EA005004B1 - Аминокислотные соединения и их применение в качестве ингибиторов nep, ace и ece - Google Patents

Аминокислотные соединения и их применение в качестве ингибиторов nep, ace и ece Download PDF

Info

Publication number
EA005004B1
EA005004B1 EA200200807A EA200200807A EA005004B1 EA 005004 B1 EA005004 B1 EA 005004B1 EA 200200807 A EA200200807 A EA 200200807A EA 200200807 A EA200200807 A EA 200200807A EA 005004 B1 EA005004 B1 EA 005004B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
compound
formula
base
acceptable acid
addition salts
Prior art date
Application number
EA200200807A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200200807A1 (ru
Inventor
Бернар П. Рок
Каролина Беннжан
Никола Ингимбер
Эрве Пора
Элизабет Скалбер
Пьер Ренар
Original Assignee
Инститю Насьональ Де Ла Решерш Медикаль Инсерм
Ле Лаборатуар Сервье
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Инститю Насьональ Де Ла Решерш Медикаль Инсерм, Ле Лаборатуар Сервье filed Critical Инститю Насьональ Де Ла Решерш Медикаль Инсерм
Publication of EA200200807A1 publication Critical patent/EA200200807A1/ru
Publication of EA005004B1 publication Critical patent/EA005004B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/02—Antidotes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D209/20—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals substituted additionally by nitrogen atoms, e.g. tryptophane
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/32—Oxygen atoms
    • C07D209/36—Oxygen atoms in position 3, e.g. adrenochrome
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D215/14—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D219/00—Heterocyclic compounds containing acridine or hydrogenated acridine ring systems
    • C07D219/02—Heterocyclic compounds containing acridine or hydrogenated acridine ring systems with only hydrogen, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the ring system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/54—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D231/56—Benzopyrazoles; Hydrogenated benzopyrazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/54—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D333/60—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals

Abstract

Изобретение относится к соединениям формулы (I), в которой: 0≤n≤3, 0≤m≤ 6, Rи Rсовместно образуют фенильное кольцо; В представляет собой гетероарильную группу; Rи Rпредставляют собой атом водорода или группы, как указано в описании.

