かもしくは置換されたベ
ンゼンスルホン酸例えばメタン−もしくはＰ−トルエン
−スルホン酸により形成される。塩基を伴う適当な塩は
例えば金属塩、例えばアルカリ金属もしくはアルカリ土
類金属塩、例えばナトリウム、カリウムもしくはマグネ
シウムの塩であるか、又はアンモニアもしくは有機アミ
ン、例えばモルホリン、チオモルホリン、ピペリジン、
ピロリジン、モノ−、ジ−もしくはトリ−低級アルキル
アミン、例えばエチル−、第三ブチル−、ジエチル−ジ
イソプロピル−、トリエチル−、トリブチル−もしくは
ジメチル−プロピル−アミン、又はモノ−、ジ−もしく
はトリ−ヒドロキシ−低級アルキルアミン、例えばモノ
−、ジ−もしくはトリ−エタノールアミンを伴う塩であ
る。化合物Ｉは例えばＲ1 が基Ｉｂであるとき、内部塩
の形態にあることもある。薬学的な利用に適切でない塩
も含まれ、これは例えば化合物Ｉ及びその薬学的に受け
入れられる塩の単離及び／又は精製のために利用でき
る。化合物Ｉのその遊離形態とその塩の形態における密
接な関係により、本明細書での遊離の化合物又はその塩
形態についてのいかなる言及はそれぞれ適宜にその対応
の塩又は遊離の化合物Ｉを含むものと理解されるべきで
ある。
【０００７】何らかの定義がない限り、本明細書に用い
た一般の語は以下の定義を有する。何らかの定義がない
限り、「低級」で表現する基及び化合物は炭素原を７個
迄、特に４個迄含んでいる基及び化合物と理解されるべ
きである。低級アルキルとはＣ1 −Ｃ4 アルキル、即
ち、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチ
ル、イソブチル、第二ブチルもしくは第三ブチルであ
り、そして更にはＣ5 −Ｃ7 アルキル基、即ち、関連の
ペンチル、ヘキシル及びヘプチル基を含んでいる。
た一般の語は以下の定義を有する。何らかの定義がない
限り、「低級」で表現する基及び化合物は炭素原を７個
迄、特に４個迄含んでいる基及び化合物と理解されるべ
きである。低級アルキルとはＣ1 −Ｃ4 アルキル、即
ち、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチ
ル、イソブチル、第二ブチルもしくは第三ブチルであ
り、そして更にはＣ5 −Ｃ7 アルキル基、即ち、関連の
ペンチル、ヘキシル及びヘプチル基を含んでいる。
【０００８】低級アルコキシとはＣ1 −Ｃ4 アルコキ
シ、即ち、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロ
ポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、第二ブトキシもしく
は第三ブトキシであり、そして更にはＣ5 −Ｃ7 アルコ
キシ基、即ち、関連のペンチルオキシ、ヘキシルオキ
シ、及びヘプチルオキシ基を含んでいる。低級アルケニ
ルオキシとは例えばアリルオキシであり；フェニル−低
級アルケニルオキシとは例えば３−フェニルプロプ−２
−エニルである。
シ、即ち、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロ
ポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、第二ブトキシもしく
は第三ブトキシであり、そして更にはＣ5 −Ｃ7 アルコ
キシ基、即ち、関連のペンチルオキシ、ヘキシルオキ
シ、及びヘプチルオキシ基を含んでいる。低級アルケニ
ルオキシとは例えばアリルオキシであり；フェニル−低
級アルケニルオキシとは例えば３−フェニルプロプ−２
−エニルである。
【０００９】低級アルキルチオとはＣ1 −Ｃ4 アルキル
チオ、即ち、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、
イソプロピルチオ、ブチルチオ、イソブチルチオ、第二
ブチルチオもしくは第三ブチルチオであり、そして更に
はＣ5 −Ｃ7 アルキルチオ基、即ち、関連のペンチルチ
オ、ヘキシルチオ及びヘプチルチオ基を含んでいる。ハ
ロゲンは特に塩素又は臭素であり、更にはフッ素もしく
はヨウ素でもある。
チオ、即ち、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、
イソプロピルチオ、ブチルチオ、イソブチルチオ、第二
ブチルチオもしくは第三ブチルチオであり、そして更に
はＣ5 −Ｃ7 アルキルチオ基、即ち、関連のペンチルチ
オ、ヘキシルチオ及びヘプチルチオ基を含んでいる。ハ
ロゲンは特に塩素又は臭素であり、更にはフッ素もしく
はヨウ素でもある。
【００１０】Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキルアミノとはＮ，
Ｎ−ジ−低級アルキルアミノであり、ここでこの２つの
Ｎ−低級アルキル基は同一又は異なっていてもよく、そ
してそれぞれは低級アルキルの定義において上記した通
りであり、例えばＮ，Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ
エチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミノ、Ｎ−ブ
チル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジペンチルアミノも
しくはＮ−ペンチル−Ｎ−メチルアミノである。
Ｎ−ジ−低級アルキルアミノであり、ここでこの２つの
Ｎ−低級アルキル基は同一又は異なっていてもよく、そ
してそれぞれは低級アルキルの定義において上記した通
りであり、例えばＮ，Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ
エチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミノ、Ｎ−ブ
チル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジペンチルアミノも
しくはＮ−ペンチル−Ｎ−メチルアミノである。
【００１１】ハロ−低級アルキル（低級アルキルと比較
して）は１，２もしくは３個の同一もしくは異なるハロ
ゲン原子をその炭素原子のうちの１個にて水素原子の代
りに含み、そしてこれは低級アルキルが低級アルキルの
定義において上記した通りであり、そしてハロゲンがハ
ロゲンの定義において上記した通りであるハロ−低級ア
ルキルであり、例えばトリフルオロメチル、トリクロロ
メチル、２，２，２−トリフルオロエチルもしくは３，
３，３−トリフルオロプロピルである。
して）は１，２もしくは３個の同一もしくは異なるハロ
ゲン原子をその炭素原子のうちの１個にて水素原子の代
りに含み、そしてこれは低級アルキルが低級アルキルの
定義において上記した通りであり、そしてハロゲンがハ
ロゲンの定義において上記した通りであるハロ−低級ア
ルキルであり、例えばトリフルオロメチル、トリクロロ
メチル、２，２，２−トリフルオロエチルもしくは３，
３，３−トリフルオロプロピルである。
【００１２】ハロ−低級アルコキシ（低級アルコキシと
比較して）は１，２もしくは３個の同一もしくは異なる
ハロゲン原子をその炭素原のうちの１個にて水素原子の
代りに含み、そしてこれは低級アルコキシが低級アルコ
キシの定義において上記した通りであり、そしてハロゲ
ンがハロゲンの定義において上記した通りであるハロ−
低級アルコキシであり、例えばトリフルオロメトキシ、
トリクロロメトキシ、２−ヨードエトキシ、２，２，２
−トリフルオロエトキシもしくは３，３，３−トリフル
オロプロポキシである。
比較して）は１，２もしくは３個の同一もしくは異なる
ハロゲン原子をその炭素原のうちの１個にて水素原子の
代りに含み、そしてこれは低級アルコキシが低級アルコ
キシの定義において上記した通りであり、そしてハロゲ
ンがハロゲンの定義において上記した通りであるハロ−
低級アルコキシであり、例えばトリフルオロメトキシ、
トリクロロメトキシ、２−ヨードエトキシ、２，２，２
−トリフルオロエトキシもしくは３，３，３−トリフル
オロプロポキシである。
【００１３】低級アルカンスルホニルとはＣ1 −Ｃ4 ア
ルカンスルホニル、例えばメタンスルホニル、エタンス
ルホニル、プロパンスルホニル、ブタンスルホニルもし
くは第三ブタンスルホニルであり、そして更にはＣ5 −
Ｃ7 アルカンスルホニル基、即ち、関連のベンタンスル
ホニル、ヘキサンスルホニル及びヘプタンスルホニル基
を含んでいる。
ルカンスルホニル、例えばメタンスルホニル、エタンス
ルホニル、プロパンスルホニル、ブタンスルホニルもし
くは第三ブタンスルホニルであり、そして更にはＣ5 −
Ｃ7 アルカンスルホニル基、即ち、関連のベンタンスル
ホニル、ヘキサンスルホニル及びヘプタンスルホニル基
を含んでいる。
【００１４】ハロ−低級アルカンスルホニル（低級アル
カンスルホニルと比較して）は１，２もしくは３個の同
一もしくは異なるハロゲン原子をその炭素原子のうちの
１個にて水素原子の代りに含み、そしてこれは低級アル
カンスルホニルが低級アルカンスルホニルの定義におい
て上記した通りであり、そしてハロゲンがハロゲンの定
義において上記した通りである低級アルカンスルホニル
であって、例えばトリフルオロメタンスルホニル、トリ
クロロメタンスルホニル、２，２，２−トリフルオロエ
タンスルホニルもしくは３，３，３−トリフルオロプロ
パンスルホニルである。
カンスルホニルと比較して）は１，２もしくは３個の同
一もしくは異なるハロゲン原子をその炭素原子のうちの
１個にて水素原子の代りに含み、そしてこれは低級アル
カンスルホニルが低級アルカンスルホニルの定義におい
て上記した通りであり、そしてハロゲンがハロゲンの定
義において上記した通りである低級アルカンスルホニル
であって、例えばトリフルオロメタンスルホニル、トリ
クロロメタンスルホニル、２，２，２−トリフルオロエ
タンスルホニルもしくは３，３，３−トリフルオロプロ
パンスルホニルである。
【００１５】ハロゲン化水素酸のアニオン（ハロゲン化
物イオン）は特に塩化物及び臭化物イオンであり、更に
はフッ化物イオン及びヨウ化物イオンである低級アルカ
ンスルホン酸のアニオン（低級アルカンスルホン酸塩イ
オン）は、その低級アルカンスルホン酸塩の構造が基礎
とする低級アルカンスルホニルが、低級アルカンスルホ
ニルの定義において上記した通りであるアニオンであ
り、例えばメタンスルホン酸塩イオン、エタンスルホン
酸塩イオン、プロパンスルホン酸塩イオン、ブタンスル
ホン酸塩イオンもしくは第三−ブタンスルホン酸塩イオ
ンである。
物イオン）は特に塩化物及び臭化物イオンであり、更に
はフッ化物イオン及びヨウ化物イオンである低級アルカ
ンスルホン酸のアニオン（低級アルカンスルホン酸塩イ
オン）は、その低級アルカンスルホン酸塩の構造が基礎
とする低級アルカンスルホニルが、低級アルカンスルホ
ニルの定義において上記した通りであるアニオンであ
り、例えばメタンスルホン酸塩イオン、エタンスルホン
酸塩イオン、プロパンスルホン酸塩イオン、ブタンスル
ホン酸塩イオンもしくは第三−ブタンスルホン酸塩イオ
ンである。
【００１６】ハロ−低級アルカンスルホン酸のアニオン
（ハロ−低級アルカンスルホン酸塩イオン）〔低級アル
カンスルホン酸のアニオン（低級アルカンスルホン酸塩
イオン）と比較して〕は１，２もしくは３個の同一もし
くは異なるハロゲン原子をその炭素原子のうちの１個に
て水素原子の代りに含み、そしてその低級アルカンスル
ホン酸塩の部分の構造が基礎とする低級アルカンスルホ
ニルが、低級アルカンスルホニルの定義において上記し
た通りであり、そしてハロゲンはハロゲンの定義におい
て上記した通りであるアニオンであり、例えばトリフル
オロメタンスルホン酸塩イオン、トリクロロメタンスル
ホン酸塩イオン、２，２，２−トリフルオロエタンスル
ホン酸塩イオン又は３，３，３−トリフルオロプロパン
スルホン酸塩イオンである。
（ハロ−低級アルカンスルホン酸塩イオン）〔低級アル
カンスルホン酸のアニオン（低級アルカンスルホン酸塩
イオン）と比較して〕は１，２もしくは３個の同一もし
くは異なるハロゲン原子をその炭素原子のうちの１個に
て水素原子の代りに含み、そしてその低級アルカンスル
ホン酸塩の部分の構造が基礎とする低級アルカンスルホ
ニルが、低級アルカンスルホニルの定義において上記し
た通りであり、そしてハロゲンはハロゲンの定義におい
て上記した通りであるアニオンであり、例えばトリフル
オロメタンスルホン酸塩イオン、トリクロロメタンスル
ホン酸塩イオン、２，２，２−トリフルオロエタンスル
ホン酸塩イオン又は３，３，３−トリフルオロプロパン
スルホン酸塩イオンである。
【００１７】低級アルキルもしくはハロゲンによって置
換されていないか又は置換されているベンゼンスルホン
酸のアニオン（低級アルキルもしくはハロゲンによって
置換されていないか又はモノ−置換されているベンゼン
スルホン酸塩イオン）は、低級アルキルが低級アルキル
の定義において上記した通りであり、そしてハロゲンが
ハロゲンの定義において上記した通りであるアニオンで
あり、例えばベンゼンスルホン酸塩イオン、Ｐ−トルエ
ンスルホン酸塩イオン又はＰ−クロロベンゼンスルホン
酸塩イオンである。
換されていないか又は置換されているベンゼンスルホン
酸のアニオン（低級アルキルもしくはハロゲンによって
置換されていないか又はモノ−置換されているベンゼン
スルホン酸塩イオン）は、低級アルキルが低級アルキル
の定義において上記した通りであり、そしてハロゲンが
ハロゲンの定義において上記した通りであるアニオンで
あり、例えばベンゼンスルホン酸塩イオン、Ｐ−トルエ
ンスルホン酸塩イオン又はＰ−クロロベンゼンスルホン
酸塩イオンである。
【００１８】Ｒ4 が低級アルキルであり、そしてＲ1 が
ヒドロキシ、ハロゲン、基Ｉａもしくは基Ｉｂであり、
Ｍがメチレンであり、Ｒ2 が水素もしくは基Ｉｄであ
り、そしてＲ3 が水素もしくはハロゲンであるか、又は
Ｒ1 がヒドロキシもしくは低級アルコキシであり、Ｍが
カルボニルであり、Ｒ 2 が水素であり、そしてＲ3 がハ
ロゲンであることのいづれかであり、Ｒ5 及びＲ6 のそ
れぞれが互いに独立して低級アルコキシであり、Ｒ7 ，
Ｒ8 及びＲ9 のそれぞれが未置換のフェニルもしくはフ
リルであり、Ｘ- がハロゲン化水素酸のアニオンであ
り、Ｙが基Ｉｅであり、そしてＲ10が低級アルコキシ、
低級アルケニルオキシもしくはフェニル−低級アルケニ
ルオキシである式Ｉの化合物であって、Ｒ1 が基Ｉｂで
あり、ここでＸ- は臭化物イオンであり、Ｍがメチレン
であり、Ｒ2 が水素であり、そしてＲ4 がメチルである
とき、Ｒ3 が水素以外であることを条件とし、そして更
に化合物ＩにおいてＲ1 がヒドロキシであり、Ｍがメチ
レンであり、Ｒ2 が水素であり、そしてＲ4 がメチルも
しくはエチルであるとき、Ｒ3 が水素以外であることを
条件とする、遊離形態又は塩形態における式Ｉの化合物
が本発明の範囲において好ましい。
ヒドロキシ、ハロゲン、基Ｉａもしくは基Ｉｂであり、
Ｍがメチレンであり、Ｒ2 が水素もしくは基Ｉｄであ
り、そしてＲ3 が水素もしくはハロゲンであるか、又は
Ｒ1 がヒドロキシもしくは低級アルコキシであり、Ｍが
カルボニルであり、Ｒ 2 が水素であり、そしてＲ3 がハ
ロゲンであることのいづれかであり、Ｒ5 及びＲ6 のそ
れぞれが互いに独立して低級アルコキシであり、Ｒ7 ，
Ｒ8 及びＲ9 のそれぞれが未置換のフェニルもしくはフ
リルであり、Ｘ- がハロゲン化水素酸のアニオンであ
り、Ｙが基Ｉｅであり、そしてＲ10が低級アルコキシ、
低級アルケニルオキシもしくはフェニル−低級アルケニ
ルオキシである式Ｉの化合物であって、Ｒ1 が基Ｉｂで
あり、ここでＸ- は臭化物イオンであり、Ｍがメチレン
であり、Ｒ2 が水素であり、そしてＲ4 がメチルである
とき、Ｒ3 が水素以外であることを条件とし、そして更
に化合物ＩにおいてＲ1 がヒドロキシであり、Ｍがメチ
レンであり、Ｒ2 が水素であり、そしてＲ4 がメチルも
しくはエチルであるとき、Ｒ3 が水素以外であることを
条件とする、遊離形態又は塩形態における式Ｉの化合物
が本発明の範囲において好ましい。
【００１９】Ｒ1 がヒドロキシもしくは基Ｉｂであり、
Ｍがメチレンであり、Ｒ2 が水素もしくは基Ｉｄであ
り、Ｒ3 が水素もしくはハロゲンであり、Ｒ4 が低級ア
ルキルであり、Ｒ7 ，Ｒ8 及びＲ9 のそれぞれが未置換
のフェニルであり、Ｘ- がハロゲン化水素酸のアニオン
であり、Ｙが基Ｉｅであり、そしてＲ10が低級アルコキ
シである式Ｉの化合物であって、Ｒ1 が基Ｉｂであり、
ここでＸ- が臭化物イオンであり、Ｍがメチレンであ
り、Ｒ2 が水素であり、そしてＲ4 がメチルであると
き、Ｒ3 が水素以外であることを条件とし、そして更
に、化合物ＩにおいてＲ1 がヒドロキシであり、Ｍがメ
チレンであり、Ｒ2 が水素であり、そしてＲ4 がメチル
もしくはエチルであるとき、Ｒ3 が水素以外であること
を条件とする、遊離形態又は塩形態における式Ｉの化合
物が本発明に範囲において特に好ましい。
Ｍがメチレンであり、Ｒ2 が水素もしくは基Ｉｄであ
り、Ｒ3 が水素もしくはハロゲンであり、Ｒ4 が低級ア
ルキルであり、Ｒ7 ，Ｒ8 及びＲ9 のそれぞれが未置換
のフェニルであり、Ｘ- がハロゲン化水素酸のアニオン
であり、Ｙが基Ｉｅであり、そしてＲ10が低級アルコキ
シである式Ｉの化合物であって、Ｒ1 が基Ｉｂであり、
ここでＸ- が臭化物イオンであり、Ｍがメチレンであ
り、Ｒ2 が水素であり、そしてＲ4 がメチルであると
き、Ｒ3 が水素以外であることを条件とし、そして更
に、化合物ＩにおいてＲ1 がヒドロキシであり、Ｍがメ
チレンであり、Ｒ2 が水素であり、そしてＲ4 がメチル
もしくはエチルであるとき、Ｒ3 が水素以外であること
を条件とする、遊離形態又は塩形態における式Ｉの化合
物が本発明に範囲において特に好ましい。
【００２０】Ｒ1 がヒドロキシもしくは基Ｉｂであり、
Ｍがメチレンであり、Ｒ2 が水素もしくは基Ｉｄであ
り、Ｒ3 がハロゲン、例えば臭素であり、Ｒ4 がＣ1 −
Ｃ4 アルキル、例えばメチルであり、Ｒ7 ，Ｒ8 及びＲ
9 のそれぞれが未置換のフェニルであり、Ｘ- がハロゲ
ン化水素酸のアニオン、例えば塩化物イオンもしくは臭
化物イオンであり、Ｙが基Ｉｅであり、そしてＲ10がＣ
1 −Ｃ4 アルコキシ、例えばエトキシである、遊離形態
又は塩形態における式Ｉの化合物が本発明の範囲におい
てより特に好ましい。
Ｍがメチレンであり、Ｒ2 が水素もしくは基Ｉｄであ
り、Ｒ3 がハロゲン、例えば臭素であり、Ｒ4 がＣ1 −
Ｃ4 アルキル、例えばメチルであり、Ｒ7 ，Ｒ8 及びＲ
9 のそれぞれが未置換のフェニルであり、Ｘ- がハロゲ
