TW209869B - - Google Patents

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Description

209bt£) ΛΓ, 五、發明説明（） 本發明乃有關新穎被取代之氫酲衍生物 R,
R3 (I)，
式中R4係低级院基， R i 係羥基，鹵素，-P ( = 〇) U s ) R 6 ( la), -P + ( R 7 ) ( R a ) R 9 X— ( I b ) ^ -Si ( R 7 ) ( R s ) R 9 (I M偽甲撐，R2偽氫或
N - Y - R 10 (Id) 經濟部中央標準局3工消費合作社印製 R 3係氫或鹵素；或 R ：i係羥基或低级烷氣基；M偽羰基；R 2偽氫；R 3 係齒素； R5及R6各自獨立，偽低级烷基，低鈒烷氣基或N，N -二低级烷胺基，或偽苄基，苄氣基，苯基或苯氣基， 其未被取代，或在苯環上被一或兩値低級院基，低级院 氣基，硝基及鹵素取代； R 7 , R 3及R <3各自獨立.俱低级烷基，未被取代或 被一或兩個低级烷基，低級烷氣基，硝基及鹵素取代之 苯基，或俱呋卩南基； -----------------^------裝！----#------1 — (清也間-背面之注念事項再塡寫本頁) 本紙張又度適用中國國家桴苹（CNS)甲4岘格（210 X 297公釐） 81.9.20,000 203869 五、發明説明（） X 1氫鹵酸，低级垸ϋ黄酸，鹵低级烷磺酸或未被取 代或被低级烷基或鹵素所單取代之苯磺酸之陰離子； Y偽直接鍵；R 10偽低级烷基，丙烯基，氟基.低級 烷磺醛，鹵低级烷磺醯，苯環上未被取代或被一或兩個 低级烷基，低级烷氣基，硝基及鹵素取代之苄基.或傜 未被取代或被低级烷基或鹵素所單取代之苄磺醯；或 Y係-(C = 0 )-或-(C = S ) - ( I f );及R 10偽鹵素，低级烷 基，鹵低级烷基，低级烷氣基，低级烯氣基，苯低级》 氣基，鹵低级烷氣基或低级烷硫基，或偽未被取代或在 苯環上被一或兩痼低级烷基，低级烷氣基，硝基及鹵素 所單或雙取代之苯基，苯氣基，苯硫基，苄基，苄氣基 或苄硫基； 但若式I中Ri傜基lb,其中R7 , R8及R9偽未被取 代之苯基及X-係溴離子，Μ係甲撐，R2偽氫及R4係 甲基，則1?3不是氫，而且若式I中Ri係羥基，Μ傜甲 撐，R2係氫及R4傜甲基或乙基，則卩3不是氫； 其可呈自由形式或鹽形式；本發明亦有關此等化合物 之製法，其應用及用此化合物之製程， 鹽形式之化合物I尤指具至少一個鹼中心之化合物I 之加酸鹽及具至少一酸中心之化合物丨之加鹼鹽，較佳 為對應之藥理許可鹽。加酸鹽例如衍生自強無機酸，如 礦物酸，例如硫酸，磷酸或氫氮酸，強有機羧酸.如低 级烷羧酸，例如醋酸，不飽和或飽和二羧酸.如草酸. -4- 本紙張又度適用中國國家if準（CMS)甲4現格（210 X 297公釐） ΐ»(Ι^ίν1-·>.'»'!背而之注念事項再塡寫本頁) -裝_ 訂_ 經濟部中央標準局β工消費合作社印¾ 81.9.20,000 五、發明説明（ ） Λ(； Hi； 對 或 酸 酸 二 烯 丁 反 酸 二 丁 頓 酸 珀 琥 酸 二 丙 ，酸 酸苯 I 导 ， 0 酸 , 胺 酸谷 乳或 , 酸 酸胺 醇冬 乙門 ，如 酸 ， 血酸 壞基 抗胺 如 ， •酸 酸様 竣檸 羥或 ，酸 醉 石 肽酒 或 代 取 被 未 或 酸 磺 適 合 0 酸 磺 苯 烷 3 甲 级-低對 如或 ，酸 酸礙 礙甲 機如 有 ， ，酸 磺 苯 之 代 取 鹽 0 加 鹽 屬 金 和 ， 或啶 ，哌 鹽 ， 鎂啉 或嗎 鉀硫 鈉啉 如嗎 例如 鹽鹽 屬之 金成 土形 鹼所 或胺 靥機 金有 鹼列 如下 例或 ，氨 雙 三 三 ， 或胺 -丙 異二 單 ， ，胺 烷乙 咯三 pti;, 胺 丁 三 第 胺 乙 如 胺 烷 级 低 或 胺 丙 甲二 或 胺 丁 三 胺 乙 (請t閲¾^面之注念事項再場寫本頁) Ί 單 胺 醇 乙- 三 或 t 雙 單 如 胺 烷 级 低 羥 I 三 或- 雙 基 係 R 中 式 若
物 合 化 MU 及 離 分 為 0 鹽 内 呈 可 藥 ， 得切 製密 先偽 可關 亦之 .鹽 鹽其 可和 許 I 理物 藥合 其化 及由 I 自 物於 合由 化 〇 由鹽 自之 製可 純許 或不 \ 理 時 鹽 其 或 物 合 化 由 自 到 C 提 I ，物 下合 況化 情由 之自 適或 合鹽 及應 便對 方含 在包 故可 下至 如含 義示 定表 之 ， 語時 術物 般合 一 化 則及 ，基 明容 註形 別” #级 持Ξ低 無'' 若以 至 指 尤 裝- 訂. 指基 基 丁 烷 ， 级基 低丙 異 基 丙 基 乙 基 甲 即 亦 基 烷 含 包 可 亦 基 丁 三 第 或 基 丁 ¾ 基 丁 異 經濟部中央標準局BT工消費合作社印« 基 及 基 己 基 戊 之 應 對 1 S3 亦 基 基或 氣基 乙氣 ,1—> 基另 氣 ， 甲基 即氧 亦丁 ,異 基 . 氣基 烷氣 丁 4 LW C 氣 指丙 基異 氧 ， 烷基 级氣 低丙 本紙張义度適用中國阀家標準（CNS)甲4現格（2〖0 X 297 > 81.9.20,000 2〇9BC^ 經濟部中央標準局員工消f合作杜印製 五、發明説明（） 第三r m基，亦可包含c s --烷氣基，亦即戊氣基， 己氣基及庚氣基。 低级烯氣基，如丙烯氯基，苯低级烯氧基，如3 -苯丙 -2 -嫌基。 低级烷硫基指（：L - 4烷硫基，亦即甲硫基，乙硫基 ,丙硫基，異丙硫基，丁硫基，異丁硫基，另丁硫基或 第三丁硫基，亦可包含C5 - 7烷硫基，如戊硫基，己 硫基及庚硫基。 鹵素尤指氣或溴，以及氣或碘。 N, N -二低级烷胺基中之兩個N -低级烷基可為相同或 不同，如前面低级烷基中所定義，如N. N -二甲胺基， N，N-二乙胺基，N, N-二異丙胺基，N-丁基-N-甲胺基 ,N, N-二戊胺基或N-戊基-N-甲胺基。 鹵低级烷基乃在低级烷基之氫原子被一、二或三値相 同或不同的鹵原子置換而得，其中低级烷基及鹵原子的 如前述，例如是三氣甲基.三氛甲基.2, 2, 2 -三氟乙 基或3, 3, 3 -三氣丙基。 鹵低级烷氣基乃低级烷氣基之氫原子被一、二或三個 相同或不同鹵原子置換而得，其中低级烷氧基及鹵原子 均如前述，例如是三氟甲氣基，三氛甲氣基，2-碘乙氣 基，2. 2, 2 -三氣乙氣基或3, 3, 3 -三氟丙氣基。 低级烷磺醯指Ci - 4烷磺醯，如甲磺醯，乙磺醯， 丙磺醯，丁磺醯或第三丁磋醯，亦包含Cs - 7烷磺醯 -()- (諳先閱-:.ΰ背面之注念事項再堉寫本頁) —裝· •π_
J 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4吡格（21ϋ X 297 W块） 81.9.20,000 五、發明説明（ ） (請"閲：-^面之注念事項冉碣女^本") ，如戊磺醯，己礤醯及庚磺醯，， 鹵低级垸磺醯乃低级烷磺醯上之氫原子被一、二或三 個相同或不同的鹵原子置換，其中低级烷磺醯和鹵原子 均如前述，例如是三氣甲礒醯，三氛甲磺醯，2, 2, 2- 三氟乙磺醯或3, 3, 3 -三氟丙磺醯。 氫氟酸之陰離子尤指氯，溴，氣及碘陰離子。 低级烷磺酸之陰離子乃結構基於前述低级烷磺醯之低 级烷磺酸根陰離子，如甲磺酸，乙磺酸，丙磺酸，丁磺 酸或第三丁磺酸陰離子。 鹵低级烷磺酸陰離子乃低级烷磺酸陰離子上之氳原子 被一、二或三個相同或不同的鹵原子置換而得，其中低 级烷磺酸陰離子和鹵原子均如前述，例如是三氟甲磺酸 三氣甲磺酸，2, 2, 2-三氟乙磺酸或3, 3, 3-三氟丙磺 酸之陰離子。 未被取代或被低级烷基或鹵原子取代之苯磺酸（或苯 磺酸鹽）陰離子中之低级烷基及鹵原子均如前述，例如 是苯磺酸，對甲苯磺酸或對-氣苯磺酸之陰離子。 較佳之本發明化合物I乃式中R 4偽低级烷基；R i傜 羥基，鹵素，基[a或lb, Μ傜甲撐，R2係氫或基Id, 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 R3係氫或鹵素；或Ri偽羥基或低级烷氣基，Μ係羰基 .R2偽氫及R3係鹵素；Rs及Re各自獨立，係低级烷 氣基；R 7 , R 3及R 9各為未被取代之苯基或呋喃基； X 一偽氫鹵酸；Y偽基U , R ίο偽低级烷氧基.低级烯氧 -7 - 81.9.20,000 本紙張尺度適用中國國家i?準（CNS)甲‘ί >見格（210 X 297公货） 2〇98_ Af； Bfi 經濟部中央標準局β工消費合作社印¾ 五、發明説明（） 基或苯低級烯氣基；但在式I中.若基I b中5T1溴離 子，Μ偽甲抟.R 2係氫且R 4偽甲基，則R 3不是氫， 以及式[中若R i係羥基.Μ係甲撐，R 2俗氫及R 4係 甲基或乙基，則1?3不是氫者；及其鹽。 尤佳之本發明化合物I乃式中Ri係羥基或基lb, Μ係 甲撐，R2偽氫或基Id, R3傺氫或鹵素，R4傜低级烷 基，Rs及Rg各為未被取代之苯基，X_偽氫鹵酸 陰離子，Y為基Ie, R1〇為低級烷氣基，但若式I中Ri 偽基lb,其中5T係溴離子，Μ傜甲撐，R2傜氫及R4 傜甲基，則R3不是氫，而且若式I中Ri傜羥基.M# 甲撐，R2偽氫及R4係甲基或乙基，則R3不是氫者， 及其鹽。 