Description

Настоящее изобретение относится к новым Ν-меркаптоацил аминокислотным соединениям, к способу их получения и к фармацевтическим композициям, их содержащим.
Различные патентные заявки описывают аминокислотные соединения для применения в качестве ингибиторов нейтральной эндопептидазы (ΝΕΡ) (ЕР 449 523), в качестве ингибиторов эндотелин-преобразующего энзима (ЕСЕ) (\νϋ 97/32874), или в качестве смешанных ингибиторов ΝΕΡ и ангиотензин I преобразующего энзима (АСЕ). Фармакологическая роль, которую играют эти энзимы, представляет собой для АСЕ - перевод ангиотензина I в ангиотензин II и разложение брадикинина до неактивных пептидов, для ΝΕΡ - разложение брадикинина и натрийуретического пептида предсердия до неактивных пептидов, для ЕСЕ - перевод большого эндотелина-1 в эндотелин-1.
Ангиотензин II, эндотелии, брадикинин и натрийуретический пептид предсердия являются до настоящего времени наиболее важными пептидами, вовлеченными в регулирования тонуса сосудов, сердечно-сосудистое ремодулирование и гидроэлектрический гомеостаз. Их метаболизм существенно контролируется этими тремя энзимами. Ингибирование одного и/или другого из этих энзимов дает возможность восстанавливать оптимальный пептидергичекий баланс при помощи преобладания сосудорасширяющих, антитрофических и натрийуретических пептидов (брадикинин, натрийуретический пептид предсердия) над сосудосжимающими, трофическими и противонатрийуретическими пептидами (ангиотензин II, эндотелин-1), таким образом оказывая сердечно-сосудистое терапевтическое благоприятное влияние.
Фармакологические свойства смешанных ингибиторов АСЕ/ΝΕΡ, описанные в ранее известном уровне техники, предрекли большую сердечно-сосудистую роль эндотелиновой системы (Наупек V. С. и др., 1оигпа1 о£ Нурейепыоп, 1998,16 (8), сс. 1081-1098) и показали импликацию ΝΕΡ при разложении эндотелина-1 (Ууауагадйауап 1. и др., 1. Бю1. СЬет.. 1990, 265, сс. 14150-14155). Таким образом, лечение при помощи смешанных ингибиторов АСЕ/ΝΕΡ приводит в к повышению уровней эндотелина-1, который, на протяжении долгого времени, может иметь неблагоприятное воздействие на ожидаемое терапевтическое преимущество. Эта проблема решается получением трех типов ингибирования в рамках одной и той же молекулы, позволяя контррегуляцию такой активации и таким образом приводя к продолжительной терапевтической эффективности. Разработка молекул, которые ингибируют эти три энзима, таким образом, вносит очень существенное преимущество в лечение артериальной гипертензии и сердечно-сосудистых заболеваний.
Соединения по настоящему изобретению новы и являются отличными тройными ингибиторами, что говорит о том, что они способны ингибировать ΝΕΡ, АСЕ и ЕСЕ одновременно.
Настоящее изобретение относится более конкретно к соединениям формулы (I):
в которой п представляет собой коэффициент, в котором 0 < п < 3, т представляет собой коэффициент, в котором 0 < т < 6,
К3 и К4 совместно образуют с двумя атомами углерода, которые их несут, фенильную группу, которая незамещена или замещена от 1 до 3 одинаковыми или различными группами, выбираемыми из алкила, алкенила, алкинила, алкокси, гидрокси, алкилтио, меркапто, циано, нитро, амино, алкиламино, диалкиламино, полигалоалкила, азидо, карбокси, алкоксикарбонила, амидо, карбамоила, формила, ацила, арила, гетероарила и атомов галогенов,
В представляет собой гетероарильную группу,
К2 представляет собой атом водорода или алкильную, алкенильную, циклоалкильную, циклоалкилалкильную, ацильную, арильную, арилалкил или ароильную группу,
К1 представляет собой атом водорода ацильную, ароильную или циклоалкилкарбонильную группу или группу формулы (II)
в которой т, п, К2, К3, К4 и В имеют значения, указанные здесь ранее, алкил следует понимать как обозначающий алкильную группу, имеющую линейную или разветвленную цепочку, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, алкенил следует понимать как обозначающий алкильную группу, содержащую от 2 до 6 атомов углерода и содержащую одну или более двойных связей, алкинил следует понимать как обозначающий алкильную группу, содержащую от 2 до 6 атомов углерода и содержащую одну или более тройных связей, циклоалкил следует понимать как обозначающий циклическую алкильную группу, содержащую от 3 до 8 атомов углерода, ацил' следует понимать как обозначающий группу КСО, в которой К представляет собой алкильную группу, как указано здесь ранее, для групп алкил, алкенил и алкинил возможно, чтобы они были замещены одной или более одинаковыми или различными группами, выбираемыми из гидрокси, алкокси, полигалоалкила, амино и атомов галогенов, для групп циклоалкил и циклоалкилалкил возможно, чтобы они были замещены в цикле одной или более одинаковыми или различными группами, выбираемыми из гидрокси, алкокси, полигалоалкила, амино и атомов галогенов, арил следует понимать как обозначающий фенильную или нафтильную группу, незамещенную или замещенную одной или более одинаковыми или различными группами, выбираемыми из алкила, алкенила, алкинила, алкокси, гидрокси, алкилтио, меркапто, циано, нитро, амино, алкиламино, диалкиламино, полигалоалкила, азидо, карбокси, алкоксикарбонила, амидо, карбамоила, формила, ацила и атомов галогенов, гетероарил следует понимать как обозначающий какую-либо моно- или полициклическую ароматическую группу, содержащую от 1 до 3 гетероатомов, выбираемых из кислорода, серы и азота, эти группы незамещены или замещены одной или более одинаковыми или различными группами, выбираемыми из алкила, алкенила, алкинила, алкокси, гидрокси, алкилтио, меркапто, циано, нитро, амино, алкиламино, диалкиламино, полигалоалкила, азидо, карбокси, алкоксикарбонила, амидо, карбамоила, формила, ацила и атомов галогенов, для полициклических групп возможно также, чтобы они были частично или полностью гидрогенизированы на одном из колец, к их энантиомерам и диастереоизомерам, а также к их аддитивным солям с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием.
Среди фармацевтически приемлемых кислот можно упомянуть, без внесения ограничений, соляную кислоту, бромоводородную кислоту, серную кислоту, фосфоновую кислоту, уксусную кислоту, трифтороуксусную кислоту, молочную кислоту, пировиноградную кислоту, малоновую кислоту, янтарную кислоту, глутаровую кислоту, фумаровую кислоту, виннокаменную кислоту, малеиновую кислоту, лимонную кислоту, аскорбиновую кислоту, метансульфоновую кислоту, камфорную кислоту, щавелевую кислоту др.
Среди фармацевтически приемлемых оснований можно упомянуть, без привнесения каких-либо ограничений, гидроксид натрия, гидроксид калия, триэтиламин, трет-бутиламин и т.д.
Предпочтительными соединениями по изобретению являются соединения формулы (I), в которой К1 представляет собой атом водорода или ацильную группу.
Предпочтительным значением для т и η является 1.
Предпочтительными группами К2 являются атом водорода и группы алкил и арилалкил.
Преимущественно, изобретение относится к соединениям формулы (I), в которой К3 и К4 образуют совместно с двумя атомами углерода, их несущими, замещенную фенильную группу.
Более преимущественно, изобретение относится к соединениям формулы (I), в которой К3 и К4 образуют совместно с двумя атомами углерода, их несущими, замещенную фенильную группу, замещенную атомом галогена, и более конкретно, атомом брома, или замещенную алкокси или алкилтиогруппой, и более конкретно - группами метокси или метилтио.
Еще более преимущественно, изобретение относится к соединениям формулы (I), замещенным во 2 позиции индановой группой, замещенной в 5 позиции атомом галогена, и более конкретно, атомом брома, или алкоксигруппой, и более конкретно, метоксигруппой.
Предпочтительными группами В являются гетероарилы, содержащие группу ΝΗ, такие как, например, группы индолил, имидазолил, пирролопиридинил, пирролохинолинил, пирролил и пирролопиразинил, более конкретно, группы индолил, 1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин и 1Ηпирроло [3,2-й]хинолинил.
Предпочтительной конфигурацией соединений формулы (I) является 28-3К, и более конкретно, 28-3К-48.
Еще более преимущественно, изобретение относится к №[2-(5-бромо-2,3-дигидро-1Н-инден-1ил)-3 -меркаптопропаноил]триптофану, №[2-(5-бромо-2,3-дигидро-1Н-инден-1ил)-3-меркаптопропаноил]триптофану (28-3К48),
Ж|2-(5-хлоро -2,3 -дигидро -1 Н-инден-1-ил)3-меркаптопропаноил]триптофану,
N-[(2,3-дигидро -1 Н-инден-1-ил)-3 -меркаптопропаноил]триптофану,
N-[3 -меркапто -2-(1,2,3,4-тетрагидро-1нафталенил)пропаноил]триптофану, №(2-(5-метокси-2,3 -дигидро-1Н-инден-1ил)-3 -меркаптопропаноил]триптофану, №[2-(4-метокси-2,3-дигидро-1Н-инден-1ил)-3 -меркаптопропаноил]триптофану, №[2-(5-этокси-2,3-дигидро-1Н-инден-1ил)-3 -меркаптопропаноил]триптофану, №[2-(5-гидрокси-2,3-дигидро-1Н-инден-1ил)-3 -меркаптопропаноил]триптофану, №{2-[5-(метилтио)-2,3-дигидро-1Н-инден1-ил]-3-меркаптопропаноил}триптофану, №[2-(5-циано-2,3-дигидро-1Н-инден-1ил)-3 -меркаптопропаноил]триптофану, №[2-(5-бромо-2,3-дигидро-1Н-инден-1ил)-3 -меркаптопропаноил] -3-(1Н-пирроло[2,3Ь] пиридин-3 -ил)аланину,
Ы-[2-(5-бромо-2,3-дигидро-1Н-инден-1ил)-3 -меркаптопропаноил] -3-(1Н-пирроло [2,3Ь]пиридин-3-ил)аланину (28-3К-48),
Ы-[2-(5-бромо-2,3 -дигидро -1 Н-инден-1ил)-3 -меркаптопропаноил] -1 -метилтриптофану,
3-(1-бензотиофен-3-ил)-Ы-[2-(5-бромо-2,3дигидро-1Н-инден-1-ил)-3 -меркаптопропаноил] аланину,
Ы-[2-(5-бромо-2,3 -дигидро -1 Н-инден-1ил)-3 -меркаптопропаноил] -3-(3 -пиридинил) аланину,
Ы-[2-(5-бромо-2,3 -дигидро -1 Н-инден-1ил)-3 -меркаптопропаноил] -3-(2-хинолинил) аланину,
Ы-[2-(5-бромо-2,3 -дигидро -1 Н-инден-1ил)-3 -меркаптопропаноил]-5 -метокситриптофану (28-3К-48),
Ы-[2-(5-бромо-2,3 -дигидро -1 Н-инден-1ил)-3 -меркаптопропаноил]-5-фторотриптофану (28-3К-48),
Ы-[2-(5-бромо-2,3 -дигидро -1 Н-инден-1ил)-3 -меркаптопропаноил] -3-(1Н-пирроло [3,2Ь]хинолин-3-ил)аланину (28-3К-48).
Настоящее изобретение также относится к способу получения соединений формулы (I), отличающемуся тем, что в качестве исходного материала применяют соединение формулы (III)
в которой К3, К4 и η имеют значения, указанные для формулы (I), которое подвергают воздействию восстанавливающего агента, такого как ΝαΒΗ4, например, с получением соединения формулы (IV)
в которой η, К3 и К4 имеют значения, указанные здесь ранее, которое переводят при помощи галогенирующего агента, такого как Ме381Вг, например, в соответствующее галогеновое соединение формулы (V)
в которой К3, К4 и η имеют значения, указанные здесь ранее, которое конденсируют, в основной среде, с этил 2-(диэтоксифосфорил) ацетатом с получением соединения формулы (VI) в которой К3, К4 и η имеют значения, указанные здесь ранее, которое подвергают реакции с формальдегидом в основной среде с получением соединения формулы (VII)
в которой К3, К4 и η имеют значения, указанные здесь ранее, которое гидролизируют в присутствии гидроксида натрия с получением соединения формулы (VIII)
в которой К3, К4 и η имеют значения, указанные здесь ранее, которое конденсируют с соединением формулы (IX)
в которой К'1 представляет собой алкиль ную, арильную или циклоалкильную группу, с получением соединения формулы (X)
в которой К3, К4, К'1 и η имеют значения, указанные здесь ранее, которое конденсируют, в присутствии связывающего агента, такого как 1(3 -диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид, например, с соединением формулы (XI) /В (СН2)т
Н.ЙсО®1 (XI) в которой В и т имеют значения, указанные для формулы (I), и К'2 представляет собой алкильную, алкенильную, циклоалкильную, циклоалкилалкильную, арильную, ацильную, арилалкильную или ароильную группу, с получением соединения формулы (^а), частного случая соединений формулы (I)
в которой К'1, К3, К4, К'2, т, η и В имеют значения, указанные здесь ранее, которое может быть частично или полностью гидролизировано в основной среде с получением соединения формулы ^/Ь), частного случая соединений формулы (I)
в которой К3, К4, т, η и В имеют значения, указанные здесь ранее, К1 представляет собой группу К'1 или атом водорода, и К2 представляет собой группу К'2 или атом водорода, при усΊ ловии, что по меньшей мере одна из групп К1 и К2 представляет собой атом водорода, это соединение формулы (Ι/Ь), если К1 представляет собой атом водорода, можно поместить в кислую среду с получением соединения формулы (Ι/с), частного случая соединений формулы (I)