ン化水素酸のアニオン、例えば塩化物イオンもしくは臭
化物イオンであり、Ｙが基Ｉｅであり、そしてＲ10がＣ
1 −Ｃ4 アルコキシ、例えばエトキシである、遊離形態
又は塩形態における式Ｉの化合物が本発明の範囲におい
てより特に好ましい。
【００２１】Ｒ1 が基Ｉｂであり、Ｍがメチレンであ
り、Ｒ2 が水素もしくは基Ｉｄであり、Ｒ3 がハロゲン
例えば臭素であり、Ｒ4 がＣ1 −Ｃ4 アルキル、例えば
メチルであり、Ｒ7 ，Ｒ8 及びＲ9 のそれぞれが未置換
のフェニルであり、Ｘ- がハロゲン化水素酸のアニオ
ン、例えば塩化物イオンもしくは臭化物イオンであり、
Ｙが基Ｉｅであり、そしてＲ10がＣ1 −Ｃ4 アルコキ
シ、例えばエトキシである、遊離形態又は塩形態におけ
る式Ｉの化合物が本発明の範囲において非常に特に好ま
しい。
り、Ｒ2 が水素もしくは基Ｉｄであり、Ｒ3 がハロゲン
例えば臭素であり、Ｒ4 がＣ1 −Ｃ4 アルキル、例えば
メチルであり、Ｒ7 ，Ｒ8 及びＲ9 のそれぞれが未置換
のフェニルであり、Ｘ- がハロゲン化水素酸のアニオ
ン、例えば塩化物イオンもしくは臭化物イオンであり、
Ｙが基Ｉｅであり、そしてＲ10がＣ1 −Ｃ4 アルコキ
シ、例えばエトキシである、遊離形態又は塩形態におけ
る式Ｉの化合物が本発明の範囲において非常に特に好ま
しい。
【００２２】Ｒ1 が基Ｉｂであり、Ｍがメチレンであ
り、Ｒ2 が水素であり、Ｒ3 がハロゲン、例えば臭素で
あり、Ｒ4 がＣ1 −Ｃ4 アルキル、例えばメチルであ
り、Ｒ7 ，Ｒ8 及びＲ9 のそれぞれが未置換のフェニル
であり、そしてＸ- がハロゲン化水素酸のアニオン、例
えば塩化物イオンもしくは臭化物イオンである、遊離形
態又は塩形態における式Ｉの化合物が本発明の範囲にお
いて最も特に好ましい。
り、Ｒ2 が水素であり、Ｒ3 がハロゲン、例えば臭素で
あり、Ｒ4 がＣ1 −Ｃ4 アルキル、例えばメチルであ
り、Ｒ7 ，Ｒ8 及びＲ9 のそれぞれが未置換のフェニル
であり、そしてＸ- がハロゲン化水素酸のアニオン、例
えば塩化物イオンもしくは臭化物イオンである、遊離形
態又は塩形態における式Ｉの化合物が本発明の範囲にお
いて最も特に好ましい。
【００２３】本発明の範囲において、実施例において挙
げた遊離形態又は塩形態における式Ｉの化合物が特に好
ましい。本発明は遊離形態又は塩形態における式Ｉの化
合物の調製に関するプロセスにも関連し、ここでこのプ
ロセスは ａ）Ｒ1 がヒドロキシもしくは低級アルコキシであり、
Ｍがカルボニルであり、Ｒ2 が水素であり、そしてＲ3
がハロゲンであり、そしてＲ4 が低級アルキルである
か、又はＲ1 が式−Ｐ+ （Ｒ7 ）（Ｒ8 ）Ｒ9 Ｘ- の基
（Ｉｂ）であり、Ｍがメチレンであり、Ｒ2 が水素であ
り、Ｒ3 が水素であり、Ｒ4 がメチルであり、Ｒ7 、Ｒ
8 及びＲ9 が未置換のフェニルであり、そしてＸ- が臭
化物である式Ｉの化合物又はその塩の調製のため、次式
で表わせる化合物
げた遊離形態又は塩形態における式Ｉの化合物が特に好
ましい。本発明は遊離形態又は塩形態における式Ｉの化
合物の調製に関するプロセスにも関連し、ここでこのプ
ロセスは ａ）Ｒ1 がヒドロキシもしくは低級アルコキシであり、
Ｍがカルボニルであり、Ｒ2 が水素であり、そしてＲ3
がハロゲンであり、そしてＲ4 が低級アルキルである
か、又はＲ1 が式−Ｐ+ （Ｒ7 ）（Ｒ8 ）Ｒ9 Ｘ- の基
（Ｉｂ）であり、Ｍがメチレンであり、Ｒ2 が水素であ
り、Ｒ3 が水素であり、Ｒ4 がメチルであり、Ｒ7 、Ｒ
8 及びＲ9 が未置換のフェニルであり、そしてＸ- が臭
化物である式Ｉの化合物又はその塩の調製のため、次式
で表わせる化合物
【００２４】
【化４５】
【００２５】（ここでＲ1 ，Ｒ2 及びＲ4 は上記の通
り）又はその塩も、Ｒ1 −Ｃ（＝０）−基に対するｍ−
位においてハロゲン化せしめること、及び／又は ｂ）Ｒ1 がヒドロキシであり、Ｍがメチレンであり、Ｒ
2 が水素であり、Ｒ3が水素もしくはハロゲンであり、
そしてＲ4 が低級アルキルであって、Ｒ4 がメチルもし
くはエチルのときにＲ3 が水素以外であることを条件と
する式Ｉの化合物又はその塩の調製のため、次式で表わ
せる化合物
り）又はその塩も、Ｒ1 −Ｃ（＝０）−基に対するｍ−
位においてハロゲン化せしめること、及び／又は ｂ）Ｒ1 がヒドロキシであり、Ｍがメチレンであり、Ｒ
2 が水素であり、Ｒ3が水素もしくはハロゲンであり、
そしてＲ4 が低級アルキルであって、Ｒ4 がメチルもし
くはエチルのときにＲ3 が水素以外であることを条件と
する式Ｉの化合物又はその塩の調製のため、次式で表わ
せる化合物
【００２６】
【化４６】
【００２７】（式中、Ｒ3 は水素もしくはハロゲンであ
り、そしてＲ4 は低級アルキルである）又はその塩をパ
ラホルムアルデヒドもしくはトリオキサンと反応させる
か、又は次式で表わせる化合物
り、そしてＲ4 は低級アルキルである）又はその塩をパ
ラホルムアルデヒドもしくはトリオキサンと反応させる
か、又は次式で表わせる化合物
【００２８】
【化４７】
【００２９】（式中、Ｘ1 はホルミル基、ガルボキシも
しくは低級アルコキシカルボニルであり、Ｒ3 はハロゲ
ンであり、そしてＲ4 は低級アルキルである）又はその
塩において、基Ｘ1 をヒドロキシメチルへと還元させる
こと、及び／又は ｃ）Ｒ1 がハロゲンであり、Ｍがメチレンであり、Ｒ2
が水素であり、そしてＲ3 が水素もしくはハロゲンであ
る式Ｉの化合物又はその塩の調製のため、次式で表わせ
る化合物
しくは低級アルコキシカルボニルであり、Ｒ3 はハロゲ
ンであり、そしてＲ4 は低級アルキルである）又はその
塩において、基Ｘ1 をヒドロキシメチルへと還元させる
こと、及び／又は ｃ）Ｒ1 がハロゲンであり、Ｍがメチレンであり、Ｒ2
が水素であり、そしてＲ3 が水素もしくはハロゲンであ
る式Ｉの化合物又はその塩の調製のため、次式で表わせ
る化合物
【００３０】
【化４８】
【００３１】におけるヒドロキシメチル基をハロメチル
へと変換せしめるか、又は次式で表わせる化合物
へと変換せしめるか、又は次式で表わせる化合物
【００３２】
【化４９】
【００３３】をパラホルムアルデヒドもしくはトリオキ
サン及びハロゲン化水素酸と反応させること、及び／又
は ｄ）Ｒ1 が式−Ｐ（＝０）（Ｒ5 ）Ｒ6 の基（Ｉａ）、
式−Ｐ+ （Ｒ7 ）（Ｒ8 ）Ｒ9 Ｘ- の基（Ｉｂ）もしく
は式Ｓｉ（Ｒ7 ）（Ｒ8 ）Ｒ9 の基（Ｉｃ）であり、Ｍ
がメチレンであり、Ｒ2が水素であり、Ｒ3 が水素もし
くはハロゲンであり、そしてＲ4 が低級アルキルであ
り、そしてＲ5 ，Ｒ6 ，Ｒ7 ，Ｒ8 ，Ｒ9 及びＸ- が式
Ｉに関して定義した通りであり、ここでＲ1 が基（Ｉ
ｂ）であり、Ｒ4 がメチルであり、Ｒ7 ，Ｒ8及びＲ9
が未置換のフェニルであり、そしてＸ- が臭化物である
ときにＲ3 が水素であることを除くことを条件とする式
Ｉの化合物又はその塩の調製のため、次式で表わせる化
合物
サン及びハロゲン化水素酸と反応させること、及び／又
は ｄ）Ｒ1 が式−Ｐ（＝０）（Ｒ5 ）Ｒ6 の基（Ｉａ）、
式−Ｐ+ （Ｒ7 ）（Ｒ8 ）Ｒ9 Ｘ- の基（Ｉｂ）もしく
は式Ｓｉ（Ｒ7 ）（Ｒ8 ）Ｒ9 の基（Ｉｃ）であり、Ｍ
がメチレンであり、Ｒ2が水素であり、Ｒ3 が水素もし
くはハロゲンであり、そしてＲ4 が低級アルキルであ
り、そしてＲ5 ，Ｒ6 ，Ｒ7 ，Ｒ8 ，Ｒ9 及びＸ- が式
Ｉに関して定義した通りであり、ここでＲ1 が基（Ｉ
ｂ）であり、Ｒ4 がメチルであり、Ｒ7 ，Ｒ8及びＲ9
が未置換のフェニルであり、そしてＸ- が臭化物である
ときにＲ3 が水素であることを除くことを条件とする式
Ｉの化合物又はその塩の調製のため、次式で表わせる化
合物
【００３４】
【化５０】
【００３５】（式中、Ｘ2 はハロゲンであり、Ｒ3 は水
素もしくはハロゲンであり、そしてＲ4 は低級アルキル
である）を次式VIIa、VIIbもしくはVIIcで表わせる化合
物
素もしくはハロゲンであり、そしてＲ4 は低級アルキル
である）を次式VIIa、VIIbもしくはVIIcで表わせる化合
物
【００３６】
【化５１】
【００３７】又はそれらの塩と反応させるか、又はまず
マグネシウムと反応させ、次いで次式で表わせる化合物
マグネシウムと反応させ、次いで次式で表わせる化合物
【００３８】
【化５２】
【００３９】（式中、Ｒ5 ，Ｒ6 ，Ｒ7 ，Ｒ8 及びＲ9
は式Ｉにおいて定義の通りであり、そしてＸ3 はハロゲ
ンである）と反応させること、及び／又は、 ｃ）Ｒ1 が式−Ｐ（＝０）（Ｒ5 ）Ｒ6 の基（Ｉａ）、
式−Ｐ+ （Ｒ7 ）（Ｒ8 ）Ｒ9 Ｘ- の基（Ｉｂ）もしく
は式−Ｓｉ（Ｒ7 ）（Ｒ8 ）Ｒ9 の基（Ｉｃ）であり、
Ｍがメチレンであり、Ｒ 2 が水素であり、Ｒ3 がハロゲ
ンであり、そしてＲ4 が低級アルキルであり、そしてＲ
5 ，Ｒ6 ，Ｒ7 ，Ｒ8 ，Ｒ9 及びＸ- が式Ｉに関して定
義した通りである式Ｉの化合物又はその塩の調製のた
め、次式で表わせる化合物
は式Ｉにおいて定義の通りであり、そしてＸ3 はハロゲ
ンである）と反応させること、及び／又は、 ｃ）Ｒ1 が式−Ｐ（＝０）（Ｒ5 ）Ｒ6 の基（Ｉａ）、
式−Ｐ+ （Ｒ7 ）（Ｒ8 ）Ｒ9 Ｘ- の基（Ｉｂ）もしく
は式−Ｓｉ（Ｒ7 ）（Ｒ8 ）Ｒ9 の基（Ｉｃ）であり、
Ｍがメチレンであり、Ｒ 2 が水素であり、Ｒ3 がハロゲ
ンであり、そしてＲ4 が低級アルキルであり、そしてＲ
5 ，Ｒ6 ，Ｒ7 ，Ｒ8 ，Ｒ9 及びＸ- が式Ｉに関して定
義した通りである式Ｉの化合物又はその塩の調製のた
め、次式で表わせる化合物
【００４０】
【化５３】
【００４１】（式中、Ｘ4 は式−Ｐ（＝０）（Ｒ5 ）Ｒ
6 の基（Ｉａ）、式−Ｐ+ （Ｒ7 ）（Ｒ8 ）Ｒ9 Ｘ- の
基（Ｉｂ）もしくは式−Ｓｉ（Ｒ7 ）（Ｒ8 ）Ｒ9 の基
（Ｉｃ）であり、Ｍはメチレンであり、そしてＲ4 は低
級アルキルである）をＲ1 −Ｍ基に対してｍ−位におい
てハロゲン化せしめること、及び／又は、 ｆ）Ｒ1 が式−Ｐ（＝０）（Ｒ5 ）Ｒ6 の基（Ｉａ）、
式−Ｐ+ （Ｒ7 ）（Ｒ8 ）Ｒ9 Ｘ- の基（Ｉｂ）もしく
は式−Ｓｉ（Ｒ7 ）（Ｒ8 ）Ｒ9 の基（Ｉｃ）であり、
Ｍがメチレンであり、Ｒ 2 が次式の基
6 の基（Ｉａ）、式−Ｐ+ （Ｒ7 ）（Ｒ8 ）Ｒ9 Ｘ- の
基（Ｉｂ）もしくは式−Ｓｉ（Ｒ7 ）（Ｒ8 ）Ｒ9 の基
（Ｉｃ）であり、Ｍはメチレンであり、そしてＲ4 は低
級アルキルである）をＲ1 −Ｍ基に対してｍ−位におい
てハロゲン化せしめること、及び／又は、 ｆ）Ｒ1 が式−Ｐ（＝０）（Ｒ5 ）Ｒ6 の基（Ｉａ）、
式−Ｐ+ （Ｒ7 ）（Ｒ8 ）Ｒ9 Ｘ- の基（Ｉｂ）もしく
は式−Ｓｉ（Ｒ7 ）（Ｒ8 ）Ｒ9 の基（Ｉｃ）であり、
Ｍがメチレンであり、Ｒ 2 が次式の基
【００４２】
【化５４】
【００４３】であり、Ｒ3 が水素もしくはハロゲンであ
り、そしてＲ4 が低級アルキルであり、そしてＲ5 ，Ｒ
6 ，Ｒ7 ，Ｒ8 ，Ｒ9 ，Ｒ10、Ｙ及びＸ- が式Ｉに関し
て定義した通りである式Ｉの化合物又はその塩の調製の
ため、次式で表わせる化合物
り、そしてＲ4 が低級アルキルであり、そしてＲ5 ，Ｒ
6 ，Ｒ7 ，Ｒ8 ，Ｒ9 ，Ｒ10、Ｙ及びＸ- が式Ｉに関し
て定義した通りである式Ｉの化合物又はその塩の調製の
ため、次式で表わせる化合物
【００４４】
【化５５】
【００４５】（式中、Ｘ4 は式−Ｐ（＝０）（Ｒ5 ）Ｒ
6 の基（Ｉａ）、式−Ｐ+ （Ｒ7 ）（Ｒ8 ）Ｒ9 の基
（Ｉｂ）もしくは式−Ｓｉ（Ｒ7 ）（Ｒ8 ）Ｒ9 の基
（Ｉｃ）であり、Ｍはメチレンであり、Ｒ 3 は水素もし
くはハロゲンであり、そしてＲ4 は低級アルキルであ
り、そしてＲ 5 ，Ｒ6 ，Ｒ7 ，Ｒ8 ，Ｒ9 及びＸ- が式
Ｉに関して定義の通りである）を次式で表わせる化合物
6 の基（Ｉａ）、式−Ｐ+ （Ｒ7 ）（Ｒ8 ）Ｒ9 の基
（Ｉｂ）もしくは式−Ｓｉ（Ｒ7 ）（Ｒ8 ）Ｒ9 の基
（Ｉｃ）であり、Ｍはメチレンであり、Ｒ 3 は水素もし
くはハロゲンであり、そしてＲ4 は低級アルキルであ
り、そしてＲ 5 ，Ｒ6 ，Ｒ7 ，Ｒ8 ，Ｒ9 及びＸ- が式
Ｉに関して定義の通りである）を次式で表わせる化合物
【００４６】
【化５６】
【００４７】（式中、Ｘ5 はハロゲンもしくは式Ｘ7 −
０−の基であり、ここでＸ7 はアルカンスルホニル、低
級アルコキシカルボニルオキシもしくは低級アルカノイ
ル又は次式で表わせる基
０−の基であり、ここでＸ7 はアルカンスルホニル、低
級アルコキシカルボニルオキシもしくは低級アルカノイ
ル又は次式で表わせる基
【００４８】
【化５７】
【００４９】であり、ここでＲ10及びＹは式Ｉに関して
定義の通りである）又はその塩と反応せるプロセスであ
り、そして所望するならば、ここで得られる化合物を式
Ｉの別の化合物へと変換せしめる、本プロセスに従って
得られうる異性体の混合物をその成分へと分け、そして
各ケースにおける好ましい異性体を単離せしめる、及び
／又は本プロセスに従って得られうる遊離化合物を塩へ
と変換せしめるかもしくは本発明に従って得られうる塩
を対応の遊離化合物へと変換せしめてよい。
定義の通りである）又はその塩と反応せるプロセスであ
り、そして所望するならば、ここで得られる化合物を式
Ｉの別の化合物へと変換せしめる、本プロセスに従って
得られうる異性体の混合物をその成分へと分け、そして
各ケースにおける好ましい異性体を単離せしめる、及び
／又は本プロセスに従って得られうる遊離化合物を塩へ
と変換せしめるかもしくは本発明に従って得られうる塩
を対応の遊離化合物へと変換せしめてよい。
【００５０】本プロセスの反応並びに新規なる出発材料
及び中間体の調製は、既知の出発材料及び中間体の反応
及び生成の方法に類似して行われる。このような反応に
おいて、以下には記載していないにもかかわらず、助
剤、例えば触媒、縮合剤及び加溶媒分解剤並びに／又は
溶媒及び希釈剤、更には反応条件、例えば温度及び圧力
条件、並びに適当な場合に保護気体であって、各ケース
において常用されている事項が利用される。
及び中間体の調製は、既知の出発材料及び中間体の反応
及び生成の方法に類似して行われる。このような反応に
おいて、以下には記載していないにもかかわらず、助
剤、例えば触媒、縮合剤及び加溶媒分解剤並びに／又は
溶媒及び希釈剤、更には反応条件、例えば温度及び圧力
条件、並びに適当な場合に保護気体であって、各ケース
において常用されている事項が利用される。
【００５１】プロセス工程ａ）に従う式IIの化合物のハ
ロゲン化は、例えばハロゲン元素、特に臭素との反応に
より、好都合には有機溶媒、例えば脂肪族アルコール、
特に低級アルカノール、例えばメタノール、エタノー
ル、プロパノールもしくはイソプロパノール中において
行う。ハロゲン化は好ましくは常温又はやや低めの温
度、例えば約０℃〜約３０℃、特に約０℃〜約２０℃の
温度範囲において行われる。出発材料としてカルボン酸
IIを用いるとき、このカルボキシ基は関連の低級アルコ
キシカルボニル基を形成するために所望の手法において
同時にエステル化する。プロセス工程ａ）に関する出発
材料は既知である。
ロゲン化は、例えばハロゲン元素、特に臭素との反応に
より、好都合には有機溶媒、例えば脂肪族アルコール、
特に低級アルカノール、例えばメタノール、エタノー
ル、プロパノールもしくはイソプロパノール中において
行う。ハロゲン化は好ましくは常温又はやや低めの温
度、例えば約０℃〜約３０℃、特に約０℃〜約２０℃の
温度範囲において行われる。出発材料としてカルボン酸
IIを用いるとき、このカルボキシ基は関連の低級アルコ
キシカルボニル基を形成するために所望の手法において
同時にエステル化する。プロセス工程ａ）に関する出発
材料は既知である。
【００５２】式III 化合物の、プロセス工程ｂ）に従う
パラホルムアルデヒド又はトリオキサンとの反応は、例
えば酸性縮合剤、例えば弱ルイス酸、特に無水硼酸の存
在下において行う。酸は好ましくは水と共沸混合物を形
成せしめる溶媒、例えばトルエンとの共沸蒸留によって
その場において生成する。この反応は好ましくは高温、
例えば約６０℃〜約１２０℃、特に約８０℃〜約１００
℃の温度範囲のおいて行われる。
パラホルムアルデヒド又はトリオキサンとの反応は、例
えば酸性縮合剤、例えば弱ルイス酸、特に無水硼酸の存
在下において行う。酸は好ましくは水と共沸混合物を形
成せしめる溶媒、例えばトルエンとの共沸蒸留によって
その場において生成する。この反応は好ましくは高温、
例えば約６０℃〜約１２０℃、特に約８０℃〜約１００
℃の温度範囲のおいて行われる。
【００５３】式IVの化合物にのおけるホルミル、カルボ
キシ及び低級アルコキシカルボニルＸ1 の還元は、ジ−
軽金属水素化物、例えば水素化リチウムアルミニウムも
しくは特に硼水素化ナトリウムとの反応によって好適に
行われる。この反応は好ましくはエーテル系の溶媒、例
えば脂肪族もしくは脂環式エーテル、例えばジエチルエ
ーテル、メトキシブタン、テトラヒドロフランもしくは
ジオキサン中において、又は硼水素化ナトリウムを用い
るとき、脂肪族アルコール、例えば低級アルカノール例
えばメタノールもしくはエタノール中において、常温も
しくは有利にはやや低めの温度、例えば約０℃〜約４０
℃、特に約５℃〜約２０℃の温度範囲において好適に行
われる。
キシ及び低級アルコキシカルボニルＸ1 の還元は、ジ−
軽金属水素化物、例えば水素化リチウムアルミニウムも
しくは特に硼水素化ナトリウムとの反応によって好適に
行われる。この反応は好ましくはエーテル系の溶媒、例
えば脂肪族もしくは脂環式エーテル、例えばジエチルエ
ーテル、メトキシブタン、テトラヒドロフランもしくは
ジオキサン中において、又は硼水素化ナトリウムを用い
るとき、脂肪族アルコール、例えば低級アルカノール例
えばメタノールもしくはエタノール中において、常温も
しくは有利にはやや低めの温度、例えば約０℃〜約４０
℃、特に約５℃〜約２０℃の温度範囲において好適に行
われる。
【００５４】式III の出発材料、そして更にはＸ1 がホ
ルミルである式IVの化合物は既知である；Ｘ1 がカルボ
キシ又は低級アルコキシカルボニルである式IVの出発材
料はプロセス工程ａ）に従って好適に調製される。プロ
セス工程ｃ）に従うヒドロキシメチルのハロメチルへの
変換は、常法、例えばハロゲン化水素酸、例えば塩化水
素又は特に臭化水素、又はハロゲン化水素をもたらすよ
うな化合物との反応によって行われる。適切な例には、
ハロゲン化アンモニウム、例えば臭化アンモニウムが挙
げられ、又はプロセス工程ｄ）における更なる利用の見
地により、特にハロゲン化ホスホニウム、例えば式ＨＰ
＋（Ｒ7 ）（Ｒ8 ）Ｒ9 Ｘ- の化合物が挙げられる。こ
の反応は有機溶媒、例えば脂肪族カルボン酸もしくは低