更佳之本發明化合物I乃式中偽羥基或基lb, Μ傺 甲撐，R2傺氫或基Id, R3係鹵素，如溴，R4係 C 1 - 4烷基，如甲基，R7, R8及R9各為未被取代之 苯基，X -係氫鹵酸之陰離子，如氛或溴離子，Y偽基 Ie, R1〇mCi - ίο烷氧基，如乙氣基者及其鹽。 頗佳之本發明化合物I乃式中R i偽基I b . Μ係甲撐 ,R 2偽氫或基I d , R 3傜鹵素，如溴，R 4偽C i - 4烷 基，如甲基，R7, R8及Rg各為未被取代之苯基，X-係氮鹵酸之陰離子，如氣或溴離子，Y偽基Ie, R10係 C 1 _ 4烷氣基，如乙氧基者及其鹽。 持佳之本發明化合物I乃式中R L偽基[b . Μ偽甲搾 ~ 8 - ίj/rt閲治背面之;1意事項再塡寫本頁) *ιί .裝. 訂. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（以0 X 297么'笼） 81.9.20^00 9 _bB9 oc ‘ Λ(Β( 明 説 明 發 五 氫 【-係R R2基 , 甲 如鹵 , 氳 基係 烷- X 4 -基 C-L苯 係之 4 代 R取 ’被 臭 :/未 如 ¥ 為 ’各 素 rr. 囱R 係及 物 合 化 之 製 所 中 c 例 鹽施 其實 及是 , 的 者好 子最 离 . 溴中 或圍 氛範 如之 。 , 明鹽 子發其 離本及 陰在 I 酸 物 物 合 化 之 式 形 0 或 式 形 由 自 關 有 亦 式 „ 明 得R3 發 ··製 ， 本含為氫 包a)係 基 氣 烷 级 低 或 基 4 翔 Οώ 係及 1 素 R鹵 中 基 烷 级 低 係 法 製 之 {凊^閲‘..'.;..背面之注*事項再塡寫本頁) Μ 係 或氫 物 合 9 R 化 及使 8 .R鹽7,其 R7或 •, Ti 基物 甲合 偽化 基 苯 之 代 2 R 取 ，被 撐未 甲為 係 9 -(R及 基 + 氫 羰-Ρ偽 條俗 m 之 溴 係 Ε
OH 4 8ο R1 R 及 及 ， 2 化 R鹵 t 一了 //1 R1進 中位 式鄰 丨之 之 鹽 其 或 \1/ 述 前 如 基 或 經濟部中央標準局男工消费合作社印製
物 合 化 ifR4使 甲若則 偽但 ， Μ ，鹽 . 基其 基烷或 羥级丨 偽低物 1 係合 R 匕 中 4it R之 =氫 罾茅-是 製鹵 為或1 b 氮 R R 基 , 乙 氳或 偽基 2 甲 R傜 鹽 其 或 本紙張尺度適用中國國家桴準（CNS)甲見烙（210 X 297公釐） 81.9.20,000 五、發明説明（）
AG Bfi (式中R 3係氫或鹵素，R 4係低级烷基）和仲甲醛或二 Hi烷反應，或使化合物W或其鹽
OH
«3 (IV),
(式中Χι俗甲醯，羥基或低级烷氣羰基，傜鹵素及 R4偽低级烷基）式中之Χι還原成羥甲基及/或 c)為製得式中Ri係鹵，Μ係甲撐，R2傜氫及R3傷氫 或鹵素之化合物I或其鹽，則使化合物V
OH
«3 (V), (請"閲洁背面之注-事項再塡寫本頁) —裝· 訂. 經濟部中央標準局β工消費合作社印製 式中之羥甲基轉變成鹵甲基，或使化合物m -10- 本紙張又度適用中國國家櫺準（CNS)甲4峴格（210 X 297公釐） 81.9.20,000 0986^ 五、發明説明（
0H R3 Α6 Bfi 或la /1' \ 6 及 R 應} S 反 R 酸)( J®=0 氫p( 及*-係 烷 ISR1 三中 或式 0 得 甲製 仲為 和d) 撐 甲 偽 9 氫 )R傺 8 2 ),基 1C烷 ί级 9 R 低 }僳 8 R 4 ( R \lr W 7 及 R7* ί(鹵 -S或 或氫 2係 (請先閱-背面之注悫事項再塡寫本頁) •1 基 式 R 如及 - 8 X R 及 ， 9 7 R R 8 基 R甲 ，偽 述 所 中 若 但 之 代 取 被 未 為 -裝. VI , 物 X合 及化 苯使 則 子 離 溴 偽 則 鹽 其 或 I 物 合 化 之 氫 是 不 訂. Η C 參 χ2 R3 素VII 鹵 ， 係a Vo 2 X 物 中合 式化 或 基 烷 级 低 係 4 R 及 素 鹵 或 氫 偽 應 反 鹽 其 或 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製
H
Rs _Re OnpIR
wVI
R
V p
Re 本紙張尺度適用中國國家棵準（CNS)甲4 »見格（210 X 297公釐）
R5 1 p 5 V \ 6 R R
\J/ n (V
VI 81.9.20.000 〇9B^y Λίΐ Bti 五、發明説明（） ,或先和ο反應，然後和化
r7 I X3 — Si— Rg I R9 式 中 R 5 , R 15 ,R 7 , R 3 及 素 » 及 / 或 e ) 為 製 得 式 中 R ]_ 偽- P ( =0 )( -P + (R ? )( R 8 )R 9 X - (lb) Μ 係 甲 撐 » R 2 係氫， R 3 係 » R Ε ?. R 7 t R 8 . R 9 及 X - 或 其 鹽 * 則 使 化合物 VI
合物VH d反應， (Vlld) R 3如式I中所述，X 3偽鹵 R 5 )R e (la), 或-S i (R 7 ) (R 8 ) R 9 (Ic), 鹵素及R4係低级烷基，Rs 如式I中所述之化合物I (請先閲"背面之注弁？事項再填寫本頁)
OH
經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 (式中 X4 係- P( = 〇)(Rs )R -P + ( R 7 ) ( R a )R 9 X" ( lb M·俗甲撐及R 4係低级烷基 及/或 Π為製得式中R L偽-P ( = 〇 ) -P + ( R 7 ) ( R e ) R 9 X — ( I b (VIII) (la ), )或-S i ( R 7 ) (R 8 ) R 9 ( Ic ), )之R i - M基之間位進行鹵化 (R 5 ) R b ( I a ). )或-S i ( R t ) ( R 9 ) R 9 ( Ic ). 12- 本紙張又度適用中國國家攆準（CNS)甲4規格（2丨0 X烈7 乂釐） 81.9.20,000 五、發明説明（ Μ偽甲撐，R 2偽
N-Y-R10 (Id),
Afi R3偽氫或鹵素及R4偽低级烷基.R5, R e , R 7 , R 8 ,R 9 , R ίο , Y及X -如式I中所述之化合物I或其鹽 ,則使化合物IX和化合物X或其鹽反應， 0H X4(IX),
+ (諳先閲-背面之注念事項再塥寫本頁)
N-Y-R 10 (X) 式中 X 4 係-M = 0) (R 5 ) R 6 ( la), -P + (R 7 ) (R 8 )R 9 X- (lb)或- Si(R7 )(R3 )R9 (Ic). M偽甲撐，Rs偽氫或鹵素，R4傜低级烷基，R5, R 6 ,R 7 , R 3 , 1^及父_如式I中所述；X5偽鹵素，χ7 -0-,其中X7偽低级烷磺醯，低级烷氣羰氧基，低级烷 醯或 經濟部中央標準局β：工消費合作社印製
C(=0) — Y 一 R 10 13- 本紙張又度適用中國國家標準（CNS>甲4蚬格（210 X 297公釐） (Xa) 81.9.20,000 ΛΓ, ΒΓ, 203Β^^ 五、發明説明（） {請先閲-背面之注-事項再塡寫本頁) 而R 11)及Y如式[中所述； 必要時，使所得化合物轉變成不同的化合物丨，使所得 的異構物混合物分離成各別成分.在每種場合下均分離 得較佳的異構物，及/或使所得自由化合物轉變成鹽或 使所得鹽轉變成對應之自由化合物。 製程之反應及新穎開始物質和中間體之製法乃仿照已 知反應方法及已開始物質及中間體之製法。在此等反應 中，即使未提及，但輔劑，如觸媒，縮合劑，溶解化劑 及/或溶劑和稀釋，反應條件，如溫度及壓力條件及必 要時之保護性氣體亦均如常法中所用。 依製法a ),化合物E之鹵化例如是利用鹵元素，尤指 溴，較佳為在有機溶劑，如脂族醇，尤指低级烷醇，如 甲醇，乙醇，丙醇或異丙醇中進行。鹵化較佳為在常溫 或略低的溫度，如約0 =至約30t!,尤指約0°C至約20C 。若以羧酸I做為開始物質.則羧基可同時依所欲方式 酯化成對應之低级烷氧羰基。 用於製法a )之開始物質為已知。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 依製法b )化合物IE和仲甲醛或三枵烷之反應例如是在 酸性縮合劑，如弱路易酸，尤指無水硼酸之存在下進行 。酸較佳為由會和水形成共沸混合物之溶劑，如甲苯， 進行共沸蒸餾現場形成。此反應較佳為在高溫，如約60 ΐ：至約1 2 0^0 ,尤指約8 0T：至約1 0 0 1C進行。 化合物IV中X 1所代表之甲醯，羧基及低级烷氣玻基 -1 4 - 81.9.20,000 本紙張尺茂適用中國國家標準（CNS)平4現格（：η〇 X 297公釐） Λ(； R(i 209bG^ 五、發明説明（） 之還原較佳為利用氫化雙輕金屬，如氳化鋁鋰或尤指硼 氫化納，此反應較佳為在醚溶劑，如脂族或環脂族醚， 例如二乙_ ,甲氧丁烷，四氫呋喃或二噚烷中.