в которой К2, К3, К4, т, η и В имеют значения, указание здесь ранее, и К'1 представляет собой группу формулы (ΙΙ), эти соединения формул с (Ι/а) по (Ι/с) составляют совокупность соединений по изобретению и могут, при желании, быть очищены по традиционной методике разделения, при желании, их переводят в их аддитивные соли с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием, и их необязательно разделяют на их стереоизомеры по традиционной методике разделения.
Настоящее изобретение также относится к способу получения соединений формулы (Ι), который отличается тем, что в качестве исходного материала применяют соединение формулы (X), как указано здесь ранее, диастереоизо меры которого разделяют при помощи хроматографии с получением соединений формул (Ха) и (ХЬ)
в которых К'1, К3, К4 и η имеют значения, указанные здесь ранее, с этим соединением формулы (ХЬ) можно образовать соль с хиральным амином, таким как (К)-(+)-а-метилбензил амин, например, с получением, после разделения при помощи последовательных операций рекристаллизации, соединения формулы (ХЬ')
в которой К'1, К3, К4 и η имеют значения, указанные здесь ранее, которое конденсируют, в присутствии связывающего агента, такого как ЕЭС!, с соединением формулы (Х1а)
в которой К'2, т и В имеют значения, ука занные здесь ранее, с получением соединения формулы (Ι/а), частного случая соединений формулы (Ι/а)
в которой К'1. К'2, К3, К4, т, η и В имеют значения, указанные здесь ранее, диастереоизомеры (2К, 38), (2К, 3К) и (28, 3К) получают аналогично, исходя из соответствующих соединений (Ха) и (ХЬ), также эти соединения можно получать при помощи конденсации соединения формулы (ХЙ!) с соединением формулы (Ха) или (ХЬ), после которой следует разделение при помощи хроматографии.
Соединения формулы (ΙΙΙ) являются либо коммерчески доступными, либо легко получаемыми специалистом при помощи традиционных химических реакций.
Соединения по настоящему изобретению имеют очень ценные фармакологические свойства, так как они позволяют одновременное ингибирование:
ангиотензин Ι преобразующего энзима (АСЕ), который несет ответственность за преобразование ангиотензина Ι в ангиотензин ΙΙ и за разложение брадикинина до неактивных пептидов, нейтральной эндопептидазы (ΝΕΡ), которая несет ответственность за разложение брадикинина и натрийуретического пептида предсердия до неактивных пептидов, и эндотелин-преобразующего энзима (ЕСЕ), который отвечает за преобразование большого эндотелина-1 в эндотелии-1.
Эти энзимы играют ключевую роль в установлении соотношений между сосудорасширяющими, антитрофическими и натрийуретическими пептидами с одной стороны (брадикинин, натрийуретический пептид предсердия) и сосудосжимающими, трофическими и противонатрийуретическими пептидами с другой стороны (ангиотензин ΙΙ, эндотелии-1).
Более того, недавно было показано, что нейтральная эндопептидаза вовлечена в механизмы разложения эндотелина-1. Ингибирование одного и/или другого из этих энзимов делает возможным модулирование пептидергического баланса.
Различные смешанные ингибиторы АСЕ/ΝΕΡ, описанные в литературе, таким образом повышают часть сосудорасширяющих пептидов по отношению к сосудосжимающим пептидам. Однако этот подход предвидит роль, которую играет эндотелиновая система, которая является более вредной, потому что смешанные ингибиторы, ингибируя ΝΕΡ, повышают уровни эндотелина-1, что приводит к снижению ожидаемого терапевтического благоприятного эффекта.
Тройное ингибирование позволяет избежать накопления эндотелина-1, и таким образом ведет к усиленной терапевтической эффективности и к расширению спектра активности соединений.
Эти свойства обозначают, что их можно применять терапевтически при лечении артериальной гипертензии, включая легочную артериальную гипертензию, ишемии миокарда, стенокардии, сердечной недостаточности, васкулопатий, включая диабетические васкулопатий, атеросклероза и постангиопластического рестеноза, острой или хронической почечной недостаточности, сосудистых заболеваний головного мозга, включая удар и субарахноидальное кровоизлияние, периферийной ишемии и токсичности к циклоспорину.
Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям, включающим в качестве активного ингредиента по меньшей мере одно соединение формулы (I), отдельно или в комбинации с одним или более фармацевтически приемлемыми эксципиентами.
Среди фармацевтических композиций по изобретению можно упомянуть более конкретно те, которые пригодны для орального, парентерального, назального, на- или чрескожного, ректального, наязычного, глазного или респираторного применения, и, например, таблетки или драже, подъязычные таблетки, саше, пакетики, желатиновые капсулы, глазированные таблетки, пастилки, суппозитории, кремы, мази, кожные гели и питьевые или инъекционные капсулы.
Полезная дозировка может варьироваться в зависимости от пола, возраста и веса пациента, способа приема и природы терапевтического показания, а также любых связанных лечений и варьируется от 0,1 мг до 1 г в 24 ч за один или более приемов.
Нижеследующие примеры иллюстрируют изобретение, но не ограничивают его никоим образом. Следующие получения дают соединения по изобретению или промежуточные продукты синтеза для применения в получении по изобретению.
Получение 1. 5-Бромо-1-инданон.
Стадия А. 1-(4-Бромофенил)-3-хлоро-1пропанон.
45,3 г хлорида алюминия перемешивают при комнатной температуре в 80 мл СН2С12. Поддерживая энергичное перемешивание, раствор хлорида п-пропионовой кислоты (38,09 г, 28,7 мл, 0,3 моль) медленно выливают в 20 мл СН2С12. Быстро образуется СН2С12-А1С13кислотно-хлоридный комплекс и раствор окрашивается в темно-красный цвет. Раствор бромобензола (47,1 г, 31,6 мл, 0,3 моль) затем вводят по каплям в 20 мл СН2С12. Раствор затем перемешивают на протяжении 15 ч при комнатной температуре. Смесь гидролизируют над 190 г льда, к которому добавлено 7,6 мл концентрированной уксусной кислоты. Органическую фа зу нейтрально промывают и растворитель удаляют при помощи выпаривания при сниженном давлении. Получают темно-красное масло, из которого получают заглавное соединение в виде желтоватого твердого вещества при помощи экстрагирования в горячем состоянии петролейным эфиром.
Точка плавления: 60-61°С.
Стадия В. 5-Бромо-1-инданон.
Смесь 448 г А1С13 (335,98 ммоль) и 112 г №1С1 доводят до 180°С в реакторе. Смесь медленно перемешивают во время введения соединения, полученного на стадии А (44,77 г, 180,9 ммоль), используя шпатель. Температуру поддерживают при 180-220°С. Реакция продолжается на протяжении 30 мин. Гидролиз над 4,5 кг льда в присутствии 135 мл уксусной кислоты дает темно-коричневый осадок, который отфильтровывают, промывают водой и сушат ίη уасиа. Заглавное соединение выделяют при помощи рекристаллизации из метанола. Точка плавления: 126-127°С.
Получение 2. 1-Оксо-5-инданкарбонитрил.
Смесь 5 г соединения, полученного в получении 1 (23 ммоль), и 2,65 г СиСЫ в 6 мл. ΌΜΡ нагревают с обратным холодильником в атмосфере аргона. После перемешивания при 120°С на протяжении 15 ч, смесь добавляют к раствору 11,2 г РеС13 в 35 мл воды и 6 мл концентрированной соляной кислоты. Смесь выдерживают при 60-71°С на протяжении 15 мин. Смесь экстрагируют 3 х 20 мл 10% ЫаНСО3, сушат над Ыа28О4 и концентрируют ίη уасиа с получением заглавного соединения в виде слегка желтоватого твердого вещества. Точка плавления: 129-130°С.
Получение 3. 5-(Метилтио)-1-инданон.
1,27 г СН38Ыа (18,13 ммоль; 1,2 экв.) помещают в 30 мл ΌΜΡ при 0°С. Соединение, полученное в получении 1 (3,19 г; 15,11 ммоль), вводят и смесь перемешивают при комнатной температуре на протяжении 3 ч. Реакционную смесь затем выливают в 150 мл воды и экстрагируют АсОЕ1. Органическую фазу сушат над №ьЗО4 и концентрируют ίη уасиа с получением заглавного соединения в виде коричневатого кристаллического продукта. Точка плавления: 99-102°С.
Получение 4. 5-Гидрокси-1-инданон.
г 5-метокси-1-инданона (30,9 ммоль) добавляют в атмосфере аргона к суспензии 10,31 г хлорида алюминия в 150 мл безводного толуола. Суспензию энергично перемешивают при температуре флегмы. После реагирования на протяжении 30 мин смеси дают вернуться к комнатной температуре и добавляют 30 г льда. Органическую фазу отделяют. Водную фазу промывают 2 х 30 мл этилацетата. Органические фазы объединяют, промывают 4 х 50 мл воды, сушат над Ыа28О4 и концентрируют ίη уасиа с получением заглавного соединения в виде слег11 ка коричневатого твердого вещества. Точка плавления: 183°С.
Получение 5. 5-Этокси-1-инданон.
г соединения, полученного в получении 4 (20,2 ммоль), 5 мл этил йодида и 8,4 г карбоната калия в 200 мл ацетона нагревают с обратным холодильником при перемешивании. После реагирования на протяжении трех часов, суспензию фильтруют, и осадок промывают ацетоном. Ацетон удаляют при сниженном давлении. Твердый остаток отбирают в 25 мл хлороформа, промывают 2 х 10 мл воды, предварительно сушат при помощи концентрированного раствора хлорида натрия, фильтруют над Ыа28О4, и концентрируют ίη уасиа. Заглавное соединение получают в виде оранжеватого твердого вещества. Точка плавления: 82-83°С.
Получение 6. 5-Хлоро-1-инданон.
Способ такой же, как и для получения 1, исходя из хлоробензола.
Получение 7. 5-(Диметиламино)-1-инданон.
Стадия А. Ы-(2,3-Дигидро-1Н-инден-5ил)ацетамид.
Смесь 70 мл уксусного ангидирда и 15 г ацетата натрия добавляют по каплям, при перемешивании, к 50 г 5-аминоиндана. В конце экзотермической реакции раствор нагревают при 100°С на протяжении одного часа. Раствор затем выливают в 500 г льда; наблюдают образование осадка, который собирают при помощи фильтрации и отбирают в 400 мл этилацетата. Раствор промывают 2 х 250 мл воды, 2 х 200 мл. 20% раствора гидрогенкарбоната натрия, сушат над Ыа28О4 и концентрируют ίη уаеиа. Заглавное соединение получают в виде желтого твердого вещества. Точка плавления: 105-106°С.
Стадия В. Ы-(1-Оксо-2,3-дигидро-1Нинден-5-ил)ацетамид.
Раствор 50 г триоксида хроминия, растворенного в смеси 35 мл воды и 150 мл уксусной кислоты добавляют по каплям, при перемешивании, к 62 г соединения, полученного на стадии А в смеси 175 мл уксусной кислоты и 50 мл уксусного ангидирда таким образом, чтобы реакционная смесь оставалась при температуре ниже 10°С. После ночи при комнатной температуре раствор выливают в 1 л ледяной воды. Наблюдают образование осадка, который собирают при помощи фильтрации. Осадок промывают водой до нейтрализации и затем сушат в эксикаторе с получением заглавного соединения в виде желтого твердого вещества. Точка плавления: 172°С.
Стадия С. 5-Амино-1-инданон.
г соединения, полученного на стадии В, растворенного в 700 мл 1,5Н соляной кислоты доводят до температуры флегмы. После реагирования на протяжении одного часа исходный материал полностью переходит в раствор, раствору дают вернуться к комнатной температуре. Реакционную смесь выливают в 800 мл 2М рас твора гидроксида натрия. Осадок отфильтровывают и промывают водой до нейтрализации с получением заглавного соединения в виде желтого твердого вещества. Точка плавления: 184°С.
Стадия Ό. 5-(Диметиламино)-1-инданон.
г соединения, полученного на стадии С (20,2 ммоль), 8,1 мл метил йодида и 7,2 г карбоната натрия в 30 мл ацетона доводят до температуры флегмы при перемешивании. После одной ночи растворитель удаляют ίη уаеиа, получая твердое вещество, которое отбирают в смесь 100 мл этилацетата и 50 мл воды. Органическую фазу отделяют, промывают 4 х 50 мл воды, и затем 50 мл концентрированного раствора хлорида натрия, сушат над №128О4. и концентрируют ίη уаеиа. Получают оранжеватый кристаллический продукт, который очищают при помощи хроматографии над нейтральным глиноземом. Точка плавления: 116°С.
Пример 1. Метил 2-{[3-(ацетилтио)-2-(5бромо-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил)-пропаноил] амино }-3-(1Н-индол-3 -ил)пропаноат.
Стадия А. 5-Бромо-1-инданол.
Соединение, полученное в получении 1 (72,99 ммоль), суспендируют в 380 мл МеОН, и по порциям добавляют борогидрид натрия (145,97 ммоль, 5,54 г) при комнатной температуре. Как только начинается высокоэкзотермическая реакция, температуру контролируют, применяя ледяную баню (Т <40°С). Реакционную смесь затем перемешивают на протяжении 4 ч при комнатной температуре, добавляют 60 мл воды, и проводят концентрирование при сниженном давлении. К получившемуся маслу добавляют 100 мл воды, его экстрагируют 1 х 200 мл ЛсОЕ1. Органическую фазу отделяют, промывают концентрированным ЫаС1, сушат над №ь8О4 и затем концентрируют при сниженном давлении с получением заглавного соединения в виде масла, которое кристаллизируется. Точка плавления: 79-80°С.
Стадия В. 1,5-Дибромоиндан.