級アルキルエステル又はそれらより誘導されたニトリ
ル、例えば酢酸、酢酸エチル又はアセトニトリル中で有
利に行われる。しかしながら溶媒の選択は重要ではな
い；例えばトルエン又はベンゼンも利用できる。
ルミルである式IVの化合物は既知である；Ｘ1 がカルボ
キシ又は低級アルコキシカルボニルである式IVの出発材
料はプロセス工程ａ）に従って好適に調製される。プロ
セス工程ｃ）に従うヒドロキシメチルのハロメチルへの
変換は、常法、例えばハロゲン化水素酸、例えば塩化水
素又は特に臭化水素、又はハロゲン化水素をもたらすよ
うな化合物との反応によって行われる。適切な例には、
ハロゲン化アンモニウム、例えば臭化アンモニウムが挙
げられ、又はプロセス工程ｄ）における更なる利用の見
地により、特にハロゲン化ホスホニウム、例えば式ＨＰ
＋（Ｒ7 ）（Ｒ8 ）Ｒ9 Ｘ- の化合物が挙げられる。こ
の反応は有機溶媒、例えば脂肪族カルボン酸もしくは低
級アルキルエステル又はそれらより誘導されたニトリ
ル、例えば酢酸、酢酸エチル又はアセトニトリル中で有
利に行われる。しかしながら溶媒の選択は重要ではな
い；例えばトルエン又はベンゼンも利用できる。
【００５５】Ｒ3 が水素であり、そしてＲ4 がメチルも
しくはエチルである式Ｖの出発材料は既知である；式Ｖ
のその他の化合物は例えばプロセス工程ｂ）に従って調
製できる。式VI中間体と式VIIa、VIIbもしくはVIIcの化
合物とのプロセス工程ｄ）に従う反応は常法において行
われる。例えば、式VIの化合物の式VII もしくはVIIbの
化合物との反応は高めの温度、例えば約１００℃〜約２
００℃、好ましくは約１２０℃〜約１４０℃の温度範囲
において好適に行われる。（ミカエリス−アーブソー
（Ｍｉｃｈａｅｌｉｓ−Ａｒｂｕｓｏｗ）法）。
しくはエチルである式Ｖの出発材料は既知である；式Ｖ
のその他の化合物は例えばプロセス工程ｂ）に従って調
製できる。式VI中間体と式VIIa、VIIbもしくはVIIcの化
合物とのプロセス工程ｄ）に従う反応は常法において行
われる。例えば、式VIの化合物の式VII もしくはVIIbの
化合物との反応は高めの温度、例えば約１００℃〜約２
００℃、好ましくは約１２０℃〜約１４０℃の温度範囲
において好適に行われる。（ミカエリス−アーブソー
（Ｍｉｃｈａｅｌｉｓ−Ａｒｂｕｓｏｗ）法）。
【００５６】式VIの化合物の式VIIcの化合物との反応
は、有機溶媒又は希釈剤、例えば低級アルカンカルボン
酸エステルもしくは低級アルカンカルボン酸ニトリル、
例えば酢酸エチルもしくはアセトニトリルの存在下にお
いて、必要ならば熱しながら、例えば約３０℃〜約１０
０℃、好ましくは約４０℃〜約８０℃の温度範囲におい
て好適に行われる。
は、有機溶媒又は希釈剤、例えば低級アルカンカルボン
酸エステルもしくは低級アルカンカルボン酸ニトリル、
例えば酢酸エチルもしくはアセトニトリルの存在下にお
いて、必要ならば熱しながら、例えば約３０℃〜約１０
０℃、好ましくは約４０℃〜約８０℃の温度範囲におい
て好適に行われる。
【００５７】プロセス工程ｃ）とｄ）を組合せた好まし
い態様において、式VIの中間体は式Ｖの対応の化合物か
ら、ハロゲン化水素酸、例えば塩化水素との処理によ
り、又はハロゲン化水素の塩の形態における式VIIcの化
合物を用いることによりその場において有利に調製し、
そして更に単離を伴うことなく反応させる。式VIの化合
物をまずマグネシウムと反応させ、その後式VIIdの化合
物と反応させることによる式Ｉｃの基の導入は好ましく
はエーテル系溶媒、例えばジ−低級アルキルエーテルも
しくは低級アルキレンエーテル、例えばジエチルエーテ
ル、メトキシブタンもしくはテトラヒドロフラン中で行
われ、必要ならば冷却しながら、例えば約−２５℃〜室
温、特に約０℃〜約２０℃の温度範囲において行われ
る。
い態様において、式VIの中間体は式Ｖの対応の化合物か
ら、ハロゲン化水素酸、例えば塩化水素との処理によ
り、又はハロゲン化水素の塩の形態における式VIIcの化
合物を用いることによりその場において有利に調製し、
そして更に単離を伴うことなく反応させる。式VIの化合
物をまずマグネシウムと反応させ、その後式VIIdの化合
物と反応させることによる式Ｉｃの基の導入は好ましく
はエーテル系溶媒、例えばジ−低級アルキルエーテルも
しくは低級アルキレンエーテル、例えばジエチルエーテ
ル、メトキシブタンもしくはテトラヒドロフラン中で行
われ、必要ならば冷却しながら、例えば約−２５℃〜室
温、特に約０℃〜約２０℃の温度範囲において行われ
る。
【００５８】プロセス工程ｅ）に従う式VIIIの化合物の
ハロゲン化は、例えばハロゲン元素、特に臭素との、有
利には有機溶媒、例えば脂肪族アルコール、特に低級ア
ルカノール、例えばメタノール、エタノール、プロパノ
ールもしくはイソプロパノール中での反応によって行わ
れる。Ｘ4 が式Ｉｃの基、Ｍがメチレン、Ｒ7 ，Ｒ8 及
びＲ9 が未置換のフェニル、Ｘ- が臭化物、そしてＲ4
がメチルである式VIIIの出発材料は既知である。式VIII
のその他の化合物は例えばプロセス工程ｄ）又はｃ）＋
ｄ）に従って調製できる。
ハロゲン化は、例えばハロゲン元素、特に臭素との、有
利には有機溶媒、例えば脂肪族アルコール、特に低級ア
ルカノール、例えばメタノール、エタノール、プロパノ
ールもしくはイソプロパノール中での反応によって行わ
れる。Ｘ4 が式Ｉｃの基、Ｍがメチレン、Ｒ7 ，Ｒ8 及
びＲ9 が未置換のフェニル、Ｘ- が臭化物、そしてＲ4
がメチルである式VIIIの出発材料は既知である。式VIII
のその他の化合物は例えばプロセス工程ｄ）又はｃ）＋
ｄ）に従って調製できる。
【００５９】プロセス工程ｆ）に従う式IX及びＸの化合
物の反応は、塩基性縮合剤、例えば有機窒素塩基、例え
ば芳香族窒素塩基、例えばピリジンもしくはキノリン、
又は脂肪族アミン、特にトリ−低級アルキルアミン、例
えばトリエチルアミンの存在下において、有利には有機
溶媒、例えば低級アルカンカルボン酸エステルもしくは
低級アルカンカルボン酸ニトリル、例えば酢酸エチルも
しくはアセトニトリル中で、必要ならば熱しながら、例
えば約２５℃〜約１００℃、好ましくは約４０℃〜約８
０℃の温度範囲において好適に行われる。Ｘ5 は、ハロ
ゲンとしては特に塩素もしくは臭素であり、低級アルカ
ンスルホニルオキシとしては特にメタンスルホニルオキ
シであり、そして低級アルコキシカルボニルオキシとし
ては特にエトキシ−もしくは第三ブチルオキシ−カルボ
ニルオキシである。
物の反応は、塩基性縮合剤、例えば有機窒素塩基、例え
ば芳香族窒素塩基、例えばピリジンもしくはキノリン、
又は脂肪族アミン、特にトリ−低級アルキルアミン、例
えばトリエチルアミンの存在下において、有利には有機
溶媒、例えば低級アルカンカルボン酸エステルもしくは
低級アルカンカルボン酸ニトリル、例えば酢酸エチルも
しくはアセトニトリル中で、必要ならば熱しながら、例
えば約２５℃〜約１００℃、好ましくは約４０℃〜約８
０℃の温度範囲において好適に行われる。Ｘ5 は、ハロ
ゲンとしては特に塩素もしくは臭素であり、低級アルカ
ンスルホニルオキシとしては特にメタンスルホニルオキ
シであり、そして低級アルコキシカルボニルオキシとし
ては特にエトキシ−もしくは第三ブチルオキシ−カルボ
ニルオキシである。
【００６０】本プロセスに従って得られうる化合物は式
Ｉの別の化合物へと常法において変換できる。得られた
塩は本質的に周知の手法、例えば塩基、例えばアルカリ
金属水酸化物、金属炭酸塩もしくは炭酸水素、又はアン
モニアとの、あるいは前記した異なる塩形成塩基との、
あるいは酸、例えば鉱酸、例えば塩酸との、あるいは前
記した異なる塩形成酸との処理によって遊離化合物へと
変換できる。
Ｉの別の化合物へと常法において変換できる。得られた
塩は本質的に周知の手法、例えば塩基、例えばアルカリ
金属水酸化物、金属炭酸塩もしくは炭酸水素、又はアン
モニアとの、あるいは前記した異なる塩形成塩基との、
あるいは酸、例えば鉱酸、例えば塩酸との、あるいは前
記した異なる塩形成酸との処理によって遊離化合物へと
変換できる。
【００６１】得られた塩は本質的に周知の手法において
別の塩へと変換されることができ、酸付加塩は、例えば
適切な金属塩、例えば異なる酸のナトリウム、バリウム
もしくは銀の塩との、生成すべき無機塩が不溶性であり
従って反応平衡に参加することのできなくなるような適
切な溶媒中での処理により、そして塩基塩は遊離酸を遊
離化せしめ、そして再び塩へと変換せしめることによっ
て変換できる。
別の塩へと変換されることができ、酸付加塩は、例えば
適切な金属塩、例えば異なる酸のナトリウム、バリウム
もしくは銀の塩との、生成すべき無機塩が不溶性であり
従って反応平衡に参加することのできなくなるような適
切な溶媒中での処理により、そして塩基塩は遊離酸を遊
離化せしめ、そして再び塩へと変換せしめることによっ
て変換できる。
【００６２】式Ｉの化合物（その塩を含む）は水和物の
形態において、又は結晶化のために用いた溶媒を含んだ
形態においても得ることができる。この新規なる化合物
の遊離形態とその塩の形態における密接な関係の観点に
おいて、本明細書での遊離化合物又はその塩についての
いかなる言及は適宜にそれぞれ対応の塩又は遊離化合物
を含むものとして理解されるべきである。
形態において、又は結晶化のために用いた溶媒を含んだ
形態においても得ることができる。この新規なる化合物
の遊離形態とその塩の形態における密接な関係の観点に
おいて、本明細書での遊離化合物又はその塩についての
いかなる言及は適宜にそれぞれ対応の塩又は遊離化合物
を含むものとして理解されるべきである。
【００６３】得られるジアステレオマーの混合物及びラ
セミ化合物の混合物は、純粋なジアステレオマー及びラ
セミ化合物へと、周知の手法、例えばクロマトグラフィ
ー及び／又は分別結晶によってその成分間の物理的及び
化学的相違に基づいて分けることができる。得られるラ
セミ化合物は既知の方法、例えば光学的に活性な溶媒か
ら微生物の助成を伴って再結晶化させることにより、又
はジアステレオマーもしくはラセミ化合物の得られた混
合物を光学的に活性な補助化合物を伴って分けることが
でき、例えば式Ｉの化合物において含まれる酸性、塩基
性もしくは官能的に改質できる基に関しては、光学的に
活性な酸もしくは塩基又は光学的に活性なアルコールに
よってジアステレオマーの塩もしくは官能誘導体，例え
ばエステルの化合物へと変換せしめ、そしてこの後者を
ジアステレオマーへと分け、これより所望の特定の鏡像
異性体を常法において遊離することができる。この目的
のための適切な塩基、酸及びアルコールは例えば光学的
に活性なアルカロイド塩基、例えばストリキニン、シン
コニンもしくはブルシン、又はＤ−もしくはＬ−（１−
フェニル）エチルアミン、３−ピペコリン、エフェドリ
ン、アンフェタミン及び類似の合成的に得られうる塩
基、光学的に活性なカルボン酸もしくはスルホン酸、例
えばシンコニン酸又はＤ−もしくはＬ−酒石酸、Ｄ−も
しくはＬ−ジ−０−トルイル酒石酸、Ｄ−もしくはＬ−
リンゴ酸、Ｄ−もしくはＬ−マンデル酸、又はＤ−もし
くはＬ−カニホルスルホン酸及び光活的に活性なアルコ
ール、例えばボルネオール又はＬ−もしくはＤ−（１−
フェニル）エタノールである。
セミ化合物の混合物は、純粋なジアステレオマー及びラ
セミ化合物へと、周知の手法、例えばクロマトグラフィ
ー及び／又は分別結晶によってその成分間の物理的及び
化学的相違に基づいて分けることができる。得られるラ
セミ化合物は既知の方法、例えば光学的に活性な溶媒か
ら微生物の助成を伴って再結晶化させることにより、又
はジアステレオマーもしくはラセミ化合物の得られた混
合物を光学的に活性な補助化合物を伴って分けることが
でき、例えば式Ｉの化合物において含まれる酸性、塩基
性もしくは官能的に改質できる基に関しては、光学的に
活性な酸もしくは塩基又は光学的に活性なアルコールに
よってジアステレオマーの塩もしくは官能誘導体，例え
ばエステルの化合物へと変換せしめ、そしてこの後者を
ジアステレオマーへと分け、これより所望の特定の鏡像
異性体を常法において遊離することができる。この目的
のための適切な塩基、酸及びアルコールは例えば光学的
に活性なアルカロイド塩基、例えばストリキニン、シン
コニンもしくはブルシン、又はＤ−もしくはＬ−（１−
フェニル）エチルアミン、３−ピペコリン、エフェドリ
ン、アンフェタミン及び類似の合成的に得られうる塩
基、光学的に活性なカルボン酸もしくはスルホン酸、例
えばシンコニン酸又はＤ−もしくはＬ−酒石酸、Ｄ−も
しくはＬ−ジ−０−トルイル酒石酸、Ｄ−もしくはＬ−
リンゴ酸、Ｄ−もしくはＬ−マンデル酸、又はＤ−もし
くはＬ−カニホルスルホン酸及び光活的に活性なアルコ
ール、例えばボルネオール又はＬ−もしくはＤ−（１−
フェニル）エタノールである。
【００６４】本発明は更に、本プロセスの任意の工程に
て中間体として得られうる化合物を出発材料として用い
て残りの工程を実施するプロセス、又は出発材料を塩形
態において用いるかもしくは該反応条件のもとで生成せ
しめるプロセスの形態にも関連する。本発明は更に、本
発明の化合物の調製のために特別に開発された新規なる
出発材料、特に前記に好ましいものとして記載した式Ｉ
の化合物をもたらしめる出発材料、それらの調製のため
のプロセス及び中間体としてのそれらの利用にも関連す
る。
て中間体として得られうる化合物を出発材料として用い
て残りの工程を実施するプロセス、又は出発材料を塩形
態において用いるかもしくは該反応条件のもとで生成せ
しめるプロセスの形態にも関連する。本発明は更に、本
発明の化合物の調製のために特別に開発された新規なる
出発材料、特に前記に好ましいものとして記載した式Ｉ
の化合物をもたらしめる出発材料、それらの調製のため
のプロセス及び中間体としてのそれらの利用にも関連す
る。
【００６５】Ｒ7 ，Ｒ8 及びＲ9 のそれぞれが互いに独
立して未置換のフェニルであり、そしてＸ- が臭化物イ
オンであり、Ｍがメチレンであり、Ｒ2 が水素であり、
Ｒ4がメチルであり、そしてＲ3 が水素であるものを含
む式Ｉの化合物は、次式で表わせる化合物
立して未置換のフェニルであり、そしてＸ- が臭化物イ
オンであり、Ｍがメチレンであり、Ｒ2 が水素であり、
Ｒ4がメチルであり、そしてＲ3 が水素であるものを含
む式Ｉの化合物は、次式で表わせる化合物
【００６６】
【化５８】
【００６７】（式中、Ｒ3 ，Ｒ4 ，Ｒ10及びＹは定義し
た通りである）の調製のために用いることができる。こ
のような化合物は次式で表わせる関連の抗うっ作用化合
物、
た通りである）の調製のために用いることができる。こ
のような化合物は次式で表わせる関連の抗うっ作用化合
物、
【００６８】
【化５９】
【００６９】特にブロファロミン（Ｒ3 ＝Ｂｒ；Ｒ4 ＝
ＣＨ3 ）の調製のための有用な中間体であり、これらは
周知の手法における式 −Ｙ−Ｒ10の基の脱離によって
変換せしめることができる。ブロファロミンの調製のた
めの常用のプロセスは以下の反応図式Ａ１−Ａ８に相当
する複雑な８段階合成を含んで成り、そして出発材料と
して５−メトキシサリチルアルデヒドを用いており、こ
れはＲｅｉｍｅｒ−Ｔｉｅｍａｎｎに従う４−メトキシ
フェノールのホルミル化（Ａ１）によってあらかじめ調
製しなくてはならず、その後臭素化を行う（Ａ２）。こ
こで得られる３−ブロモ−５−メトキシ−サリチルアル
デヒドを次に４−クロロメチルピリジンと縮合させる
（Ａ３）。ここで得られる４−（７−ブロモ−５−メト
キシ−ベンゾフラン−２−イル）−ピリジンをＮ−メチ
ル化し、Ｎ−メチルピリジニウム塩を作り（Ａ４）、こ
れをナトリウムボラネートによって還元せしめてＮ−メ
チル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジンを生成せ
しめ（Ａ５）、そして水素化せしめて１−メチル−４−
（７−ブロモ−５−メトキシ−ベンゾフラン−２−イ
ル）ピペリジンを生成せしめる（Ａ６）。この最後の化
合物を次にハロギ酸エステルとの反応によって脱メチル
化し、関連の４−（７−ブロモ−５−メトキシ−ベンゾ
フラン−２−イル）ピペリジン−１−カルボン酸エステ
ルの生成が伴い（Ａ７）、これを最終的に分解せしめて
ブロファロミンを生成せしめる（Ａ８）。
ＣＨ3 ）の調製のための有用な中間体であり、これらは
周知の手法における式 −Ｙ−Ｒ10の基の脱離によって
変換せしめることができる。ブロファロミンの調製のた
めの常用のプロセスは以下の反応図式Ａ１−Ａ８に相当
する複雑な８段階合成を含んで成り、そして出発材料と
して５−メトキシサリチルアルデヒドを用いており、こ
れはＲｅｉｍｅｒ−Ｔｉｅｍａｎｎに従う４−メトキシ
フェノールのホルミル化（Ａ１）によってあらかじめ調
製しなくてはならず、その後臭素化を行う（Ａ２）。こ
こで得られる３−ブロモ−５−メトキシ−サリチルアル
デヒドを次に４−クロロメチルピリジンと縮合させる
（Ａ３）。ここで得られる４−（７−ブロモ−５−メト
キシ−ベンゾフラン−２−イル）−ピリジンをＮ−メチ
ル化し、Ｎ−メチルピリジニウム塩を作り（Ａ４）、こ
れをナトリウムボラネートによって還元せしめてＮ−メ
チル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジンを生成せ
しめ（Ａ５）、そして水素化せしめて１−メチル−４−
（７−ブロモ−５−メトキシ−ベンゾフラン−２−イ
ル）ピペリジンを生成せしめる（Ａ６）。この最後の化
合物を次にハロギ酸エステルとの反応によって脱メチル
化し、関連の４−（７−ブロモ−５−メトキシ−ベンゾ
フラン−２−イル）ピペリジン−１−カルボン酸エステ
ルの生成が伴い（Ａ７）、これを最終的に分解せしめて
ブロファロミンを生成せしめる（Ａ８）。
【００７０】
【化６０】
【００７１】このプロセスは明らかに不都合である。特
に出発材料として４−メトキシフェノールを用いること
により、理論収量のわずか１２．７％のブロファロミン
の最大総収率が得られる。３−ブロモ−５−メトキシ−
サリチルアルデヒドをもたらす段階Ａ１及びＡ２は大き
なロス段階であり、そして技術的観点からこれをコント
ロールすることが困難である（理論収量の４５％の収
率）。
に出発材料として４−メトキシフェノールを用いること
により、理論収量のわずか１２．７％のブロファロミン
の最大総収率が得られる。３−ブロモ−５−メトキシ−
サリチルアルデヒドをもたらす段階Ａ１及びＡ２は大き
なロス段階であり、そして技術的観点からこれをコント
ロールすることが困難である（理論収量の４５％の収
率）。
【００７２】多数のプロセス段階、及び段階Ａ６にて所
望されない脱臭素化生成物が１０％まで得られ、従って
再結晶化の繰り返しによって苦労してこれを除去しなく