或若採 用硼氫化納，則在脂族醇，如低级烷醇，例如甲醇或乙 醇中，於常溫或較佳為略低的溫度，如約0 C至約4 Ο π ，待別是約5 t：至約2 (TC進行。 式中X i係甲醯之開始化合物®及W為已知，式中X i 係羧基或低级烷氣羰基之開始物質IV較佳為依製法3)製 備之。 依製法C)羥甲基轉變成鹵甲基之反應可依常法.例如 利用氫鹵酸，如氛化氫或尤指溴化氫，或能産生鹵化氫 之化合物，如鹵化銨，例如溴化銨，或有鑑於要進一步 用於製法d),待別是鹵化耧，如Η P + ( R 7 ) ( R 8 ) R 9 X -。此反應較佳為在有機溶劑，如脂族羧酸或其所衍生之 低级烷酯或腈，例如是醋酸，醋酸乙酯或乙腈。但溶劑 之選擇並無嚴格要求，例如亦可用甲苯或苯。 式中R3偽氫，R4係甲基或乙基之開始物質V為已知 :其他化合物V可例如依製法b )製備之。 依製法d )中間體VI和化合物VO a , VO b或VII c之反應可 依常法進行。例如化合物VI和化合物VO或VD b之反應較 佳為在高溫，例如約1 〇 〇至約2 0 0 C ,尤佳為約1 2 0至約 140C 進行（Michael is-Arbusow法）。 化合物VI和化合物VO c之反應較佳為在有機溶劑或稀 本紙張又度適用中國國家梂苹（CNS)甲4峴格（210 X 297公釐） (請t閲¾背面之注念事項再蜞寫本頁) 裝. 訂_ 經濟部中央標準局S工消費合作社印製 81.9.20,000 五、發明説明（） Λ(； Hti 釋，如低级烷俊酸酯或低级烷請，如醋酸乙酯或乙W中 ,必要時，加熱，如約3 〇 ΐ'至約I 0 0 °(、，較佳為約4 0 t〕 至約8 (TC進行。 在製去c )及d )結合之較佳體糸中，中間體VI較佳為由 對應之化合物V以氫鹵酸，如氣化氫處理現場製得，或 是利用氫鹵酸鹽之形式現場得之，不必純製，可進一步 反應。 使化合物VI先和鎂然後和化合物VB d反應而引入基Ic 之操作較佳為在醚溶劑，如二低级烷醚或低级烷撐醚， 如二乙醚，甲氣丁烷或四氫呋喃中，必要時冷卻，如在 約-25 1C至室溫，尤指約〇"〇至約201C進行。 依製法e )化合物VI之鹵化例如是利用鹵素，尤指溴， 較佳為在有機溶劑，如脂族醇，尤指低级烷醇，如甲醇 ，乙醇，丙醇或異丁醇中進行。 式中X4傜基Ic, 甲撐，R7, R8及R9偽未被取 代之苯基，X —係溴離子及R4偽甲基之開始化合物VI為 已知，其他的化合物VI可例如依製法d )或c )+ d )製備之 (請^閱泊背面之注念^項再塡寫本頁) •裝. 訂. 經濟部中央標準局ΜΤ工消#合作杜印« 依製法f )化合物IX和X之反應較佳為在鹼性縮合劑， 如芳族氮鹼，例如毗啶或時啉，或脂族胺，尤指三低级 院胺，如三乙胺之存在下，較佳為在有機溶劑，如低级 院羧酸酯或低级烷請，如醋酸乙酯或乙腈中，必要時加 熱，如在約2 5 t至約1 0 0 1C ,較佳為約4 0 "C至約8 0 1C進 -1 6 - 本紙張又度適用中國國家桴準（CNS)屮4峴格（210 X 297公釐） 81.9.20,000 20986^ A(\ 經濟部中央標準局員工消費合作社印奴 五、發明説明（） 行，X t3所代表的鹵素尤指氱或溴，低级烷磺醯氣基尤 指甲磺醯氣基，低級烷氣坡氧基尤指乙氣-或第三丁氣-羰氣基。 依製程所得之化合物可按常法轉變成不同的化合物I 〇 所得鹽可依已知方法轉變成自由化合物，例如由鹼， 如鹼金屬氫氣化物，金屬碩酸鹽或磺酸氫鹽或氨，或開 始所述之不同鹽形成之鹼，或用酸，如無機酸，例如氫 氣酸，或開始所述之不同的鹽形成之酸處理。 所得的鹽可依已知方法轉變成不同的鹽，例如加酸鹽 可用合適的不同酸之金屬鹽，如納、ί目或銀鹽，於所形 成之無機鹽不溶的合適溶劑中處理，於是所形成之無機 鹽不參與反應平衡，鹼鹽釋出自由酸又轉變成鹽。 化合物I包含其鹽亦可呈水合物，包含和用於結晶之 溶劑形成溶劑化物之形式。 由於新穎化合物之自由形式和其鹽形式關傺密切，故 在本文中，合適及方便之場合下，提到自由化合物或其 鹽時，亦可包含對的鹽或自由化合物。 基於物理及化學性質之差異，所得之非對映體混合物 及消旋混合物依已知方法，如層析及/或部分結晶可分 離成純非對映體及消旋物。 所得消旋物亦可依已知方法分離成光學對映體，例如 由光學活性溶劑中再結晶，Μ助於徹生物，或利用光學 -1 7 - (諳先閱讀背面之注念事項再填寫本頁) —裝‘ 訂_
-J 本紙張又度適用t國國家標準（CNS)甲4蜆格（210 X 297公釐） 81.9.20,000 9 6 B 9 ο 2 H( 明 説 明 發 五 或處或 性，鹽 31 醇映 ，性對 性活非 酸學成 之光變 中或而 I 鹼 ， 物或物 合酸合 化性混 照活之 按學物 如¾旋 例用消 .利或 物-體 合基映 化之對 肋質非 補改得 tt能所 活官理 最及 •酸 體 * 映鹼 對的 非適 純合 離之 分的 後 目 然此 ，為 物 。 合體 混映 之對 酯欲 如所 , 出 物釋 生法 衍常 能依 官 得 木苯如 番 -, 或鹼酸 寧黃磺 可麻或 辛，酸 ，啉羧 鹼可性 子哌活 錢3-學 馬，光 如胺 ， ，乙鹼 鹼}似 物苯類 生 1 之 性丨得 活2-可 學或成 光D-合 是或及 如，胺 例鹼丙 鹽鱉異 酸 石 酒 苯 甲 郯L T或 雙D-L-或 或 ， D-酸 ，桃 酸扁 石L- 酒或 ~ 1 L D 或 ， D-酸 或果 酸蘋 寧L- 可或 辛D- 酸 磺 腦 樟 及 物場 始現 開在 為或 。體 ， 醇間式 乙中形 } 之鹽 苯得呈 L-所質 {段物 L-階始 或一開 D-任或 或以 ； 片接驟 冰直步 如關餘 ，有其 醇亦行 性明進 活發而 學本 ， 光 質 穎 新 之 物 合 化 明 發 本 備 製 來 用 成 合 門 專 關 。有 糸亦 體明 之發 成本 形 物 合 0 化用 佳應 較之 述體 所間 中中 始為 開做 致其 獲及 會法 關製 有其 是 ， 其質 尤物 ，始 質開 物穎 始新 開之 基 ,^ $ 俗 苯 RI之 中代 式取 被 子 7 R 0 中溴 其偽 未 為 立 獨 自 各 9 R 及 撐 甲 氫 偽 <請也間;?\背面之注念事項再塡寫本頁) 造 製 來 用 可 Ϊ 物 合 化 之 氫 偽 3 R 及 基 甲 偽 經濟部中央標準局S工消#合作社印製
本紙張尺度適用中國國家桴準（CNS)甲4現格（210 X 297 乂'釐） 81.9.20,000
(J ΛΓ> [川 五、發明説明（） 式中R 3 , R 4 , R 及Y如前述。此等化合物依已知方 法，柊除《 - Υ - R i可用來製備對應之抗抑费活性化合物 X I ί (尤其是式中R j = B r , R 4 = C Η 3之”普露華命” Brofaromine)
(XII), 製備普露華命之常法包含下列為-1至A-8反應式之八 步合成法，開始物質為5 -甲氧水揚醛，其可按（A1) (R e i H! e r - T i e m a η η法）由4 -甲氧酚進行甲醯化得之，然後 溴化（A 2 )。使所得3 -溴-5 -甲氣水楊醛和4 -氛甲基吡啶 (A 3 )縮合。N -甲基化所得4 - ( 7 -溴-5 -甲氣苯並呋喃-2 -基）吡啶，以硼酸鈉還原所得Η -甲基-1 , 2 , 5 , 6 -四氫 吡啶（A 4 ),又氫化所得Ν -甲基-1 , 2 , 5 , 6 -四氫吡啶 (A5)成1-甲基-4- (7 -溴-5-甲氯苯並呋喃-2 -基）哌啶 (A 6 )。然後和鹵甲酸酯反應脱甲基而得對應之4 - ( 7 -溴 -5 -甲氣苯並呋喃-2-基）哌啶-1-羧酸酯（A7),最後分 裂得普露華命U 8 ): -裝——----.玎------^ (請tlvJ--!li面之注念事項再塡.¾本頁) 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 -1 9 本紙張又；1適用中國國家樣準（CNS)甲4 >見格（2〖0 X 297公釐） 81.9.20,000 五、發明説明（
A1
0=CH
OR, Λ2
Afi Hii
〇r=CH
A3
Br A6
Br
Br 經濟部中央標準局員工消t合作社印¾ 此法有明顯的缺點。詳而言之，利用4 -甲氣酚為開始 物質，則普露華命之最大全産率只有理論值之1 2 . 7 %。 導致3 -溴-5 -甲氣水楊醛之步驟A1及A2為高損失率步驟 ，由技術的觀點而言是不易控制的，産率只有45%。 此法由於步驟多而且有在步驟A 6中有高至1 0 %的非所 欲之脱溴産物必須麻煩地重覆的再結晶才能移除；3 -溴 -5 -甲氣水楊4Ϊ轉成普露華命U3-A8)之反應也頗複雜， 損失率高，産率只有理論佰之2 7 . 4 %等等缺點„ -20 本紙張尺度適用中a國家桴4MCNS)甲.U見格（21U X 297公發） 81.9.20,000 —裝——----.玎------^ . (請¾閲¾背面之注意事項再填寫木頁) c> h-1 經濟部中央標準局員工消f合作社印製 五、發明説明（） Ϊ産率低之關鍵在於步驟A3之環縮合産率無法突破45 %。此外，其後的1 -甲基-4 - ( 7 -溴-5 -甲氣-苯並呋喃-2 -基！ - 1 , 2，5 , 6 -四氫吡啶之氫化及1 -甲基-4 - ( 7 - 溴-5 -甲氣-苯並呋喃-2 -基）哌啶之脱甲基（A 6 - A 8 ),其 産率僅有64%。 有鑑於此，本發明乃發展由4 - R 4 0酚製造化合物X I I 之方法，可完全避免已知製法之缺點。 依本發明得化合物XII,尤指普露華命製程中重要步 驟或整値過程為新穎，不但合乎生態要求而且頗為經濟 省錢。 例如由5 -溴水揚醛，配合步驟b), c)+d)及f),然後 移除基- Y- R1〇 ,如下式B1-B5製造普露華命U4 =甲基） 所示，産率由27. 4%升至62%,提高2倍以上，其中B2 = 89% , B3 + B4 = 86% 及 B5 = 89% 〇