Соединение, полученное на стадии А (70,19 ммоль), растворяют в 420 мл СНС13, и бромотриметилсилан (13,90 мл, 105,28 ммоль, 1,5 экв.) добавляют при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивают на протяжении ночи при комнатной температуре. Растворитель и избыток бромотриметилсилана удаляют при помощи выпаривания при сниженном давлении. Масло отбирают в 150 мл СНС13, промывают 2 х 80 мл воды и 3 х 100 мл концентрированного ЫаС1 и сушат над Ыа28О4. Органическую фазу затем концентрируют при сниженном давлении с получением заглавного соединения в виде коричневого масла.
Стадия С. Этил 2-(5-бромо-2,3-дигидро1 Н-инден-1-ил)-2-(диэтоксифосфорил)ацетат.
Триэтил фосфоноацетат (15,47 г, 13,63 мл,
69,06 ммоль) растворяют, при 0°С в атмосфере аргона, в 345 мл дегазированного ΌΜΡ, и затем добавляют 60% ЫаН (3,04 г, 75,97 ммоль, 1,1 экв.) в небольших количествах. Реакционную смесь перемешивают на протяжении 30 мин при комнатной температуре и единоразово добавляют соединение, полученное на стадии В (69,06 ммоль). Смесь перемешивают на протяжении ночи при комнатной температуре. Растворитель выпаривают при сниженном давлении и остаток отбирают в 150 мл воды и экстрагируют 2 х 200 мл ЛеОЕ1. Органическую фазу промывают водой (2 х 100 мл), концентрированным ЫаС1 (2 х 150 мл), сушат над Ыа2§О4 и затем концентрируют при сниженном давлении с получением заглавного соединения в виде масла.
Стадия Ό. Этил 2-(5-бромо-2,3-дигидро1Н-инден-1 -ил)акрилат.
Соединение, полученное на стадии С (76,18 ммоль), параформальдегид (4,60 г, 152,36 ммоль, 2 экв.), и К2СО3 (20,98 г, 2 экв.) нагревают с обратным холодильником в 350 мл ТНЕ на протяжении 15 ч. Смесь концентрируют до трех четвертей, добавляют 100 мл воды и смесь экстрагируют эфиром. Органическую фазу промывают водой, концентрированным ЫаС1, сушат над Ыа28О4 и затем концентрируют при сниженном давлении с получением заглавного соединения в виде масла.
Стадия Е. 2-(5-Бромо-2,3-дигидро-1Нинден-1-ил)акриловая кислота.
Сложный эфир, полученный на стадии Ό (76,18 ммоль) и 57,1 мл. 2Н гидроксида натрия (114,27 ммоль, 1,5 экв.) перемешивают в 240 мл. ацетона при комнатной температуре на протяжении 24 ч. Растворители удаляют при помощи выпаривания и остаток отбирают в воду. Водную фазу экстрагируют эфиром и затем подкисляют 3Н НС1 и в конце экстрагируют эфиром. Органическую фазу промывают водой, концентрированным ЫаС1, сушат над Ыа28О4 и затем концентрируют при сниженном давлении с получением заглавной кислоты.
Стадия Е. 3-(Ацетилтио)-2-(5-бромо-2,3дигидро-1Н-инден-1-ил)пропановая кислота.
Этиленовое соединение, полученное на Стадии Е (48,83 ммоль) растворяют в 100 мл СНС13 и добавляют тиоуксусную кислоту (170,89 ммоль, 3,5 экв.). Смесь перемешивают с обратным холодильником на протяжении 16 ч. Растворитель и избыток тиоуксусной кислоты удаляют при помощи выпаривания при сниженном давлении с получением заглавного соединения в виде четырех стереоизомеров, которые можно разделить на две пары энантиомеров:
- при помощи ЖХВР хроматографии:
ЖХВР Кгошакй С18 5μ 100А, 250 х 4,6 мм, СН3СЫ-Н2О (0,05% ТЕА) 60-40,
К1 (28-38/2К.-3К)=11,44 мин,
К1 (28-3Я/2Я-38)= 12,05 мин ЭСИ масс: 343-345 (МН+);
- при помощи разделения хиральным амином:
8,36 г (24,37 ммоль) полученной смеси растворяют в 50 мл Е12О и затем добавляют Я(+)-(а)-метилбензиламина (1,05 экв., 25,59 ммоль, 3,30 мл). Смесь помещают в холодную камеру при 4°С на 7 дней. Осадок собирают в суспензию в эфире и добавляют 2Н НС1 до достижения рН 1. Органическую фазу промывают водой и затем сушат над №ь8О4. с получением изомера (28-3Р).
Стадия С. Метил 2-{[3-(ацетилтио)-2-(5бромо -2,3 -дигидро -м-инден-1-ил)-пропаноил] амино }-3-(1Н-индол-3 -ил)пропаноат.
Общий способ применим к смести четырех диастереоизомеров или к энантиомерным парам:
Соединение, полученное на стадии Е (смесь пар энантиомеров) (100 мг) растворяют в 2 мл смеси ТНЕ-СНС13, 1-1. К этому раствору добавляют 1,5 экв. ЕЭС1, 1,5 экв. НОВТ, 1,5 экв. Εΐ3Ν и 1,5 экв. гидрохлорида метилового эфира (Ь)триптофана. Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре на протяжении 4 ч. Растворители удаляют при сниженном давлении. Остаток отбирают в 15 мл этилацетата, и органическую фазу промывают 3 х 10 мл 10% раствора гидрогенкарбоната натрия, 3x10 мл 10% раствора лимонной кислоты и 3 х 10 мл концентрированного раствора хлорида натрия, сушат над №-ь8О4 и концентрируют ίη уаеиа.
Пример 1 а) 28-38-48.
Масло, выделенное при помощи ЖХВР хроматографии.
Пример 1 Ь) 2Ρ-3Ρ-48.
Пример 1 с) 28-3К-48.
Масло, выделенное при помощи ЖХВР хроматографии.
Пример 1 6) 2Р-38-48.
Пример 2. Метил 2-{(3-(ацетилтио)-2-(5циано-23-дигидро-1Н-инден-1-ил)-пропаноил] амино }-3-(1Н-индол-3 -ил)пропаноат.
Способ такой же, как в примере 1, исходя из соединения, полученного в получении 2. Последнюю стадию проводят в смеси из четырех диастереоизомеров. Масло.
Пример 3. Метил 2-{{3-(ацетилтио)-2-(5метилтио-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил)пропаноил] амино }-3-(1Н-индол-3-ил)пропаноат.
Стадия А. 5-Метилтио-1-инданол.
Способ такой же, как для стадии А примера 1, исходя из соединения, полученного в получении 3.
Стадия В. Этил 2-(5-метилтио-2,3-дигидро1 Н-инден-1-ил)-2-(диэтоксифосфорил) ацетат.
ммоль бромотриметилсилана добавляют, при перемешивании в атмосфере аргона, к раствору 20 ммоль соединения, полученного на стадии А в 50 мл безводного ТНЕ при -78°С. Температуре смеси дают подняться до -20°С. Этот раствор добавляют к раствору триэтил фосфоноацетатного аниона, полученному действием гидрида натрия (20 ммоль) триэтил фосфоноацетатацетат (22 ммоль). После ночи при комнатной температуре, растворитель удаляют и остаток очищают при помощи хроматографии на силикагеле. Заглавное соединение получают в виде масла.
Стадия С. Метил 2-{[3-(ацетилтио)-2-(5метилтио-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил)-пропаноил] амино }-3-(1Н-индол-3-ил)пропаноат.
Способ такой же, как для стадий Ό, Е, Е и С примера 1. Последнюю стадию проводят в смеси из четырех диастереоизомеров. Масло.
Пример 4. Метил 2-{[3-(ацетилтио)-2-(5метокси-23-дигидро-1Н-инден-1-ил)пропаноил] амино }-3-(1Н-индол-3 -ил)пропаноат.
Способ такой же, как в примере 3, исходя из 5-метокси-1-инданона. Последнюю стадию проводят в смеси из четырех диастереоизомеров. Масло.
Пример 5. Метил 2-{[3-(ацетилтио)-2-(4метокси-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил)-пропаноил] амино }-3-(1Н-индол-3-ил)пропаноат.
Способ такой же, как в примере 1, исходя из 4-метокси-1-инданона. Последнюю стадию проводят в смеси из четырех диастереоизомеров. Масло.
Пример 6. Метил 2-{[3-(ацетилтио)-2-(6метокси-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил)-пропаноил]амино }-3 -(1Н-индол-3 -ил)пропаноат.
Способ такой же, как в примере 3, исходя из 6-метокси-1-инданона. Последнюю стадию проводят в смеси из четырех диастереоизомеров. Масло.
Пример 7. Метил 2-{[3-(ацетилтио)-2-(5гидрокси-23-дигидро-1Н-инден-1-ил)пропаноил] амино }-3-(1Н-индол-3-ил)пропаноат.
Стадия А. 3-(Ацетилтио)-2-(5-гидрокси2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил)пропановая кислота.
Соединение, полученное на стадии Е примера 1 (смесь из четырех диастереоизомеров) (0,4 г, 1,4 ммоль), растворяют в 3 мл СН2С12 и полученный раствор охлаждают до 0°С. К смеси добавляют 1,3 мл 1М раствора трибромида бора в СН2С12. После перемешивания на протяжении 15 мин при комнатной температуре смесь выдерживают при 40°С на протяжении 30 мин. Раствор затем гидролизируют 6 мл воды, и затем подкисляют при помощи 2 мл 1Н НС1. Раствор экстрагируют 2x15 мл эфира. Органические фазы объединяют, дважды промывают 20 мл воды и затем предварительно сушат при помощи 15 мл концентрированного раствора хлорида натрия, и сушат над Ыа28О4 и затем концентрируют ίη уаеиа, с получением масла, которое очищают при помощи пролу-препаративной ЖХВР.
Стадия В. Метил 2-{[3-(ацетилтио)-2-(5гидрокси-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил)пропаноил] амино }-3-(1Н-индол-3-ил)пропаноат.
Способ такой же, как для стадии С примера 1. Последнюю стадию проводят в смеси из четырех диастереоизомеров. Масло.
Пример 8. Метил 2-{[3-(ацетилтио)-2-(5этокси-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил)пропаноил] амино }-3-(1Н-индол-3 -ил)пропаноат.
Способ такой же, как в примере 3, исходя из соединения, полученного в получении 5. Последнюю стадию проводят в смеси из четырех диастереоизомеров. Масло.
Пример 9. Метил 2-{[3-(ацетилтио)-2-(5хлоро-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил)пропаноил] амино }-3-(1Н-индол-3 -ил)пропаноат.
Способ такой же, как в примере 1, исходя из соединения, полученного в получении 6. Последнюю стадию проводят в смеси из четырех диастереоизомеров. Масло.
Пример 10. Метил 2-{[3-(ацетилтио)-2-(5диметиламино-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил)пропаноил] амино }-3-(1Н-индол-3-ил)пропаноат.
Способ такой же, как в примере 3, исходя из соединения, полученного в получении 7. Последнюю стадию проводят в смеси из четырех диастереоизомеров. Масло.
Пример 11. Метил 2-{[3-(ацетилтио)-2(2,3-дигидро-1Н-инден-1 -ил)пропаноил]амино }-3-(1Н-индол-3 -ил)пропаноат.
Способ такой же, как в примере 1, исходя из инданона. Последнюю стадию проводят в смеси из четырех диастереоизомеров. Масло.
Пример 12. Метил 2-{(3-(ацетилтио)-2(1,2,3,4-тетрагидро-1 -нафталенил)пропаноил] амино }-3-(1Н-индол-3 -ил)пропаноат.
Способ такой же, как в примере 1, исходя из 3,4-дигидро-1(2Н)-нафталенона.
Последнюю стадию проводят в смеси из четырех диастереоизомеров. Масло.
Пример 13. Ы-[2-(5-Бромо-2,3-дигидро-1Нинден-1-ил)-3 -меркаптопропаноил]триптофан.
Соединение, полученное в примере 1 растворяют в 2 мл дегазированного метанола. После 10 минутного перемешивания при комнатной температуре к раствору добавляют 6 экв. дегазированного 1М раствора гидроксида натрия. Полученный раствор перемешивают при комнатной температуре в атмосфере аргона. Протекание реакции отслеживают при помощи ЖХВР. Когда реакция завершается, раствор подкисляют до рН = 1 при помощи 1Н соляной кислоты. Метанол удаляют ίη уаеиа, к остатку добавляют 10 мл воды и проводят экстрагирование при помощи 10 мл хлороформа. Органическую фазу сушат над Ыа28О4 и концентрируют ίη уаеиа.
Пример 13 а): 28-38-48 [а]15в=+8,80.
Точка плавления (разложение)= 163-165°С.
Пример 13 Ь): 2К-3К-48 [а]1' =-27,20.
Точка плавления (разложение)=135-136°С. Пример 13 с): 28-3К-48 [а]15в = +20,80.
Точка плавления (разложение)=126-128°С.
Пример 13 6): 2К-38-48 [а]15 с = -66,80.
Точка плавления (разложение)=130-132°С.
Примеры с 14 по 24 получают, следуя примеру 13, исходя из соответствующих соединений.
Пример 14. П-[2-(5-Циано-23-дигидро-1Нинден-1-ил)-3 -меркаптопропаноил]триптофан.
Исходный материал: пример 2.
Твердое вещество.
ЭСИ масс: 434 (МН+).
Пример 15. И-[2-(5-Метилтио-2,3-дигидро1Н-инден-1-ил)-3-меркаптопропаноил]триптофан.
Исходный материал: пример 3.
Твердое вещество.
ЭСИ масс: 455 (МН+).
Пример 16. И-[2-(5-Метокси-2,3-дигидро1Н-инден-1-ил)-3-меркаптопропаноил]триптофан.
Исходный материал: пример 4
Твердое вещество.
ЭСИ масс: 439 (МН+)
Пример 17. И-[2-(4-Метокси-2,3-дигидро1Н-инден-1-ил)-3-меркаптопропаноил]триптофан.
Исходный материа: пример 5.
Твердое вещество.
ЭСИ масс: 439 (МН+).
Пример 18. И-[2-(6-Метокси-2,3-дигидро1Н-инден-1-ил)-3-меркаптопропаноил]триптофан.
Исходный материал: пример 6.
Твердое вещество.
ЭСИ масс: 439 (МН+).
Пример 19. И-[2-(5-Гидрокси-23-дигидро1Н-инден-1-ил)-3-меркаптопропаноил]триптофан.
Исходный материал: пример 7.
Твердое вещество.
ЭСИ масс: 425 (МН+).
Пример 20. И-[2-(5-Этокси-2,3-дигидро1Н-инден-1-ил)-3-меркаптопропаноил]триптофан.
Исходный материал: пример 8.
Твердое вещество.
ЭСИ масс: 453 (МН+).
Пример 21: И-[2-(5-Хлоро-2,3-дигидро-1Нинден-1-ил)-3-меркаптопропаноил]триптофан.
Исходный материал: пример 9.
Твердое вещество.
ЭСИ масс: 443-445 (МН+).
Пример 22. И-[2-(5-Диметиламино-2,3дигидро-1Н-инден-1-ил)-3-меркаптопропаноил] триптофан.
Исходный материал: пример 10.
Твердое вещество.
ЭСИ масс: 452 (МН+).
Пример 23. И-[2-(23-Дигидро-1Н-инден-1ил)-3-меркаптопропаноил]триптофан.
Исходный материал: пример 11.
Твердое вещество.
ЭСИ масс: 409 (МН+).
Пример 24. И-[2-(1,2,3,4-Тетрагидро-1нафталенил)-3-меркаптопропаноил]триптофан.
Исходный материал: пример 12.
Твердое вещество.
ЭСИ масс: 423 (МН+).
Пример 25. Метил 2-{[3-(ацетилтио)-2-(5бромо-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил)пропаноил] амино }-3-(2-хинолил)пропаноат.
Соединение, полученное на стадии Р примера 1 (смесь из четырех диастереоизомеров) (100 мг), растворяют в 2 мл смеси ТНР-СНС13,
1- 1. К этому раствору добавляют 1,5 экв. ЕЭСТ 1,5 экв. НОВТ, 1,5 экв. Εΐ3Ν и 1,5 экв. метил (8)-