てはならないという不利な事実に起因して、３−ブロモ
−５−メトキシ−サリチルアルデヒドのブロファロミン
への変換（Ａ３−Ａ８）は複雑であり、そしてロスが大
きい（理論収量の２７．４％の収率）。
望されない脱臭素化生成物が１０％まで得られ、従って
再結晶化の繰り返しによって苦労してこれを除去しなく
てはならないという不利な事実に起因して、３−ブロモ
−５−メトキシ−サリチルアルデヒドのブロファロミン
への変換（Ａ３−Ａ８）は複雑であり、そしてロスが大
きい（理論収量の２７．４％の収率）。
【００７３】このことは環状縮合化段階Ａ３の収率が理
論収量の４５％を越えることができない事実の原因の全
てでありうる。更に、それは続く１−メチル−４−（７
−ブロモ−５−メトキシ−ベンゾフラン−２−イル）−
１，２，５，６−テトラヒドロ−ピリジン水素化及びそ
の後の１−メチル−４−（７−ブロモ−５−メトキシ−
ベンゾフラン−２−イル）ピペリジンの脱メチル化（Ａ
６−Ａ８）において、理論収量のわずか６４％の生成物
収率が得られる。
論収量の４５％を越えることができない事実の原因の全
てでありうる。更に、それは続く１−メチル−４−（７
−ブロモ−５−メトキシ−ベンゾフラン−２−イル）−
１，２，５，６−テトラヒドロ−ピリジン水素化及びそ
の後の１−メチル−４−（７−ブロモ−５−メトキシ−
ベンゾフラン−２−イル）ピペリジンの脱メチル化（Ａ
６−Ａ８）において、理論収量のわずか６４％の生成物
収率が得られる。
【００７４】従って本発明が基礎とする問題は、既知の
プロセスの欠点を完全又は部分的に除去する、４−Ｒ4
Ｏ−フェノールからの式XII の化合物の調製のためのプ
ロセスの開発にある。この問題は、式XII の化合物、特
にブロファロミンへの経路を提供する本発明のプロセス
によって解決され、その重要なる段階又は全段階におい
て、本プロセスは新規でありそして生態学的且つ経済学
的に有利である。
プロセスの欠点を完全又は部分的に除去する、４−Ｒ4
Ｏ−フェノールからの式XII の化合物の調製のためのプ
ロセスの開発にある。この問題は、式XII の化合物、特
にブロファロミンへの経路を提供する本発明のプロセス
によって解決され、その重要なる段階又は全段階におい
て、本プロセスは新規でありそして生態学的且つ経済学
的に有利である。
【００７５】例えば、以下に図式Ｂ１−Ｂ５においてブ
ロファロミン（Ｒ4 ＝メチル）に関して示す、プロセス
段階ｂ）、ｃ）＋ｄ）及びｆ）とその後の基−Ｙ−Ｒ10
の脱離の組合せによって５−ブロモサリチルアルデヒド
から出発すると、この生成物の収率は理論収量の２７．
４％から理論収量の６２％へと容易に２倍以上にするこ
とができる（Ｂ１＝理論収量の９１％；Ｂ２＝理論収量
の８９％；Ｂ３＋Ｂ４＝理論収量の８６％；Ｂ５＝理論
収量の８９％）。
ロファロミン（Ｒ4 ＝メチル）に関して示す、プロセス
段階ｂ）、ｃ）＋ｄ）及びｆ）とその後の基−Ｙ−Ｒ10
の脱離の組合せによって５−ブロモサリチルアルデヒド
から出発すると、この生成物の収率は理論収量の２７．
４％から理論収量の６２％へと容易に２倍以上にするこ
とができる（Ｂ１＝理論収量の９１％；Ｂ２＝理論収量
の８９％；Ｂ３＋Ｂ４＝理論収量の８６％；Ｂ５＝理論
収量の８９％）。
【００７６】
【化６１】
【００７７】しかしながら特に、本発明のプロセスは図
式Ｃ１−Ｃ３
式Ｃ１−Ｃ３
【００７８】
【化６２】
【００７９】に従うプロセス段階ｂ）、ｃ）＋ｄ）及び
ｅ）の組合せによって、又は図式Ｄ１−Ｄ３
ｅ）の組合せによって、又は図式Ｄ１−Ｄ３
【００８０】
【化６３】
【００８１】に従うプロセス段階ａ）、ｂ）及びｃ）＋
ｄ）の組合せによって、又は図式Ｅ１−Ｅ４
ｄ）の組合せによって、又は図式Ｅ１−Ｅ４
【００８２】
【化６４】
【００８３】に従うプロセス段階ａ）、ｂ）及びｃ）＋
ｄ）の組合せによって、（３−ブロモ−２−ヒドロキシ
−５−メトキシベンジル）ホスホニウムハロゲン化物の
調製において、アルデヒド段階を介する高損失間接経路
を回避せしめ、それ故理論収量の収率３４．５％をそれ
ぞれ理論収量の収率３７．９％（Ｃ１−Ｃ３）、理論収
量の収率の４１．８％（Ｄ１−Ｄ３）、及び理論収量の
収率の５０．２％へと更に高める。
ｄ）の組合せによって、（３−ブロモ−２−ヒドロキシ
−５−メトキシベンジル）ホスホニウムハロゲン化物の
調製において、アルデヒド段階を介する高損失間接経路
を回避せしめ、それ故理論収量の収率３４．５％をそれ
ぞれ理論収量の収率３７．９％（Ｃ１−Ｃ３）、理論収
量の収率の４１．８％（Ｄ１−Ｄ３）、及び理論収量の
収率の５０．２％へと更に高める。
【００８４】出発材料として４−メトキシフェノールを
用いることにより、ブロファロミン塩酸塩の以下の収率
を得ることが本発明に従って容易となる： 段階Ｂ１−Ｂ５：２７．８％ 段階Ｃ１−Ｃ３、Ｂ３−Ｂ５：２９．０％ 段階Ｄ１−Ｄ３、Ｂ３−Ｂ５：３２．０％及び 段階Ｅ１−Ｅ４、Ｂ３−Ｂ５：３８．４％。
用いることにより、ブロファロミン塩酸塩の以下の収率
を得ることが本発明に従って容易となる： 段階Ｂ１−Ｂ５：２７．８％ 段階Ｃ１−Ｃ３、Ｂ３−Ｂ５：２９．０％ 段階Ｄ１−Ｄ３、Ｂ３−Ｂ５：３２．０％及び 段階Ｅ１−Ｅ４、Ｂ３−Ｂ５：３８．４％。
【００８５】従って本発明は次式で表わせる化合物
【００８６】
【化６５】
【００８７】（式中、Ｒ3 はハロゲンであり、そしてＲ
4 は低級アルキルである）及びその塩の調製のための新
規なるプロセスにも関連し、ここでこのプロセスは、 ｇ）次式で表わせる化合物
4 は低級アルキルである）及びその塩の調製のための新
規なるプロセスにも関連し、ここでこのプロセスは、 ｇ）次式で表わせる化合物
【００８８】
【化６６】
【００８９】（式中、Ｒ1 は低級アルコキシであり、そ
してＲ4 は低級アルキルである）又はその塩を、該カル
ボキシ基に対してｍ−位において、低級アルカノール中
においてハロゲン元素によってハロゲン化せしめ、カル
ボキシＲ1 −Ｃ（＝０）−は存在しているところでエス
テル化され、低級アルコキシカルボニルとなり、そして
ここで得られる次式で表わせる化合物
してＲ4 は低級アルキルである）又はその塩を、該カル
ボキシ基に対してｍ−位において、低級アルカノール中
においてハロゲン元素によってハロゲン化せしめ、カル
ボキシＲ1 −Ｃ（＝０）−は存在しているところでエス
テル化され、低級アルコキシカルボニルとなり、そして
ここで得られる次式で表わせる化合物
【００９０】
【化６７】
【００９１】（式中、Ｘ1 は低級アルコキシカルボニル
であり、Ｒ3 はハロゲンであり、そしてＲ4 は低級アル
キルである）又はその塩においてその基Ｘ1 をヒドロキ
シメチルへと還元せしめるか、又は次式で表わせる化合
物
であり、Ｒ3 はハロゲンであり、そしてＲ4 は低級アル
キルである）又はその塩においてその基Ｘ1 をヒドロキ
シメチルへと還元せしめるか、又は次式で表わせる化合
物
【００９２】
【化６８】
【００９３】（式中、Ｒ3 はハロゲンであり、そしてＲ
4 は低級アルキルである）又はその塩をパラホルムアル
デヒドもしくはトリオキサンと反応させて次式で表わせ
る化合物
4 は低級アルキルである）又はその塩をパラホルムアル
デヒドもしくはトリオキサンと反応させて次式で表わせ
る化合物
【００９４】
【化６９】
【００９５】（式中、Ｒ3 はハロゲンであり、そしてＲ
4 は低級アルキルである）を生成し、これを式ＨＸ2 の
ハロゲン化水素酸の存在下において次式VIIcで表わせる
化合物
4 は低級アルキルである）を生成し、これを式ＨＸ2 の
ハロゲン化水素酸の存在下において次式VIIcで表わせる
化合物
【００９６】
【化７０】
【００９７】（式中、Ｒ7 ，Ｒ8 及びＲ9 はそれぞれ互
いに独立して、低級アルキルであるか、又は未置換かモ
ノ−もしくはジ−置換フェニル又はヘテロアリールであ
り、ここでフェニル環の置換基は各ケースにおいて、低
級アルキル、低級アルコキシ、ニトロ及びハロゲンより
成る群から選ばれうる）と、又は式VIIcの化合物の酸付
加塩及び式ＸＨ2 のハロゲン化水素酸と反応させるか、
又は次式で表わせる化合物
いに独立して、低級アルキルであるか、又は未置換かモ
ノ−もしくはジ−置換フェニル又はヘテロアリールであ
り、ここでフェニル環の置換基は各ケースにおいて、低
級アルキル、低級アルコキシ、ニトロ及びハロゲンより
成る群から選ばれうる）と、又は式VIIcの化合物の酸付
加塩及び式ＸＨ2 のハロゲン化水素酸と反応させるか、
又は次式で表わせる化合物
【００９８】
【化７１】
【００９９】（式中、Ｒ4 は低級アルキルであり、そし
てここでＲ7 ，Ｒ8 及びＲ9 はそれぞれ互いに独立して
低級アルキルであるか、又は未置換かモノ−もしくはジ
−置換フェニル又はヘテトロアリールであり、ここでこ
のフェニル環の置換基は各ケースにおいて、低級アルキ
ル、低級アルコキシ、ニトロ及びハロゲンより成る群か
ら選ばれる）をその式Ｒ7 （Ｒ8 )(Ｒ9 ）Ｐ+ ＣＨ2 -
の基に対してｍ−位において、低級アルカノール中にお
いてハロゲン元素との処理によってハロゲン化せしめ、
そして各ケースにおいて、 ｈ）得られる次式で表わせる化合物
てここでＲ7 ，Ｒ8 及びＲ9 はそれぞれ互いに独立して
低級アルキルであるか、又は未置換かモノ−もしくはジ
−置換フェニル又はヘテトロアリールであり、ここでこ
のフェニル環の置換基は各ケースにおいて、低級アルキ
ル、低級アルコキシ、ニトロ及びハロゲンより成る群か
ら選ばれる）をその式Ｒ7 （Ｒ8 )(Ｒ9 ）Ｐ+ ＣＨ2 -
の基に対してｍ−位において、低級アルカノール中にお
いてハロゲン元素との処理によってハロゲン化せしめ、
そして各ケースにおいて、 ｈ）得られる次式で表わせる化合物
【０１００】
【化７２】
【０１０１】を、次式で表わせる化合物
【０１０２】
【化７３】
【０１０３】又はその塩〔式中、Ｘ5 はハロゲンである
か、又は式Ｘ7 −Ｏ−の基−（ここでＸ7 は低級アルカ
ンスルホニル、低級アルコキシカルボニルオキシもしく
は低級アルカノイル、又は次式で表わせる基
か、又は式Ｘ7 −Ｏ−の基−（ここでＸ7 は低級アルカ
ンスルホニル、低級アルコキシカルボニルオキシもしく
は低級アルカノイル、又は次式で表わせる基
【０１０４】
【化７４】
【０１０５】である）であり、Ｙは式−（Ｃ＝０）−の
基であり、Ｒ10は低級アルコキシ、低級アルケニルオキ
シもしくはベンジルオキシであり（これはそのフェニル
環にて未置換であるか、もしくはモノ−もしくはジ−置
換されており、ここでこのフェニル環の置換基は低級ア
ルキル、低級アルコキシ、ニトロ及びハロゲンより成る
群から選ばれうる）〕と反応させ、 ｉ）ここで得られる次式で表わせる化合物
基であり、Ｒ10は低級アルコキシ、低級アルケニルオキ
シもしくはベンジルオキシであり（これはそのフェニル
環にて未置換であるか、もしくはモノ−もしくはジ−置
換されており、ここでこのフェニル環の置換基は低級ア
ルキル、低級アルコキシ、ニトロ及びハロゲンより成る
群から選ばれうる）〕と反応させ、 ｉ）ここで得られる次式で表わせる化合物
【０１０６】
【化７５】
【０１０７】を環化せしめて次式で表わせる関連の化合
物
物
【０１０８】
【化７６】
【０１０９】を生成せしめ、そして ｊ）式−Ｃ（＝０）−Ｒ10の基をこの化合物から脱離せ
しめ、そして所望するならばここで得られる遊離化合物
を酸付加塩へと変換せしめるか、又はここで得られる酸
付加塩を遊離化合物もしくは別の酸付加塩へと変換せし
めるプロセスである。
しめ、そして所望するならばここで得られる遊離化合物
を酸付加塩へと変換せしめるか、又はここで得られる酸
付加塩を遊離化合物もしくは別の酸付加塩へと変換せし
めるプロセスである。
【０１１０】本プロセスの反応は式III からIXの出発材
料及び中間体を反応及び生成せしめる方法、特に、式Ｉ
の化合物をもたらしめるプロセス変異法ａ）からｆ）の
もとで前記した方法に類似して行われる。これらの反応
において、以下に記載しないにもかかわらず、助剤、例
えば触媒、縮合剤及び加溶媒分解剤並びに／又は溶媒及
び希釈剤、更には反応条件、例えば温度及び圧力条件、
並びに適当な場合の保護気体であって、各ケースにおい
て常用されている事項が利用される。
料及び中間体を反応及び生成せしめる方法、特に、式Ｉ
の化合物をもたらしめるプロセス変異法ａ）からｆ）の
もとで前記した方法に類似して行われる。これらの反応
において、以下に記載しないにもかかわらず、助剤、例
えば触媒、縮合剤及び加溶媒分解剤並びに／又は溶媒及
び希釈剤、更には反応条件、例えば温度及び圧力条件、
並びに適当な場合の保護気体であって、各ケースにおい
て常用されている事項が利用される。
【０１１１】プロセス変異法ｇ）に関して、式III 及び
XIIIの化合物のハロゲンによる処理は、例えばプロセス
変異法ａ）及びｅ）のもとでそれぞれ前記した通りに行
われ、式IVの化合物の還元及び式III の化合物のパラホ
ルムアルデヒドもしくはトリオキサンとの反応は、例え
ばプロセス変異法ｂ）のもとで前記した通りに行われ、
そして式Ｖａ及びVIIcの化合物の反応は、例えば変異法
ｄ）のもとで前記した通りに行われる。
XIIIの化合物のハロゲンによる処理は、例えばプロセス
変異法ａ）及びｅ）のもとでそれぞれ前記した通りに行
われ、式IVの化合物の還元及び式III の化合物のパラホ
ルムアルデヒドもしくはトリオキサンとの反応は、例え
ばプロセス変異法ｂ）のもとで前記した通りに行われ、
そして式Ｖａ及びVIIcの化合物の反応は、例えば変異法
ｄ）のもとで前記した通りに行われる。
【０１１２】式XIV 及びＸの化合物のプロセス変異法
ｈ）に従う反応は、例えばプロセス変異法ｆ）について
示したのと類似の手法において行われる。プロセス変異
法ｉ）に従う環化は、例えば塩基性縮合剤、例えばアル
カリ金属炭酸塩、例えば炭酸カリウムの存在下におい
て、低級アルカノン酸のエステルもしくはニトリル、例
えばアセトニトリル中において、有利には第２生成物と
して生成されるホスホニウムハロゲン化物を、脂肪族炭
化水素例えばＣ5 −Ｃ10アルカン例えばヘキサンを芳香
脂肪族炭化水素例えばトルエン中における粗生成物の溶
液に添加することによって沈殿させて行う。
ｈ）に従う反応は、例えばプロセス変異法ｆ）について
示したのと類似の手法において行われる。プロセス変異
法ｉ）に従う環化は、例えば塩基性縮合剤、例えばアル
カリ金属炭酸塩、例えば炭酸カリウムの存在下におい
て、低級アルカノン酸のエステルもしくはニトリル、例
えばアセトニトリル中において、有利には第２生成物と
して生成されるホスホニウムハロゲン化物を、脂肪族炭
化水素例えばＣ5 −Ｃ10アルカン例えばヘキサンを芳香
脂肪族炭化水素例えばトルエン中における粗生成物の溶
液に添加することによって沈殿させて行う。
【０１１３】プロセス変異法ｊ）に従う式−Ｃ（＝０）
−Ｒ10の基の脱離は常用の方法、例えば塩基、特にエチ
レングリコール中での水酸化カリウムとの処理によって
行うことができる。本発明は更に、本プロセスの任意の
段階にて得られうる中間体から出発し、そして省いた段
階を実施することに関する、又は出発材料を塩の形態に
おいて用いるかもしくは特にこの反応条件のもとで生成
されることに関する前記したプロセスの態様にも関連す
る。
−Ｒ10の基の脱離は常用の方法、例えば塩基、特にエチ
レングリコール中での水酸化カリウムとの処理によって
行うことができる。本発明は更に、本プロセスの任意の
段階にて得られうる中間体から出発し、そして省いた段
階を実施することに関する、又は出発材料を塩の形態に
おいて用いるかもしくは特にこの反応条件のもとで生成
されることに関する前記したプロセスの態様にも関連す
る。
【０１１４】本発明に関する式Ｉの化合物の製造のため
に特別に開発された新規なる出発材料、例えば式XVの新
規なる化合物
に特別に開発された新規なる出発材料、例えば式XVの新
規なる化合物
【０１１５】
【化７７】
【０１１６】〔式中、Ｘ5 はハロゲン又は式Ｘ7 −Ｏ−
の基（ここでＸ7 は低級アルカンスルホニル、低級アル
コキシカルボニルオキシ、低級アルカノイルであるか又
は次式で表わせる基
の基（ここでＸ7 は低級アルカンスルホニル、低級アル
コキシカルボニルオキシ、低級アルカノイルであるか又
は次式で表わせる基
【０１１７】
【化７８】
【０１１８】であり、ここでＸ6 は低級アルコキシ、低
級アルケニルオキシもしくはフェニル−低級アルコキシ
であって未置換がもしくは低級アルキル、低級アルコキ
シ、ニトロ及び／もしくはハロゲンによって置換されて
いる）である〕又はその塩、その製造のためのプロセス
及び中間体としてのそれらの利用も本発明の主旨であ
る。
級アルケニルオキシもしくはフェニル−低級アルコキシ
であって未置換がもしくは低級アルキル、低級アルコキ
シ、ニトロ及び／もしくはハロゲンによって置換されて
いる）である〕又はその塩、その製造のためのプロセス
及び中間体としてのそれらの利用も本発明の主旨であ
る。
【０１１９】式XVの化合物において、ハロゲンは特にク
ロロもしくはブロモを表わし、低級アルカンスルホニル
は、例えばＣ1 −Ｃ4 −アルカンスルホニル、例えばメ
タン−もしくはエタンスルホニルを表わし、低級アルカ
ノイルは例えばＣ1 −Ｃ7 −アルカノイル、例えばアセ
チル、プロピオニル、ブチリルもしくはピバロイルを表
わし、低級アルコキシカルボニルは例えばＣ1 −Ｃ4 −
アルコキシカルボニル、例えばメトキシカルボニル、エ
トキシカルボニル、プロピルオキシカルボニル、イソプ
ロピルオキシカルボニル、ブチルオキシカルボニル、イ
ソブチルオキシカルボニル、第二ブチルオキシカルボニ
ルもしくは第三ブチルオキシカルボニルを表わし、低級
アルコキシは例えばＣ1 −Ｃ4 アルコキシ、例えばメト
キシ、エトキシ、プロピルオキシ、イソプロピルオキ
シ、ブチルオキシ、イソブチルオキシ、第二ブチルオキ
シもしくは第三ブチルオキシを表わし、低級アルケニル
オキシは特にアリルオキシを表わし、そしてフェニル低
級アルコキシは特にベンジルオキシを表わす。
ロロもしくはブロモを表わし、低級アルカンスルホニル
は、例えばＣ1 −Ｃ4 −アルカンスルホニル、例えばメ
タン−もしくはエタンスルホニルを表わし、低級アルカ
ノイルは例えばＣ1 −Ｃ7 −アルカノイル、例えばアセ
チル、プロピオニル、ブチリルもしくはピバロイルを表
わし、低級アルコキシカルボニルは例えばＣ1 −Ｃ4 −
アルコキシカルボニル、例えばメトキシカルボニル、エ
トキシカルボニル、プロピルオキシカルボニル、イソプ
ロピルオキシカルボニル、ブチルオキシカルボニル、イ
ソブチルオキシカルボニル、第二ブチルオキシカルボニ
ルもしくは第三ブチルオキシカルボニルを表わし、低級
アルコキシは例えばＣ1 −Ｃ4 アルコキシ、例えばメト