-21- 本紙張尺度適用中國國家樣苹（CNS)甲4 >見格（210 X 297公釐） 81.9.20,000 ί請"閱"背面之注&事項再填.罵本頁) —裝· ovl )98Gc» Λ 6 ΒΓ) 五、發明説明（） 依本發明之方法，按c 1 - C 3配合步驟b > , c h d >
OH
OR, ci 〇H + 〇H OH Ph3P —CH2vJ. Ph3P +—CH2 _^x. Ό c3, x~ 〇R4 〇«4 — OR. HO —CH.
Br (請也閲冶背面之注念事項再塡寫本頁) 或按D 1 - D 3 ,配合步驟a ) , b )及c ) + d ):
OR.
OH
Br D2
OH
OR. HO 一 Br OH Ph3P —CH. D3 X· -►
Br OR. -裝. 或按E1-E4,配合製驟a)，b)及c)+d):
OR^
El OH HaCOOC^l^ BrTJ E3, OR4 OR,
HOOC
OH HO— OR. 訂.
經濟部中央標準局員工消f合作社印M
Br 則在製造（3 -溴-2 -羥-5 -甲氣苄）燐化鹵之過程中，可 避免經由醛之迂迺途徑，於是産率原為3 4 . 5 % ,可增為 -22 - 本紙張又度適用中國國家Ιί準（CNS)甲4現格（21G X 297公釐） 81.9.20,000 2098^9 Λ<； R(i 五、發明説明（） 3 7 . 9 % ( C I - I: 3 > , .1 1 . 8 % ( D 卜 I) 3 > 及 5 0 . 2 % ( E 1 - E 4 ) 〇 以4 -甲氧酯為開始物質，依本發明之製法可容易捎得 下列産率之普露華命、氫氛酸鹽： Bl-B5:27.8 %; C1-C3, B3-B5: 29.0 %; D1-D3,B3-B5:32.0% 及 E1-E4, B3-B5: 38.4 %. 於是本發明亦有關化合物X I I及其鹽之新穎製法：
(XII), (式中R3偽鹵素，R4偽低级烷基），包含 g)使化合物m
RrC(=0)
(HI), -------------J----------裝-----tr------^ , (請也間讀背面之注念事項再塡.^本頁) 經濟部中央標準局員工消费合作社印¾ (式中R 偽低级烷氣基，R 4偽低级烷基）之羧基之障 位以鹵素於低级烷醇中進行鹵化，並使存在之羧基 R ! - (: ( = 0 )-,進行酯成低级烷氧幾基；使所得化合物R 或其鹽 -23 本紙張尺度通用妒國國家样苹（CNS)甲4規格（21() X 2(J7 乂'釐） 81.9.20,000 OOBtd Λ(1 m;
OH
r3 五、發明説明（ (IV)， (式中低级烷氣羰基，R3偽鹵素，R4偽低级烷 基）之X L基還原成羥甲基；或使化合物m或其鹽 (清也閲-背面之注念事項再塡寫本頁)
(UI), .裝.
(式中R3傺鹵素，R4傜低级烷基）和仲甲醛或三嗒烷 反應，並使所得化合物V 訂‘ OH HOCH2、^r3
(V), .f 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 (式中R3係鹵素及R4偽低级烷基）在氫鹵酸HX2之存 在下，和化合物VBc反應， R7 r9； P-Ra (Vile), 24- 本紙張尺度適用中國國家標苹（CNS) Ψ .1規格（210 X 297公釐） 81.9.20,000 2098^3 Λ(; B(；
五、發明説明（） (式中R r , R S及R 9各自濁立，傜低級烷基或單-或雙 -取代之苯基或雜芳基.該苯環上之取代基選自低级烷 基，低级烷氣基，硝甚及鹵素），或和化合物VB C及氫 鹵酸Η X 2所形成之加酸鹽反應；或使化合物XI I I 0Η
(XIII),
(式中R4傜低级烷基，R7, R8及R9各自獨立，偽低 级烷基或未被取代或單-或雙-取代之苯基或雜芳基，該 苯環上之取代基選自低级烷基，低级烷氣基，硝基及鹵 素）之或和化合物VDc及氫R7 (R8 )(R9 )P + CH2 —之 間位以鹵素於低级烷醇中進行鹵化，然後 h )使所得化合物X I V
0H
«3 (XIV) (請也閲洁背面之注念事項再塡寫本頁) 二 ,π. 經濟部中央標準局ΚΤ工消費合作杜印製 和化合物X或其鹽反應，
N — Y —闩1〇 -2 5 - (X), 81.9.20,000 本紙張又度適用中國國家攆準（CNS)甲4峴格（210 X 297公釐） 2〇_Vc， Λ(; 五、發明説明（） 式中X、偽鹵素或X T - 0 -,苒中X T傜低级烷磺醯，低级 烷氣羰氧签.或低级烷醯或 -c(=o)
N —Y —R1〇 (Xa),
其中，Y偽-C ( = Ο ) - ( I e ) , R 1〇偽低级烷氣基，低级烯氣 基或苄氣基，其中之苯環未被取代，或被低级烷基，低 级烷氣基，硝基及鹵素所單或雙取代， Π使所得化合物X V I
Ry° N
R3 (XVI) (埼"閱-背面之注念事項再填寫本頁) 環化而得對應之化合物X V I I .ο
R 10
A 經濟部中央標準局8工消費合作杜印黎
R3 (XVII), -26 本紙張又度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 81.9.20,000 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Λίί _R(i_ 五、發明説明（） 及 .i )自該it合物移除-c ( = 0 ) - R L0基，及必要時，使所得舀 由化合物轉變成加酸鹽或使所得加酸鹽轉變成自由化合 物或不同的加酸鹽。 此等製程反應乃仿開始物質及中間體m至lx之製法， 尤其是仿照會形成化合物I之製法a)至f)。在此等反應 中，即使未提及輔劑，如觸媒，縮合劑及溶解化劑及/ 或溶劑或稀釋劑，反應條件，及合適時之保護性氣體， 然而凡此種種均如常法中所用者。 依製法g 以鹵素處理化合物1Π之反應例如按照製法 a )及e >中所述；化合物IV之還原，化合物I和仲甲醛或 三嗒烷之反應，例如按照製法b );化合物V a和训C之反 應則按照製法d )所述之條件進行。 依製法h ),化合物X I V和X之反應例如是仿照製法f ) 之方式進行。 依製法j )之環化例如是在鹼性縮合劑，如鹼金屬磺酸 鹽，例如磺酸鉀之存在下，於低级烷酸之酯或腈，如乙 腈中進行，並較佳為在粗産物於芳脂族烴（如甲苯）之 溶液中加入脂族烴，如C 3 - 10烷，例如己烷，沉澱析 出做為副産物之鹵化辚。 製法）中-C ( = 0 > - R 1〇之移除可依常法，例如用鹼，尤 指氫氣化鉀/乙二醇處理完成之。 本發明亦有關以直接製程任一階段所得之中間體為開 -27 - 本紙張疋度適用中國國家標苹（CNS)甲4現格（210 X 297公釐） 81.9.20,000 (請先閲冶背面之注6事項再塡寫本頁) -裝· 訂
At] B(； 五、發明説明（） 始物質，而進行其餘步驟，或開始物質呈鹽之形式，或 尤指是在反應條作下琨場完成之體糸。 本發明亦有關恃別合成用於製造本發明之化合物I之 新穎開始物質，如新穎之化合物XV :
(XV), 式中x5係鹵素或X7-0,其中X7係低级烷磺醯.低级 烷氧羰氧基，低级烷醯或 -0(=〇)
(XVa), 〔請^間"背面之;±念-"項再塡."本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 其中Xs偽低级烷氣基，低级烯氧基或可被低级烷基， 低级烷氣基，硝基及/或齒原子取代苯低级烷氧基者， 及其鹽，其製法，和以其為中間體之應用。 在化合物XV中，鹵素尤指氣或溴；低级烷磺醯例如是 Ci __ 4烷礤醯，如甲磺醯或乙磺磺醯；低级烷醯例如 是（：1_ - 7烷醯，如乙醯，丙醯，丁醯或第三戊醯；低 级烷氣羰基例如是Ci — 4烷氧羰基，如甲氣羰基，乙 氧羰基，丙氣羰基，異丙氣羰基、丁氧羰基，異丁氣羰 基，另丁氣羰基或第三丁氣羰基；低级烷氣基例如是 C 1〜4烷氣基，如甲氣基，乙氧基.丙氣基，異丙氣 基，了氣基，異丁氣基，另丁氣基或第三丁氣基；低级 -28 本紙張又度適用f國國家標準（CNS)甲4峴格（210 X 297公货） 81.9.20,000 紗θ Λ(； 經濟部中央標苹局3工消費合作社印製 五、發明説明（） 烯氣搖t指丙烯氧基；而苯低级烷氣基尤指苄氣基。 本發明例如有關化合物：< V ,式中X 5偽鹵素或基X 7 - 0 ,其中X 7係低级烷醯或低级烷氣羰基，X 6偽低级烷氣 基者及其鹽，其製法及以其為中間體之應用- 本發明特別有關實施例中所述之化合物X V ,其製法及 以其為中間體之應用。 化合物X V之製法乃使化合物）(V I I I或其鹽，