2- амино-3 -(2-хинолил)пропаноата. Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре на протяжении 4 ч. Растворители удаляют при сниженном давлении. Остаток отбирают в 15 мл этилацетата и органическую фазу промывают 3 х 10 мл 10% раствора гидрогенкарбоната натрия 3x10 мл 10% раствора лимонной кислоты и 3 х 10 мл концентрированного раствора хлорида натрия. сушат над Να28Ο4 и концентрируют ίη уасиа. Заглавное соединение получают при помощи ЖХВР хроматографии. Масло.
Пример 26. Метил 2-{[3-(ацетилтио)-2-(5бромо-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил)пропаноил] амино }-3-(1-метил-1Н-индол-3-ил)пропаноат.
Способ такой же, как в примере 25, заменяя метил (8)-2-амино-3-(2-хинолил)пропаноат на метил (8)-2-амино-3-(1-метил-1Н-индол-3ил)пропаноат. Масло.
Пример 27. Метил 2-{[3-(ацетилтио)-2-(5бромо-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил)пропаноил] амино }-3-(1Н-пирроло [2,3-Ь] пиридин-3-ил) пропаноат.
Способ такой же, как в примере 25, исходя из очищенного диастереоизомера (2К.-38) соединения, полученного на стадии Р примера 1, и заменяя метил (8)-2-амино-3-(2-хинолил)пропаноат метил 2-амино-3-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)пропаноат (рацемическая смесь). Два полученных диастереоизомера разделяют при помощи ЖХВР хроматографии: ЖХВР КгошаШ С18 5μ 100А, 250 х 4,6 мм. СН3СН-Н2О (0,05% ТРА) 40-60.
Пример 27 а) 2В-38-48: Кг= 9,71 мин - масло.
Пример 27 Ь) 2В-38-4В: Кг= 12,47 мин масло.
Пример 28. Метил 2-{[3-(ацетилтио)-2-(5бромо-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил)пропаноил] амино }-3-(1-бензотиен-3 -ил)пропаноат.
Способ такой же, как в примере 25, заменяя метил (8)-2-амино-3-(2-хинолил)пропаноат на метил (8)-2-амино-3-(1-бензотиен-3-ил)пропаноат. Масло.
Пример 29. Метил 2-{[3-(ацетилтио)-2-(5бромо-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил)пропаноил] амино }-3-(1Н-имидазол-4-ил)пропаноат.
Способ такой же, как в примере 25, заменяя метил (8)-2-амино-3-(2-хинолил)-пропаноат на метил (8)-2-амино-3-(1Н-имидазол-4-ил) пропаноат.
Пример 30. Метил 2-{[3-(ацетилтио)-2-(5бромо-23-дигидро-1Н-инден-1-ил)пропаноил] амино }-3-(3-пиридинил)пропаноат.
Способ такой же, как в примере 25, заменяя метил (8)-2-амино-3-(2-хинолил)пропаноат на метил (8)-2-амино-3-(3-пиридинил)пропаноат.
Пример 31. М-[2-(5-Бромо-2,3-дигидро-1Нинден-1-ил)-3 -меркаптопропаноил] -3-(2-хинолил)аланин.
Соединение, полученное в примере 25, растворяют в 2 мл дегазированного метанола. После 10 минутного перемешивания при комнатной температуре к раствору добавляют 6 экв. дегазированного 1М раствора гидроксида натрия. Полученный раствор перемешивают при комнатной температуре в атмосфере аргона. Протекание реакции отслеживают при помощи ЖХВР. По завершении реакции раствор подкисляют до рН = 1 при помощи 1Н соляной кислоты. Метанол удаляют ίη уасиа, к остатку добавляют 10 мл воды и проводят экстракцию при помощи 10 мл хлороформа. Органическую фазу отделяют, сушат над Ν;·ι28Ο.·|. концентрируют ίη уасиа, и очищают при помощи ЖХВР хроматографии. Твердое вещество. ЭСИ масс = 499-501 (МН+).
Примеры с 32 по 36 получают, следуя примеру 31, исходя из соответствующего субстрата.
Пример 32. №[2-(5-Бромо-2,3-дигидро-1Нинден-1-ил)-3 -меркаптопропаноил] -1 -метилтриптофан.
Исходный материал: пример 26.
Твердое вещество.
ЭСИ масс: 501-503 (МН+).
Пример 33. №[2-(5-Бромо-2,3-дигидро-1Нинден-1-ил)-3 -меркаптопропаноил] -3-(1Н-пирроло [2,3-Ь]пиридин-3 -ил)аланин.
Исходный материал: пример 27а) или пример 27Ь).
Твердое вещество.
ЭСИ масс: 488-490 (МН+).
Пример 33 а) 28-3Κ-48 : = 4,99 мин.
Пример 33 Ь) 28-3Κ-4Κ : Βί = 5,49 мин.
Пример 34. 3-(1-Бензотиен-3-ил)-№(5бромо-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил)-3 -меркаптопропаноил]аланин.
Исходный материал: пример 28.
Твердое вещество.
ЭСИ масс: 500-502 (МН+).
Пример 35. №[2-(5-Бромо-2,3-дигидро-1Нннден-1-ил)-3 -меркаптопропаноил]гистидин.
Исходный материал: пример 29.
Твердое вещество.
ЭСИ масс: 438-440 (МН+).
Пример 36. №[2-(5-Бромо-2,3-дигидро-1Нинден-1-ил)-3 -меркаптопропаноил] -3-(3 -пиридинил)аланин.
Исходный материал: пример 30.
Твердое вещество.
ЭСИ масс: 448-450 (МН+).
Пример 37. Метил 2-{[3-(ацетилтио)-2-(5бромо-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил)пропаноил] амино }-3-(1-тритил-1Н-имидазол-4-ил)пропаноат.
Соединение, полученное на стадии Р примера 1 (300 мг), растворяют в 8 мл смеси ТНРСНС13, 1-1. К этому раствору добавляют 1,5 экв. ΕΌΟΙ, 1,5 экв. НОВТ, 1,5 экв. Εΐ3Ν и 1,5 экв. метил (8)-2-амино-3-( 1 -тритил-1Н-имидазол-4ил)пропаноата. Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре на протяжении 4 ч. Растворители удаляют при сниженном давлении. Остаток отбирают в 15 мл этилацетата, и органическую фазу промывают 3 х 20 мл 10% раствора гидрогенкарбоната натрия, 3 х 20 мл 10% раствора лимонной кислоты, и 3 х 20 мл концентрированного раствора хлорида натрия, сушат над №28СО4, концентрируют ίη уасиа и очищают при помощи ЖХВР хроматографии. Масло.
Пример 38. №[2-(5-Бромо-2,3-дигидро-1Нинден-1-ил)-3 -меркаптопропаноил] -1 -тритилгистидин.
Соединение, полученное в примере 37, растворяют в 5 мл дегазированного метанола. После 10-минутного перемешивания при комнатной температуре к этому раствору добавляют 4 экв. дегазированного 1М раствора гидроксида натрия. Полученный раствор перемешивают при комнатной температуре в атмосфере аргона на протяжении 5 ч. Протекание реакции отслеживают при помощи ЖХВР. По завершении реакции, раствор подкисляют до рН = 1 при помощи 1Н соляной кислоты. Метанол удаляют ίη уасиа, к остатку добавляют 10 мл воды и проводят экстракцию при помощи 10 мл хлороформа. Органическую фазу отделяют, сушат над №28О4, концентрируют ίη уасиа и очищают при помощи ЖХВР хроматографии. Твердое вещество.
Примечание: соединение примера 35 можно получить, исходя из соединения примера 38, по следующему способу.
Соединение, полученное в примере 38, растворяют в 10 мл смеси 95/2.5/2,5 ТРА/ Н2О/этандитиол. После 30-минутного перемешивания при комнатной температуре в атмосфере аргона, растворители удаляют ίη уасиа. Продукт очищают при помощи ЖХВР.
Пример 39. Метил 2-{[3-(ацетилтио)-2-(5бромо-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил)пропаноил] амино }-3-(7-метокси-1Н-индол-3-нл)пропаноат.
Способ такой же, как в примере 25, исходя из очищенного диастереоизомера (28-3К.) соединения, полученного на стадии Р примера 1, и заменяя метил (8)-2-амино-3-(2-хинолил)пропаноат на метил 2-амино-3-(7-метокси-1Н-индол-3-ил)пропаноат (рацемическая смесь). Два полученных диастереоизомера разделяют при помощи ЖХВР хроматографии : ЖХВР Кгота811 С18 5μ 100А, 250 х 4,6 мм. СН3С^Н2О (0,05% ТРА) 70-30.
Пример 39а) (1-ый диастереоизомер): К =
11,72 мин - масло.
Пример 39Ь) (2-ой диастереоизомер): Κί =
12,28 мин - масло.
Пример 40. Метил 2-{[3-(ацетилтио)-2-(5бромо-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил)пропаноил] амино }-3-(5-гидрокси-1Н-нндол-3-ил)пропаноат.
Способ такой же, как в примере 25, исходя из очищенного диастереоизомера (28-3К) соединения, полученного на стадии Р примера 1, и заменяя метил (8)-2-амино-3-(2-хинолил)пропаноат на метил 2-амино-3-(5-гидрокси-1Ниндол-3-ил)пропаноат (рацемическая смесь). Два полученных диастереоизомера разделяют при помощи ЖХВР хроматографии: ЖХВР Кготакй С18 5μ 100А, 250 х 4,6 мм, СН3СНН2О (0,05% ТРА) 60-40.
Пример 40а) (1-ый диастереоизомер): К, = 9,20 мин - масло.
Пример 40Ь) (2-ой диастереоизомер): К, = 9,29 мин - масло.
Пример 41. Метил 2-{[3-(ацетилтио)-2-(5бромо-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил)пропаноил] амино }-3-(5-метокси-1Н-индол-3-ил)пропаноат.
Способ такой же, как в примере 25, исходя из очищенного диастереоизомера (28-3К) соединения, полученного на стадии Р примера 1, и заменяя метил (8)-2-амино-3-(2-хинолил) пропаноат на метил 2-амино-3-(5-метокси-1Ниндол-3-ил)пропаноат (рацемическая смесь). Два полученных диастереоизомера разделяют при помощи ЖХВР хроматографии : ЖХВР Кготакй С18 5μ 100А, 250 х 4,6 мм. СН3СНН2О (0,05% ТЕА) 70-30.
Пример 41а) (1-ый диастереоизомер): К, = 9,54 мин - масло.
Пример 41Ь) (2-ой диастереоизомер): К, = 10,11 мин - масло.
Пример 42. Метил 2-{[3-(ацетилтио)-2-(5бромо-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил)пропаноил] амино }-3-(5-бромо-1Н-индол-3-ил)пропаноат.
Способ такой же, как в примере 25, исходя из очищенного диастереоизомера (28-3К) соединения, полученного на стадии Р примера 1, и заменяя метил (8)-2-амино-3-(2-хинолил)пропаноат на метил 2-амино-3-(5-бромо-1Н-индол3-ил)пропаноат (рацемическая смесь). Два полученных диастереоизомера разделяют при помощи ЖХВР хроматографии : ЖХВР Кготакй С18 5μ 100А, 250 х 4,6 мм, СН3С^Н2О (0.05%ТРА) 70-30.
Пример 42а) (1-ый диастереоизомер): К, = 16,36 мин - масло.
Пример 42Ь) (2-ой диастереоизомер): К, = 16,83 мин - масло.
Пример 43. Метил 2-{[3-(ацетилтио)-2-(5бромо-2,3-дигидро-м-инден-1-ил)пропаноил] амино }-3-(5-метил-1Н-индол-3-ил)пропаноат.
Способ такой же, как в примере 25, исходя из очищенного диастереоизомера (28-3К) соединения, полученного на стадии Р примера 1, и заменяя метил (8)-2-амино-3-(2-хинолил)пропаноат на метил 2-амино-3-(5-метил-1Н-индол3-ил)пропаноат (рацемическая смесь). Два полученных диастереоизомера разделяют при по мощи ЖХВР хроматографии : ЖХВР Кготакй С18 5μ 100А, 250 х 4,6 мм, СН3С^Н2О (0,05% ТРА) 70-30.
Пример 43 а) (1-ый диастереоизомер): К, = 14,10 мин - масло.
Пример 43Ь) (2-ой диастереоизомер): К, =
14.53 мин - масло.
Пример 44. Метил 2-{[3-(ацетилтио)-2-(5бромо-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил)пропаноил] амино }-3-(6-метил-1Н-индол-3-ил)пропаноат.
Способ такой же, как в примере 25, исходя из очищенного диастереоизомера (28-3К) соединения, полученного на стадии Р примера 1, и заменяя метил (8)-2-амино-3-(2-хинолил)пропаноат на метил 2-амино-3-(6-метил-1Н-индол3-ил)пропаноат (рацемическая смесь). Два полученных диастереоизомера разделяют при помощи ЖХВР хроматографии : ЖХВР Кготакй С18 5μ 100А, 250 х 4,6 мм, СН3С^Н2О (0,05% ТРА) 70-30.
Пример 44а) (1-ый диастереоизомер): К, = 14,00 мин - масло.
Пример 44Ь) (2-ой диастереоизомер): К, =
14.54 мин - масло.
Пример 45. Метил 2-{[3-(ацетилтио)-2-(5бромо-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил)пропаноил] амино }-3-(6-фторо-1Н-индол-3-ил)пропаноат.
Способ такой же, как в примере 25, исходя из очищенного диастереоизомера (28-3К) соединения, полученного на стадии Р примера 1, и заменяя метил (8)-2-амино-3-(2-хинолил)пропаноат на метил 2-амино-3-(6-фторо-1Н-индол3-ил)пропаноат (рацемическая смесь). Два полученных диастереоизомера разделяют при помощи ЖХВР хроматографии: ЖХВР Кготакп С18 5μ 100А, 250 х 4,6 мм, СН3С^Н2О (0,05% ТРА) 60-40.
Пример 45а) (1-ый диастереоизомер): К = 11,09 мин - масло.
Пример 45Ь) (2-ой диастереоизомер): К, = 11,90 мин - масло.
Пример 46. Метил 2-{[3-(ацетилтио)-2-(5бромо-23-дигидро-1Н-инден-1-ил)пропаноил] амино }-3-(5-фторо-1Н-индол-3-ил)пропаноат.
Способ такой же. как в примере 25, исходя из очищенного диастереоизомера (28-3К) соединения, полученного на стадии Р примера 1, и заменяя метил (8)-2-амино-3-(2-хинолил)пропаноат на метил 2-амино-3-(5-фторо-1Н-индол3-ил)пропаноат (рацемическая смесь). Два полученных диастереоизомера разделяют при помощи ЖХВР хроматографии : ЖХВР Кготакй С18 5μ 100А, 250 х 4,6 мм, СН3С^Н2О (0,05% ТРА) 70-30.
Пример 46а) (1-ый диастереоизомер): К, =
11,13 мин - масло.
Пример 46Ь) (2-ой диастереоизомер): К, =
11,77 мин - масло.
Пример 47. Метил 2-{[3-(ацетилтио)-2-(5бромо-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил)пропаноил] амино }-3-(1Н-индазол-3 -ил)пропаноат.
Способ такой же, как в примере 25, исходя из очищенного диастереоизомера (28-3К) соединения, полученного на стадии Г примера 1, и заменяя метил (8)-2-амино-3-(2-хинолил)пропаноат на метил 2-амино-3-(1Н-индазол-3ил)пропаноат (рацемическая смесь). К, смесь (ЖХВР Кготакй С18 5μ 100А, 250х 4,6 мм. СН3СЫ-Н2О (0,05% ТГА) 70-30) = 7,87 мин. Масло.
Пример 48. Метил 2-{[3-(ацетилтио)-2-(5бромо-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил)пропаноил] амино }-3-(1Н-пирроло [2,3-с]пирндин-3-ил) пропаноат.
Способ такой же, как в примере 25, исходя из очищенного диастереоизомера (28-3К.) соединения, полученного на стадии Г примера 1, и заменяя метил (8)-2-амино-3-(2-хинолил)пропаноат на метил 2-амино-3-(1Н-пирроло[2,3-с] пиридин-3-ил)пропаноат (рацемическая смесь). Два полученных диастереоизомера разделяют при помощи ЖХВР хроматографии: ЖХВР Кготакй С18 5μ 100 А, 250 х 4,6 мм, СН3СЫН2О (0,05% ТГА) 50-50.