キシ、エトキシ、プロピルオキシ、イソプロピルオキ
シ、ブチルオキシ、イソブチルオキシ、第二ブチルオキ
シもしくは第三ブチルオキシを表わし、低級アルケニル
オキシは特にアリルオキシを表わし、そしてフェニル低
級アルコキシは特にベンジルオキシを表わす。
【０１２０】本発明は例えば、Ｘ5 がハロゲンもしくは
式Ｘ7 −Ｏ−の基（ここでＸ7 は低級アルカンスルホニ
ルもしくは低級アルコキシカルボニルを表わす）を表わ
し、そしてＸ6 が低級アルコキシを表わす式XVの化合物
及びその塩、その製造プロセス並びに中間体としてのそ
れらの利用に関連する。本発明は特に、実施例において
挙げた式XVの化合物、その製造プロセス及び中間体とし
てのそれらの利用に関連する。
式Ｘ7 −Ｏ−の基（ここでＸ7 は低級アルカンスルホニ
ルもしくは低級アルコキシカルボニルを表わす）を表わ
し、そしてＸ6 が低級アルコキシを表わす式XVの化合物
及びその塩、その製造プロセス並びに中間体としてのそ
れらの利用に関連する。本発明は特に、実施例において
挙げた式XVの化合物、その製造プロセス及び中間体とし
てのそれらの利用に関連する。
【０１２１】式XVの化合物の製造のためのプロセスは、
次式XVIII の化合物
次式XVIII の化合物
【０１２２】
【化７９】
【０１２３】（式中、Ｘ6 は前記した意味を有する）又
はその塩を、基Ｘ5 を導入せしめることができる試薬と
反応させ、そして所望するならば、得られる化合物を式
XVの他の化合物へと変換せしめる、及び／又は本プロセ
スに従って得られる遊離化合物を塩へと変換せしめる、
又は本プロセスに従って得られる塩を遊離化合物へと変
換せしめることにおいて特徴付けられる。
はその塩を、基Ｘ5 を導入せしめることができる試薬と
反応させ、そして所望するならば、得られる化合物を式
XVの他の化合物へと変換せしめる、及び／又は本プロセ
スに従って得られる遊離化合物を塩へと変換せしめる、
又は本プロセスに従って得られる塩を遊離化合物へと変
換せしめることにおいて特徴付けられる。
【０１２４】基Ｘ5 を導入することのできる試薬は例え
ばハロゲン化剤、例えば硫黄もしくは燐の酸素含有酸の
ハロゲン化物、例えば塩化チオニル、臭化チオニル、三
塩化リンもしくは五塩化リンであるか、又は式Ｘ7 −Ｘ
5 の化合物（XIX)であってＸ 5 及びＸ7 が前記した意味
を有する、例えば関連の低級アルカンスルホニルハロゲ
ン化物（XV；Ｘ7 ＝低級アルカンスルホニル、Ｘ5 ＝ハ
ロ）低級アルカン酸ハロゲン化物又は低級アルカン酸無
水物（XV；Ｘ7 ＝低級アルカノイル、Ｘ5 ＝ハロもしく
は−ＯＸ7 ）又は低級アルキルハロギ酸塩（XV；Ｘ7 ＝
低級アルコキシカルボニル、Ｘ5 ＝ハロ）である。
ばハロゲン化剤、例えば硫黄もしくは燐の酸素含有酸の
ハロゲン化物、例えば塩化チオニル、臭化チオニル、三
塩化リンもしくは五塩化リンであるか、又は式Ｘ7 −Ｘ
5 の化合物（XIX)であってＸ 5 及びＸ7 が前記した意味
を有する、例えば関連の低級アルカンスルホニルハロゲ
ン化物（XV；Ｘ7 ＝低級アルカンスルホニル、Ｘ5 ＝ハ
ロ）低級アルカン酸ハロゲン化物又は低級アルカン酸無
水物（XV；Ｘ7 ＝低級アルカノイル、Ｘ5 ＝ハロもしく
は−ＯＸ7 ）又は低級アルキルハロギ酸塩（XV；Ｘ7 ＝
低級アルコキシカルボニル、Ｘ5 ＝ハロ）である。
【０１２５】この反応は既知の方法、例えば塩基性縮合
剤、例えば第三有機窒素塩基、例えばピリジン、又は脂
肪族もしくは脂環式アミンの存在下において、例えばト
リエチルアミン、ピペリジンもしくはＮ−メチルモルホ
リンの存在下において、有利には芳香脂肪族もしくはハ
ロゲン−脂肪族溶媒、例えばトルエン、もしくはジシク
ロロメタン中において、約−２５℃〜約５０℃、例えば
約０℃〜約２５℃の範囲における温度にて行われる。
剤、例えば第三有機窒素塩基、例えばピリジン、又は脂
肪族もしくは脂環式アミンの存在下において、例えばト
リエチルアミン、ピペリジンもしくはＮ−メチルモルホ
リンの存在下において、有利には芳香脂肪族もしくはハ
ロゲン−脂肪族溶媒、例えばトルエン、もしくはジシク
ロロメタン中において、約−２５℃〜約５０℃、例えば
約０℃〜約２５℃の範囲における温度にて行われる。
【０１２６】以下の実施例を本発明の例示のために提供
する。示した温度はセッ氏で表わし、圧力はmbarで表わ
す。
する。示した温度はセッ氏で表わし、圧力はmbarで表わ
す。
【０１２７】
【実施例】例１ ：トルエン５５ml中の２−ブロモ−４−メトキシ−
フェノール８１．８ｇ及び硼酸２４．９ｇの懸濁物を水
分離器を用い、更なる水分が分離しなくなるまで（約１
２時間）還流のもとで熱した。この薄茶色の懸濁物を次
に９０℃まで冷やし、そして４０分間にわたって１３ｇ
のパラホルムアルデヒドを少量づつ加えた。この混合物
を９０℃で１時間熱し、そして７０℃に冷やした。これ
に１００mlの水を加え、そしてこの混合物を更に２０℃
迄冷やし、そして濃水酸化ナトリウム溶液によってpH
８．５に調整した。この茶色の懸濁物を３０分間攪拌
し、そして濃硫酸によってpH２．５に調整した。吸引濾
過の後に得られた濾過残渣を５０mlづつの酢酸エチルに
よって２回洗った。混ぜ合わせたこの濾液をよく混合
し、そしてその有機相を分離し、そしてエバポレーショ
ンによって濃縮した。残った油状の残渣を、溶出液とし
てトルエン／酢酸エチル（４：１）を用いるシリカゲル
でのクロマトグラフィーにかけた。これによって得るこ
とができる３−ブロモ−２−ヒドロキシ−５−メトキシ
−ベンジルアルコールはＲｆ値０．３を有し、理論収量
の５０％の収率であった。例２ ：１時間にわたり、５〜１０℃にて、１８ｇの硼水
素化ナトリウムを少量づつ、８００mlのエタノール中の
１６０ｇの３−ブロモ−２−ヒドロキシ−５−メトキシ
−ベンズアルデヒドの溶液に加えた。ここで得られる懸
濁物を硫酸（１０％）によってpH２．５に調整し、そし
てこの混合物を真空で５００mlに濃縮した。２００mlの
酢酸エチルをこれに加え、この有機相を分離し、この水
性相を１００mlづつの酢酸エチルで２回抽出し有機相と
混ぜ合わせ、水で洗い、硫酸ナトリウムで乾かし、そし
てエバポレーションによって濃縮した。得られる油状の
残渣をトルエンから結晶化し、無色の結晶の３−ブロモ
−２−ヒドロキシ−５−メトキシ−ベンジルアルコール
が得られた〔融点：７６℃；ＩＲ（ＫＢｒ）：３５０
０，３２８０，２９３０，１５８０，１４７０，１４２
５，１２８５，１２３５，１１９０，１１６５，１１２
５，１０６０，１０５０，１０４０cm-1； 1Ｈ−ＮＭＲ
（３６０MHz,ＣＤＣｌ3 ）：２．４０（ｂｒ．ｓ，１
Ｈ，ＣＨ2 ＯＨ），３．７５（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ3 ），
４．７４（ｓ，２Ｈ，ＣＨ 2 ＯＨ），６．３４（ｂｒ，
ｓ，１Ｈ，ＯＨ），６．７３（ｄ，１Ｈ），６．９７
（ｄ，１Ｈ）ppm 〕；収率９１％。例３ ：３０分間かけて、４０〜６０℃にて、６７ｇの塩
化水素を６００mlの酢酸エチル中の４５９ｇのトリフェ
ニルホスファン及び３８７ｇの３−ブロモ−２−ヒドロ
キシ−５−メトキシ−ベンジルアルコールの溶液に導入
した。この反応混合物を次に７５℃で５時間攪拌し、こ
の生成物は３０分後に結晶化し始めた。この反応混合物
を０℃に冷やし、そして更に１時間攪拌し、その後室温
にてこの結晶を吸引濾過した。これによって〔（３−ブ
ロモ−２−ヒドロキシ−５−メトキシ−フェニル）メチ
ル〕−トリフェニル−ホスホニウムクロリドが無色の結
晶の形態において得られた〔融点：２５７℃（分解）；
ＩＲ（ＫＢｒ）：３０１０，２８８０，１６０５，１５
８５，１５６５，１４４０，１４２０，１３３０，１２
６０，１２２５，１１５０cm-1； 1Ｈ−ＮＭＲ（３６０
MHz,ＣＨ3 ＯＨ−ｄ4）：３．５０（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ
3 ），４．８４（ｄ，２Ｈ，ＣＨ2 Ｐ+ ），６．４９
（ｄｄ，１Ｈ），７．０５（ｄｄ，１Ｈ），７．６１〜
７．７７（ｍ，１２Ｈ），７．８８（ｍ，３Ｈ）ppm
〕；収率８９％。例４ ：１．５時間かけて、５℃にて、１６ｇの臭素を１
ｌのメタノール中の５０ｇの〔（２−ヒドロキシ−５−
メトキシ−フェニル）メチル〕−トリフェニル−ホスホ
ニウムブロミドの溶液に滴下した。次にこの溶液を真空
で２０℃にて１３０mlに濃縮し、これに２５０mlの酢酸
エチルを２時間かけて加え、得られる黄色の懸濁物を０
℃で２時間攪拌し、そして薄い黄色の結晶を吸引濾過
し、そしてメタノールから再結晶化せしめた。〔（３−
ブロモ−２−ヒドロキシ−５−メトキシ−フェニル）メ
チル〕−トリフェニル−ホスホニウムブロミドがこれに
よって無色の結晶の形態において得られた〔融点２５９
℃；ＩＲ（ＫＢｒ）：２８７５，１５８５，１５６５，
１４１５，１３２５，１２００，１１６５，１１５０cm
-1； 1Ｈ−ＮＭＲ（３６０MHz,ＤＭＳＯ−ｄ6 ）：３．
４３（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ 3 ），５．０３（ｄ，２Ｈ，Ｃ
Ｈ2 Ｐ+ ），６．４２（ｄｄ，１Ｈ），７．０８（ｄ
ｄ，１Ｈ），７．６１〜７．８０（ｍ，１２Ｈ），７．
９２（ｍ，３Ｈ），９．００（ｂｒ．ｓ，１Ｈ，０Ｈ）
ppm 〕；収率７６％。例５ ：３０分かけて、４０〜６０℃にて、１８ｇの塩化
水素を１５０mlのアセトニトリル中の４９．８ｇの２−
ヒドロキシ−５−メトキシ−ベンジルアルコール及び１
１５．８ｇのトリフェニルホスファンの溶液に導入し
た。この反応混合物を次に７５℃で５時間攪拌し、この
生成物は約３０分後に結晶化し始めた。この反応混合物
を０℃に冷やし、更に１時間攪拌し、そしてこの温度に
てこの結晶を吸引濾過した。これによって〔（２−ヒド
ロキシ−５−メトキシ−フェニル）メチル〕−トリフェ
ニルホスホニウムクロリドが無色の結晶の形態において
得られた〔融点：２７０℃（分解）；ＩＲ（ＫＢｒ）：
２９９０，１５８５，１３９５，１２９５，１２４０，
１１４５，９９５cm-1； 1Ｈ−ＮＭＲ（３６０MHz,ＣＨ
3 ＯＨ−ｄ4 ）：３．４７（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ3 ），
４．７４（ｄ，２Ｈ，ＣＨ 2 Ｐ+ ），６．４０（ｄｄ，
１Ｈ），６．６２（ｄ，１Ｈ），６．７３（ｍ，１
Ｈ），７．５６〜７．７２（ｍ，１２Ｈ），７．８７
（ｍ，３Ｈ）ppm 〕；収率７８％。例６ ：１．５時間かけて、５℃にて、１３ｇの臭素を７
００mlのメタノール中の３５ｇの〔（２−ヒドロキシ−
５−メトキシ−フェニル）メチル〕−トリフェニル−ホ
スホニウムクロリドの溶液に滴下した。この溶液を２０
℃にて真空で１１０mlに濃縮し、これに２２０mlの酢酸
エチルを２時間かけて加え、得られる黄色の懸濁物を０
℃で２時間攪拌し、そしてこの薄い黄色の結晶を吸引濾
過し、そしてメタノールから再結晶化させた。ＡｇＮＯ
3 滴定に従って、２２．４重量％の〔（３−ブロモ−２
−ヒドロキシ−５−メトキシ−フェニル）メチル〕−ト
リフェニル−ホスホニウムクロリド及び７７．６重量％
の〔（３−ブロモ−２−ヒドロキシ−５−メトキシ−フ
ェニル）メチル〕−トリフェニル−ホスホニウムブロミ
ドを含んで成る無色の結晶の混合物（融点：２１０℃）
が得られた。収率７６％。例７ ：空気を排除して、４３．９ｇの４−クロロカルボ
ニル−１−エトキシカルボニルピペリジンを２５０mlの
無水アセトニトリル（脱気済）に溶かし、そして５３．
４ｇの〔（３−ブロモ−２−ヒドロキシ−５−メトキシ
−フェニル）メチル〕−トリフェニル−ホスホニウムク
ロリドをこの溶液に加えた。３０分かけて、２５〜３０
℃にて、２０ｇのピペリジンをここで得られる懸濁物に
加えた。この混合物を還流のもとで５時間熱し、そして
１００mlの炭酸ナトリウム溶液（１５％）によって加水
分解した。この有機相を分離し、１Ｎの塩酸１００ml及
び水１００mlで順に洗い、そして真空でのエバポレーシ
ョンによって濃縮し、そして残った油状の残渣を５０ml
のジクロロメタンに溶かした。３０分かけて、２０℃に
て、強く攪拌しながら、２００mlの酢酸エチルをこの溶
液に滴下し、そして生成物が結晶化し出した。ここで得
られる結晶懸濁物を弱い真空のもとでロータリーエバポ
レーターを用いて１５０mlに濃縮し、その後０℃にて２
時間攪拌した。吸引濾過及び乾燥は〔（３−ブロモ−２
−〔（１−エトキシカルボニルピペリド−４−イル）カ
ルボニルオキシ〕−５−メトキシフェニル）メチル〕−
トリフェニル−ホスホニウムクロリドをもたらした〔融
点１９６℃；ＩＲ（ＫＢｒ）：３４１５，３０６０，２
８５５，２７８０，１６００，１５６５，１３８５，１
２７０，１１９０，１１６５cm-1； 1Ｈ−ＮＭＲ（３６
０MHz,ＣＤＣｌ3 ）：１．２８（ｔ，３Ｈ，ＣＯ2 ＣＨ
2 ＣＨ 3 ），１．４５（ｍ，２Ｈ），１．７５（ｍ，２
Ｈ），２．５８（ｍ，１Ｈ），２．８７（ｍ，２Ｈ），
３．４７（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ3 ），４．００（ｍ，２
Ｈ），４．１３（ｑ，２Ｈ，ＣＯ2 ＣＨ 2 ＣＨ 3 ），
３．５７（ｂｒ．ｄ，２Ｈ，ＣＨ2 Ｐ+ ），６．８７
（ｄｄ，１Ｈ），７．０７（ｄｄ，１Ｈ），７．５４〜
７．８７（ｍ，１５Ｈ）ppm 〕；収率６６％。例８ ：１２００mlのトルエン中の５７８．２ｇの４−カ
ルボキシ−１−エトキシカルボニル−ピペリジンの溶液
にまず１．０ｇのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを、次
に２時間かけて６８〜７０℃にて３６９．０ｇの塩化チ
オニルを加えた。この反応混合物を３０分間７０℃にて
攪拌し、そしてトルエンを真空で蒸発させ、そしてその
残渣を高真空のもとで室温にて約３０分間脱気した。こ
れによって４−クロロ−カルボニル−１−エトキシカル
ボニル−ピペリジンが薄い黄色い油分の形態において得
られた〔生成物の含有量はＮａＯＨ及びＡｇＮＯ3 滴定
に従って９８％であった；ＩＲ（フィルム）：２９６
０，２８７０，１７９０，１６９５，１４７０，１４３
５，１３００，１２３０，１１３０，９６０，７６５cm
-1〕。この生成物は分解することなくｂ．ｐ．＝９６−
９８℃（０．０８〜０．０９トル）にて蒸発する；蒸留
収量９４．７％。例９ ：例７に記載と類似の方法において、４−クロロカ
ルボニル−１−ベンジルオキシカルボニル−ピペリジン
が４−カルボキシ−１−エトキシカルボニル−ピペリジ
ンより得られた。例１０ ：例８に記載と類似の方法において、４−クロロ
カルボニル−１−アリルオキシカルボニル−ピペリジン
が４−カルボキシ−１−アリルオキシカルボニル−ピペ
リジンより得られた。例１１ ：三つ口フラスコ中で、２４．１ｇ（０．１２mo
l ）の４−カルボキシ−１−エトキシカルボニル−ピペ
リジンを１５０mlのトルエンに溶かした。０℃に冷やし
た後、１３．８ｇ（０．１２０mol ）のメタンスルホニ
ルクロリドを５分間かけて攪拌したこの溶液に加えた。
次に５０mlのトルエン中の１２．１ｇ（０．１２mol ）
のＮ−メチルモルホリンを１５分かけて滴下した。この
反応混合物を更に３０分、２０℃で攪拌した。次に生成
したＮ−メチルモルホリン塩酸塩を濾過した。得られる
黄色状の４−エトキシカルボニル−１−メタンスルホニ
ルオキシ−カルボニル−ピペリジンの溶液は更なる精製
を行うことなく次の反応工程に用いることができる。例１２ ：例１１に記載と類似の方法において、４−カル
ボキシ−１−エトキシカルボニル−ピペリジンと塩化ピ
バロイルを反応させることによって１−エトキシカルボ
ニル−４−ピバロイルオキシカルボニル−ピペリジンが
得られた。例１３ ：乾燥した三つ口フラスコの中で、２７．７ｇ
（０．１３８mol ）の４−カルボキシ−１−エトキシカ
ルボニル−ピペリジンを１２０mlのジクロロメタンに溶
かした。−１０℃に冷やした後、１５mlのジクロロメタ
ン中の１８．４８ｇ（０．１３８mol ）のイソブチルク
ロロギ酸塩（クロロギ酸イソブチルエステル）をこの攪
拌溶液に５分かけて滴下した。
フェノール８１．８ｇ及び硼酸２４．９ｇの懸濁物を水
分離器を用い、更なる水分が分離しなくなるまで（約１
２時間）還流のもとで熱した。この薄茶色の懸濁物を次
に９０℃まで冷やし、そして４０分間にわたって１３ｇ
のパラホルムアルデヒドを少量づつ加えた。この混合物
を９０℃で１時間熱し、そして７０℃に冷やした。これ
に１００mlの水を加え、そしてこの混合物を更に２０℃
迄冷やし、そして濃水酸化ナトリウム溶液によってpH
８．５に調整した。この茶色の懸濁物を３０分間攪拌
し、そして濃硫酸によってpH２．５に調整した。吸引濾
過の後に得られた濾過残渣を５０mlづつの酢酸エチルに
よって２回洗った。混ぜ合わせたこの濾液をよく混合
し、そしてその有機相を分離し、そしてエバポレーショ
ンによって濃縮した。残った油状の残渣を、溶出液とし
てトルエン／酢酸エチル（４：１）を用いるシリカゲル
でのクロマトグラフィーにかけた。これによって得るこ
とができる３−ブロモ−２−ヒドロキシ−５−メトキシ
−ベンジルアルコールはＲｆ値０．３を有し、理論収量
の５０％の収率であった。例２ ：１時間にわたり、５〜１０℃にて、１８ｇの硼水
素化ナトリウムを少量づつ、８００mlのエタノール中の
１６０ｇの３−ブロモ−２−ヒドロキシ−５−メトキシ
−ベンズアルデヒドの溶液に加えた。ここで得られる懸
濁物を硫酸（１０％）によってpH２．５に調整し、そし
てこの混合物を真空で５００mlに濃縮した。２００mlの
酢酸エチルをこれに加え、この有機相を分離し、この水
性相を１００mlづつの酢酸エチルで２回抽出し有機相と
混ぜ合わせ、水で洗い、硫酸ナトリウムで乾かし、そし
てエバポレーションによって濃縮した。得られる油状の
残渣をトルエンから結晶化し、無色の結晶の３−ブロモ
−２−ヒドロキシ−５−メトキシ−ベンジルアルコール
が得られた〔融点：７６℃；ＩＲ（ＫＢｒ）：３５０
０，３２８０，２９３０，１５８０，１４７０，１４２
５，１２８５，１２３５，１１９０，１１６５，１１２
５，１０６０，１０５０，１０４０cm-1； 1Ｈ−ＮＭＲ
（３６０MHz,ＣＤＣｌ3 ）：２．４０（ｂｒ．ｓ，１
Ｈ，ＣＨ2 ＯＨ），３．７５（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ3 ），
４．７４（ｓ，２Ｈ，ＣＨ 2 ＯＨ），６．３４（ｂｒ，
ｓ，１Ｈ，ＯＨ），６．７３（ｄ，１Ｈ），６．９７
（ｄ，１Ｈ）ppm 〕；収率９１％。例３ ：３０分間かけて、４０〜６０℃にて、６７ｇの塩
化水素を６００mlの酢酸エチル中の４５９ｇのトリフェ