(XVIII), (式中X 6如前述）和能夠引入X s之反應劑反應，必要 時使所得化合物轉變成其他化合物XV及/或使所得自由 化合物轉變成鹽，或使所得鹽轉變成自由化合物。 能引入χ5之反應劑例如是鹵化劑，如硫或磷含氣酸 之豳化物，例如亞硫醯氛，亞硫醯溴，三氛化磷或五氛 化磷，或化合物Χ7-Χ5 (XIX)(式中χ5及Χ7如前述） ,如對應之低级烷磺醯齒（xv;x7=低级烷磺醯，X 5 偽鹵素），低级烷鹵或低级烷酐（X V ; X 7 =低级烷醯， χ =鹵素）或_甲酸低级烷酯（χν;χ7=低级烷氣羰基， X >5 =齒素）。 此反應可依已知方法進行，例如在鹼性縮合劑，如第 三有機氮鹼，如吡啶，脂族或環脂族胺，如三乙胺，哌 啶或Ν -甲基嗎啉之存在下，較佳為於芳脂族或鹵脂族溶 -2 9 - 本紙張尺度適用中國國家棵準（CNS) τ 4規JS· (2〖0 X 297 乂'译） 81.9.20,000 ；----------裝 ------.可------4 (清"閲"背面之注念事項再填寫本頁) 209如 加 Hii 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 五、發明説明（） 劑，如甲苯或二氛甲烷中，於約-2 5 °C至約5 Ο Τ' ,如約 0 1C至約2 5 °C之溫度進行：. Η以非限制本發明範圍之實施例説明，例中溫度單位 為攝氏壓力為巴Ci M.1」. 利用水分離器，加熱回流8 1 . 8克2 -溴-4 -甲氧酚及2 4 . 9 克硼酸/ 5 5毫升甲苯懸浮液直到水不再分離出來（約需 1 2小時）。冷卻稀薄淡褐色懸浮液至9 0 I ,在4 0分鐘之 過程中分批加入仲甲醛。在9 0 t攪拌混合物1小時，然 後冷卻至7 0 TC ;加入1 0 0毫升水，然後冷卻混合物至2 0 C ,以濃氫氧化鈉溶液調p Η至8 . 5。攪拌褐色懸浮液3 0 分鐘，以濃硫酸調pH為2.5。抽吸過濾，以2X50毫升醋 酸乙酯洗濾器殘餘物。收集濾液，充分混合，分離有機 相，蒸發濃縮，在矽膠層析，以甲苯/醋酸乙酯4 : 1為 洗提劑。所得之3 -溴-2 -羥-5 -甲氣芣醇之R F值為0 . 3 , 産率為50%。 例P : 在5°至10°C,於160克3 -溴-2-羥-5-甲氧苯K/800 毫升乙醇溶液中，分批加入1 8克硼氫化納，歴1小時。 以1 0 %硫酸調所得懸浮液至f> Η 2 . 5 ,真空濃縮混合物至 5 0 0毫升，Ί加人2 0 0毫升醋酸乙酯，分離有機相，以2 X 1 0 0毫升醋酸乙酯举取水相，收集有機相，以硫酸納乾 燥.蒸發濃縮。使殘餘油體由甲苯中結晶.得3 -溴-2 - -30 - (請也閑-’背面之注念事項再塡."'本頁) 本紙張尺度適用中國國家棵準（CNS)甲4呢格（210 X 297公釐） 81.9.20,000 Λίϊ ΒΓ. 五、發明説明（） 羥-5 -甲氣T醇，為無色結晶，〔熔點：7 6 ° ; I R (红外 線光譜）：3 5 0 0， 3 2 8 0 , 2 9 3 0 , 1 5 8 0 , 1 4 7 0 , 1 4 2 5 , 1285, 1235, 1190, 1165, 1125, 1060, 1050, 1040 cm·1 ; 'H -核磁共振譜（360 MHz, CDCh ): 2.40 (br. s, 1 Η , CH 2 OH ) , 3.75 (s, 3H, 0 C H 3 ), 4.74 (s, 2H, CH2〇H), 6.34 (br. s, 1H, OH), 6.73 (d, 1H), 6.97 (d, 1H) ppm〕；産率 91%。 在40至60¾ ,於459克三苯膦及387克3 -溴-2 -羥-5-甲 氣苄醇/ 600毫升醋酸乙酯溶液中，加人67克氣化氫， 歷 30分 鐘 〇 在 75 t： 攪 拌 混 合 物 5 小 時，30分 鐘 後産 物 開 始 結 晶 〇 冷 卻 反應 混 合 物 至 0°C , 又攪拌1小 時 ,然 後 在 該 溫 度 抽 吸 過 濾結 晶 0 得 C ( 3 - 溴 -2-羥-5- 甲 氧苯 ) 甲 基 ] 三 苯 m 化 氣， 為 無 色 結 晶 % C 熔點：2 5 7 ° (分 解 ) IR ( 紅 外 線 光譜 ) : 30 10 > 2 8 8 0 ,1 6 0 5 , 1 5 8 5, 1565 1440 f 1420 * 1330 » 1260 $ 1225 i 1150 cm· 1 . 1 H- 核 磁 共 振 譜 (360 MHz . CH 彐 0H -d 4 )： 3 .50 ( s , 3H ,0CH Ξ 丨） 4 · 84 ( d , 2H , CH ?— ：P + ), 6 .49 (dd , 1 Η ), 7 . 05 ( dd • 1 Η ). 7 .05 (dd , 1 Η ) t 7 . 6 1 至 7 . 77 (m . 12 Η ), 7.88 (請先閲坫背面之注念事項再塡寫本頁) —裝· 訂· 經濟部中央標準局β工消费合作杜印製 (0 , 3 Η ) ρρπι):産率 89% 例4 ： 在5 Ό ,於5 0克〔（2 -羥-5 -甲氧苯）甲基〕三苯鎩化 溴/ 1升甲醇溶液中，滴入1 6克溴，歷1 . 5小時。在2 0 t -：Π - 本紙張又度通用中國國家標準（CNS)乎4峴格（210 X 297公釐） 81.9.20,000 五、發明説明（） (請先w-背面之注意事項再塡寫本頁) 真空濃縮溶液至U 〇毫升，加λ 2 5 0毫升醋酸乙酯歴2小 時，在0 t: I«伴所得黃色懸浮液2小時，抽吸過濾淡黃 色 結 晶 t 由 甲 醇 中 再結 晶 » 得〔 ( 3 - 溴 -2 - 羥 -5 -甲 氧苯 甲 基 ] 三 苯 m 化 溴 »為 無 色 結晶 〇 C 熔 點： 259 〇 . IR ( 紅 外 線 光 譜 ) 28 7 5 > 1 5 8 5, 1565 * 14 1 5 , 1 325 > 1200 * 11 65 t 11 5 0 c m L 1 H-核 磁 共 振 譜 (360 ΜΗ ζ , DMS0 -d 6 )： 3 .43 (s , 3H » 0CH 2 丨） » 5 . 03 (d ♦ 2Η , CH 2 P + ) > 6 . 42 (dd , 1 Η ), 7.08 (d d， 1 Η )， 7 • 61 至 7 . 80 ( m , 1 2H ), 7 .92 (m • 3H ), 9 .00 (b r s , 1 Η ,0Η )ppm〕；産率 76%。 例5 ： 在40至6〇υ ,於49.8克2 -羥-5-甲氣苄醇及115.8克三 苯膝/15 0毫升乙腈溶液中加入18克氛化氫，歴30分鐘 。在7 5 t攪拌反應混合物5小時，約3 0分鐘後産物開始 結晶。冷卻反應混合物至〇 ,又攪拌1小時，然後在該 溫度抽吸過濾結晶，得〔（2 -羥-5-甲氧苯）甲基〕-三 苯辚化氛，為無色結晶。〔熔點：2 7 0 ° (分解）；IR (紅 外線光譜）：2990, 1585, 1395. 1295， 1240, 1145， 經濟部中央標準局R工消費合作社印黎 995 cm"1 ；1 ι i _核 磁共 振 譜 (360 MHz ,CH a 0 Η - d 4 ： 3.47 (s , 3Η , ,0 C H 3 ) » 4 . 74 (d , ,2Η ,CH 2 Ρ + ) , 6 . .40 (dd , 1 Η ) ,6 . .62 (d , 1 Η ), 6 . ,73 (m , 1 Η ), 7 . 56 至 7. ,72 (οι , 12Η) ,7 . ,87 (m , 3Η ) Ρ Ρ Β n 1 :産 率78% Ο 例fi ： -32- 81.9.20,000 本紙張尺度適用中國圃家標準（CNS)甲4说格（210 X 297公釐） Λίΐ 五、發明説明（） "-清^閲治背面之注意事項再塡."本頁) 在5 Γ ,於3 5克〔（2 -羥-5 -甲氣苯）甲基]-三苯辚 化氣/ 7 0 0毫升甲醇溶液中，滴入1 3克溴，歴1 . 5小時。 在2 0 t、真空濃縮溶液至1 ] 〇毫升，加入2 2 0毫升醋酸乙_ 歷2小時，在0 f攪拌所得黃色懸浮液，抽吸過濾淡黃 色結晶.由甲醇中再結晶。依硝酸銀滴定知熔點2 1 0 °C 之無色結晶混合物中含2 2 . 4 %重量的〔（3 -溴-2 -羥-5 -甲氧苯）甲基〕-三苯辚化氛及77. 6%重量〔（3 -溴- 2-羥-5-甲氣苯）甲基〕-三苯辚化溴，産率76%。 例7 ： 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 在無空氣的條件下，於250毫升脫氣之無水乙睛中溶 解43.9克4 -氣羰-1-乙氧羰哌啶，在溶液中加人53.4克 〔（3 -溴-2-羥-5-甲氧苯）甲基〕-三苯鑲化氯。在25 至3 0 1C,於所得懸浮液中滴入2 0克毗啶，歴3 0分鐘。加 熱回流混合物，以1 0 0毫升1 5 %碩酸鈉溶液水解，分離 有機相，依序以100毫升1N氫氱酸及100毫升水洗，真空 蒸濃縮，在5 0毫升二氯甲烷中溶解殘餘油體。在2 0 υ , 於溶液中滴入2 〇 〇毫升醋酸乙酯，激烈攪拌，結晶析出 産物。在迴.轉蒸發器中以低度真空濃縮所得結晶懸浮液 至1 5 0毫升，然後在0 °C攪拌2小時。抽吸過濾，乾燥得 〔（3 -溴-2 -〔（ 1 -乙氣羰哌啶-4 -基）羰氣〕-5 -甲氧 苯）甲基〕-三苯辚化氛。〔熔點：19 6 ° ; IR (红外線 圮譜）：3415. 30 6 0, 285 Γ), 2780, 1 6 00, 1565. 1385, 1 2 7 0 , 1 1 9 0 , 1 1 6 5 c m ; 1 Η -核磁共振譜（3 6 0 Μ Η ζ , -33- 81.9.20,000 本紙張又度適用中國國家標準（CNS)甲Ο見恪（2〖0 X 297 乂'釐）