Пример 48а) (1-ый диастереоизомер): К = 4,70 мин - масло.
Пример 48Ь) (2-ой диастереоизомер): К, = 5,62 мин - масло.
Пример 49. Метил 2-{[3-(ацетилтио)-2-(5бромо-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил)пропаноил] амино }-3-(9-акридинилил)пропаноат.
Способ такой же, как в примере 25, исходя из очищенного диастереоизомера (28-3К.) соединения, полученного на стадии Г примера 1, и заменяя метил (8)-2-амино-3-(2-хинолил)пропаноат на метил 3-(9-акридинил)-2-аминопропаноат (рацемическая смесь). Два полученных диастереоизомера разделяют при помощи ЖХВР хроматографии: ЖХВР Кготакй С18 5μ 100А, 250 х 4,6 мм, СН3СЫ-Н2О (0,05% ТГА) 50-50.
Пример 49а) (1-ый диастереоизомер) : К, = 6,48 мин - масло.
Пример 49Ь) (2-ой диастереоизомер): К, = 7,00 мин - масло.
Пример 50. Метил 2-{[3-(ацетилтио)-2-(5бромо-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил)пропаноил] амино }-3-(1Н-пирроло [3,2-й] хинолин-3-ил) пропаноат.
Способ такой же, как в примере 25, исходя из очищенного диастереоизомера (28-3К.) соединения, полученного на стадии Г примера 1, и заменяя метил (8)-2-амино-3-(2-хинолил)пропаноат на метил 2-амино-3-(1Н-пирроло[3,2-й] хинолин-3-ил)пропаноат (рацемическая смесь). Два полученных диастереоизомера разделяют при помощи ЖХВР хроматографии: ЖХВР Кготакй С18 5μ 100А, 250 х 4,6 мм, СН3СЫН2О (0,05% ТГА) 70-30.
Пример 50а) (1-ый диастереоизомер): К = 3,30 мин - масло пример 50Ь) (2-ой диастереоизомер): К, = 3,87 мин - масло.
Пример 51. Метил 2-{[3-(ацетилтио)-2-(5метокси-2,3-Дигидро-1Н-инден-1-ил)пропаноил] амино }-3-(5-гидрокси-1Н-индол-3-ил) пропаноат.
Способ такой же, как в примере 1, исходя из 5-метокси-1-инданон и, на стадии С, конденсируя гидрохлорид метилового эфира 5гидрокситриптофана с очищенным диастереоизомером (28-3К.) соединения, полученного на стадии Г. Два полученных диастереоизомера разделяют при помощи ЖХВР хроматографии : ЖХВР Кготакй С18 5μ 100А, 250 х 4,6 мм, СН3СЫ-Н2О (0,05% ТГА) 60-40.
Пример 51а) (1-ый диастереоизомер): =
5,80 мин - масло.
Пример 51 Ь) (2-ой диастереоизомер): К, = 6,10 мин - масло.
Пример 52. Ы-[2-(5-Бромо-2,3-дигидро-1Нинден-1-ил)-3-меркаптопропаноил]-7-метокситриптофан.
Способ такой же, как в примере 13, исходя из соединения, полученного в примере 39 (смесь). Два полученных диастереоизомера разделяют при помощи ЖХВР хроматографии ЖХВР Кготакй С18 5μ 100А, 250 х 4,6 мм, СН3СЫ-Н2О (0.05% ТГА) 70-30.
Пример 52а) (1-ый диастереоизомер): = 6,57 мин - твердое вещество пример 52Ь) (2-ой диастереоизомер): = 6,16 мин - твердое вещество ЭСИ масс: 517-519 (МН+).
Пример 53. Ы-[2-(5-Бромо-23-дигидро-1Нинден-1-ил)-3-меркаптопропаноил]-5-гидрокситриптофан.
Способ такой же, как в примере 13, исходя из соединения, полученного в примере 40а):
Пример 53а) (28-3К.-48): К = 3,91 мин.
(ЖХВР Кготакй С18 5μ 100А, 250 х 4,6 мм, СН3СЫ-Н2О (0,05% ТГА) 70-30).
Твердое вещество - ЭСИ масс: 503-505 (МН+).
Пример 54. Ы-[2-(5-Бромо-2,3-дигидро-1Нинден-1-ил)-3-меркаптопропаноил]-5-метокситриптофан.
Способ такой же, как в примере 13, исходя из соединения, полученного в примере 41 (смесь). Два полученных диастереоизомера разделяют при помощи ЖХВР хроматографии: ЖХВР Кготакй С18 5μ 100А, 250 х 4,6 мм, СН3СЫ-Н2О (0,05% ТГА) 70-30.
Пример 54а) (28-3К.-48): К = 5,55 мин твердое вещество - ЭСИ масс: 517-519 (МН+).
Пример 54Ь) (28-3К.-4К.): К = 5,77 мин твердое вещество - ЭСИ масс : 517-519 (МН+).
Пример 55. 5-Бромо-Ы-[2-(5-бромо-23дигидро-1Н-инден-1-ил)-3-меркаптопропаноил] триптофан.
Способ такой же, как в примере 13, исходя из соединения, полученного в примере 42 (смесь). Два полученных диастереоизомера разделяют при помощи ЖХВР хроматографии:
ЖХВР КтотаШ С18 5μ 100А, 250 х 4,6 мм, СН3СЫ-Н2О (0,05% ТРА) 70-30.
Пример 55а) (1-ый диастереоизомер): К =
7.94 мин - твердое вещество ЭСИ масс: 565-567569 (МН+).
Пример 55Ь) (2-ой диастереоизомер): К, = 8,63 мин - твердое вещество - ЭСИ масс: 565567-569 (МН+).
Пример 56. Х-[2-(5-Бромо-2,3-дигидро-1Нинден-1-ил)-3 -меркаптопропноил]-5 -метилтриптофан.
Способ такой же, как в примере 13, исходя из соединения, полученного в примере 43 (смесь). Два полученных диастереоизомера разделяют при помощи ЖХВР хроматографии : ЖХВР КтотаШ С18 5μ 100А, 250 х 4,6 мм, СН3СЫ-Н2О (0,05% ТРА) 70-30.
Пример 56а) (1-ый диастереоизомер): К, =
6.94 мин -твердое вещество - ЭСИ масс: 501-503 (МН+).
Пример 56Ь) (2-ой диастереоизомер): К, = 7,42 мин - твердое вещество - ЭСИ масс: 501503 (МН+).
Пример 57. Ы-[2-(5-Бромо-2,3-дигидро-1Нинден-1-ил)-3 -меркаптопропаноил]-6-метилтриптофан.
Способ такой же, как в примере 13, исходя из соединения, полученного в примере 44 (смесь). Два полученных диастереоизомера разделяют при помощи ЖХВР хроматографии : ЖХВР КтотаШ С18 5μ 100А, 250 х 4,6 мм, СН3СЫ-Н2О (0,05% ТРА) 70-30.
Пример 57а) (1-ый диастереоизомер): К, = 7,13 мин - твердое вещество - ЭСИ масс: 501503 (МН+).
Пример 57Ь) (2-ой диастереоизомер): К, = 7,67 мин - твердое вещество - ЭСИ масс: 501503 (МН+).
Пример 58. Ы-[2-(5-Бромо-2,3-дигидро-1Нинден-1-ил)-3 -меркаптопропаноил]-6-фторотриптофан.
Способ такой же, как в примере 13, исходя из соединения, полученного в примере 45 (смесь). Два полученных диастереоизомера разделяют при помощи ЖХВР хроматографии : ЖХВР КтотаШ С18 5μ 100А, 250 х 4,6 мм, СН3СЫ-Н2О (0,05% ТРА) 70-30.
Пример 58а) (1-ый диастереоизомер): К, = 6,10 мин - твердое вещество - ЭСИ масс: 505507 (МН+).
Пример 58Ь) (2-ой диастереоизомер): К, = 6,40 мин - твердое вещество - ЭСИ масс: 505507 (МН+).
Пример 59. Х-[2-(5-Бромо-2,3-дигидро-1Нинден-1-ил)-3 -меркаптопропаноил]-5-фторотриптофан.
Способ такой же, как в примере 13, исходя из соединения, полученного в примере 46 (смесь). Два полученных диастереоизомера разделяют при помощи ЖХВР хроматографии :
ЖХВР Ктотакй С18 5μ 100А, 250 х 4,6 мм, СН3СЫ-Н2О (0,05% ТРА) 70-30.
Пример 59а) (28-3К-48): К, = 6,09 мин твердое вещество - ЭСИ масс : 505-507 (МН+).
Пример 59Ь) (28-3К-4К): К, = 5,99 мин твердое вещество - ЭСИ масс : 505-507 (МН+).
Пример 60. Х-[2-(5-Бромо-2,3-дигидро-1Нинден-1-ил)-3 -меркаптопропаноил] -3-(1Н-индазол-3 -ил)аланин.
Способ такой же, как в примере 13, исходя из соединения, полученного в примере 47 (смесь). Два полученных диастереоизомера разделяют при помощи ЖХВР хроматографии : ЖХВР Ктотакй С18 5μ 100А, 250 х 4,6 мм, СН3СЫ-Н2О (0,05% ТРА) 60-40.
Пример 60а) (28-3К-48): К = 7,22 мин твердое вещество - ЭСИ масс : 488-490 (МН+).
Пример 60Ь) (28-3К-4К): К,= 7,75 мин твердое вещество - ЭСИ масс : 488-490 (МН+).
Пример 61. Х-[2-(5-Бромо-2,3-дигидро-1Нинден-1-ил)-3 -меркаптопропаноил] -3-(1Н-пирроло [2,3-с]пиридин-3 -ил)аланин.
Способ такой же, как в примере 13, исходя из соединения, полученного в примере 48 (смесь). Два полученных диастереоизомера разделяют при помощи ЖХВР хроматографии: ЖХВР Ктотакй С18 5μ 100А, 250 х 4,6 мм, СН3СЫ-Н2О (0,05% ТРА) 50-50.
Пример 61а) (1-ый диастереоизомер): К, = 3,35 мин - твердое вещество -ЭСИ масс: 488-490 (МН+).
Пример 61Ь) (2-ой диастереоизомер): К, = 3,62 мин - твердое вещество -ЭСИ масс: 488-490 (МН+).
Пример 62. 3-(9-Акридинил)-Ы-[2-(5-бромо-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил)-3-меркаптопропаноил]аланин.
Способ такой же, как в примере 13, исходя из соединения, полученного в примере 49 (смесь).
К смесь (ЖХВР КтотаШ С18 5μ 100А, 250 х 4,6 мм, СН3СХ-Н2О(0,05%ТРА)50-50)=4,02 мин Твердое вещество - ЭСИ масс: 546-548 (МН+)
Пример 63. Х-[2-(5-Бромо-2,3-дигидро-1Нинден-1-ил)-3 -меркаптопропаноил] -3-(1Н-пирроло [3,2-й] хинолин-3 -ил)аланин.
Способ такой же, как в примере 13, исходя из соединения, полученного в примере 50 (смесь). Два полученных диастереоизомера разделяют при помощи ЖХВР хроматографии : ЖХВР Ктотакй С18 2μ 100А, 250 х 4,6 мм. СН3СЫ-Н2О (0,05% ТРА) 60-40.
Пример 63а) (28-3К-48): К, = 3,50 мин твердое вещество - ЭСИ масс : 538-540 (МН+).
Пример 63Ь) (28-3К-4К): К, = 3,19 мин твердое вещество - ЭСИ масс : 538-540 (МН+).
Пример 64. 5-Гидрокси-Ы-[3-меркапто-2(5-метокси-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил)пропаноил]триптофан.
Способ такой же, как в примере 13, исходя из соединения, полученного в примере 51 (смесь).
К1 смесь (ЖХВР Кготакй С18 5μ 100А, 250 х 4,6 мм, СН3СЫ-Н2О (0,05% ТЕ А) 60-40)=4,00 мин - твердое вещество.
Пример 65. Метил 2-{[3-(ацетилтио)-2(5,6-диметокси-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил) пропаноил]амино }-3-(5-гидрокси-1Н-индол-3ил)пропаноат.
Способ такой же, как в примере 1, исходя из 5,6-диметокси-1-инданона и, на стадии С. конденсируя гидрохлорид метилового эфира 5гидрокситриптофана с соединением, полученным на стадии Е (смесь). Масло.
Пример 66. Ы-[2-(5,6-Диметокси-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил)-3-меркаптопропаноил]-5гидрокситриптофан.
Способ такой же, как в примере 13, исходя из соединения, полученного в примере 65 (смесь).
К1 смесь (ЖХВР Кготакй С18 5μ 100А. 250 х 4,6 мм, СН3СЫ-Н2О(0.05%ТЕА)60-40) - 5,16 мин - твердое вещество.
Фармакологическое изучение
Пример А. Ингибирование нейтральной эндопептидазы.
Нейтральную эндопептидазу очищают из кроличьей почки по способу, описанному АиЬгу и др. (Вюсйет. Се11 ΒίοΙ., 1987, 65, сс. 10371042).
Энзиматическую активность измеряют, используя флуоресцентный субстрат, Иап8у1С1у-(р-ХО2)Рйе-в-А1а-(ПСМРА), Кт = 37 рМ (Соибгеаи N. и др., Апа1. Вюсйет., 1994, 219, сс 87-95).
Соединения по изобретению проявляют отличную способность ингибировать нейтральную эндопептидазу при значениях К1 от 2 до 50 нМ.
В качестве примера, соединения примеров 33 (28-3К-48), 13 (28-3К-48) и 63 (28-3К-48) имеют значения К1 2,91 ± 0,67 нМ, 3,28 ± 0,35 нМ и 10,2 ± 0,3 нМ, соответственно.
Пример В. Ингибирование ангиотензин I преобразующего энзима.
АСЕ очищают из крысиного яичка по способу, описанном) Рап1а11апо и др (ВюсйетЫгу, 1984,23, сс. 1037-1042).
Энзиматическую активность измеряют, используя субстрат ^С’Ьх-Рйе-Ню-Ееи. Кт = 50 нМ (Рк|ш11ои6 Υ. и др., Вюсйет. Вюрйук. Ас!а, 1970, 206, сс. 136-142).
Соединения по изобретению проявляют отличную способность ингибировать нейтральную эндопептидазу при значениях К1 от 2 до 50 нМ.
В качестве примера, соединения примеров 33 (28-3К-48), 13 (28-3К-48) и 63 (28-3К-48) имеют значения К1 1,32 ± 0,17 нМ, 4,09 ± 0,49 нМ и 3,7 ± 0,38 нМ, соответственно.
Пример С. Ингибирование эндотелин (ЕТ) преобразующего энзима.
кДНК ЕСЕ-1с (мембраны энзима, Вюсйет. 1., 1997, 328. сс. 871-877), инсертировали в эукраиотический вектор экспрессии пцДНК3 ^ΩΝΛ3) и затем заражали электропорацией и экспрессировали в клетках Со§-7.
Чтобы измерить активность ЕСЕ клетки гомогенизировали и мембранную фракцию восстанавливали. Энзим экстрагировали при помощи растворения в β-октилглюкозе (1%).
a) Синтез субстрата
Пептид ВщЕТ-1 (19-35) получали при помощи твердофазного синтеза в химии Етос и очищали при помощи полупрепаративной ЖХВР. На пропионилирование пептида оказывали влияние воздействием Ν-сукцинимидил[2,3-3Н]-пропионата на пептид В1дЕТ-1 (19-35) и радиомаркированный продукт очищали при помощи ЖХВР. Специфическая активность субстрата составляла 97 С1/ммоль.
b) Энзиматический анализ.
ЕСЕ-1с (10 μ л раствора, разведенного до 1/10) растворяют в 400 μл Трисмалеата 50 мМ, рН 6,5, в присутствии 250 мМ №С1. Реакцию инициируют при помощи добавления 10μл радиоактивного субстрата (конечная концентрация 1 х 10-9М). После инкубирования на протяжении 1 ч при 37°С, реакцию прекращали, добавляя 600 μл этилацетата. Метаболит отделяли от неповрежденного субстрата при помощи экстрагирования типа жидкость-жидкость. Радиоактивность метаболита определяли при помощи жидкой сцинтилляции. Кинетические константы субстрата представляли собой:
Кт = 17,1 ± 0,6 μМ и Утах = 2,98 ± 0,24 нмоль/мг. прот./мин.
Для определения значений К1 ингибиторов, последние предварительно инкубировали на протяжении 10 мин при 37°С при различных концентрациях (от 10-4 до 10-10 М) перед прибавлением к субстрату.
Получали контроли с разложением 0% и 100%, соответственно, инкубируя субстрат с неактивированным энзимом и с природным энзимом в отсутствии ингибиторов.
Соединения по изобретению проявляют отличную способность ингибировать нейтральную эндопептидазу при значениях К1 от 2 до 50 нМ.
В качестве примера, соединения примеров 33 (28-3К-48), 13 (28-3К-48) и 63 (28-3К-48) имеют значения К1 23,3 ± 3,2 нМ, 24,4 ± 1,4 нМ и 21,2 ±2,5 нМ, соответственно.
Пример Ό. Фармацевтическая композиция. 1000 таблеток, содержащих дозу в 5 мг №[2-(5-бромо-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил)-3меркаптопропаноил]триптофана (28-3К.-48) (пример 13с)) 5 г