ニルホスファン及び３８７ｇの３−ブロモ−２−ヒドロ
キシ−５−メトキシ−ベンジルアルコールの溶液に導入
した。この反応混合物を次に７５℃で５時間攪拌し、こ
の生成物は３０分後に結晶化し始めた。この反応混合物
を０℃に冷やし、そして更に１時間攪拌し、その後室温
にてこの結晶を吸引濾過した。これによって〔（３−ブ
ロモ−２−ヒドロキシ−５−メトキシ−フェニル）メチ
ル〕−トリフェニル−ホスホニウムクロリドが無色の結
晶の形態において得られた〔融点：２５７℃（分解）；
ＩＲ（ＫＢｒ）：３０１０，２８８０，１６０５，１５
８５，１５６５，１４４０，１４２０，１３３０，１２
６０，１２２５，１１５０cm-1； 1Ｈ−ＮＭＲ（３６０
MHz,ＣＨ3 ＯＨ−ｄ4）：３．５０（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ
3 ），４．８４（ｄ，２Ｈ，ＣＨ2 Ｐ+ ），６．４９
（ｄｄ，１Ｈ），７．０５（ｄｄ，１Ｈ），７．６１〜
７．７７（ｍ，１２Ｈ），７．８８（ｍ，３Ｈ）ppm
〕；収率８９％。例４ ：１．５時間かけて、５℃にて、１６ｇの臭素を１
ｌのメタノール中の５０ｇの〔（２−ヒドロキシ−５−
メトキシ−フェニル）メチル〕−トリフェニル−ホスホ
ニウムブロミドの溶液に滴下した。次にこの溶液を真空
で２０℃にて１３０mlに濃縮し、これに２５０mlの酢酸
エチルを２時間かけて加え、得られる黄色の懸濁物を０
℃で２時間攪拌し、そして薄い黄色の結晶を吸引濾過
し、そしてメタノールから再結晶化せしめた。〔（３−
ブロモ−２−ヒドロキシ−５−メトキシ−フェニル）メ
チル〕−トリフェニル−ホスホニウムブロミドがこれに
よって無色の結晶の形態において得られた〔融点２５９
℃；ＩＲ（ＫＢｒ）：２８７５，１５８５，１５６５，
１４１５，１３２５，１２００，１１６５，１１５０cm
-1； 1Ｈ−ＮＭＲ（３６０MHz,ＤＭＳＯ−ｄ6 ）：３．
４３（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ 3 ），５．０３（ｄ，２Ｈ，Ｃ
Ｈ2 Ｐ+ ），６．４２（ｄｄ，１Ｈ），７．０８（ｄ
ｄ，１Ｈ），７．６１〜７．８０（ｍ，１２Ｈ），７．
９２（ｍ，３Ｈ），９．００（ｂｒ．ｓ，１Ｈ，０Ｈ）
ppm 〕；収率７６％。例５ ：３０分かけて、４０〜６０℃にて、１８ｇの塩化
水素を１５０mlのアセトニトリル中の４９．８ｇの２−
ヒドロキシ−５−メトキシ−ベンジルアルコール及び１
１５．８ｇのトリフェニルホスファンの溶液に導入し
た。この反応混合物を次に７５℃で５時間攪拌し、この
生成物は約３０分後に結晶化し始めた。この反応混合物
を０℃に冷やし、更に１時間攪拌し、そしてこの温度に
てこの結晶を吸引濾過した。これによって〔（２−ヒド
ロキシ−５−メトキシ−フェニル）メチル〕−トリフェ
ニルホスホニウムクロリドが無色の結晶の形態において
得られた〔融点：２７０℃（分解）；ＩＲ（ＫＢｒ）：
２９９０，１５８５，１３９５，１２９５，１２４０，
１１４５，９９５cm-1； 1Ｈ−ＮＭＲ（３６０MHz,ＣＨ
3 ＯＨ−ｄ4 ）：３．４７（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ3 ），
４．７４（ｄ，２Ｈ，ＣＨ 2 Ｐ+ ），６．４０（ｄｄ，
１Ｈ），６．６２（ｄ，１Ｈ），６．７３（ｍ，１
Ｈ），７．５６〜７．７２（ｍ，１２Ｈ），７．８７
（ｍ，３Ｈ）ppm 〕；収率７８％。例６ ：１．５時間かけて、５℃にて、１３ｇの臭素を７
００mlのメタノール中の３５ｇの〔（２−ヒドロキシ−
５−メトキシ−フェニル）メチル〕−トリフェニル−ホ
スホニウムクロリドの溶液に滴下した。この溶液を２０
℃にて真空で１１０mlに濃縮し、これに２２０mlの酢酸
エチルを２時間かけて加え、得られる黄色の懸濁物を０
℃で２時間攪拌し、そしてこの薄い黄色の結晶を吸引濾
過し、そしてメタノールから再結晶化させた。ＡｇＮＯ
3 滴定に従って、２２．４重量％の〔（３−ブロモ−２
−ヒドロキシ−５−メトキシ−フェニル）メチル〕−ト
リフェニル−ホスホニウムクロリド及び７７．６重量％
の〔（３−ブロモ−２−ヒドロキシ−５−メトキシ−フ
ェニル）メチル〕−トリフェニル−ホスホニウムブロミ
ドを含んで成る無色の結晶の混合物（融点：２１０℃）
が得られた。収率７６％。例７ ：空気を排除して、４３．９ｇの４−クロロカルボ
ニル−１−エトキシカルボニルピペリジンを２５０mlの
無水アセトニトリル（脱気済）に溶かし、そして５３．
４ｇの〔（３−ブロモ−２−ヒドロキシ−５−メトキシ
−フェニル）メチル〕−トリフェニル−ホスホニウムク
ロリドをこの溶液に加えた。３０分かけて、２５〜３０
℃にて、２０ｇのピペリジンをここで得られる懸濁物に
加えた。この混合物を還流のもとで５時間熱し、そして
１００mlの炭酸ナトリウム溶液（１５％）によって加水
分解した。この有機相を分離し、１Ｎの塩酸１００ml及
び水１００mlで順に洗い、そして真空でのエバポレーシ
ョンによって濃縮し、そして残った油状の残渣を５０ml
のジクロロメタンに溶かした。３０分かけて、２０℃に
て、強く攪拌しながら、２００mlの酢酸エチルをこの溶
液に滴下し、そして生成物が結晶化し出した。ここで得
られる結晶懸濁物を弱い真空のもとでロータリーエバポ
レーターを用いて１５０mlに濃縮し、その後０℃にて２
時間攪拌した。吸引濾過及び乾燥は〔（３−ブロモ−２
−〔（１−エトキシカルボニルピペリド−４−イル）カ
ルボニルオキシ〕−５−メトキシフェニル）メチル〕−
トリフェニル−ホスホニウムクロリドをもたらした〔融
点１９６℃；ＩＲ（ＫＢｒ）：３４１５，３０６０，２
８５５，２７８０，１６００，１５６５，１３８５，１
２７０，１１９０，１１６５cm-1； 1Ｈ−ＮＭＲ（３６
０MHz,ＣＤＣｌ3 ）：１．２８（ｔ，３Ｈ，ＣＯ2 ＣＨ
2 ＣＨ 3 ），１．４５（ｍ，２Ｈ），１．７５（ｍ，２
Ｈ），２．５８（ｍ，１Ｈ），２．８７（ｍ，２Ｈ），
３．４７（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ3 ），４．００（ｍ，２
Ｈ），４．１３（ｑ，２Ｈ，ＣＯ2 ＣＨ 2 ＣＨ 3 ），
３．５７（ｂｒ．ｄ，２Ｈ，ＣＨ2 Ｐ+ ），６．８７
（ｄｄ，１Ｈ），７．０７（ｄｄ，１Ｈ），７．５４〜
７．８７（ｍ，１５Ｈ）ppm 〕；収率６６％。例８ ：１２００mlのトルエン中の５７８．２ｇの４−カ
ルボキシ−１−エトキシカルボニル−ピペリジンの溶液
にまず１．０ｇのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを、次
に２時間かけて６８〜７０℃にて３６９．０ｇの塩化チ
オニルを加えた。この反応混合物を３０分間７０℃にて
攪拌し、そしてトルエンを真空で蒸発させ、そしてその
残渣を高真空のもとで室温にて約３０分間脱気した。こ
れによって４−クロロ−カルボニル−１−エトキシカル
ボニル−ピペリジンが薄い黄色い油分の形態において得
られた〔生成物の含有量はＮａＯＨ及びＡｇＮＯ3 滴定
に従って９８％であった；ＩＲ（フィルム）：２９６
０，２８７０，１７９０，１６９５，１４７０，１４３
５，１３００，１２３０，１１３０，９６０，７６５cm
-1〕。この生成物は分解することなくｂ．ｐ．＝９６−
９８℃（０．０８〜０．０９トル）にて蒸発する；蒸留
収量９４．７％。例９ ：例７に記載と類似の方法において、４−クロロカ
ルボニル−１−ベンジルオキシカルボニル−ピペリジン
が４−カルボキシ−１−エトキシカルボニル−ピペリジ
ンより得られた。例１０ ：例８に記載と類似の方法において、４−クロロ
カルボニル−１−アリルオキシカルボニル−ピペリジン
が４−カルボキシ−１−アリルオキシカルボニル−ピペ
リジンより得られた。例１１ ：三つ口フラスコ中で、２４．１ｇ（０．１２mo
l ）の４−カルボキシ−１−エトキシカルボニル−ピペ
リジンを１５０mlのトルエンに溶かした。０℃に冷やし
た後、１３．８ｇ（０．１２０mol ）のメタンスルホニ
ルクロリドを５分間かけて攪拌したこの溶液に加えた。
次に５０mlのトルエン中の１２．１ｇ（０．１２mol ）
のＮ−メチルモルホリンを１５分かけて滴下した。この
反応混合物を更に３０分、２０℃で攪拌した。次に生成
したＮ−メチルモルホリン塩酸塩を濾過した。得られる
黄色状の４−エトキシカルボニル−１−メタンスルホニ
ルオキシ−カルボニル−ピペリジンの溶液は更なる精製
を行うことなく次の反応工程に用いることができる。例１２ ：例１１に記載と類似の方法において、４−カル
ボキシ−１−エトキシカルボニル−ピペリジンと塩化ピ
バロイルを反応させることによって１−エトキシカルボ
ニル−４−ピバロイルオキシカルボニル−ピペリジンが
得られた。例１３ ：乾燥した三つ口フラスコの中で、２７．７ｇ
（０．１３８mol ）の４−カルボキシ−１−エトキシカ
ルボニル−ピペリジンを１２０mlのジクロロメタンに溶
かした。−１０℃に冷やした後、１５mlのジクロロメタ
ン中の１８．４８ｇ（０．１３８mol ）のイソブチルク
ロロギ酸塩（クロロギ酸イソブチルエステル）をこの攪
拌溶液に５分かけて滴下した。
【０１２８】−１０℃にて更に５分間攪拌した後、１５
mlのジクロロメタン中の１３．９８ｇ（０．１３８mol
）のトリエチルアミンの溶液を１５分かけて滴下し
た。この反応混合物を更に３０分０℃で攪拌した。透明
な、黄色状の４−エトキシカルボニル−１−イソブチル
オキシカルボニル−ピペリジンの溶液は更なる精製を伴
うことなく次の反応工程において用いることができた。
mlのジクロロメタン中の１３．９８ｇ（０．１３８mol
）のトリエチルアミンの溶液を１５分かけて滴下し
た。この反応混合物を更に３０分０℃で攪拌した。透明
な、黄色状の４−エトキシカルボニル−１−イソブチル
オキシカルボニル−ピペリジンの溶液は更なる精製を伴
うことなく次の反応工程において用いることができた。
【０１２９】次の反応段階（例１８を参照）における溶
媒混在物の生成を避けるため、ジクロロメタンを減圧の
もとでの蒸留によって除去し、そして水分を排除し、そ
してこの油状残渣を無水アセトニトリルに再溶解せしめ
ることができる。例１４ ：例８、１１及び１３において記載と類似の方法
において、１，１′−ビス（エトキシカルボニル）ピペ
リジン−４−カルボン酸無水物が４−カルボキシ−１−
エトキシカルボニル−ピペリジンと４−クロロカルボニ
ル−１−エトキシカルボニル−ピペリジンとを反応させ
ることによって得られうる。例１５ ：３０分かけて、室温にて、２０ｇの臭化水素を
３００mlの無水酢酸中の５０ｇの３−ブロモ−２−ヒド
ロキシ−５−メトキシ−ベンジルアルコールの懸濁物に
導入した。この反応混合物を室温で５時間攪拌し、そし
てここで得られた溶液をエバポレーションによって濃縮
した。このこげ茶色の油状残渣は室温にて放置したとき
にゆっくり結晶化し、少量の活性化チャーコールの添加
によって酢酸エチル／シクロヘキサン（５：１）から結
晶化した。これによって３−ブロモ−２−ヒドロキシ−
５−メトキシ−ベンジルブロミドが得られた〔 1Ｈ−Ｎ
ＭＲ（３６０MHz,ＣＤＣｌ3 ）：３．７５（ｓ，３Ｈ，
ＯＣＨ3 ），４．５３（ｓ，２Ｈ，ＣＨ2 Ｂｒ），５．
４５（ｓ，１Ｈ，０Ｈ），６．８５（ｄ，１Ｈ），７．
００（ｄ，１Ｈ）ppm 〕。例１６ ：８．８ｇのトリメチルホスフィットを２０．０
ｇの３−ブロモ−２−ヒドロキシ−５−メトキシ−ベン
ジルブロミドに加え、そして攪拌しながら、この混合物
を１４０℃で３時間熱した（完全変換はＴＬＣに従
う）。得られる油分を溶出液としてトルエン／酢酸エチ
ル（４：１）を用い、少量のシリカゲルにわたって濾過
した。これによって〔（３−ブロモ−２−ヒドロキシ−
５−メトキシ−フェニル）メチル〕ホスホン酸ジメチル
エステルが得られた〔 1Ｈ−ＮＭＲ（３６０MHz,ＣＤＣ
ｌ3 ）：３．２０（ｄ，２Ｈ，ＣＨ2 Ｐ， 2ＪP-H ＝２
１Hz），３．７０（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ3 ），３．７４
（ｄ，６Ｈ，２ｘＯＣＨ3 ， 3ＪP- H ＝１Hz），６．７
０（ｍ，１Ｈ），７．０７（ｍ，１Ｈ）ppm 〕。例１７ ：３０分かけて、２５〜３０℃にて、空気を排除
して、５０ｇの〔（３−ブロモ−２−〔（１−エトキシ
カルボニルピペリド−４−イル）カルボニルオキシ〕−
５−メトキシ−フェニル）メチル〕−トリフェニル−ホ
スホニウムクロリドを、１００mlのアセトニトリル中の
２０ｇの粒状炭酸カリウム（無水物）の懸濁物に導入し
た。この混合物を室温にて２時間攪拌し、次いでこれに
８０mlの水を加え、そしてこの混合物を濃塩酸によって
pH１．０に酸性化せしめた。この有機相を分離し、そし
てエバポレーションによって濃縮した。この油状残渣を
５０mlのトルエンに含ませ、そして２０℃にて１時間か
けて、１００mlのヘキサンを加えた。生成されたトリフ
ェニルホスファンオキシドの大部分（約９０％；ＨＰＬ
Ｃに従う含有量：９０％）が結晶化した。この結晶懸濁
物を吸引濾過し、そしてこの濾過ケーキを４０mlづつの
ヘキサン／トルエン（３：２）によって２回洗った。混
合した濾液のエバポレーションによる濃縮及び溶出液と
してトルエン／酢酸エチル（２：１）を用いるシリカゲ
ルでのこの残渣のクロマトグラフィーは４−（７−ブロ
モ−５−メトキシ−ベンゾフラン−２−イル）−１−エ
トキシカルボニル−ピペリジンをもたらした〔融点：８
５℃； 1Ｈ−ＮＭＲ（３６０MHz,ＣＤＣｌ3 ）：１．２
８（ｔ，３Ｈ，ＣＯ2 ＣＨ2 ＣＨ3 ），１．６９（ｍ，
２Ｈ），２．０９（ｍ，２Ｈ），２．９５（ｍ，３
Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ3 ），４．１６
（ｑ，２Ｈ，ＣＯ2 ＣＨ 2 ＣＨ3 ），４．１４〜４．３
５（ｂｒ．ｍ，２Ｈ），６．３６（ｓ，１Ｈ），６．９
０（ｄ，１Ｈ），７．００（ｄ，１Ｈ）ppm 〕：収率９
０％。例１８ ：１．５〜２．０時間かけて、２５〜３０℃に
て、空気を排除して、４９ｇの４−クロロカルボニル−
１−エトキシカルボニルピペリジンを、２５０mlのアセ
トニトリル中の１０５ｇの〔（３−ブロモ−２−ヒドロ
キシ−５−メトキシ−フェニル）メチル〕−トリフェニ
ルホスホニウムクロリドと１１５ｇの粒状炭酸カリウム
（無水物）の懸濁物に滴下した。この反応混合物を２５
〜３０℃にて３０分攪拌し、次いで３５０mlの水を加
え、そしてここで得られる混合物を濃塩酸によってpH
１．０に酸性化せしめた。この有機相を分離し、そして
エバポレーションによって濃縮した。この油状の残渣を
１６０mlのトルエンに含ませ、そして１時間かけて、２
０℃にて、２５０mlのヘキサンを加え、そして生成され
たトリフェニルホスファンオキシドの大部分（約８０
％；ＨＰＬＣに従う含有量：８５％）が結晶化した。こ
の結晶懸濁物を吸引濾過し、そしてこの濾過ケーキを４
０mlづつのヘキサン／トルエン（３：２）によって２回
洗った。混合した濾液をエバポレーションによって濃縮
し、そしてこの油状の残渣を溶出液としてトルエン／酢
酸エチル（２：１）を用いてシリカゲルでクロマトグラ
フィーにかけた。これにより、例１０に従って得られる
生成物と同一の４−（７−ブロモ−５−メトキシ−ベン
ゾフラン−２−イル）−１−エトキシカルボニル−ピペ
リジンが得られた。収率８６％。例１９ ：３０〜４５分かけて、２０℃にて、攪拌しなが
ら、４３．９ｇの臭素を１２５ｇのヘプタン中の４５．
９ｇの２−ヒドロキシ−５−メトキシ−安息香酸メチル
エステルの溶液に滴下した。この反応混合物を次に更に
３〜４時間攪拌し、次いで１１０mlの水で希釈し、そし
て更に１時間攪拌し、その後これに２９５mlのヘプタン
及び４６mlの第三ブチルメチルエーテルを加えた。この
混合物を次に５０〜５５℃に熱し、そしてこの水性相を
分離した。この有機相を１１４mlづつの水で２回抽出
し、そして−２０℃に冷やした。沈殿した結晶を濾過
し、そして高真空のもとで乾かした。これによって３−
ブロモ−２−ヒドロキシ−５−メトキシ−安息香酸メチ
ルエステルが得られた：収率８２．５％。例２０ ：１時間かけて、２０℃にて、攪拌しながら、１
１０mlのテトラヒドロフラン中の５７ｇの３−ブロモ−
２−ヒドロキシ−５−メトキシ−安息香酸メチルエステ
ルを２８０mlのテトラヒドロフラン中の８ｇの硼水素化
ナトリウムの溶液に加えた。この反応混合物を更に２．
５時間攪拌し、２Ｎの塩酸１０５mlで加水分解し、そし
てpH２．５に調整した。この水性相を分離した。この有
機相を９０mlづつの塩化ナトリウム溶液（１０％）によ
って３回抽出し、ロータリーエバポレーターを用いるエ
バポレーションによって濃縮し、１００mlのトルエンで
希釈し、ロータリーエバポレーターを用いるエバポレー
ションによって濃縮し、そして３０分かけて、６０℃に
て、５５．１ｇのトリフェニルホスファン、８．８ｇの
塩化水素及び４２mlのトルエンの、７０〜８０℃に熱し
た懸濁物に加えた。この反応混合物を更に７時間攪拌
し、その後０〜−５℃に冷やした。生成された結晶を濾
過し、４０mlづつのトルエンで４回洗い、そして高真空
のもとで乾かした。例３に従って得られる生成物と同一
である、〔（３−ブロモ−２−ヒドロキシ−５−メトキ
シ−フェニル）メチル〕−トリフェニル−ホスホニウム
クロリドが得られた；収率７９％。例２１ ：７．６ｇの４−（７−ブロモ−５−メトキシ−
ベンゾフラン−２−イル）−１−エトキシカルボニル−
ピペリジンを８０mlのエチレングリコールに溶かした。
８６％の水酸化カリウム１９．４ｇを加えた後、この得
られる不透明な溶液を強く攪拌しながら１８時間１６０
℃に熱した。この反応混合物を１００℃に冷やし、８０
mlのトルエンで希釈し、そして更に２０℃に冷やした。
この反応溶液１０００mlづつの水で２回抽出し、次いで
２００mlづつの水中の１０％のメタンスルホン酸溶液で
４回抽出した。ここで得られるメタンスルホン酸中の溶
液を３０％の水酸化ナトリウム溶液の添加によってpH１
２に調整し、そして１０００mlのクロロホルムとの攪拌
によって抽出した。このクロロホルム溶液を硫酸ナトリ
ウムで乾かし、濾過し、そしてエバポレーションによっ
て濃縮した。酢酸エチルからの結晶化は１４９−１５２
℃の融点を有す４−（７−ブロモ−５−メトキシ−ベン
ゾフラン−２−イル）−ピペリジンをもたらした。メタ
ノール性塩酸との処理及びメタノール／エーテルからの
再結晶化によってこの塩基から２４２〜２４３℃の融点
を有す４−（７−ブロモ−５−メトキシ−ベンゾフラン
−２−イル）ピペリジン塩酸塩が得られた。
媒混在物の生成を避けるため、ジクロロメタンを減圧の
もとでの蒸留によって除去し、そして水分を排除し、そ