Af； ΒΓ, 五、發明説明（） C 1) (： 1 3 )： 1.28 ( t * 3 H , CO 2 C H 2 CH Ξ 丨）， 1 .45 (m * 2H ),1 .7 5 (in , 2H ) ♦ 2 .58 (m , 1 H ), 2 . 87 (m ,2H ). 3.47 ( s , 3H , 0(； Η 3 ),4 .00 (m » 2H ) .4 ί . 1 3 ( q « 2H > C0 2 CH 2 CH 3 ), 5 .37 (b r , d » 2H ,CH 2 P ' ), 6 . 87 (d d , 1 Η ) ,7 . 07 ( dd ,1H ),7 .54至 7 . 87 (ffl ,1 5H ) P pm )； 産 率 66¾ 〇 例8 在 57 8 . 2克4 -羧 - 1 - 乙氣 羰哌 啶 / 1 20 0 毫 升 甲苯 溶 液 中 ,先加入1.0克N, N -二甲基甲醯胺，然後在68-70Ϊ：, (請毛閲‘.«背面之注念事項再塡..^本頁) —裝. 訂. 慢慢加入369.0克亞硫醯氯，歴2小時。在70t：攪拌反 應混合物30分鐘，然後真空蒸餾除去甲苯，在室溫及高 度真空脱氣約30分鐘。得4 -氯羰-1-乙氣羰哌啶，為淡 黃色油體，依氫氧化鈉及硝酸銀滴定知産率9 8 %。I R (薄膜）：2960, 2870, 1790, 1695, 1470, 1435, 1300 ,1 2 3 0, 1 1 3 0, 9 60 , 765 era-1 ]。在 96-981C ( 0.08- 0.0 9陶爾）之沸點下蒸餾産物，不分解；蒸餾産率97.7 %。 例9 ： 仿例7 ,由4 -羧-1 -乙氣羰哌啶，可得4 -氣羰-：1 -苄氣 羰哌啶。 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 例1 0 : 仿例8 ,由4 -羧-；1 -丙烯氣艘哌啶可得4 -氛羰-：1 -丙烯 氣哌啶。 -3 4 - 81.9.20,000 本紙張又茂適用中國國家標準（CNS)甲4 >見格（210 X 297公釐） 2〇9BCcj
Afi H(； 經濟部中央標準局S工消費合作社印製 五、發明説明（） 例_..丄 L 在三頸燒瓶中，於1 5 0毫升甲苯中溶解2 4 . 1克（Ο . 1 2 莫耳）4 -羧-1 -乙氣羰哌啶。冷卻至0 ,在IS拌之溶液 中，加入13.8克（0.120莫耳）甲磺醯氯，歴5分鐘。然 後滴入12.1克（0.12莫耳）N -甲基嗎啉/ 50毫升甲苯溶 液，歴15分鐘。在20TC又攪拌反應混合物30分鐘。過濾 除去所形成之N -甲基嗎啉氫氛酸鹽。所得之4 -乙氣羰-1-甲磺醛氣羰哌啶不必進一步純製，可用於下一反應步 驟中。 例1 2 : 仿例11,使4 -羧-1-乙氣羰哌啶和第三戊醯氣反應， 可得1-乙氧羰-4-第三戊醯氣羰哌啶。 例1 3 : 在乾燥的三頸燒瓶中，於120毫升二氯甲烷中溶解 27. 7克（0.138莫耳）4 -羧-卜乙氧羰哌啶。冷卻至-10° 後，在攪拌溶液中滴入18.48克（0.138莫耳）氣甲酸異 丁酯/15毫升二氮甲烷溶液，歴5分鐘。 在-10C又攪拌5分鐘，滴入13.95克（0.138莫耳） 三乙胺/15毫升二氱甲烷，歷15分鐘。在01C又攪拌反 應混合物。所得澄清淡黃色4 -乙氣羰-：1 -異丁氣羰呢啶 不必純製可用於下一步驟中。 在下一反應步驟（參閲例1 8 )中為避免形成溶劑混合 物，排除濕氣，減壓蒸餾移除二氮甲烷，使殘餘油體再 -35- (凊先閲讀背面之注念事項再塡寫本頁) 丨裝· 訂_ ^ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4現格（210 X 297公釐） 81.9.20,000 經濟部中央標準局B工消費合作社印製 ，…- Afi _B(>_ 五、發明説明（） 溶於無水乙請中θ Μ丄4丄— 仿例8, 11及13,由4 -羧-1-乙氧羰哌啶和4 -氮羰-卜 乙氣羰哌啶反應，可得1. 1'-雙（乙氧羰）哌啶-4-羧 酐。 例1 5 : 在室溫，於50克3 -溴-2-羥-5-甲氣苄醇/ 300毫升無 水醋酸懸浮液中，加入20克溴化氫，歴20分鐘。在室溫 攪拌反應混合物5小時，蒸發濃縮所得溶液。在室溫放 置殘餘黑暗色油體，慢慢結晶；加入少量活性炭，由醋 酸乙酯/環己烷（5: 1)中結晶，得3 -溴-2-羥-5-甲氧苄 溴。〔1 Η -核磁共振譜（3 6 0 Μ H z , C D C 1 3 ) : 3 · 7 5 ( s , 3Η, OCHa ), 4.53 (s, 2H, CH2 Br), 5.45 (s, 1H, OH), 6.85 (d, 1H), 7.00 (d, 1H), ppm] 〇 在20.0克3 -溴-2-羥-5 -甲氧苄溴中加入8.8克亞磷酸 三甲酯，在140 加熱it拌混合物3小時（由薄層層析 知已完全轉化），，使所得油體經少量矽膠過濾，以甲苯 /醋酸乙酯4: 1洗提，得〔（3 -溴-2-羥-5-甲氣苯）甲 基〕膦酸二甲酯〔iH -核磁共振譜（360 MHz, CDC13 )：3.20 (d, 2 Η , C Η 2 Ρ, 2 J - =21 Hz), 3.70 (s, 3 Η , OCH 3 ) , 3.74 (d, 6 Η, 2 χ 0CH 3 . 3 J - =1 Η ζ ) ,6.70 (m, 1Η), 7.07 (tn, 1H) ppm] ,, -36 - (請毛閱治背面之注念事項再塡寫本頁) .裝. 訂. ^ 本紙張又度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（2〖0 X 297公釐） 81.9.20,000 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 0細，^ Λ(ϊ _m_ 五、發明説明（） III」一 在2 5 - 3 0 °C ,無空氣之條件下，於2 0克無水碩酸鉀研 末/ 1 0 0毫升乙腈懸浮液中加入5 0克〔（3 -溴-2 -〔（ 1 -乙氣羰哌啶-4-基）羰氣〕-5 -甲氧苯）甲基]三苯銥化 氮。在室溫Μ拌混合物2小時，然後加入80毫升水，以 濃氫氣酸使混合物酸化至ρ Η 1 . 〇。分離有機相，蒸發濃 縮。以5 0毫升甲苯收集殘餘油體，並於2 0 "C慢慢加入 100毫升己烷歴1小時；主要部分（由高壓液相層析知 約9 0 % )所形成之三苯膦化氣結晶析出。抽吸過濾以2 Χ40毫升己烷/甲苯（3: 2)洗濾餅。蒸發濃縮濾液，在 矽膠層析殘餘物，以甲苯/醋酸乙酯（2: 1)洗提，得4-(7 -溴-5-甲氧苯並呋喃-2-基）-卜乙氣羰哌啶。 〔熔點：8 5 °C ; 1 Η -核磁共振譜（3 6 Ο Μ H z . C D C 1 3 ) ·· (諳也閲泣背面之注意事項再塡寫本頁) *'7 .裝_ 1 . 28 (t , 3H ,CO 2 CH 2 CH a ), 1 . 6 9 (in , 2H ), ,2 , ,09 (m » 2H), 2 . 9 5 ( m, 3 Η ) .3 . 80 (s ,3H , OCH a ), 4.16 U t 2H , C0 2 CH 2 CH a ) ,4 . 1 4 至4 .35 (b r . m , ,2H ), 6 . 36 (s , 1 Η ),6.90 (d .1H ), 7 . 0 0 ( d , 1H) P P 1 n )； 産 率 90% Ο 例1 8 : 在2 5至3 0 10 ,無空氣之條件下，於1 0 5克〔（3 -溴-2 -羥-5-甲氣苯）甲基〕三苯辚化氮及115克無水磺酸鉀研 末/ 2 5 0毫升乙膀懸浮液中滴入4 9克4 -氨羰-卜乙氣羰哌 啶，:，在2 5 - 3 0 Ό报伴反應混合物3 0分鐘後.加人3 5 0毫升 -37- 本紙張又度適用中國國家標準（CNS)甲4現格（2i0 X 297公釐） 81.9.20,000 訂. .專