Claims (28)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединения формулы (I) в / (РН2)т
    I 1 I ,
    К—5—СН,—СН— СОМН—СН—СООК2 (I)
    А' в которой η представляет собой коэффициент, в котором 0<η<3, т представляет собой коэффициент, в котором 0<т<6,
    Я3 и Я4 совместно образуют с двумя атомами углерода, которые их несут, фенильную группу, которая незамещена или замещена от 1 до 3 одинаковыми или различными группами, выбираемыми из алкила, алкенила, алкинила, алкокси, гидрокси, алкилтио, меркапто, циано, нитро, амино, алкиламино, диалкиламино, полигалоалкила, азидо, карбокси, алкоксикарбонила, амидо, карбамоила, формила, ацила, арила, гетероарила и атомов галогенов,
    В представляет собой гетероарильную группу,
    Я2 представляет собой атом водорода или алкильную, алкенильную, циклоалкильную, циклоалкилалкильную, ацильную, арильную, арилалкил или ароильную группу,
    Я1 представляет собой атом водорода ацильную, ароильную или циклоалкилкарбонильную группу или группу формулы (II) в которой т, η, Я2, Я3, Я4 и В имеют значения, указанные здесь ранее, алкил следует понимать как обозначающий алкильную группу, имеющую линейную или разветвленную цепочку, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, алкенил следует понимать как обозначающий алкильную группу, содержащую от 2 до 6 атомов углерода и содержащую одну или более двойных связей, алкинил следует понимать как обозначающий алкильную группу, содержащую от 2 до 6 атомов углерода и содержащую одну или более тройных связей, циклоалкил следует понимать как обозначающий циклическую алкильную группу, содержащую от 3 до 8 атомов углерода, ацил следует понимать как обозначающий группу ЯСО, в которой Я представляет собой алкильную группу, как указано здесь ранее, для групп алкил, алкенил и алкинил возможно, чтобы они были замещены одной или более одинаковыми или различными группами, выбираемыми из гидрокси, алкокси, полигалоалкила, амино и атомов галогенов, для групп циклоалкил и циклоалкилалкил возможно, чтобы они были замещены на циклической части одной или более одинаковыми или различными группами, выбираемыми из гидрокси, алкокси, полигалоалкила, амино и атомов галогенов, арил следует понимать как обозначающий фенильную или нафтильную группу, незамещенную или замещенную одной или более одинаковыми или различными группами, выбираемыми из алкила, алкенила, алкинила, алкокси, гидрокси, алкилтио, меркапто, циано, нитро, амино, алкиламино, диалкиламино, полигалоалкила, азидо, карбокси, алкоксикарбонила, амидо, карбамоила, формила, ацила и атомов галогенов, гетероарил следует понимать как обозначающий какую-либо моно- или полициклическую ароматическую группу, содержащую от 1 до 3 гетероатомов, выбираемых из кислорода, серы и азота, эти группы незамещены или замещены одной или более одинаковыми или различными группами, выбираемыми из алкила, алкенила, алкинила, алкокси, гидрокси, алкилтио, меркапто, циано, нитро, амино, алкиламино, диалкиламино, полигалоалкила, азидо, карбокси, алкоксикарбонила, амидо, карбамоила, формила, ацила и атомов галогенов, для полициклических групп возможно также, чтобы они были частично или полностью гидрогенизированы на одном из колец, их энантиомеры и диастереоизомеры, а также их аддитивные соли с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием.
  2. 2. Соединения формулы (I) по п.1 в которой Я1 представляет собой атом водорода, их энантиомеры и диастереоизомеры, а также их аддитивные соли с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием.
  3. 3. Соединения формулы (I) по п.1, в которой Я1 представляет собой ацильную группу, их энантиомеры и диастереоизомеры, а также их аддитивные соли с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием.
  4. 4. Соединения формулы (I) по п.1, в которой Я2 представляет собой атом водорода, их энантиомеры и диастереоизомеры, а также их аддитивные соли с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием.
  5. 5. Соединения формулы (I) по п.1, в которой Я2 представляет собой алкильную группу, их энантиомеры и диастереоизомеры, а также их аддитивные соли с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием.
  6. 6. Соединения формулы (I) по п.1, в которой Я3 и Я4 совместно образуют замещенную фенильную группу, их энантиомеры и диастереоизомеры, а также их аддитивные соли с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием.
  7. 7. Соединения формулы (Ι) по п.1, в которой К3 и К4 совместно образуют фенильную группу, замещенную атомом галогена или метоксигруппой, их энантиомеры и диастереоизомеры, а также их аддитивные соли с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием.
  8. 8. Соединения формулы (Ι) по п.1, в которой η представляет собой 1, их энантиомеры и диастереоизомеры, а также их аддитивные соли с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием.
  9. 9. Соединения формулы (Ι) по п.1, в которой т представляет собой 1, их энантиомеры и диастереоизомеры, а также их аддитивные соли с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием.
  10. 10. Соединения формулы (Ι) по п.1, в которой В представляет собой гетероарильную группу, содержащую группу ΝΗ, их энантиомеры и диастереоизомеры, а также их аддитивные соли с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием.
  11. 11. Соединения формулы (Ι) по п.1, в которой В представляет собой индолильную группу, их энантиомеры и диастереоизомеры, а также их аддитивные соли с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием.
  12. 12. Соединения формулы (Ι) по п.1, в которой В представляет собой пирролопиридинильную группу, их энантиомеры и диастереоизомеры, а также их аддитивные соли с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием.
  13. 13. Соединения формулы (Ι) по п.1, в которой В представляет собой пирролохинолинильную группу, их энантиомеры и диастереоизомеры, а также их аддитивные соли с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием.
  14. 14. Соединения формулы (Ι) по п.1 конфигурации 28-3 К, их диастереоизомеры, а также их аддитивные соли с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием.
  15. 15. Соединения формулы (Ι) по п.1 конфигурации 28-3К-48, а также их аддитивные соли с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием.
  16. 16. Соединение формулы (Ι) по п.1, которое представляет собой №[2-(5-бромо-2,3дигидро-1Н-инден-1-ил)-3 -меркаптопропаноил] триптофан, его энантиомеры и диастереоизомеры, а также его аддитивные соли с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием.
  17. 17. Соединение формулы (Ι) по п.1, которое представляет собой №[2-(5-бромо-2,3дигидро-1Н-инден-1-ил)-3-меркаптопропаноил] триптофан (28-3К-48), а также его аддитивные соли с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием.
  18. 18. Соединение формулы (Ι) по п.1, которое представляет собой №[2-(5-метилтио-2,3дигидро-1Н-инден-1-ил)-3-меркаптопропаноил] триптофан, его энантиомеры и диастереоизомеры, а также его аддитивные соли с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием.
  19. 19. Соединение формулы (Ι) по п.1, которое представляет собой №[2-(5-метокси-2,3дигидро-1Н-инден-1-ил)-3-меркаптопропаноил] триптофан, его энантиомеры и диастереоизомеры, а также его аддитивные соли с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием.
  20. 20. Соединение формулы (Ι) по п.1, которое представляет собой №[2-(5-бромо-2,3дигидро-1Н-инден-1-ил)-3-меркаптопропаноил]3-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)аланин, его энантиомеры и диастереоизомеры, а также его аддитивные соли с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием.
  21. 21. Соединение формулы (Ι) по п.1, которое представляет собой №[2-(5-бромо-2,3дигидро-1Н-инден-1 -ил)-3-меркаптопропаноил]3-(1Н-пирроло [2,3-Ь]пиридин-3-ил)аланин (283К-48) и его аддитивные соли с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием.
  22. 22. Соединение формулы (Ι) по п.1, которое представляет собой №[2-(5-бромо-2,3дигидро-1Н-инден-1-ил)-3-меркаптопропаноил]5-метокситриптофан (28-3К-48) и его аддитивные соли с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием.
  23. 23. Соединение формулы (Ι) по п.1, которое представляет собой №[2-(5-бромо-2,3дигидро-1Н-инден-1-ил)-3-меркаптопропаноил]5-фторотриптофан (28-3К-48) и его аддитивные соли с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием.
  24. 24. Соединение формулы (Ι) по п.1, которое представляет собой №[2-(5-бромо-2,3дигидро-1Н-инден-1-ил)-3-меркаптопропаноил]3-(1Н-пирроло [3,2-11| хинолин-3-ил)аланин (283К-48) и его аддитивные соли с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием.
  25. 25. Способ получения соединений формулы (Ι) по п.1, отличающийся тем, что в качестве исходного материала применяют соединение в которой К3, К4 и η имеют значения, указанные для формулы (Ι), которое подвергают воздействию восстанавливающего агента, такого как №1ВН4, например, с получением соединения формулы (ΙΥ) он в которой η, К3 и К4 имеют значения, указанные здесь ранее, которое переводят при помощи галогенирующего агента, такого как
    Ме381Вг, например, в соответствующее галогеновое соединение формулы (V) в которой К3, К4 и η имеют значения, указанные здесь ранее, которое конденсируют в основной среде с этил 2-(диэтоксифосфорил)ацетатом с получением соединения формулы (VI) в которой К'1, К3, К4, К'2, т, η и В имеют значения, указанные здесь ранее, которое может быть частично или полностью гидролизировано в основной среде с получением соединения формулы Н/Ь), частного случая соединений формулы (I) в которой К3, К4 и η имеют значения, указанные здесь ранее, которое подвергают реакции с формальдегидом в основной среде с получением соединения формулы (VII) в которой К3, К4, т, η и В имеют значения, указанные здесь ранее, К1 представляет собой группу К'1 или атом водорода, и К2 представляет собой группу К'2 или атом водорода, при условии, что по меньшей мере одна из групп К1 и К2 представляет собой атом водорода, это соединение формулы Ц/Ь), если К1 представляет собой атом водорода, можно пов которой К3, К4 и η имеют значения, указанные здесь ранее, которое гидролизируют в присутствии гидроксида натрия с получением соединения формулы (VIII) местить в кислую среду с получением соединения формулы (!/с), частного случая соединений формулы (I) в которой К3, К4 и η имеют значения, указанные здесь ранее, которое конденсируют с соединением формулы (IX) в которой К2, К3, К4, т, η и В ния, указанные здесь ранее, и К'1 собой группу формулы (II), имеют значепредставляет в которой К'1 представляет собой алкильную, арильную или циклоалкильную группу, с получением соединения формулы (X) эти соединения формул с (!/а) по (!/с) составляют совокупность соединений по изобретению и могут, при желании, быть очищены по традиционной методике разделения, при желании, их переводят в их аддитивные соли с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием, и их необязательно разделяют на их в которой К3, К4, К'1 и η имеют значения, указанные здесь ранее, которое конденсируют в присутствии связывающего агента, такого как 1(3 -диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид, например, с соединением формулы (XI) стереоизомеры по традиционной методике разделения.
  26. 26. Способ по п.25 получения соединения формулы (I) по п.1, который отличается тем, что в качестве исходного материала применяют соединение формулы (X), как указано здесь ранее, диастереоизомеры которого разделяют при помощи хроматографии с получением соединений в которой В и т имеют значения, указанные для формулы (I), и К'2 представляет собой алкильную, алкенильную, циклоалкильную, циклоалкилалкильную, арильную, ацильную, арилалкильную или ароильную группу, с получением соединения формулы Н/а). частного случая соединений формулы (I) формул (Ха) и (ХЬ) (2К ЗВ, 28 35) (Ха) (2К 38, 25 ЗК) (ХЬ) в которых К'1, К3 , К4 и η имеют значения, ука- занные здесь ранее, с этим соединением формулы (ХЬ) можно образовать соль с хиральным амином, таким как (К)-(+)-а-метилбензиламин, например, с получением после разделения при помощи последовательных операций рекристаллизации соединения формулы (ХЬ') в которой К'1, К3, К4 и η имеют значения, указанные здесь ранее, которое конденсируют в присутствии связывающего агента, такого как ЕЭСТ с соединением формулы (ХЕ1) в / (СН2)т
    Н^'ЛГ'СООК’2 СХ1а) в которой К12, т и В имеют значения, указанные здесь ранее, с получением соединения формулы (Ыа), частного случая соединений формулы (Ыа) в которой К'1, К'2, К3, К4, т, η и В имеют значения, указанные здесь ранее, диастереоизомеры (2К, 38), (2К, 3К) и (28, 3К) получают ана логично, исходя из соответствующих соединений (Ха) и (ХЬ), также эти соединения можно получать при помощи конденсации соединения формулы (ХЕ1) с соединением формулы (Ха) или (ХЬ), после которой следует разделение при помощи хроматографии.
  27. 27. Фармацевтические композиции, которые включают в качестве активного ингредиента по меньшей мере одно соединение формулы (I) по любому из пп.1-24, либо его аддитивную соль с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием, отдельно или в сочетании с одним или более фармацевтически приемлемыми эксципиентами.
  28. 28. Применение фармацевтических композиций по п.27 для производства лекарственного препарата для лечения артериальной гипертензии, включая легочную артериальную гипертензию, ишемии миокарда, стенокардии, сердечной недостаточности, васкулопатий, включая диабетические васкулопатии, атеросклероза и постангиопластического рестеноза, острой или хронической почечной недостаточности, сосудистых заболеваний головного мозга, включая удар и субарахноидальное кровоизлияние, периферийной ишемии и токсичности к циклоспорину.
EA200200807A 2000-02-17 2001-02-16 Аминокислотные соединения и их применение в качестве ингибиторов nep, ace и ece EA005004B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR0001937A FR2805259B1 (fr) 2000-02-17 2000-02-17 Nouveaux derives d'aminoacides n-mercaptoacyles, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
PCT/FR2001/000463 WO2001060822A1 (fr) 2000-02-17 2001-02-16 Derives d'aminoacides et leur utilisation en tant qu'inhibiteurs de la nep, l'ace et l'ece