してこの油状残渣を無水アセトニトリルに再溶解せしめ
ることができる。例１４ ：例８、１１及び１３において記載と類似の方法
において、１，１′−ビス（エトキシカルボニル）ピペ
リジン−４−カルボン酸無水物が４−カルボキシ−１−
エトキシカルボニル−ピペリジンと４−クロロカルボニ
ル−１−エトキシカルボニル−ピペリジンとを反応させ
ることによって得られうる。例１５ ：３０分かけて、室温にて、２０ｇの臭化水素を
３００mlの無水酢酸中の５０ｇの３−ブロモ−２−ヒド
ロキシ−５−メトキシ−ベンジルアルコールの懸濁物に
導入した。この反応混合物を室温で５時間攪拌し、そし
てここで得られた溶液をエバポレーションによって濃縮
した。このこげ茶色の油状残渣は室温にて放置したとき
にゆっくり結晶化し、少量の活性化チャーコールの添加
によって酢酸エチル／シクロヘキサン（５：１）から結
晶化した。これによって３−ブロモ−２−ヒドロキシ−
５−メトキシ−ベンジルブロミドが得られた〔 1Ｈ−Ｎ
ＭＲ（３６０MHz,ＣＤＣｌ3 ）：３．７５（ｓ，３Ｈ，
ＯＣＨ3 ），４．５３（ｓ，２Ｈ，ＣＨ2 Ｂｒ），５．
４５（ｓ，１Ｈ，０Ｈ），６．８５（ｄ，１Ｈ），７．
００（ｄ，１Ｈ）ppm 〕。例１６ ：８．８ｇのトリメチルホスフィットを２０．０
ｇの３−ブロモ−２−ヒドロキシ−５−メトキシ−ベン
ジルブロミドに加え、そして攪拌しながら、この混合物
を１４０℃で３時間熱した（完全変換はＴＬＣに従
う）。得られる油分を溶出液としてトルエン／酢酸エチ
ル（４：１）を用い、少量のシリカゲルにわたって濾過
した。これによって〔（３−ブロモ−２−ヒドロキシ−
５−メトキシ−フェニル）メチル〕ホスホン酸ジメチル
エステルが得られた〔 1Ｈ−ＮＭＲ（３６０MHz,ＣＤＣ
ｌ3 ）：３．２０（ｄ，２Ｈ，ＣＨ2 Ｐ， 2ＪP-H ＝２
１Hz），３．７０（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ3 ），３．７４
（ｄ，６Ｈ，２ｘＯＣＨ3 ， 3ＪP- H ＝１Hz），６．７
０（ｍ，１Ｈ），７．０７（ｍ，１Ｈ）ppm 〕。例１７ ：３０分かけて、２５〜３０℃にて、空気を排除
して、５０ｇの〔（３−ブロモ−２−〔（１−エトキシ
カルボニルピペリド−４−イル）カルボニルオキシ〕−
５−メトキシ−フェニル）メチル〕−トリフェニル−ホ
スホニウムクロリドを、１００mlのアセトニトリル中の
２０ｇの粒状炭酸カリウム（無水物）の懸濁物に導入し
た。この混合物を室温にて２時間攪拌し、次いでこれに
８０mlの水を加え、そしてこの混合物を濃塩酸によって
pH１．０に酸性化せしめた。この有機相を分離し、そし
てエバポレーションによって濃縮した。この油状残渣を
５０mlのトルエンに含ませ、そして２０℃にて１時間か
けて、１００mlのヘキサンを加えた。生成されたトリフ
ェニルホスファンオキシドの大部分（約９０％；ＨＰＬ
Ｃに従う含有量：９０％）が結晶化した。この結晶懸濁
物を吸引濾過し、そしてこの濾過ケーキを４０mlづつの
ヘキサン／トルエン（３：２）によって２回洗った。混
合した濾液のエバポレーションによる濃縮及び溶出液と
してトルエン／酢酸エチル（２：１）を用いるシリカゲ
ルでのこの残渣のクロマトグラフィーは４−（７−ブロ
モ−５−メトキシ−ベンゾフラン−２−イル）−１−エ
トキシカルボニル−ピペリジンをもたらした〔融点：８
５℃； 1Ｈ−ＮＭＲ（３６０MHz,ＣＤＣｌ3 ）：１．２
８（ｔ，３Ｈ，ＣＯ2 ＣＨ2 ＣＨ3 ），１．６９（ｍ，
２Ｈ），２．０９（ｍ，２Ｈ），２．９５（ｍ，３
Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ3 ），４．１６
（ｑ，２Ｈ，ＣＯ2 ＣＨ 2 ＣＨ3 ），４．１４〜４．３
５（ｂｒ．ｍ，２Ｈ），６．３６（ｓ，１Ｈ），６．９
０（ｄ，１Ｈ），７．００（ｄ，１Ｈ）ppm 〕：収率９
０％。例１８ ：１．５〜２．０時間かけて、２５〜３０℃に
て、空気を排除して、４９ｇの４−クロロカルボニル−
１−エトキシカルボニルピペリジンを、２５０mlのアセ
トニトリル中の１０５ｇの〔（３−ブロモ−２−ヒドロ
キシ−５−メトキシ−フェニル）メチル〕−トリフェニ
ルホスホニウムクロリドと１１５ｇの粒状炭酸カリウム
（無水物）の懸濁物に滴下した。この反応混合物を２５
〜３０℃にて３０分攪拌し、次いで３５０mlの水を加
え、そしてここで得られる混合物を濃塩酸によってpH
１．０に酸性化せしめた。この有機相を分離し、そして
エバポレーションによって濃縮した。この油状の残渣を
１６０mlのトルエンに含ませ、そして１時間かけて、２
０℃にて、２５０mlのヘキサンを加え、そして生成され
たトリフェニルホスファンオキシドの大部分（約８０
％；ＨＰＬＣに従う含有量：８５％）が結晶化した。こ
の結晶懸濁物を吸引濾過し、そしてこの濾過ケーキを４
０mlづつのヘキサン／トルエン（３：２）によって２回
洗った。混合した濾液をエバポレーションによって濃縮
し、そしてこの油状の残渣を溶出液としてトルエン／酢
酸エチル（２：１）を用いてシリカゲルでクロマトグラ
フィーにかけた。これにより、例１０に従って得られる
生成物と同一の４−（７−ブロモ−５−メトキシ−ベン
ゾフラン−２−イル）−１−エトキシカルボニル−ピペ
リジンが得られた。収率８６％。例１９ ：３０〜４５分かけて、２０℃にて、攪拌しなが
ら、４３．９ｇの臭素を１２５ｇのヘプタン中の４５．
９ｇの２−ヒドロキシ−５−メトキシ−安息香酸メチル
エステルの溶液に滴下した。この反応混合物を次に更に
３〜４時間攪拌し、次いで１１０mlの水で希釈し、そし
て更に１時間攪拌し、その後これに２９５mlのヘプタン
及び４６mlの第三ブチルメチルエーテルを加えた。この
混合物を次に５０〜５５℃に熱し、そしてこの水性相を
分離した。この有機相を１１４mlづつの水で２回抽出
し、そして−２０℃に冷やした。沈殿した結晶を濾過
し、そして高真空のもとで乾かした。これによって３−
ブロモ−２−ヒドロキシ−５−メトキシ−安息香酸メチ
ルエステルが得られた：収率８２．５％。例２０ ：１時間かけて、２０℃にて、攪拌しながら、１
１０mlのテトラヒドロフラン中の５７ｇの３−ブロモ−
２−ヒドロキシ−５−メトキシ−安息香酸メチルエステ
ルを２８０mlのテトラヒドロフラン中の８ｇの硼水素化
ナトリウムの溶液に加えた。この反応混合物を更に２．
５時間攪拌し、２Ｎの塩酸１０５mlで加水分解し、そし
てpH２．５に調整した。この水性相を分離した。この有
機相を９０mlづつの塩化ナトリウム溶液（１０％）によ
って３回抽出し、ロータリーエバポレーターを用いるエ
バポレーションによって濃縮し、１００mlのトルエンで
希釈し、ロータリーエバポレーターを用いるエバポレー
ションによって濃縮し、そして３０分かけて、６０℃に
て、５５．１ｇのトリフェニルホスファン、８．８ｇの
塩化水素及び４２mlのトルエンの、７０〜８０℃に熱し
た懸濁物に加えた。この反応混合物を更に７時間攪拌
し、その後０〜−５℃に冷やした。生成された結晶を濾
過し、４０mlづつのトルエンで４回洗い、そして高真空
のもとで乾かした。例３に従って得られる生成物と同一
である、〔（３−ブロモ−２−ヒドロキシ−５−メトキ
シ−フェニル）メチル〕−トリフェニル−ホスホニウム
クロリドが得られた；収率７９％。例２１ ：７．６ｇの４−（７−ブロモ−５−メトキシ−
ベンゾフラン−２−イル）−１−エトキシカルボニル−
ピペリジンを８０mlのエチレングリコールに溶かした。
８６％の水酸化カリウム１９．４ｇを加えた後、この得
られる不透明な溶液を強く攪拌しながら１８時間１６０
℃に熱した。この反応混合物を１００℃に冷やし、８０
mlのトルエンで希釈し、そして更に２０℃に冷やした。
この反応溶液１０００mlづつの水で２回抽出し、次いで
２００mlづつの水中の１０％のメタンスルホン酸溶液で
４回抽出した。ここで得られるメタンスルホン酸中の溶
液を３０％の水酸化ナトリウム溶液の添加によってpH１
２に調整し、そして１０００mlのクロロホルムとの攪拌
によって抽出した。このクロロホルム溶液を硫酸ナトリ
ウムで乾かし、濾過し、そしてエバポレーションによっ
て濃縮した。酢酸エチルからの結晶化は１４９−１５２
℃の融点を有す４−（７−ブロモ−５−メトキシ−ベン
ゾフラン−２−イル）−ピペリジンをもたらした。メタ
ノール性塩酸との処理及びメタノール／エーテルからの
再結晶化によってこの塩基から２４２〜２４３℃の融点
を有す４−（７−ブロモ−５−メトキシ−ベンゾフラン
−２−イル）ピペリジン塩酸塩が得られた。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｆ 9/40 Ｂ 7106−4Ｈ 9/53 7106−4Ｈ 9/54 7106−4Ｈ 9/59 7106−4Ｈ 9/6558 7106−4Ｈ
Claims (29)
- 【請求項１】 次式Ｉで表わせる化合物 【化１】 〔式中；Ｒ4 は低級アルキルであり、そしてＲ1 がヒド
ロキシ、ハロゲン、 式−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒ5 ）Ｒ6 で表わせる基（Ｉａ）、 式−Ｐ+ （Ｒ7 ）（Ｒ8 ）Ｒ9 Ｘ- で表わせる基（Ｉ
ｂ）、もしくは式−Ｓｉ（Ｒ7 ）（Ｒ8 ）Ｒ9 （Ｉｃ）
で表わせる基（Ｉｃ）であり、 Ｍがメチレンであり、 Ｒ2 が水素もしくは次式 【化２】 で表わせる基であり、そしてＲ3 が水素もしくはハロゲ
ンであるか、又はＲ1 がヒドロキシもしくは低級アルコ
キシであり、 Ｍがカルボニルであり、 Ｒ2 が水素であり、そしてＲ3 がハロゲンであるか、の
いづれかであり、 Ｒ5 及びＲ6 のそれぞれは互いに独立して、低級アルキ
ル、低級アルコキシもしくはＮ，Ｎ−ジ−低級アルキル
アミノであるか、又はベンジル、ベンジルオキシ、フェ
ニルもしくはフェノキシであって、それぞれ未置換であ
るかフェニル環にてモノ−もしくはジ−置換されてお
り、ここでこのフェニル環の置換基は各ケースにおい
て、低級アルキル、低級アルコキシ、ニトロ及びハロゲ
ンより成る群から選ばれることができ、 Ｒ7 ，Ｒ8 及びＲ9 のそれぞれは互いに独立して、低級
アルキル、未置換であるかモノ−もしくはジ−置換され
ているフェニル（ここでこのフェニル環の置換基は各ケ
ースにおいて、低級アルキル、低級アルコキシ、ニトロ
及びハロゲンより成る群から選ばれる）であるか、又は
フリルであり、 Ｘ- はハロゲン化水素酸、低級アルカンスルホン酸、ハ
ロ−低級アルカンスルホン酸もしくはベンゼンスルホン
酸（これは未置換であるか、低級アルキルもしくはハロ
ゲンによりモノ置換されている）のアニオンであり、そ
してＹが直結合（ｄｉｒｅｃｔ ｂｏｎｄ）であり、 そしてＲ10が低級アルキル、アリル、シアノ、低級アル
カンスルホニル、ハロ−低級アルカンスルホニル、ベン
ジル（これは未置換であるか、そのフェニル環にてモノ
−もしくはジ−置換されており、ここでこのフェニル環
の置換基はそれぞれのケースにおいて、低級アルキル、
低級アルコキシ、ニトロ及びハロゲンより成る群から選
ばれる）であるか、もしくはベンゼンスルホニル（これ
は未置換であるか、低級アルキルもしくはハロゲンによ
ってモノ置換されている）であるか、又はＹが式−（Ｃ
＝Ｏ）−の基（Ｉｅ）であるかもしくは−（Ｃ＝Ｓ）−
の基（Ｉｆ）であり、そしてＲ10がハロゲン、低級アル
キル、ハロ−低級アルキル、低級アルコキシ、低級アル
ケニルオキシ、フェニル−低級アルケニルオキシ、ハロ
−低級アルコキシもしくは低級アルキルチオであるか、
又はフェニル、フェノキシ、フェニルチオ、ベンジル、
ベンジルオキシもしくはベンジルチオであってそれぞれ
未置換であるかそのフェニル環にてモノ−もしくはジ−
置換されており、ここでこのフェニル環の置換基は各ケ
ースにおいて、低級アルキル、低級アルコキシ、ニトロ
及びハロゲンより成る群から選ばれることができ、 ここで該化合物ＩにおいてＲ1 が基Ｉｂであり、そのＲ
7 ，Ｒ8 及びＲ9 のそれぞれが未置換のフェニルであ
り、そしてＸ- が臭化物イオンであり、Ｍがメチレンで
あり、Ｒ2 が水素であり、そしてＲ4 がメチルであると
き、Ｒ3 は水素以外であることを条件とし、 そして更に化合物ＩにおいてＲ1 がヒドロキシであり、
Ｍがメチレンであり、Ｒ2 が水素でありそしてＲ4 がメ
チルもしくはエチルであるとき、Ｒ3 は水素以外である
ことを条件とする〕であって遊離形態もしくは塩形態に
ある化合物。 - 【請求項２】 Ｒ4 が低級アルキルであり、そしてＲ1
がヒドロキシ、ハロゲン、基ＩａもしくはＩｂであり、
Ｍがメチレンであり、Ｒ2 が水素もしくは基Ｉｄであ
り、そしてＲ3 が水素もしくはハロゲンであるか、又は
Ｒ1 がヒドロキシもしくは低級アルコキシであり、Ｍが
カルボニルであり、Ｒ 2 が水素であり、そしてＲ3 がハ
ロゲンであることのいづれかであり、 Ｒ5 及びＲ6 のそれぞれが互いに独立して低級アルコキ
シであり、 Ｒ7 ，Ｒ8 及びＲ9 のそれぞれが未置換のフェニルもし
くはフリルであり、 Ｘ- がハロゲン化水素酸のアニオンであり、 Ｙが基Ｉｅであり、そしてＲ10が低級アルコキシ、低級
アルケニルオキシもしくはフェニル−低級アルケニルオ
キシである式Ｉの化合物であって、 Ｒ1 が基Ｉｂであり、ここでＸ- は臭化物イオンであ
り、Ｍがメチレンであり、Ｒ2 が水素であり、そしてＲ
4 がメチルであるとき、Ｒ3 が水素以外であることを条
件とし、そして更に化合物ＩにおいてＲ1 がヒドロキシ
であり、Ｍがメチレンであり、Ｒ2 が水素でありそして
Ｒ4 がメチルもしくはエチルであるとき、Ｒ3 が水素以
外であることを条件とする、 遊離形態又は塩形態における請求項１に記載の式Ｉの化
合物。 - 【請求項３】 Ｒ1 がヒドロキシもしくは基Ｉｂであ
り、 Ｍがメチレンであり、 Ｒ2 が水素もしくは基Ｉｄであり、 Ｒ3 が水素もしくはハロゲンであり、 Ｒ4 が低級アルキルであり、 Ｒ7 ，Ｒ8 及びＲ9 のそれぞれが未置換のフェニルであ
り、 Ｘ- がハロゲン化水素酸のアニオンであり、 Ｙが基Ｉｅであり、そしてＲ10が低級アルコキシである
式Ｉの化合物であって、 Ｒ1 が基Ｉｂであり、ここでＸ- が臭化物イオンであ
り、Ｍがメチレンであり、Ｒ2 が水素であり、そしてＲ
4 がメチルであるとき、Ｒ3 が水素以外であることを条
件とし、そして更に、 化合物ＩにおいてＲ1 がヒドロキシであり、Ｍがメチレ
ンであり、Ｒ2 が水素であり、そしてＲ4 がメチルもし
くはエチルであるとき、Ｒ3 が水素以外であることを条
件とする、 遊離形態又は塩形態における請求項１に記載の式Ｉの化
合物。 - 【請求項４】 Ｒ1 がヒドロキシもしくは基Ｉｂであ
り、 Ｍがメチレンであり、 Ｒ2 が水素もしくは基Ｉｄであり、 Ｒ3 がハロゲン、例えば臭素であり、 Ｒ4 がＣ1 −Ｃ4 アルキル、例えばメチルであり、 Ｒ7 ，Ｒ8 及びＲ9 のそれぞれが未置換のフェニルであ
り、 Ｘ- がハロゲン化水素酸のアニオン、例えば塩化物イオ
ンもしくは臭化物イオンであり、 Ｙが基Ｉｅであり、そしてＲ10がＣ1 −Ｃ4 アルコキ
シ、例えばエトキシである、 遊離形態又は塩形態における請求項１に記載の式Ｉの化
合物。 - 【請求項５】 Ｒ1 が基Ｉｂであり、 Ｍがメチレンであり、 Ｒ2 が水素もしくは基Ｉｄであり、 Ｒ3 がハロゲン例えば臭素であり、 Ｒ4 がＣ1 −Ｃ4 アルキル、例えばメチルであり、 Ｒ7 ，Ｒ8 及びＲ9 のそれぞれが未置換のフェニルであ
り、 Ｘ- がハロゲン化水素酸のアニオン、例えば塩化物イオ
ンもしくは臭化物イオンであり、 Ｙが基Ｉｅであり、そしてＲ10がＣ1 −Ｃ4 アルコキ
シ、例えばエトキシである、 遊離形態又は塩形態における請求項１に記載の式Ｉの化
合物。 - 【請求項６】 Ｒ1 が基Ｉｂであり、 Ｍがメチレンであり、 Ｒ2 が水素であり、 Ｒ3 がハロゲン、例えば臭素であり、 Ｒ4 がＣ1 −Ｃ4 アルキル、例えばメチルであり、 Ｒ7 ，Ｒ8 及びＲ9 のそれぞれが互いに独立して未置換
のフェニルであり、そしてＸ- がハロゲン化水素酸のア
ニオン、例えば塩化物イオンもしくは臭化物イオンであ
る、 遊離形態又は塩形態における請求項１に記載の式Ｉの化
合物。 - 【請求項７】 ３−ブロモ−２ヒドロキシ−５−メトキ
シ−ベンジルアルコール。 - 【請求項８】 〔（３−ブロモ−２−ヒドロキシ−５−
メトキシ−フェニル）メチル〕−トリフェニル−ホスホ
ニウムクロリド。 - 【請求項９】 〔（３−ブロモ−２−ヒドロキシ−５−
メトキシ−フェニル）メチル〕−トリフェニル−ホスホ
ニウムブロミド。 - 【請求項１０】 〔（２−ヒドロキシ−５−メトキシ−
フェニル）メチル〕−トリフェニル−ホスホニウムクロ
リド。 - 【請求項１１】 〔（３−ブロモ−２−〔（１−エトキ
シカルボニルピペリド−４−イル）カルボニルオキシ〕
−５−メトキシ−フェニル）メチル〕−トリフェニル−
ホスホニウムクロリド。 - 【請求項１２】 ３−ブロモ−２−ヒドロキシ−５−メ
トキシ−ベンジルブロミド。 - 【請求項１３】 〔（３−ブロモ−２−ヒドロキシ−５
−メトキシ−フェニル）メチル〕ホスホン酸ジメチルエ
ステル。 - 【請求項１４】 ４−（７−ブロモ−５−メトキシ−ベ
ンゾフラン−２−イル）−１−エトキシカルボニル−ピ
ペリジン。 - 【請求項１５】 ３−ブロモ−２−ヒドロキシ−５−メ
トキシ−安息香酸メチルエステル。 - 【請求項１６】 次式Ｉで表わせる化合物 【化３】 〔式中；Ｒ4 は低級アルキルであり、そしてＲ1 がヒド
ロキシ、ハロゲン、 式−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒ5 ）Ｒ6 で表わせる基（Ｉａ）、 式−Ｐ+ （Ｒ7 ）（Ｒ8 ）Ｒ9 Ｘ- で表わせる基（Ｉ
ｂ）、もしくは式−Ｓｉ（Ｒ7 ）（Ｒ8 ）Ｒ9 （Ｉｃ）
で表わせる基（Ｉｃ）であり、 Ｍがメチレンであり、 Ｒ2 が水素もしくは次式 【化４】 で表わせる基であり、そしてＲ3 が水素もしくはハロゲ
ンであるか、又はＲ1 がヒドロキシもしくは低級アルコ
キシであり、 Ｍがカルボニルであり、 Ｒ2 が水素であり、そしてＲ3 がハロゲンであるか、の
いづれかであり、 Ｒ5 及びＲ6 のそれぞれは互いに独立して、低級アルキ
ル、低級アルコキシもしくはＮ，Ｎ−ジ−低級アルキル
アミノであるか、又はベンジル、ベンジルオキシ、フェ
ニルもしくはフェノキシであって、それぞれ未置換であ
るかフェニル環にてモノ−もしくはジ−置換されてお
り、ここでこのフェニル環の置換基は各ケースにおい
て、低級アルキル、低級アルコキシ、ニトロ及びハロゲ
ンより成る群から選ばれることができ、 Ｒ7 ，Ｒ8 及びＲ9 のそれぞれは互いに独立して、低級
アルキル、未置換であるかモノ−もしくはジ−置換され
ているフェニル（ここでこのフェニル環の置換基は各ケ
ースにおいて、低級アルキル、低級アルコキシ、ニトロ
及びハロゲンより成る群から選ばれる）であるか、又は
フリルであり、 Ｘ- はハロゲン化水素酸、低級アルカンスルホン酸、ハ
ロ−低級アルカンスルホン酸もしくはベンゼンスルホン
酸（これは未置換であるか、低級アルキルもしくはハロ
ゲンによりモノ置換されている）のアニオンであり、そ
してＹが直結合（ｄｉｒｅｃｔ ｂｏｎｄ）であり、 そしてＲ10が低級アルキル、アリル、シアノ、低級アル
カンスルホニル、ハロ−低級アルカンスルホニル、ベン
ジル（これは未置換であるか、そのフェニル環にてモノ
−もしくはジ−置換されており、ここでこのフェニル環
の置換基はそれぞれのケースにおいて、低級アルキル、
低級アルコキシ、ニトロ及びハロゲンより成る群から選
ばれる）であるか、もしくはベンゼンスルホニル（これ
は未置換であるか、低級アルキルもしくはハロゲンによ
ってモノ置換されている）であるか、又はＹが式−（Ｃ
＝Ｏ）−の基（Ｉｅ）であるかもしくは−（Ｃ＝Ｓ）−
の基であり（Ｉｆ）、そしてＲ10がハロゲン、低級アル
キル、ハロ−低級アルキル、低級アルコキシ、低級アル
ケニルオキシ、フェニル−低級アルケニルオキシ、ハロ
−低級アルコキシもしくは低級アルキルチオであるか、
又はフェニル、フェノキシ、フェニルチオ、ベンジル、
ベンジルオキシもしくはベンジルチオであってそれぞれ
未置換であるかそのフェニル環にてモノ−もしくはジ−
置換されており、ここでこのフェニル環の置換基は各ケ
ースにおいて、低級アルキル、低級アルコキシ、ニトロ
及びハロゲンより成る群から選ばれることができ、 ここで該化合物ＩにおいてＲ1 が基Ｉｂであり、そのＲ
7 ，Ｒ8 及びＲ9 のそれぞれが未置換のフェニルであ
り、そしてＸ- が臭化物イオンであり、Ｍはメチレンで
あり、Ｒ2 は水素であり、そしてＲ4 はメチルであると
き、Ｒ3 は水素以外であることを条件とし、 そして更に化合物ＩにおいてＲ1 がヒドロキシであり、
Ｍがメチレンであり、Ｒ2 が水素でありそしてＲ4 がメ
チルもしくはエチルであるとき、Ｒ3 は水素以外である
ことを条件とする〕であって遊離形態もしくは塩形態に
ある化合物の製造方法であって、 ａ） Ｒ1 がヒドロキシもしくは低級アルコキシであ
り、Ｍがカルボニルであり、Ｒ2 が水素であり、そして
Ｒ3 がハロゲンであり、そしてＲ4 が低級アルキルであ
るか、又はＲ1 が式−Ｐ+ （Ｒ7 ）（Ｒ8 ）Ｒ9 Ｘ- の
基（Ｉｂ）であり、Ｍがメチレンであり、Ｒ2 が水素で
あり、Ｒ3 が水素であり、Ｒ4 がメチルであり、Ｒ7 ，
Ｒ 8 及びＲ9 が未置換のフェニルであり、そしてＸ- が
臭化物である式Ｉの化合物又はその塩の調製のため、次
式で表わせる化合物 【化５】 （ここでＲ1 ，Ｒ2 及びＲ4 は上記の通り）又はその塩
を、Ｒ1 −Ｃ（＝Ｏ）−基に対するｍ−位においてハロ
ゲン化せしめること、及び／又は ｂ） Ｒ1 がヒドロキシであり、Ｍがメチレンであり、
Ｒ2 が水素であり、Ｒ 3 が水素もしくはハロゲンであ
り、そしてＲ4 が低級アルキルであって、Ｒ4 がメチル
もしくはエチルのときにＲ3 が水素以外であることを条
件とする式Ｉの化合物又はその塩の調製のため、次式で
表わせる化合物 【化６】 （式中、Ｒ3 は水素もしくはハロゲンであり、そしてＲ
4 は低級アルキルである）又はその塩をパラホルムアル
デヒドもしくはトリオキサンと反応させるか、又は次式
で表わせる化合物 【化７】 （式中、Ｘ1 はホルミル基、カルボキシもしくは低級ア
ルコキシカルボニルであり、Ｒ3 はハロゲンであり、そ
してＲ4 は低級アルキルである）又はその塩において、
基Ｘ1 をヒドロキシメチルへと還元させること、及び／
又は ｃ） Ｒ1 がハロゲンであり、Ｍがメチレンであり、Ｒ
2 が水素であり、そしてＲ3 が水素もしくはハロゲンで
ある式Ｉの化合物又はその塩の調製のため、次式で表わ
せる化合物 【化８】 におけるヒドロキシメチル基をハロメチルへと変換せし
めるか、又は次式で表わせる化合物 【化９】 をパラホルムアルデヒドもしくはトリオキサン及びハロ
ゲン化水素酸と反応させること、及び／又は ｄ） Ｒ1 が式−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒ5 ）Ｒ6 の基（Ｉ
ａ）、 式−Ｐ+ （Ｒ7 ）（Ｒ8 ）Ｒ9 Ｘ- の基（Ｉｂ）もしく
は式−Ｓｉ（Ｒ7 ）（Ｒ8 ）Ｒ9 の基（Ｉｃ）であり、
Ｍがメチレンであり、Ｒ 2 が水素であり、Ｒ3 が水素も
しくはハロゲンであり、そしてＲ4 が低級アルキルであ
り、そしてＲ5 ，Ｒ6 ，Ｒ7 ，Ｒ8 ，Ｒ9 及びＸ- が式
Ｉに関して定義した通りであり、ここでＲ1 が基（Ｉ
ｂ）であり、Ｒ4 がメチルであり、Ｒ7 ，Ｒ 8 及びＲ9
が未置換のフェニルであり、そしてＸ- が臭化物である
ときにＲ3 が水素以外であることを条件とする式Ｉの化
合物又はその塩の調製のため、次式で表わせる化合物 【化１０】 （式中、Ｘ2 はハロゲンであり、Ｒ3 は水素もしくはハ
ロゲンであり、そしてＲ 4 は低級アルキルである）を次
式VIIa, VIIbもしくはVIIcで表わせる化合物 【化１１】 又はそれらの塩と反応させるか、又はまずマグネシウム
と反応させ、次いで次式で表わせる化合物 【化１２】 （式中、Ｒ5 ，Ｒ6 ，Ｒ7 ，Ｒ8 及びＲ9 は式Ｉにおい
て定義の通りであり、そしてＸ3 はハロゲンである）と
反応させること、及び／又は、 ｅ） Ｒ1 が式−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒ5 ）Ｒ6 の基（Ｉ
ａ）、 式−Ｐ+ （Ｒ7 ）（Ｒ8 ）Ｒ9 Ｘ- の基（Ｉｂ）もしく
は式−Ｓｉ（Ｒ7 ）（Ｒ8 ）Ｒ9 の基（Ｉｃ）であり、
Ｍがメチレンであり、Ｒ 2 が水素であり、Ｒ3 がハロゲ
ンであり、そしてＲ4 が低級アルキルであり、そしてＲ
5 ，Ｒ6 ，Ｒ7 ，Ｒ8 ，Ｒ9 及びＸ- が式Ｉに関して定
義した通りである式Ｉの化合物又はその塩の調製のた
め、次式で表わせる化合物 【化１３】 （式中、Ｘ4 は式−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒ5 ）Ｒ6 の基（Ｉ
ａ）、 式−Ｐ+ （Ｒ7 ）（Ｒ8 ）Ｒ9 Ｘ- の基（Ｉｂ）もしく
は式−Ｓｉ（Ｒ7 ）（Ｒ8 ）Ｒ9 の基（Ｉｃ）であり、
Ｍはメチレンであり、そしてＲ4 は低級アルキルであ
る）をＲ1 −Ｍ基に対してｍ−位においてハロゲン化せ
しめること、及び／又は、 ｆ） Ｒ1 が式−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒ5 ）Ｒ6 の基（Ｉ
ａ）、 式−Ｐ+ （Ｒ7 ）（Ｒ8 ）Ｒ9 Ｘ- の基（Ｉｂ）もしく
は式−Ｓｉ（Ｒ7 ）（Ｒ8 ）Ｒ9 の基（Ｉｃ）であり、
Ｍがメチレンであり、Ｒ 2 が次式の基 【化１４】 であり、Ｒ3 が水素もしくはハロゲンであり、そしてＲ
4 が低級アルキルであり、そしてＲ5 ，Ｒ6 ，Ｒ7 ，Ｒ
8 ，Ｒ9 ，Ｒ10，Ｙ及びＸ- が式Ｉに関して定義した通
りである式Ｉの化合物又はその塩の調製のため、次式で
表わせる化合物 【化１５】 （式中、Ｘ4 は式−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒ5 ）Ｒ6 の基（Ｉ
ａ）、 式−Ｐ+ （Ｒ7 ）（Ｒ8 ）Ｒ9 の基（Ｉｂ）もしくは式
−Ｓｉ（Ｒ7 ）（Ｒ8 ）Ｒ9 の基（Ｉｃ）であり、Ｍは
メチレンであり、Ｒ 3 は水素もくしはハロゲンであり、
そしてＲ4 は低級アルキルであり、そしてＲ 5 ，Ｒ6 ，
Ｒ7 ，Ｒ8 ，Ｒ9 及びＸ- が式Ｉに関して定義の通りで
ある）を次式で表わせる化合物 【化１６】 （式中、Ｘ5 はハロゲンもしくは式Ｘ7 −Ｏ−の基であ
り、ここでＸ7 はアルカンスルホニル、低級アルコキシ
カルボニルオキシもしくは低級アルカノイル又は次式で
表わせる基 【化１７】 であり、ここでＲ10及びＹは式Ｉに関して定義の通りで
ある）又はその塩と反応させ、 そして所望するならば、ここで得られる化合物を式Ｉの
別の化合物へと変換せしめる、本方法に従って得られう
る異性体の混合物をその成分へと分け、そして各ケース
における好ましい異性体を単離せしめる、及び／又は本
方法に従って得られうる遊離化合物を塩へと変換せしめ
るかもしくは本方法に従って得られうる塩を対応の遊離
化合物へと変換せしめる方法。 - 【請求項１７】 次式Ｉで表わせる化合物 【化１８】 〔式中；Ｒ4 は低級アルキルであり、そしてＲ1 がヒド
ロキシ、ハロゲン、 式−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒ5 ）Ｒ6 で表わせる基（Ｉａ）、 式−Ｐ+ （Ｒ7 ）（Ｒ8 ）Ｒ9 Ｘ- で表わせる基（Ｉ
ｂ）、もしくは式−Ｓｉ（Ｒ7 ）（Ｒ8 ）Ｒ9 （Ｉｃ）
で表わせる基（Ｉｃ）であり、 Ｍがメチレンであり、 Ｒ2 が水素もしくは次式 【化１９】 で表わせる基であり、そしてＲ3 が水素もしくはハロゲ
ンであるか、又はＲ1 がヒドロキシもしくは低級アルコ
キシであり、 Ｍがカルボニルであり、 Ｒ2 が水素であり、そしてＲ3 がハロゲンであるか、の
いづれかであり、 Ｒ5 及びＲ6 のそれぞれは互いに独立して、低級アルキ
ル、低級アルコキシもしくはＮ，Ｎ−ジ−低級アルキル
アミノであるか、又はベンジル、ベンジルオキシ、フェ
ニルもしくはフェノキシであって、それぞれ未置換であ
るかフェニル環にてモノ−もしくはジ−置換されてお
り、ここでこのフェニル環の置換基は各ケースにおい
て、低級アルキル、低級アルコキシ、ニトロ及びハロゲ
ンより成る群から選ばれることができ、 Ｒ7 ，Ｒ8 及びＲ9 のそれぞれは互いに独立して、低級
アルキル、未置換であるかモノ−もしくはジ−置換され
ているフェニル（ここでこのフェニル環の置換基は各ケ
ースにおいて、低級アルキル、低級アルコキシ、ニトロ
及びハロゲンより成る群から選ばれる）であるか、又は
フリルであり、 Ｘ- はハロゲン化水素酸、低級アルカンスルホン酸、ハ
ロ−低級アルカンスルホン酸もしくはベンゼンスルホン
酸（これは未置換であるか、低級アルキルもしくはハロ
ゲンによりモノ置換されている）のアニオンであり、そ
してＹが直結合（ｄｉｒｅｃｔ ｂｏｎｄ）であり、 そしてＲ10が低級アルキル、アリル、シアノ、低級アル
カンスルホニル、ハロ−低級アルカンスルホニル、ベン
ジル（これは未置換であるか、そのフェニル環にてモノ
−もしくはジ−置換されており、ここでこのフェニル環
の置換基はそれぞれのケースにおいて、低級アルキル、
低級アルコキシ、ニトロ及びハロゲンより成る群から選
ばれる）であるか、もしくはベンゼンスルホニル（これ
は未置換であるか、低級アルキルもしくはハロゲンによ
ってモノ置換されている）であるか、又はＹが式−（Ｃ
＝Ｏ）−の基（Ｉｅ）であるかもしくは−（Ｃ＝Ｓ）−
の基（Ｉｆ）であり、そしてＲ10がハロゲン、低級アル
キル、ハロ−低級アルキル、低級アルコキシ、低級アル
ケニルオキシ、フェニル−低級アルケニルオキシ、ハロ
−低級アルコキシもしくは低級アルキルチオであるか、
又はフェニル、フェノキシ、フェニルチオ、ベンジル、
ベンジルオキシもしくはベンジルチオであってそれぞれ
未置換であるかそのフェニル環にてモノ−もしくはジ−
置換されており、ここでこのフェニル環の置換基は各ケ
ースにおいて、低級アルキル、低級アルコキシ、ニトロ
及びハロゲンより成る群から選ばれることができ、 ここで化合物ＩにおいてＲ1 がヒドロキシであり、Ｍが
メチレンであり、Ｒ2が水素でありそしてＲ4 がメチル
もしくはエチルであるとき、Ｒ3 は水素以外であること
を条件とする〕であって遊離形態もしくは塩形態にある
化合物を、 次式で表わせる化合物 【化２０】 又は次式で表わせる化合物 【化２１】 （式中、Ｒ3 はハロゲンであり、Ｒ4 は低級アルキルで
あり、そしてＲ10及びＹは定義した通りである）又はそ
れぞれの塩を調製するために利用する方法。 - 【請求項１８】 次式で表わせる化合物 【化２２】 〔式中、Ｘ5 はハロゲン又は式Ｘ7 −Ｏ−の基であり、
ここでＸ7 は低級アルカンスルホニル、低級アルコキシ
カルボニルオキシ、低級アルカノイルもしくは次式の基 【化２３】 を表わし、ここでＸ6 は低級アルコキシ、低級アルケニ
ルオキシもしくはフェニル−低級アルコキシ（これは低
級アルキル、低級アルコキシ、ニトロ及び／もしくはハ
ロゲンによって未置換か、置換されている）を表わす〕
又はその塩。 - 【請求項１９】 Ｘ5 がハロゲン又は式Ｘ7 −Ｏ−の基
を表わし、ここでＸ 7 は低級アルカンスルホニル又は低
級アルコキシカルボニルを表わし、そしてＸ 6 は低級ア
ルコキシを表わす、請求項１８に記載の式XVの化合物又
はその塩。 - 【請求項２０】 ４−クロロカルボニル−１−エトキシ
カルボニル−ピペリジン。 - 【請求項２１】 ４−クロロカルボニル−１−ベンジル
オキシカルボニル−ピペリジン。 - 【請求項２２】 ４−クロロカルボニル−１−アリルオ
キシカルボニル−ピペリジン。 - 【請求項２３】 １−エトキシカルボニル−４−メタン
スルホニルオキシカルボニル−ピペリジン。 - 【請求項２４】 １−エトキシカルボニル−４−イソブ
チルオキシカルボニルオキシカルボニル−ピペリジン。 - 【請求項２５】 １−エトキシカルボニル−４−ピバロ
イルオキシカルボニル−ピペリジン。 - 【請求項２６】 １，１′−ビス（エトキシカルボニ
ル）ピペリジン−４−カルボン酸無水物。 - 【請求項２７】 次式で表わせる化合物 【化２４】 （式中、Ｘ5 はハロゲンもしくは式Ｘ7 −Ｏ−の基を表
わし、ここでＸ7 は低級アルカンスルホニル、低級アル
コキシカルボニルオキシ、低級アルカノイルもしくは次
式の基 【化２５】 であり、Ｘ6 は低級アルコキシ、低級アルケニルオキシ
もしくはフェニル−低級アルコキシ（これは未置換か、
又は低級アルキル、低級アルコキシ、ニトロ及び／もし
くはハロゲンによって置換されている）を表わす）及び
その塩の製造方法であって、次式XVIII で表わせる化合
物 【化２６】 （式中、Ｘ6 は前記の意味を有する）又はその塩を、基
Ｘ5 を導入せしめることのできる試薬と反応させること
を特徴とし、そして所望するならば、得られる化合物を
式XVの他の化合物へと変換せしめる、及び／又は本方法
に従って得られうる遊離化合物を塩へと変換せしめる、
及び／又は本方法に従って得られうる塩を遊離化合物へ
と変換せしめる方法。 - 【請求項２８】 次式XVの化合物 【化２７】 （式中、Ｘ5 はハロゲンもしくは式Ｘ7 −Ｏ−の基であ
り、ここでＸ7 は低級アルカンスルホニル、低級アルコ
キシカルボニルオキシ低級アルカノイルもしくは次式で
表わせる基 【化２８】 であり、Ｘ6 は低級アルコキシ、低級アルケニルオキシ
もしくはフェニル−低級アルコキシ（これは未置換であ
るか、低級アルキル、低級アルコキシ、ニトロ及び／も
しくはハロゲンによって置換されている）である）であ
って遊離形態又は塩形態にある該化合物を、次式で表わ
せる化合物 【化２９】 又は次式で表わせる化合物 【化３０】 （式中、Ｒ3 はハロ、Ｒ4 は低級アルキル、Ｙは基−
（Ｃ＝Ｏ）−（Ｉｅ）、そしてＲ10は基Ｘ6 を表わす）
又はそれらの塩を製造するために利用する方法。 - 【請求項２９】 次式で表わせる化合物 【化３１】 （式中、Ｒ3 はハロゲンであり、そしてＲ4 は低級アル
キルである）又はその薬学的に受け入れられる塩の調製
のための方法であって、 ｇ） 次式で表わせる化合物 【化３２】 （式中、Ｒ1 は低級アルコキシであり、そしてＲ4 は低
級アルキルである）又はその塩を、該カルボキシ基に対
してｍ−位において、低級アルカノール中においてハロ
ゲン元素によってハロゲン化せしめ、カルボキシＲ1 −
Ｃ（＝Ｏ）−は存在しているところでエステル化され、
低級アルコキシカルボニルとなり、そしてここで得られ
る次式で表わせる化合物 【化３３】 （式中、Ｘ1 は低級アルコキシカルボニルであり、Ｒ3
はハロゲンであり、そしてＲ4 は低級アルキルである）
又はその塩においてその基Ｘ1 をヒドロキシメチルへと
還元せしめるか、又は次式で表わせる化合物 【化３４】 （式中、Ｒ3 はハロゲンであり、そしてＲ4 は低級アル
キルである）又はその塩をパラホルムアルデヒドもしく
はトリオキサンと反応させて次式で表わせる化合物 【化３５】 （式中、Ｒ3 はハロゲンであり、そしてＲ4 は低級アル
キルである）を生成し、これを式ＨＸ2 のハロゲン化水
素酸の存在下において次式VIIcで表わせる化合物 【化３６】 （式中、Ｒ7 ，Ｒ8 及びＲ9 はそれぞれ互いに独立し
て、低級アルキルであるか、又は未置換かモノ−もしく
はジ−置換フェニル又はヘテロアリールであり、ここで
このフェニル環の置換基は各ケースにおいて、低級アル
キル、低級アルコキシ、ニトロ及びハロゲンより成る群
から選ばれうる）と、又は式VIIcの化合物の酸付加塩及
び式ＨＸ2 のハロゲン化水素酸と反応させるか、又は次
式で表わせる化合物 【化３７】 （式中、Ｒ4 は低級アルキルであり、そしてここでＲ
7 , Ｒ8 及びＲ9 はそれぞれ互いに独立して低級アルキ
ルであるか、又は未置換かモノ−もしくはジ−置換フェ
ニル又はヘテロアリールであり、ここでこのフェニル環
の置換基は各ケースにおいて、低級アルキル、低級アル
コキシ、ニトロ及びハロゲンより成る群から選ばれる）
をその式Ｒ7 （Ｒ8 ）（Ｒ9 ）Ｐ+ ＣＨ2 - の基に対し
てｍ−位において、低級アルカノール中においてハロゲ
ン元素との処理によってハロゲン化せしめ、そして各ケ
ースにおいて、 ｈ） 得られる次式で表わせる化合物 【化３８】 を、次式で表わせる化合物 【化３９】 〔式中、Ｘ5 はハロゲンであるか、又は式Ｘ7 −Ｏ−の
基−（ここでＸ7 は低級アルカンスルホニル、低級アル
コキシカルボニルオキシもしくは低級アルカノイル、又
は次式で表わせる基 【化４０】 である）であり、Ｘ6 は低級アルコキシ、低級アルケニ
ルオキシもしくはフェニル低級アルコキシであり（これ
は未置換であるか、又は低級アルキル、低級アルコキ
シ、ニトロ及び／もしくはハロゲンによって置換されて
いる）〕又はその塩と反応させ、 ｉ） ここで得られる次式で表わせる化合物 【化４１】 を環化せしめて次式で表わせる関連の化合物 【化４２】 を生成せしめ、そして ｊ） 式−Ｃ（＝Ｏ）−Ｘ6 の基をこの化合物から脱離
せしめ、そして所望するならばここで得られる遊離化合
物を酸付加塩へと変換せしめるか、又はここで得られる
酸付加塩を遊離化合物もしくは別の酸付加塩へと変換せ
しめる方法。
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