咖 ΛΠ BG 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（） 水，以濃氫氣酸進行酸化至ρ Η 1 . 0。分離有機相，蒸發 濃縮.，以1 6 0毫升甲苯收集油態殘餘物，並在2 0 C慢慢 加入2 5 0毫升己烷.主要部分（約80% ,但由毫壓液相 層析知8 5 % )所形成之三苯隣化氣結晶析出。抽吸過濾 結晶懸浮液，以2 X 4 0毫升己烷/甲苯（3 : 2 )洗濾胼。 收集濾液，蒸發濃縮，在矽膠層析殘餘油體，以甲苯/ 醋酸乙酯（2: 1)洗提。得4- (7 -溴-5-甲氧苯並呋喃- 2-基）-1-乙氣羰哌啶《同例10産物），産率86%。 例1 9 : 在2〇υ,於45.9克2 -羥-5-甲氣苯酸甲酯/125毫升庚 烷溶液中，攪拌滴入43.9克溴，歴30至45分鐘。攪拌反 應混合物3至4小時.然後以1 1 0毫升水稀釋，又攪拌 1小時，然後加入295毫升庚烷及46毫升第三丁甲醚。加 熱混合物至50-55Ό,分離水柑。以2X114毫升水萃取 有機相，冷卻至-2 0 υ。過濾沉澱之結晶，高度真空乾 燥。得3 -溴-2-羥-5-甲氧苯酸甲酯，産率82.5%。 例20 在20Τ,於8克硼氫化鈉/ 280毫升四氫呋喃溶液中 攪拌滴入57克3 -溴-2-羥-5-甲氣苯酸甲酯/110毫升四 氫呋喃溶液歴1小時。又攪拌反應混合物2 . 5小時，以 105毫升2Ν氫氮酸進行水解，調至ρΗ2. 5。分離水相。以 3 X 9 0毫升1 0 %氱化納溶液萃取有機相，利用迴轉蒸發 器蒸發濃縮.以1 〇 〇毫升甲苯稀釋.以迴轉蒸發器濃縮 ~ 3 8 - (諳也閱‘-!!背面之注念事項再塡寫本頁) .裝. 訂. 本紙張尺度適用中國國家棵準（CNS)甲4峴格（210 X 297公釐） 81.9.20,000 Λ(； HC. 2〇9bt' 五、發明説明（） 至1 0 0克，在6 Ο Γ慢慢加人預熱至7 0 - 8 0 T、之5 5 . 1克三苯 膦，8 . 8克氮化氫及4 2毫升甲苯之懸浮液，歴3 0分鐘。 又攪拌反應混合物7小時後，冷卻至0至-5 t。過濾所 形成之結晶，以4 X 4 1毫升甲苯洗，高度真空乾燥。得 〔（3 -溴-2 -羥-5-甲氯苯}甲基〕三苯辚化氣，同例3 之産物。産率79%。 ^ 例20 : 在80毫升乙二醇中溶解7.6克4- (7 -溴-5-甲氣苯並呋 喃-2-基）-1-乙氣羰哌啶。加入19.4克86%氫氣化鉀， 在1 6 0 t：加熱，激烈攪拌所得混濁溶液1 8小時。冷卻反 應混合物至1001,以80毫升甲苯稀釋，冷卻至201C。 以2X 1000毫升水萃取反應混合物，然後以4X 200毫升 10%甲磺酸/水溶液萃取。加入30%氫氣化鈉溶液調所 得甲磺酸溶液至pH 12,以1000毫升氮仿搖晃萃取。以 硫酸納乾燥氮仿溶液，過濾，蒸發濃縮。由醋酸乙酯中 結晶，得熔點1 4 9 - 1 5 2 °C之4 - ( 7 -溴-5 -甲氣苯並呋喃-2 -基）哌啶。以氫氛酸/甲醇處理此鹼，由甲醇/乙醚 中再結晶，得熔點242-24 3 之4- (7 -溴-5-甲氣苯並呋 喃-2-基）哌旋氫氮酸邇。 -裝——----ir------ f請先閲.;',7「背面之注*事項再塡寫本頁) 經濟部中央標準局8工消费合作社印製 -39- 本紙張尺度適用中因國家標準（CNS)甲〇見格（210 X 297公釐） 81.9.20,000

Claims (1)

  1. 六、申請專利範園 第81108038號「取代之氫醖衍生物」專利案（8 2年6月修正 1.—種式I化合物之自由形式及其鹽
    0R4 ⑴， 式中 像羥基，-P( = 0)(R5 )1U (la)或-P+ (R7 )(R8 )R3 X- (lb); M像甲撐，R2涤氫或
    N-Y-R 10 (Id) ffi濟部中央標準局貝工消#合作社印¾ 且R3像氫或豳素；IU -C4烷基；R5及各自 «立，俱Ci -C+烷基；R? , Re及R3各自獼立，偽 未被取代之苯基；I 像氫鹵酸；Y係 -(C = 0)-(Ie);及Rie像Ci -C+烷基.其條件為式I中 Ri係基lb,其中. Re及RS像未被取代之笨基及 X-偽溴離子.Μ偽甲it. R2煤氳及1U傑甲基，R3 不是氳，而且更設若式I中Ri偽羥基.Μ偽甲撐. R2像氫及R+像甲基或乙基，不是氳者。 .根據申謓專利範第1項之式I化合物的自由形式及 --------------U----------裝------.玎----線 (請先閲讀背面之注意事项再塡寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（21丨）X 297公釐） B7 C7 D7 ®濟部中央櫺準房R工消费合作杜印S# 六、申請專利範園 其鹽，式中Ri愾羥基或基lb. Μ俱甲撐，R2傲氫或 基I d . R 3偽氫或鹵素，IU涤C丄-C 4烷基，R 7 , R β 及Rs各為未被取代之苯基，X-偽氳鹵酸陰離子.Υ 為基Ie, R1()為低级烷氣基，其條件為式1中1偽基 lb,其中X-偽溴離子，Μ係甲撐，R2像氫及IU偽甲 基，R3不是氫，而且更設若式I中Ri俱羥基，Μ燥 甲撐，R2係氫及IU像甲基或乙基.R3不是氫者。 /3.根據申請専利範臞第1項之式I化合物的自由形式及其 鹽，式中（U像羥基或基lb, Μ像甲撐.R2僳氫或基 Id, R3偽溴，R+傜甲基，R7 , R8及1?3各為未被取 代之苯基，5T偽氛或溴離子.Y偽基Ie, I。偽Ci -+烷氧基，如乙氣基者。 4. 根據申讅專利範園第1項式I化合物的自由形式及其鹽 ，式中Ri偽基lb, Μ係甲撐.R2傑氫或基Id, R3像 溴，R4偽甲基，R? , Re及Rs各為未被取代之苯基 ,像氛或溴離子，Y係基Ie, R1D偽+烷氣基 ，如乙氣基者。 5. 根據申誚專利範圔第1項之式I化合物的自由形式及其 鹽，式中Ri像基lb, Μ傲甲撐，R2係氫，R3傈溴. IU愾甲基，R7 , Re及^各為未被取代之苯基，X-偽》或溴離子者。 6 . 3-溴-2-羥-5-甲氣苄酵。 -2- 本紙張尺度適用中國國家櫺準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） ------------------------裝------ΤΓ------線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 B7 C7 D7 六、申請專利範園 7·〔 （3 -溴-2-羥-5-甲氣苯）甲基〕三苯搂化氯。 8. 〔 （3 -溴-2 -羥-5-甲氣苯 > 甲基]三苯雜化溴。 9. [ (2 -羥-5-甲氣苯）甲基〕三苯耧化氛。 10. 〔 （3 -溴-2-〔 （1-乙氣羰昵啶-4 -基）羰氣]-5- 甲氣苯）甲基〕三苯搂化氯。 11 . 3-溴-2-羥-5-甲氣苄溴。 12. 〔 （3-溴-2-羥-5-甲氣苯）甲基〕膝酸二甲酯。 13. 4-〔7 -溴-5-甲氣苯並苄喃-2 -基） 14. 一種式I化合物或其鹽之製法 1-乙氯羰掀啶 (請先閲讀背面之注意事喟再塡寫本頁) OR, Ri
    r3 (I). 式中 R jl 像羥基，-P ( = 0 ) ( R 5 ) 1U ( I a )或-P + ( R 7 (R e ) R 3 X - ( I b ) ; M 係甲 if , R 2 偽氫或 經濟部中央標準局R工消费合作社印製
    N — V -· R)〇 (Id) 且R：>偽氫或鹵素；R*偽Ci -C+烷基；R5 ^Re各自 -3- 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 六、申請專利範園 Α7 Β7 C7 D7 獮 立 • Cl - C < 院 基 : R7 1 R 8 及R 3 各 白 m 立 .俱 未 被 取 代 之 苯 基； X - 镞 氫 鹵酸陰 離子； Υ % - (C =0 )- (I e ) » 及 0 % Cx - 烷基，其條件為 式 I 中 Ri 偽基 lb » 其 中 R 7 * Re 及R 9 % 未被取 代之苯基及X * 偽溴 離 子 ， Μ % 甲 撐， R 2 % 氫 及R4係甲基 9 Ra 不是氣， 而 且 更 設 若 式 I中R 1 % 羥 基，Μ 偽甲撐， R 2 % 氳及 fU 偽甲基或乙基 9 R ： 3不是氣者， 其 待 擻 為 : b) 為 製 得 式 中 Rx 偽 羥 基 9 Μ偽甲 撐，R 2 % 氣 * Ra 氫 或 齒 素 及 R 4 偽 Cl •C. 院基 :其條 件 為 當 R + 僳甲 基 或 乙 基 1 Ra 丨不 是 氣 之 式 I化合物、或 其 鹽 ； 則對 式I之^及其鹽，將其間位上之x-c (= 〇)基鹵化，
    (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .ΤΓ· .線. 經濟部中央樣準局R工消#合作杜印製 式中X偽羥基或Ci -C4烷氣基，IU -c<烷基；及/或對如下式之化合物或其鹽.將其Χι基還原為翔 甲基， -4 - 本紙張尺度通用中國困家標準（CNS)甲4规樁（210 X 297公it ) 0 六、申請專利範圍 OH
    Α7 Β7 C7 D7 (IV)， 式中Χχ僳甲醯，羧基或匕-C*烷氣羰基，R3僳鹵素 及1U傜C丄-C*烷基； 或使式I之化合物與三聚甲醛或三啤烷及氳氯酸反應 OH
    or4 (111)， 及/或 c)為製得式中Ri像鹵素，Μ係甲搛，R2偽氫及R3愾 氫或鹵素之式I化合物或其鹽.則使化合物V (請先Μ讀背面之注意事項再项寫本W) -丨裝. 訂. .線. ®濟部中央標準局R工消»合作杜印« OH HOd . ,R3
    OR』 (V)， 本紙張尺度適用中國國家播準（CNS) f 4現格（210 X 297公* ) A7 ,- B7 〇 ^ C7 ^ _D7 _ 六、申請專利範園 (其中R3偽«或鹵素且1U -C4烷基者） 式中之羥甲基轉變成豳甲基； 及/或 d)為製得式中 Ri 像- P( = 0)(R5 )Ra (la)或-P+ (R7 ) (Re )R9 X- (lb), Μ俱甲拢，R2偽氫，R3偽氫或鹵 素及 R+ 像 -C+ 院基；Rs , Ra ，R·? , Re , Rs 及 X-如式I中所定義者，但若當Ri偽基Ib. R+偽甲基 ,R7 , Re及1?3為未被取代之苯及X-偽溴離子，則 R3不是氫之式I化合物或其鹽，則使式VI化合物 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) %2 —CH2 OH
    or4 經濟部中央標準局R工消費合作社印製 (式中χ2像鹵素，R3偽氫或鹵素及R+偽Ci -C4烷 基）和化合物VBa, VHb或Vic,或其鹽反應， ΟII Η — P — R5 (Vila) I Re r7 >-Re R9 -6 - r5 >-R5 (Vllb) r6 (Vile) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） η Α7 Β7 C7 D7 六、申請專利範園 式中R5 , Re , R7 , Re及1?3具有如申請専利範園第 1項中所述之意義，或使化合物W 0H Μ
    〇R4 (VLII) (式中）U 偽-P ( = Ο ) ( R 5 ) R β ( I a )或 -P+ (R? )(R8 )R3 X- (lb), M 像甲搛及 1U 傺 Ct-C,烷基）間位之X4 -M基進行豳化及/或 f)為製得式中 Ri ^-P(=〇)(R5 )Re (la), -P+ (R? )(R8 )R3 X- (lb)或-Si(R7 )(Re )R3 (Ic) 偽甲撐，1U傑
    N-Y-R,〇 (Id), R3偽氫或曲素及IU -C4烷基，且R5 , R3 ,R ------------------------裝------ΪΓ------線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟邾中央標準肩R工消费合作杜印製 , r3 , riq, y及x-如式I之化合物或其鹽中所 定義者，則使式IX化合物和式X化合物或其鹽反醮， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） 六、申請專利範圓
    十 A7 B7 C7 D7 (IX), (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁)
    N-V-R,〇 (X) 式中）U 偽-P ( = 0 ) ( R s ) R β ( I a )或-P + (R 7 ) ( R e ) R 3 X- (lb), Μ傺甲撐，R3像氫或鹵素，R4 -C< 烷基，且Rs , Re ， R? ， Re , Rs及X_如式I中定 義；X5偽鹵素，l -0-,其中偽低级烷磺醯，Ci -C4烷氣羰氣基，C! -C+烷醯或如式 -裝. 訂. .線. -C(=0)
    N — Y 一 R 10 (Xa) 娌濟部中央標準局R工消費合作社印t 義 定 中 η 式 如 Υ 及 物 合 化 的 同 不 成 變 轉 物 合 化 得 所 使 e時 R!要 而必 所 使 均變 下轉 合物 場合 種化 每由 在自 , 得 分所 成使 別或 各 \ 成及 離 ， 分物 物構 合異 混的 物佳 構較 異得 的離 得分 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） A7 C7 _D7_ 六、申請專利範圓 成鹽或使所得》轉變成對應之自由化合物。 15.—種式XV之化合物或其鹽 〇 /—\ 〇 y~ / (XV), Xs \/ 中χ5 偽鹵素 χ8偽 Cl - C 4 烷氣基。 (請先閲讀背面之注意事項再埔寫本頁) 後濟部中央標準局貝工消費合作社印製 16 . 4-氣羰-1-乙氣羰派啶。 17 . 4-氛羰-1-苄氣羰眯啶。 18. 4-氛羰-1-丙烯氧羰哌啶。 19. 1-乙氣羰-4-甲磺醯氣羰哌啶。 20. 卜乙氣羰-4-異丁氣羰氣羰哌啶。 21. 1-乙氣羰-4-第三戊醛氣羰掀啶。 22. 1, 1'-雯（乙氣激）掀啶-4-羧酐。 23. 式XV化合物及其鹽之製法， 0 /—\ P y~ (XV), Χ5 \^/ Χχ6 中Xa 偽豳素且Χβ偽Ci 烷《基者；其待微為使 化合物XVIII或其鹽， .裝. •1Γ‘ 線· 本紙張尺·度通用中《國家櫺準（CNS)甲4规格（210 X 297公* >
    A7 的⑼ C7 D7 六、申請專利範圍 (XVIII), (式中X3定義如前）和能引入χ5基之反應劑反應， 及必要時，則使所得化合物轉變成其他化合物XV及/ 或使所得自由化合物轉變成鹽，或使所得鹽轉變成自 由化合物。 24.—種式XII化合物及其藥理許可鹽之製法 ΝΗ (Χίο, (式中R3偽鹵素，1U -c+烷基），包含 g)使化合物Ϊ ------------------------裝------ΤΓ------線 (請先閲讀背面之注意ί項再壜寫本頁) «濟邾中央樣準局8工消費合作杜印製 0H RrC(=0)
    cm 10- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） A7 B7 C7 D7 六、申請專利範圍 (式中X偽Ci -c4烷氣基且IU保C 所得式IV化合物或其鹽 院基）及使 0H
    r3 (IV)， (式中Xi -C*烷氣羰基，R3像豳素，IU偽 Ci -CU烷基）之Χι基還原成羥甲基；或使化合物诅 或其鹽
    (式中R3偽豳素，R4係Cl -C*烷基）和三聚甲醛或 三哞烷反應，並使所得之式V化合物 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 丨裝- *ΤΓ. 煙濟部中央標準局β工消費合作杜印製 OH HOCH
    -11 本紙張尺茂適用中國國家樣準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） (V), ο A7 B7 C7 D7 六、申請專利範園 (式中R3係豳素及1U 烷基）在氳鹵酸HX2 之存在下，和式\Alc化合物反鼴， P-R« (Vile), (式中R 7 , R 8及R 3涵別為未被取代之苯基，或和 VOc化合物舆氫豳酸HX2所形成之加酸鹽反應；或使式 X I I I化合物 R7(R8)(R9)P+-CH2 χ-
    (XIII), (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) .裝. 訂 經濟部中央標準局3工消費合作社印製 (式中R+係Ci -C4烷基，R7 , Re及R3像未被取代 之苯基）在其間位之R 7 ( R e ) ( R a ) P + C Η 2 -基以鹵素於 C ^ - C +烷酵中進行豳化，然後 h )使所得之式X I V化合物 12 本紙張尺茂適用中國國家標準（CNS)甲.t规格（2U) X 297公釐） 六、申請專利範圍 OH r7(R8)《R9)p+-ch2 X
    OR 4 和式x v之化合物反醮，
    式中x5偽豳素 且R3僳Ci -C4烷氣基； i )使所得之式X V I化合物 ^6 .Ο Α7 Β7 C7 D7 (XiV) (XV), (請先閲讀背面之注意ί项再填寫本頁) -裝. 訂· .線. *濟邾中央標準局貝工消費合作杜印製
    (XVI) -13- 本紙張尺度適用中國國家樣準（CNS)甲4规格〇U0 X 297公釐） A7 B7 C7 D7 六、申請專A範園 琛化而得對應之式X V I I化合物， χ6—{
    r3 (XVII), (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 丨裝· 及 j)自該化合物移除-c( = o)-x3基，及必要時，使所得 自由化合物轉變成加酸鹽或使所得加酸鹽轉變成自由 化合物或不同的加酸鹽。 丨訂_ .線 綬濟部中央標準局員工消費合作社印製 14- 本紙张尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公穿）
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