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200200807A1 EA200200807A1 (ru) 2002-12-26
EA005004B1 true EA005004B1 (ru) 2004-10-28

Family

ID=8847077

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200200807A EA005004B1 (ru) 2000-02-17 2001-02-16 Аминокислотные соединения и их применение в качестве ингибиторов nep, ace и ece

Country Status (25)

Country Link
US (1) US6716852B2 (ru)
EP (1) EP1255757B1 (ru)
JP (1) JP2003523343A (ru)
KR (1) KR100491605B1 (ru)
CN (1) CN1186344C (ru)
AR (1) AR029468A1 (ru)
AT (1) ATE243210T1 (ru)
AU (2) AU3569801A (ru)
BR (1) BR0108409A (ru)
CA (1) CA2400537A1 (ru)
CZ (1) CZ20022811A3 (ru)
DE (1) DE60100388T2 (ru)
DK (1) DK1255757T3 (ru)
EA (1) EA005004B1 (ru)
ES (1) ES2202279T3 (ru)
FR (1) FR2805259B1 (ru)
HK (1) HK1050896A1 (ru)
HU (1) HUP0300248A3 (ru)
MX (1) MXPA02007973A (ru)
NO (1) NO323871B1 (ru)
PL (1) PL357243A1 (ru)
PT (1) PT1255757E (ru)
SK (1) SK11822002A3 (ru)
WO (1) WO2001060822A1 (ru)
ZA (1) ZA200206221B (ru)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2823212B1 (fr) * 2001-04-10 2005-12-02 Inst Nat Sante Rech Med Inhibiteurs de la toxine botulique de type b
WO2008063888A2 (en) 2006-11-22 2008-05-29 Plexxikon, Inc. Compounds modulating c-fms and/or c-kit activity and uses therefor
US20100190777A1 (en) 2007-07-17 2010-07-29 Plexxikon Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
FR2931151A1 (fr) * 2008-05-13 2009-11-20 Pharmaleads Soc Par Actions Si Nouveaux derives d'amino-acides, leur procede de preparation et leur utilisation therapeutique
CR20170089A (es) 2009-04-03 2017-07-17 Plexxikon Inc Composiciones del acido propano-1--sulfonico {3-[5-(4-cloro-fenil)-1h-pirrolo [2,3-b] piridina-3-carbonil] -2,4-difluoro-fenil}-amida y el uso de las mismas
NZ599866A (en) 2009-11-06 2014-09-26 Plexxikon Inc Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
MA34948B1 (fr) 2011-02-07 2014-03-01 Plexxikon Inc Composes et procedes de modulation de kinase, et leurs indications
TWI558702B (zh) 2011-02-21 2016-11-21 普雷辛肯公司 醫藥活性物質的固態形式
US9150570B2 (en) 2012-05-31 2015-10-06 Plexxikon Inc. Synthesis of heterocyclic compounds

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2038379C (en) * 1990-03-22 2002-11-05 Norma G. Delaney Trifluoromethyl mercaptan and mercaptoacyl derivatives and method of using same
IT1277736B1 (it) * 1995-12-28 1997-11-12 Zambon Spa Derivati tiolici ad attivita' inibitrice delle metallopeptidasi
FR2745571B1 (fr) * 1996-03-04 1998-06-19 Inst Nat Sante Rech Med Nouveaux derives soufres comportant une liaison amide, leur procede de preparation, leur application a titre de medicaments, et les compositions pharmaceutiques les renfermant

Also Published As

Publication number Publication date
FR2805259B1 (fr) 2002-03-29
CN1400974A (zh) 2003-03-05
DK1255757T3 (da) 2003-10-13
AR029468A1 (es) 2003-07-02
PT1255757E (pt) 2003-10-31
AU2001235698B2 (en) 2005-02-17
NO20023893D0 (no) 2002-08-16
KR20020072581A (ko) 2002-09-16
BR0108409A (pt) 2003-03-11
SK11822002A3 (sk) 2003-03-04
FR2805259A1 (fr) 2001-08-24
CN1186344C (zh) 2005-01-26
US6716852B2 (en) 2004-04-06
ATE243210T1 (de) 2003-07-15
WO2001060822A8 (fr) 2001-09-27
CZ20022811A3 (cs) 2003-01-15
NO20023893L (no) 2002-08-16
EA200200807A1 (ru) 2002-12-26
MXPA02007973A (es) 2005-10-05
DE60100388D1 (de) 2003-07-24
EP1255757A1 (fr) 2002-11-13
ES2202279T3 (es) 2004-04-01
WO2001060822A1 (fr) 2001-08-23
ZA200206221B (en) 2003-08-20
JP2003523343A (ja) 2003-08-05
DE60100388T2 (de) 2004-05-19
EP1255757B1 (fr) 2003-06-18
AU3569801A (en) 2001-08-27
NO323871B1 (no) 2007-07-16
US20030055086A1 (en) 2003-03-20
KR100491605B1 (ko) 2005-05-27
HUP0300248A3 (en) 2005-07-28
CA2400537A1 (fr) 2001-08-23
HK1050896A1 (en) 2003-07-11
HUP0300248A2 (hu) 2003-06-28
PL357243A1 (en) 2004-07-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL131190B1 (en) Process for preparing novel derivatives of dihydropyridine
NO175430B (no) Analogifremgangsmåte for fremstilling av serotonin 5HT1A-agonister
CS1092A3 (en) Azole derivatives, process of their preparation and their use
DK162629B (da) 2-substituerede 1-aralkyl-imidazoler og farmaceutiske midler der indeholder disse, anvendelse heraf til fremstilling af farmaceutiske midler samt fremgangsmaade til fremstilling heraf
WO2013157528A1 (ja) ２環性化合物
NZ568412A (en) S-omeprazole strontium or hydrate thereof, method for preparing same, and pharmaceutical composition comprising same.
EA005004B1 (ru) Аминокислотные соединения и их применение в качестве ингибиторов nep, ace и ece
US4134991A (en) Derivatives of 2-(3-phenyl-2-aminopropionyloxy)-acetic acid
EP2036887A1 (en) Novel 6-5 bicycic heterocyclic derivative and medical use thereof
WO2005054276A1 (fr) Procede de synthese du perindopril et de ses sels pharmaceutiquement acceptables
LT3675B (en) Indenoindole copounds ii, process for preraring them and pharmaceutical composition containing them
JP2009143931A (ja) テトラゾリルベンゾピランの製法
CA2346445A1 (en) Biphenylene lactams as prostaglandin receptor ligands
US6063964A (en) 5-hydroxymethyl-2-aminotetralins as cardiovascular agents
JP2001508426A (ja) 固相合成およびコンビナトリアル合成においてリンカーとして用いるスルホニル化合物
EP2039682A1 (fr) Sels d&#39;addition d&#39;inhibiteurs d&#39;enzyme de conversion de l&#39;angiotensine à des acides donneurs de NO, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
EP0165628A1 (en) Cycloalkane-indene-carboximidamide derivatives
FR2571965A1 (fr) Medicaments a base de nouveaux derives de la 4 h-dioxino-(4,5-c)-pyridine.
EP0862551A1 (en) Fluoro-substituted benzoylpropionic acid derivatives
JPS6134424B2 (ru)
DK155280B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af indolderivater
EP0576349A1 (fr) Dérivés d&#39;indolizines, procédé de préparation et utilisation pour la préparation de composés aminoalkoxybenzènesulfonyl-indolizines à activité pharmaceutique
JPH02160780A (ja) アルコキシチオフェンカルボキシアミド誘導体、その製造方法及び該化合物を含有する医薬組成物
EP0099822B1 (fr) Nouveaux 1-(2-carbalkoxy 4-(thiénylalkylamido)phénoxy) 3-amino 2-propanols, leur préparation et leurs applications en thérapeutique
PL164543B1 (pl) Sposób wytwarzania nowych pochodnych kwasu glutarowego PL PL PL PL PL

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU