JPH10500965A

JPH10500965A - ヒドロキシルアミン誘導体及びメタロプロテイナーゼ阻害剤としてのその用途

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Publication number: JPH10500965A
Application number: JP8500264A
Authority: JP
Inventors: ブロードハースト，マイケル・ジョン; ブラウン，ポール・アンソニー; ジョンソン，ウィリアム・ヘンリー
Original assignee: エフ・ホフマン−ラロシュアーゲー
Priority date: 1994-06-03
Filing date: 1995-05-23
Publication date: 1998-01-27
Also published as: WO1995033709A1; US6066662A; GB9411088D0; EP0763013A1; AU2735995A

Abstract

(57)【要約】本発明は、マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤であり、またＴＮＦ放出をも妨害する、式（Ｉ）［式中、Ａ、Ｒ¹、Ｒ²及びＲ³は、詳細な説明中に定義される］のヒドロキシルアミン誘導体を提供する。したがってこれらは、慢性関節リウマチ及び変形性関節症のような変性関節疾患の制御若しくは予防に、又は侵襲性腫瘍、アテローム動脈硬化若しくは多発性硬化症の治療に有用である。これらは一般に既知の方法により製造することができる。

Description

【発明の詳細な説明】ヒドロキシルアミン誘導体及びメタロプロテイナーゼ阻害剤としてのその用途本発明は、ヒドロキシルアミン誘導体に関する。本発明により提供されるヒドロキシルアミン誘導体は、一般式（Ｉ）：［式中、Ａは、式（ａ）又は（ｂ）：で示される基を表し；Ｒ¹は、シクロプロピル、シクロブチル又はシクロペンチルを表し；Ｒ²は、水素、ヒドロキシ、低級アルキル又は式−(ＣＨ₂)_n−アリール若しくは−(ＣＨ₂)_n−Ｈｅｔ｛式中、ｎは、１〜４を表し、そしてＨｅｔは、（ａ）Ｎ原子を介して結合し、（ｂ）場合により、該結合Ｎ原子に隣接していない位置に、さらなる複素原子としてＮ、Ｏ及び／又はＳを含有し、（ｃ）該結合Ｎ原子に隣接する一方又は両方のＣ原子がオキソで置換されており、そして（ｄ）場合によりベンズ縮合しているか、あるいは場合により１つ若しくはそれ以上の他の炭素原子が低級アルキル若しくはオキソで置換されているか、及び／又はさらなる任意のＮ原子が低級アルキル若しくはアリールで置換されている、５員又は６員Ｎ−複素環を表す｝の基を表し；Ｒ³は、水素、又は低級アルキル（ここで、これは場合により、アリール、アミノ、保護アミノ、ジ（低級アルキル）アミノ、グアニジノ、カルボキシル、保護カルボキシル、カルバモイル、ピロリジノ、ピペリジノ若しくはモルホリノで置換されている）を表す］で示される化合物、及び薬学的に許容しうるその塩である。式（Ｉ）の化合物は、有用な薬理学的性質を有する。詳しくは、これらはマトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤であり、そしてＴＮＦ放出をも妨害しうる。これらは、慢性関節リウマチ及び変形性関節症のような変性関節疾患(degener ative joint diseases)の制御若しくは予防に、又は侵襲性腫瘍、アテローム動脈硬化若しくは多発性硬化症の治療に使用することができる。本発明の目的は、式（Ｉ）の化合物及び薬学的に許容しうるその塩自体、並びに治療上活性な物質として使用するための上記化合物及び上記の塩；該化合物及び塩の製造方法；該方法に有用な中間体；該化合物及び塩を含有する医薬、並びにこれらの医薬の製造；疾病の制御若しくは予防、又は健康増進における（特に、変性関節疾患の制御若しくは予防、又は侵襲性腫瘍若しくはアテローム動脈硬化の治療における）該化合物及び塩の用途、あるいは変性関節疾患の制御若しくは予防、又は侵襲性腫瘍、アテローム動脈硬化若しくは多発性硬化症治療用医薬の製造のための、該化合物及び塩の用途である。本明細書で使用される時、「低級」という用語は、これにより限定される基が、最大７個、好ましくは最大４個の炭素原子を含有する、直鎖又は分岐鎖基であることを意味する。低級アルキル基の例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ｎ −ペンチル及びｎ−ヘキシルである。「アリール」という用語は、場合により置換されているフェニル又はナフチル基を意味し、この場合置換基は、ハロゲン（即ち、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素）、トリフルオロメチル、低級アルキル、低級アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、tert−ブトキシなど）、フェニルなどから選択される。「保護アミノ」及び「保護カルボキシ」という用語は、それ自体既知の方法（例えば、ペプチド化学におけるように）で保護されている、各々、アミノ及びカルボキシ基を意味する。即ち、アミノ基は、ベンジルオキシカルボニル、tert− ブトキシカルボニル、トリフルオロアセチルなどの基により保護されていてよい。カルボキシ基は、メチル、エチル、ベンジルなどのエステルのような容易に脱離可能なエステルの形で保護されていてよい。式（Ｉ）の化合物は、アルカリ金属水酸化物（例えば、水酸化ナトリウム及び水酸化カリウム）、アルカリ土類金属水酸化物（例えば、水酸化カルシウム及び水酸化マグネシウム）、水酸化アンモニウムなどのような塩基と薬学的に許容しうる塩を形成する。塩基性である式（Ｉ）の化合物は、酸と薬学的に許容しうる塩を形成する。このような塩としては、ハロゲン化水素酸(hydrohalic acids)（例えば、塩酸及び臭化水素酸）、硫酸、硝酸、リン酸などのような無機酸との塩だけでなく、酢酸、酒石酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、サリチル酸、クエン酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などのような有機酸との塩も考慮される。式（Ｉ）の化合物は、少なくとも２個の不斉炭素原子を含有し、したがって光学活性エナンチオマー、ジアステレオマー又はラセミ体として存在しうる。本発明は、これら全ての形を包含することを意図している。上記式（Ｉ）の化合物において、Ａは、好ましくは式（ａ）の基を表す。Ｒ²は、好ましくは、水素、式−(ＣＨ₂)_n−アリール（特に、アリール基が非置換のフェニルであるもの）の基、又は式−(ＣＨ₂)_n−Ｈｅｔ（特に、Ｈｅｔが、場合によりさらなる複素原子として、１個若しくは２個のＮ原子、１個のＮ原子及び１個のＯ原子又は１個のＯ原子を含有するもの）の基を表す。Ｈｅｔにより表されるこのような基の例は、式（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）又は（ｆ）：［式中、Ｒ⁴及びＲ⁵は、各々、水素を表すか、又は一緒になって、さらなる結合若しくは縮合ベンゼン環の残部(remainder)を表し；Ｒ⁶は、水素、低級アルキル又はアリールを表し；Ｘは、−ＣＯ−、−ＣＨ₂−、−ＣＨ（低級アルキル）−、−Ｃ(低級アルキル )₂−、−ＮＨ−、−Ｎ（低級アルキル）−若しくは−Ｏ−を表すか；又はＲ⁶が低級アルキルを表し、Ｘが、−Ｎ（低級アルキル）−を表す場合、これらの低級アルキル基は、結合して５員、６員若しくは７員環を形成してもよく；そしてＹは、−Ｏ−、−ＮＨ−又は−Ｎ（１〜６Ｃアルキル）−を表す］の基である。特に好ましい実施態様において、Ｈｅｔは、式（ｂ）の基、詳しくはフタルイミド、又は式（ｃ）の基、詳しくは３，４，４−トリメチル−２，５−ジオキソ −１−イミダゾリジニルを表す。Ｒ³は、好ましくは非置換の低級アルキル、特にメチルを表す。上記式（Ｉ）の特に好ましい化合物は、以下のものである：Ｎ２−［３−シクロブチル−２（Ｒ又はＳ）−［（ヒドロキシカルバモイル）メチル］プロピオニル］−Ｎ１，３−ジメチル−Ｌ−バリンアミド、Ｎ２−［３−シクロプロピル−２（Ｒ又はＳ）−［（ヒドロキシカルバモイル）メチル］プロピオニル］−Ｎ１，３−ジメチル−Ｌ−バリンアミド、Ｎ２−［３−シクロペンチル−２（Ｒ又はＳ）−［（ヒドロキシカルバモイル）メチル］プロピオニル］−Ｎ１，３−ジメチル−Ｌ−バリンアミド、Ｎ２−［３−シクロプロピル−２（Ｒ）−［１（Ｒ又はＳ）−（ヒドロキシカルバモイル）−２−（３，４，４−トリメチル−２，５−ジオキソ−１−イミダゾリジニル）エチル］プロピオニル］−Ｎ１，３−ジメチル−Ｌ −バリンアミド及びＮ２−［３−シクロブチル−２（Ｒ）−［１（Ｒ又はＳ）−（ヒドロキシカルバモイル）−２−（３，４，４−トリメチル−２，５−ジオキソ−１−イミダゾリジニル）エチル］プロピオニル］−Ｎ１，３−ジメチル−Ｌ−バリンアミド。式（Ｉ）の他の特に好ましい化合物は、以下のものである：Ｎ２−［３−シクロブチル−２（Ｒ）−［１（Ｒ又はＳ）−（ヒドロキシカルバモイル）−４−フェニルブチル］プロピオニル］−Ｎ１，３−ジメチル−Ｌ− バリンアミド及びＮ２−［３−シクロペンチル−２（Ｒ）−［１（Ｒ又はＳ）−（ヒドロキシカルバモイル）−４−フェニルブチル］プロピオニル］−Ｎ１，３−ジメチル−Ｌ −バリンアミド。本発明の方法により、前記式（Ｉ）の化合物及び薬学的に許容しうるその塩は、ａ）一般式（II）：［式中、Ｒ¹、Ｒ²及びＲ³は、前記と同義である］で示される酸を、一般式（III ）：Ｈ₂ＮＯＺ（III）［式中、Ｚは、水素、トリ（低級アルキル）シリル又はジフェニル（低級アルキル）シリルを表す］で示される化合物と反応させて、必要であれば、反応生成物中に存在する任意のジフェニル（低級アルキル）シリル基を脱離するか、又はｂ）一般式（IV）：［式中、Ｒ¹、Ｒ²及びＲ³は、前記と同義であり、そしてＢｚは、ベンジルを表す］で示される化合物を接触水素化するか、又はｃ）一般式（Ｖ）：［式中、Ｒ¹、Ｒ²及びＲ³は、前記と同義である］で示されるヒドロキシルアミンを、ギ酸及び無水酢酸と反応させて、必要であれば、この反応生成物を無機塩基で処理し、そして必要ならば、得られた式（Ｉ）の化合物を薬学的に許容しうる塩に変換することにより、製造される。本方法の実施態様（ａ）における、式（II）の酸と式（III）の化合物との反応は、既知の方法、例えば不活性有機溶媒（ジクロロメタン、ジメチルホルムアミドなど）中で、縮合剤（例えば、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩）の存在下で、ヒドロキシベンゾトリアゾールを使用して、約０℃〜約室温で行うことができる。好ましい式（II I）の化合物は、Ｚが、tert−ブチルジメチルシリル又はtert−ブチルジフェニルシリルを表す化合物である。Ｚが、トリ（低級アルキル）シリルを表す式（II I）の化合物を使用する時、この基は、反応と処理の間に脱離して、式（Ｉ）の化合物が直接得られる。これに反して、Ｚが、ジフェニル（低級アルキル）シリルを表す、式（III）の化合物を使用する時、この基は、反応生成物中に残るので、次に既知の方法、例えばフッ化物イオンにより脱離させ必要がある。本方法の実施態様（ｂ）による、式（IV）の化合物の接触水素化は、それ自体既知の方法；例えば、不活性有機溶媒中で、貴金属触媒の存在下で水素を使用して行うことができる。適切な不活性有機溶媒は、例えば、低級アルカノール（メタノール、エタノールなど）である。触媒に関しては、例えば、適切な担体物質で担持されていてもよい、白金、パラジウム又はロジウム触媒であってよい。パラジウム担持炭が好ましい触媒である。温度と圧力は、決定的に重要ではないが、便宜上、本接触水素化は、好ましくは室温で大気圧下で行われる。本方法の実施態様ｃ）は、便利には式（Ｖ）のヒドロキシルアミンを、ギ酸と無水酢酸の混合物、特に容量比１：１の混合物に、ほぼ室温で添加することにより行われる。反応生成物は、式（Ｉ）［Ａ＝（ｂ）基］に対応するＯ−アセテートを含有するか、又は主に含み、これを無機塩基、特にアルカリ金属重炭酸塩（例えば、炭酸ナトリウム又はカリウム）で処理することにより、式（Ｉ）の目的化合物に変換する。この処理は、適切には低級アルカノール、好ましくはメタノール中で行われる。式（Ｉ）の化合物は、塩基での処理により薬学的に許容しうる塩に変換することができ、そして塩基性の式（Ｉ）の化合物は、酸での処理により薬学的に許容しうる塩に変換することができる。このような処理は、従来法で行うことができる。本方法の実施態様（ａ）における出発物質として使用される式（II）の酸は、新規であり、本発明の更なる目的を形成する。Ｒ²が、ヒドロキシ、低級アルキル又は式−(ＣＨ₂)_n−アリール若しくは−(ＣＨ₂)_n−Ｈｅｔの基を表す、式（II ）の酸は、例えば、後述の反応スキームＩ［ここで、Ｒ¹、Ｒ³及びＢｚは、前記と同義であり、Ｒ²¹は、ヒドロキシ、低級アルキル又は式−(ＣＨ₂)_n−アリール若しくは−(ＣＨ₂)_n−Ｈｅｔの基を表し、そしてｔＢｕは、tert−ブチルを表す］に示されるようにして調製することができる：反応スキームＩに関して、その個々の工程は、それ自体既知の方法により行うことができる。即ち、最初の工程において、式（VI）のアミノ酸［これは、Chen ault H.K.，Dahmer J．及びWhitesides G.M.，J．Am.Chem．Soc．1989，111，63 54-6364に記載される方法により得ることができる］を、濃硫酸の存在下で亜硝酸ナトリウムで処理することにより、式（VII）のヒドロキシ酸に変換して、次に有機塩基（例えば、トリエチルアミンのようなトリアルキルアミン）の存在下で臭化ベンジルと反応させて、対応する式（VIII）のベンジルエステルにする。次いでこれを、例えばトリフルオロメタンスルホン酸無水物と反応させることにより活性化し、強塩基（例えば、水素化ナトリウムのようなアルカリ金属水素化物）の存在下でマロン酸＝ベンジル＝tert−ブチルで処理して、式（IX）の化合物を得る。次に、強塩基（例えば、水素化ナトリウムのようなアルカリ金属水素化物）で処理し、そして式Ｒ²²Ｂｒ［式中、Ｒ²²は、低級アルキル又は式−(ＣＨ₂)_n−アリール若しくは−(ＣＨ₂)_n−Ｈｅｔの基を表す］の化合物と反応させるか、あるいはオキソジペルオキシモリブデン（ピリジン）ヘキサメチルホスホラミドと反応させてヒドロキシ基を導入することにより、Ｒ²¹基を式（IX）の化合物に導入する。次に生じた式（Ｘ）のブタントリカルボン酸＝ジベンジル＝te rt−ブチルを、接触水素化（例えば、パラジウム担持炭のようなパラジウム触媒の存在下で）により脱ベンジル化して、式（XI）のブタントリカルボン酸＝二水素＝tert−ブチルを得る。この化合物の脱カルボキシル化は、例えば、トルエン中でトリエチルアミンと一緒に加熱することによりその場で(in situ)行うことができ、式（XII）のコハク酸＝水素＝tert−ブチルを得て、これを、例えば、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩のような縮合剤の存在下で１−ヒドロキシベンゾトリアゾールを使用して、式（XIII）のアミンと縮合させて、式（XIV）の化合物を得て、これを脱保護（例えば、トリフルオロ酢酸で処理することにより）して、式（IIａ）の酸を得る。Ｒ²が、水素を表す式（II）の酸は、例えば、後述の反応スキームII［ここで、Ｒ¹、Ｒ³、Ｂｚ及びｔＢｕは、前記と同義である］に示されるようにして調製することができる：反応スキームIIに関して、その個々の工程は、それ自体既知の方法により行うことができ、最初の工程は、既知の化合物である式（XV）のマロン酸ジベンジルを、これも既知の化合物である適切な式（ＸVI）の臭化シクロアルキル−メチルと反応させて、式（ＸVII）の化合物を得ることを含む。次にこれを、式（ＸVII I）のブロモ酢酸tert−ブチルと反応させて、生じた式（ＸIX）の化合物を、脱ベンジル化及び脱カルボキシル化、式（ＸIII）の化合物との縮合並びに最後に反応スキームＩに関して記載された方法と同様の方法での脱保護により式（IIｂ）の酸に変換する。本方法の実施態様（ｂ）における出発物質として使用される式（IV）の化合物は、新規であり、本発明の更なる目的を形成する。式（IV）の化合物は、例えば、式（II）の酸をＯ−ベンジルヒドロキシルアミンと反応させることにより調製することができる。この反応は、既知の方法、例えば、不活性有機溶媒（例えば、ジクロロメタン又はジメチルホルムアミド）中で、縮合剤（例えば、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩）の存在下でヒドロキシベンゾトリアゾールを使用して行うことができる。本方法の実施態様ｃ）における出発物質として使用される式（Ｖ）の化合物は、新規であり、本発明の更なる目的を形成する。式（Ｖ）の化合物は、例えば、後述の反応スキームIII［ここで、Ｒ¹、Ｒ²及びＲ³は、前記と同義である］に示されるようにして調製することができる：反応スキームIIIの最初の工程において、不活性溶媒（例えば、ジクロロメタン又はジメチルホルムアミド）中の式（II）の酸を、第三級アミン（例えば、Ｎ −エチルモルホリン）及び縮合剤（例えば、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩）の存在下で１−ヒドロキシベンゾトリアゾールのアンモニウム塩で、適切には約０℃〜室温で処理して、式（ＸXII）のアミドを得ることができる。次にこのアミドを、第２の工程でホフマン反応で、例えば、アセトニトリル／水中で、適切にはほぼ室温で、不活性ガス（例えば、窒素）下で、ビス［（トリフルオロアセトキシ）ヨード］ベンゼンで処理することにより、転位させることができる。次いで生じた式（ＸXIII）のアミンを、酸化剤（例えば、３−クロロ過安息香酸、１，１−ジメチルジオキシラン又は１− トリフルオロメチル−１−メチルジオキシラン）で低温（例えば約−７８℃）で処理することにより、目的の式（Ｖ）のヒドロキシルアミン出発物質に変換することができる。前述のように、式（Ｉ）の化合物及び薬学的に許容しうるその塩は、マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤である。このような１つの酵素であるコラゲナーゼに対する阻害活性は、後述の試験方法を使用して証明することができる：本試験は、インビトロのコラゲナーゼ阻害活性を証明するものであり、Dayer J-MらのProc．Natl．Acad．Sci．USA(1976)，73，945の方法にしたがい、調節培地中のプロ−コラゲナーゼのトリプシン処理による活性化によりヒト関節液繊維芽細胞の培養物から得られたコラゲナーゼを使用して行われる。コラゲナーゼ活性は、基質としてラット尾部の鍵からの¹⁴Ｃ−アセチル化Ｉ型コラーゲンを使用して、Johnson-Wint，B，Anal．Biochem．(1980)，104，175のマイクロタイタープレート測定法を利用して測定した。ＩＣ₅₀は、酵素単独で達成される場合の基質の切断及び可溶化を５０％に減少させる、酵素消化物中の試験化合物の濃度である。本発明により提供される代表的なヒドロキサム酸誘導体について前述の試験で得られた結果を、下記の表にまとめる：式（Ｉ）の化合物及び薬学的に許容しうる塩は、例えば、医薬製剤の形で、医薬として使用することができる。この医薬製剤は、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤又は懸濁剤の形で経口的に、投与することができる。しかしこれらは、例えば、坐剤の形で経直腸的にも、又は、例えば注射液の形で非経口的にも投与することができる。製剤の製造のため、式（Ｉ）の化合物及び薬学的に許容しうるその塩は、治療上不活性な、無機又は有機担体と共に処方することができる。乳糖、トウモロコシデンプン又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩は、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセル剤用の担体として使用することができる。軟ゼラチンカプセル剤用の適切な担体は、例えば、植物油、ロウ、脂肪、半固体及び液体ポリオールなどである。しかし活性成分の性質に依存して、一般に軟ゼラチンカプセル剤には担体は必要とされない。液剤及びシロップ剤の製造のための適切な担体は、例えば、水、ポリオール、ショ糖、転化糖、グルコースなどである。注射液の製造のための適切な担体は、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセリン、植物油などである。天然油及び硬化油、ロウ、脂肪、半液体ポリオールなどは、坐剤製造用の適切な担体である。この医薬製剤はまた、保存料、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色料、香料、浸透圧調整用の塩類、緩衝剤、コーティング剤又は抗酸化剤を含有してよい。式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容しうるその塩、及び治療上許容しうる担体を含有する医薬、並びにこのような医薬の製造方法もまた、本発明の目的である。この方法は、式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容しうるその塩を、治療上不活性な担体物質と混合して、この混合物を投与剤型にすることを含む。前述のように、式（Ｉ）の化合物及び薬学的に許容しうるその塩は、疾病の制御又は予防、特に変性関節疾患の制御又は予防に、あるいは侵襲性腫瘍、アテローム動脈硬化症又は多発性硬化症の治療に使用することができる。その用量は、広い範囲で変化させることができ、各特定の症例における個々の必要に応じて調整できることは当然である。一般に、成人への投与の場合、約５mg〜約３０mg、好ましくは約１０mg〜約１５mgの１日用量が適当であるが、好都合であると判った場合には、この上限は超えてもかまわない。この１日用量は、単回投与として、又は分割投与で投与することができる。以下の実施例により本発明を説明する。実施例１メタノール１０ml中のＮ２−［２（Ｒ又はＳ）−［（ベンジルオキシカルバモイル）メチル］−３−シクロブチルプロピオニル］−Ｎ１，３−ジメチル−Ｌ−バリンアミド（ジアステレオマー１）０．３６ｇの溶液を、５％パラジウム担持活性炭０．０５ｇの存在下で１．５時間水素化した。瀘過により触媒を除去して、この溶液から溶媒を留去した。生じた固体を冷メタノール２mlで洗浄して、白色の固体としてのＮ２−［３−シクロブチル−２（Ｒ又はＳ）−［（ヒドロキシカルバモイル）メチル］プロピオニル］−Ｎ１，３−ジメチル−Ｌ −バリンアミド（ジアステレオマー１）０．１９ｇを得た。ＮＭＲ（ｄ₄ＭｅＯＨ）：4.18(s，1H); 2.8-2.72(m，1H); 2.7(s，3H);2.34-2.1 (m，3H); 2.09-2.02(m，1H); 1.98-1.9(m，1H); 1.85-1.54(m，5H); 1.5-1.43(m ，1H); 0.96(s，9H)。質量分析：３２８（Ｍ＋Ｈ）⁺。出発物質は以下のとおり調製した：（ｉ）鉱物油中の８０％水素化ナトリウム分散液１．１ｇを、１，２−ジメトキシエタン１００ml中のマロン酸ジベンジル１０．０２ｇの撹拌溶液に窒素雰囲気下で少量ずつ添加した。泡立ちが収まった後、１，２−ジメトキシエタン１０ml 中の臭化シクロブチルメチル５ｇの溶液を添加した。この溶液を一晩６０℃で加熱して、次いで放置して冷却した。溶媒を留去して、油状物を残し、これを酢酸エチル１００mlに再溶解した。この溶液を水で洗浄し、次に無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去して、淡黄色の油状物を残した。溶離液としてヘキサン中の１０％酢酸エチルを使用してシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより、シクロブチルメチルマロン酸ジベンジル１．８３ｇを得た。質量分析：３５３（Ｍ＋Ｈ）⁺。Ｒｆ［ヘキサン／酢酸エチル（９：１）］＝０．５７。（ii）鉱物油中の水素化ナトリウム分散液０．１５ｇを、１，２−ジメトキシエタン１０ml中のシクロブチルメチルマロン酸ジベンジル１．６５ｇの撹拌溶液に窒素雰囲気下で添加した。この混合物を室温で１．２５時間撹拌し、次に１，２−ジメトキシエタン１ml中のブロモ酢酸tert−ブチル０．９６ｇの溶液を添加した。この溶液を室温で一晩撹拌し、次に溶媒を留去した。残渣の油状物を酢酸エチルに再溶解し、水、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、次に無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去して、油状物として１−シクロブチル−２，２，３−プロパントリカルボン酸＝２，２−ジベンジル＝３−tert−ブチル１．１２ｇを得て、これをさらに精製することなく使用した。質量分析：４６７（Ｍ＋Ｈ）⁺。Ｒｆ［ヘキサン／酢酸エチル（４：１）］＝０．６４（iii）プロパン−２−オール２０ml中の１−シクロブチル−２−プロパントリカルボン酸＝２，２−ジベンジル＝３−tert−ブチル２．１ｇの溶液を、５％パラジウム担持炭２００mgの存在下で２時間水素化した。濾過により触媒を除去し、溶媒を留去して無色の油状物を残し、これをトルエン２５mlに再溶解した。トリエチルアミン０．６２mlを添加し、この溶液を還流下に１．２５時間加熱した。この混合物を冷却し、トルエン７５mlで希釈して、２M塩酸で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去して、無色の油状物として２（ＲＳ）−（シクロブチルメチル）コハク酸＝水素＝４−tert−ブチル１．１４ｇを残し、これをさらに精製することなく使用した。質量分析：２４３（Ｍ＋Ｈ）⁺。Ｒｆ［ジクロロメタン／メタノール（９：１）］＝０．６３。（iv）１−ヒドロキシベンゾトリアゾール０．６９ｇ、１−エチル−３−（３− ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩０．８７ｇ及びＮ−エチルモルホリン１．０５mlを、ジクロロメタン２５ml中の２（ＲＳ）− （シクロブチルメチル）コハク酸＝水素＝４−tert−ブチル１ｇの撹拌溶液に０ ℃で添加した。この混合物を０℃で１時間撹拌し、次に（Ｓ）−tert−ブチルグリシンメチルアミド０．７１ｇを添加した。この混合物を０℃で１時間、次に室温で一晩撹拌した。混合物をジクロロメタン１００mlで希釈して、５％炭酸水素ナトリウム溶液、２M塩酸及び飽和塩化ナトリウム溶液で続けて洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去して、白色の泡状物の形でジアステレオマーの１：１混合物として、Ｎ２−［２（ＲＳ）−［tert−ブトキシカルボニルメチル］−３−シクロブチルプロピオニル］−Ｎ１，３−ジメチル− Ｌ−バリンアミド１．３７ｇを得た。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：6.68-6.6(m，0.5H); 6.5-6.42(m，1H); 6.25(d，J=9，0. 5H); 4.31(d，J=8，0.5H); 4.26(d，J=8，0.5H); 2.85(d，J=4，1.5H); 2.78(d ，J=4，1.5H); 2.7-1.5(m，12H); 1.45(s，4.5H); 1.43(s，4.5H); 1.08(s，4.5 H); 1.00(s，4.5H)。質量分析：３６９（Ｍ＋Ｈ）⁺。（ｖ）トリフルオロ酢酸２０ml中のジアステレオマー１：１混合物としてのＮ２ −［２（ＲＳ）−［tert−ブトキシカルボニルメチル］−３−シクロブチルプロピオニル］−Ｎ１，３−ジメチル−Ｌ−バリンアミド１．３７ｇの溶液を、室温で２．５時間撹拌した。溶媒を留去して、油状物を残し、これをジエチルエーテルと５％炭酸水素ナトリウム溶液に分配した。水相を塩酸で酸性にして、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、次に溶媒を留去して、白色の泡状物の形でジアステレオマー１：１混合物として、Ｎ２−［２（ＲＳ）−［カルボキシメチル］−３−シクロブチルプロピオニル］−Ｎ１，３− ジメチル− Ｌ−バリンアミド１．２ｇを得た。質量分析：３１３（Ｍ＋Ｈ）⁺。（vi）１−ヒドロキシベンゾトリアゾール０．５９ｇ、１−エチル−３−（３− ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩０．７４ｇ及びＮ−エチルモルホリン０．８９mlを、ジクロロメタン２０ml中のＮ２−［２（ＲＳ）−［カルボキシメチル］−３−シクロブチルプロピオニル］−Ｎ１，３−ジメチル−Ｌ−バリンアミド１．１ｇの撹拌溶液に０℃で添加した。この混合物を０℃で１時間撹拌し、次にジクロロメタン１ml中のＯ−ベンジルヒドロキシルアミン０．５４ｇの溶液を添加した。混合物を０℃で１時間、次に室温で一晩撹拌した。この溶液をジクロロメタン５０mlで希釈して、５％炭酸水素ナトリウム溶液と２M塩酸で続けて洗浄し、次に無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去して、白色の泡状物１．０８ｇを残した。溶離液として酢酸エチル中の２％メタノールを使用してシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより、白色の泡状物の形のＮ２−［２（Ｒ又はＳ）−［（ベンジルオキシカルバモイル）メチル］−３−シクロブチルプロピオニル］−Ｎ１，３−ジメチル−Ｌ−バリンアミド（ジアステレオマー１）０．３９ｇと、白色の泡状物の形のＮ２−［３−シクロブチル−２（Ｒ又はＳ）−［（ベンジルオキシカルバモイル）メチル］プロピオニル］−Ｎ１，３−ジメチル−Ｌ−バリンアミド（ジアステレオマー２）０．４４ｇを得た。ジアステレオマー１ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：9.5(bs，1H); 7.32-7.23(m，5H); 6.9(d，J=9，1H); 6.7 (bs，1H); 4.81(s，2H); 2.89-2.81(m，1H); 2.74-2.65(m，4H); 2.38-2.30(m， 1H); 2.18-2.10(m，2H); 2.01-1.8(m，2H); 1.76-1.38(m，5H); 0.9(s，9H)。質量分析：４１８（Ｍ＋Ｈ）⁺。実施例２実施例１の最初の段落に記載された方法と同様の方法で、実施例１（ｉ）〜（ vi）に記載された方法と同様の方法で調製したＮ２−［２（Ｒ又はＳ）−［（ベンジルオキシカルバモイル）メチル］−３−シクロプロピルプロピオニル］−Ｎ１，３−ジメチル−Ｌ−バリンアミド（ジアステレオマー１）２．３ｇから、淡灰黄色の固体としてＮ２−［３−シクロプロピル−２（Ｒ又はＳ）−［（ヒドロキシカルバモイル）メチル］プロピオニル］−Ｎ１，３−ジメチル−Ｌ−バリンアミド（ジアステレオマー１）１．６９ｇを得た。ＮＭＲ（ｄ₄ＭｅＯＨ）：4.24(s，1H); 3.0-2.92(m，1H); 2.71(s，3H); 2.36(d d，J=13，7，1H); 2.22(dd，J=13，6，1H); 1.4-1.32(m，2H); 0.98(s，9H); 0. 78-0.6(m，1H); 0.45-0.38(m，1H); 0.36-0.31(m，1H); 0.05-0.03(m，2H)。質量分析：３１４（Ｍ＋Ｈ）⁺。実施例３実施例１の最初の段落に記載された方法と同様の方法で、実施例１（ｉ）〜（ vi）に記載された方法と同様の方法で調製したＮ２−［２（Ｒ又はＳ）−［（ベンジルオキシカルバモイル）メチル］−３−シクロペンチルプロピオニル］−Ｎ１，３−ジメチル−Ｌ−バリンアミド（ジアステレオマー１）１ｇから、白色の固体としてＮ２−［３−シクロペンチル−２（Ｒ又はＳ）−［（ヒドロキシカルバモイル）メチル］プロピオニル］−Ｎ１，３−ジメチル−Ｌ−バリンアミド（ジアステレオマー１）０．７９ｇを得た。ＮＭＲ（ｄ₄ＭｅＯＨ）：4.2(s，1H); 2.92-2.85(m，1H); 2.68(s，3H); 2.3(dd，J=14，9，1H); 2.17(dd，J=14，6，1H); 1.88-1.78(m，1H);1.74-1.2 8(m，10H); 1.15-1.02(m，1H); 0.97(s，9H)。質量分析：３４２（Ｍ＋Ｈ）⁺。実施例４エタノール１０ml中のＮ２−［２（Ｒ）−［１（Ｒ又はＳ）−（ベンジルオキシカルバモイル）−２−（３，４，４−トリメチル−２，５−ジオキソ−１−イミダゾリジニル）エチル］−３−シクロプロピルプロピオニル］−Ｎ１，３−ジメチル−Ｌ−バリンアミド（ジアステレオマー６：１混合物として）０．４７ｇの溶液を、５％パラジウム担持炭０．１７ｇの存在下で５時間水素化した。濾過により触媒を除去し、溶媒を留去して固体を残した。溶離液としてジクロロメタン中の５％メタノールを使用してシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより、白色の固体としてＮ２−［３−シクロプロピル−２（Ｒ）−［１（Ｒ又はＳ）−（ヒドロキシカルバモイル）−２−（３，４，４−トリメチル−２，５− ジオキソ−１−イミダゾリジニル）エチル］プロピオニル］−Ｎ１，３−ジメチル−Ｌ−バリンアミド（ジアステレオマー１）０．２３ｇを得た。ＮＭＲ（ｄ₄ＭｅＯＨ）：4.37(s，1H); 3.9-3.85(m，1H); 3.43(dd，J=14，4，1 H); 2.9(s，3H); 2.88-2.83(m，2H); 2.75(s，3H); 1.45-1.32(m，8H); 1.08(s ，9H); 0.66-0.57(s，1H); 0.46-0.40(m，1H); 0.38-0.32(m，1H); 0.05-0.03(m ，2H)。質量分析：４６８（Ｍ＋Ｈ）⁺。出発物質は以下のとおり調製した：（ｉ）濃硫酸４．０５mlを含有する水５０ml中の２（Ｒ）−アミノ−３−シクロプロピルプロピオン酸（Chenault H.K.，Dahmer J.及びWhitesides G.M.，J．Am ．Chem．Soc．1989，111，6354-6364に記載された方法と同様の方法で調製された）４．９ｇの溶液を４５℃に加温した。水２０ml中の亜硝酸ナトリウム１０．５ｇの溶液を３０分間で滴下した。この溶液を４５℃で４時間撹拌し、次に室温に冷却した。溶液を酢酸エチル各５０mlで３回抽出した。合わせた抽出物を水で洗浄して無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去して、３−シクロプロピル−２（Ｒ）−ヒドロキシプロピオン酸を含有する黄色の油状物３．９５ｇを得て、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。Ｒｆ［ジクロロメタン／メタノール（９：１）］＝０．６５。（ii）酢酸エチル５０ml中の３−シクロプロピル−２（Ｒ）−ヒドロキシプロピオン酸３．９５ｇの溶液を、トリエチルアミン５．３２mlと臭化ベンジル３．８ mlで処理した。この混合物を還流下で３時間加熱撹拌し、次に一晩室温まで冷却した。この懸濁液を２M塩酸、水及び飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣を、溶離液としてヘキサン／酢酸エチル（２：１）を使用してシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、黄色の油状物の形で３−シクロプロピル−２（Ｒ）−ヒドロキシプロピオン酸ベンジル３．３６ｇを得た。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：7.39-7.28(m，5H); 5.19(d，1H，J=14); 5.15(d，1H，J= 14); 4.31-4.24(m，1H); 2.81(br．d，1H); 1.69-1.54(m，2H); 0.87-0.74(m，1 H); 0.45-0.34(m，2H); 0.08-0.07(m，2H)。（iii）ジクロロメタン１０ml中の３−シクロプロピル−２（Ｒ）−ヒドロキシプロピオン酸ベンジル３．３６ｇとピリジン１．４９mlの溶液を、ジクロロメタン１５ml中のトリフルオロメタンスルホン酸無水物３．０７mlの溶液に、０℃で撹拌しながら３０分間で滴下した。この混合物を０℃で２時間撹拌し、次に水と飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去して、赤黄色の油状物の形で３−シクロプロピル−２（Ｒ）−トリフルオロメチルスルホニルオキシプロピオン酸ベンジル５．３７ｇを得て、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。Ｒｆ［ヘキサン／酢酸エチル（４：１）］＝０．５。（iv）１，２−ジメトキシエタン５０ml中のマロン酸＝ベンジル＝tert−ブチル３．８ｇの溶液を、鉱物油中の８０％水素化ナトリウム分散液０．５０４ｇで処理した。この混合物を室温で３０分間撹拌し、次に０℃に冷却した。ジクロロメタン２０ml中の３−シクロプロピル−２（Ｒ）−トリフルオロメチルスルホニルオキシプロピオン酸ベンジル５．３７ｇの溶液を０℃で滴下した。この混合物を０℃で２時間撹拌し、次に一晩放置して室温まで温度上昇させた。溶媒を留去して、残渣を酢酸エチルに溶解した。この溶液を水と飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去して、赤黄色の油状物の形でジアステレオマー１：１混合物として、１−シクロプロピル−２（Ｒ），３（Ｒ，Ｓ），３−プロパントリカルボン酸＝２，３−ジベンジル＝３−tert−ブチル６．５４ｇを得た。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：7.46-7.36(m，20H); 5.19-5.07(m，8H); 3.89(d，1H，J= 10); 3.85(d，1H，J=10); 3.37-3.26(m，2H); 1.68-1.52(m，2H); 1.52-1.38(m ，2H); 1.41(s，9H); 1.39(s，9H); 0.79-0.63(m，2H); 0.49-0.38(m，4H); 0.1 2-0.07(m，4H)。（ｖ）１，２−ジメトキシエタン３０ml中の１−シクロプロピル−２（Ｒ），３（Ｒ，Ｓ），３−プロパントリカルボン酸＝２，３−ジベンジル＝３−tert−ブチル６．４ｇの溶液を、鉱物油中の８０％水素化ナトリウム分散液０．４４６ｇで処理した。この混合物を室温で３０分間撹拌した。１，２−ジメトキシエタン２０ml中の１−（ブロモメチル）−３，４，４ −トリメチル−２，５−イミダゾリンジオン３．８４ｇの溶液を１５分間で滴下した。この混合物を室温で３６時間撹拌し、溶媒を留去して、残渣を酢酸エチルに溶解し、水と飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣を、溶離液としてヘキサン／酢酸エチル（７：３）及び次にヘキサン／酢酸エチル（６：４）を使用してシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、澄明な油状物の形のジアステレオマー１：１混合物として１−シクロプロピル−４−（３，４，４−トリメチル−２，５−ジオキソ−１−イミダゾリジニル）−２（Ｒ），３（Ｒ，Ｓ），３−ブタントリカルボン酸＝２，３−ジベンジル＝３−tert−ブチル６．４ｇを得た。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：7.47-7.28(m，20H); 5.31-5.03(m，8H); 4.32-4.18(m，4 H); 3.19-3.15(m，1H); 3.16-3.12(m，1H); 2.86(s，6H); 2.00-1.90(m，1H); 1 .89-1.79(m，1H); 1.64-1.49(m，1H); 1.48-1.38(m，1H); 1.37(s，12H); 1.36( s，9H); 1.32(s，9H); 0.9-0.8(m，2H); 0.41-0.3(m，4H); 0.15-0.05(m，2H); 0.04-0.04(m，2H)。（vi）２−プロパノール３０ml中の１−シクロプロピル−４−（３，４，４−トリメチル−２，５−ジオキソ−１−イミダゾリジニル）−２（Ｒ），３（Ｒ，Ｓ），３−ブタントリカルボン酸＝２，３−ジベンジル＝３−tert−ブチルのジアステレオマーの（１：１）混合物３．０ｇの溶液を、５％パラジウム担持炭触媒０．３ｇの存在下で２時間水素化した。濾過により触媒を除去して、溶液から溶媒を留去した。残渣をトルエン２０mlから再度溶媒留去し、次にトルエン５０ml に溶解した。この溶液をトリエチルアミン０．６９３mlで処理して、混合物を還流下で２時間加熱した。溶液を室温に冷却して、２M塩酸、水及び飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去して、黄色の油状物の形のジアステレオマー約６：１混合物として２（Ｒ）−（シクロプロピルメチル）− ３（Ｒ又はＳ）−［（３，４，４−トリメチル−２，５−ジオキソ−１−イミダゾリジニル）メチル］コハク酸＝水素＝４−tert−ブチル１．８５ｇを得た。質量分析：３８３（Ｍ＋Ｈ）⁺。Ｒｆ［ジクロロメタン／メタノール（９：１）］＝０．４１。（vii）１−ヒドロキシベンゾトリアゾール０．４３３ｇ、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩０．５４２ｇ及びＮ−エチルモルホリン０．５９８mlを、ジクロロメタン１０ml中の２（Ｒ）−（シクロプロピルメチル）−３（Ｒ又はＳ）−［（３，４，４−トリメチル−２，５−ジオキソ−１−イミダゾリジニル）メチル］コハク酸＝水素＝４−tert−ブチル（ジアステレオマー約６：１混合物）０．９ｇの撹拌溶液に０℃で添加した。この混合物を０℃で３０分間撹拌し、次にジクロロメタン１ml中の（Ｓ）−tert−ブチルグリシンメチルアミド０．４０７ｇの溶液を添加した。この混合物を０℃で２時間、次に室温で一晩撹拌した。この溶液を５％炭酸水素ナトリウム溶液、２M 塩酸及び飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。溶液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去して、淡黄色泡状物の形のジアステレオマ−６：１混合物としてＮ２−［２（Ｒ）−［１（Ｒ又はＳ）−（tert−ブトキシカルボニル）−２− （３，４，４−トリメチル−２，５−ジオキソ−１−イミダゾリジニル）エチル］−３−シクロプロピルプロピオニル］−Ｎ１，３−ジメチル−Ｌ−バリンアミド１．２ｇを得た。質量分析：５０９（Ｍ＋Ｈ）⁺。Ｒｆ（ジクロロメタン中５％メタノール）＝０．５５。（viii）トリフルオロ酢酸４ml中のＮ２−［２（Ｒ）−［１（Ｒ又はＳ）−（te rt−ブトキシカルボニル）−２−（３，４，４−トリメチル−２，５−ジオキソ −１−イミダゾリジニル）エチル］−３−シクロプロピルプロピオニル］−Ｎ１，３−ジメチル−Ｌ−バリンアミド（ジアステレオマ−６：１混合物）１．２ｇの溶液を、室温で２時間撹拌した。この溶液から溶媒を留去して、残渣をジエチルエーテルと５％炭酸水素ナトリウムに分配した。水相を塩酸で酸性にしてジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去して油状物を残した。ヘキサンでこの油状物を磨砕して、白色の固体の形のジアステレオマー６：１混合物として、Ｎ２−［２（Ｒ）−［１（Ｒ又はＳ）−カルボキシ−２−（３，４，４−トリメチル−２，５−ジオキソ−１−イミダゾリジニル）エチル］−３−シクロプロピルプロピオニル］−Ｎ１，３−ジメチル−Ｌ− バリンアミド０．６５ｇを得て、これをさらに精製することなく使用した。質量分析：４５３（Ｍ＋Ｈ）⁺。Ｒｆ（ジクロロメタン中１０％メタノール）＝０．２７。（ix）１−ヒドロキシベンゾトリアゾール０．２６ｇ、１−エチル−３−（３− ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩０．３３ｇ及びＮ−エチルモルホリン０．３６mlを、ジクロロメタン１０ml中のＮ２−［１（Ｒ）−［２（Ｒ又はＳ）−カルボキシ−２−（３，４，４−トリメチル−２，５−ジオキソ−１− イミダゾリジニル）エチル］−３−シクロプロピルプロピオニル］−Ｎ１，３− ジメチル−Ｌ−バリンアミド（ジアステレオマー６：１混合物）０．６５ｇの撹拌溶液に０℃で添加した。この混合物を０℃で３０分間撹拌し、次にジクロロメタン２ml中のＯ−ベンジルヒドロキシルアミン０．２１ｇの溶液を添加した。この混合物を０℃で２時間、次に室温で一晩撹拌した。この溶液をジクロロメタン５０mlで希釈し、５％炭酸水素ナトリウム溶液と２M塩酸で続けて洗浄し、次に無水硫酸マグネシウムで乾燥した。この溶液から溶媒を留去して、残渣をジエチルエーテルで磨砕して、白色の固体の形のジアステレオマーの６：１混合物としてＮ２−［２（Ｒ）− ［１（Ｒ又はＳ）−（ベンジルオキシカルバモイル）−２−（３，４，４−トリメチル−２，５−ジオキソ−１−イミダゾリジニル）エチル］−３−シクロプロピルプロピオニル］−Ｎ１，３−ジメチル−Ｌ−バリンアミド０．４７ｇを得た。ＮＭＲ（ｄ₄ＭｅＯＨ）：8.22-8.15(m，1H); 7.5-7.36(m，5H); 4.95-4.83(m，2 H); 3.85(dd，J=12，8，1H); 3.53(dd，J=12，5，1H); 2.96-2.86(m，4H); 2.8- 2.68(m，4H); 1.4-1.36(m，6H); 1.35-1.25(m，1H); 1.15-1.03(m，10H); 0.65- 0.58(m，1H); 0.48-0.4(m，1H); 0.37-0.31(m，1H); 0.12-0.03(m，2H)。質量分析：５５８（Ｍ＋Ｈ）⁺。実施例５実施例４の最初の段落に記載された方法と同様の方法で、実施例４（ｉ）〜（ ix）に記載された方法と同様の方法で調製したＮ２−［２（Ｒ）−［１（Ｒ又はＳ）−（ベンジルオキシカルバモイル）−２−（３，４，４−トリメチル−２，５−ジオキソ−１−イミダゾリジニル）エチル］−３−シクロブチルプロピオニル］−Ｎ１，３−ジメチル−Ｌ−バリンアミド（ジアステレオマー１）０．３７ｇから、白色の固体の形のＮ２−［３−シクロブチル−２（Ｒ）−［１（Ｒ又はＳ）−（ヒドロキシカルバモイル）−２−（３，４，４−トリメチル−２，５− ジオキソ−１−イミダゾリジニル）エチル］プロピオニル］−Ｎ１，３−ジメチル− Ｌ−バリンアミド（ジアステレオマー１）０．２７ｇを得た。ＮＭＲ（ｄ₄ＭｅＯＨ）：4.19(s，1H); 3.53(dd，J=12，10); 3.25(dd，J=14，5 ); 2.75(s，3H); 2.72-2.62(m，4H); 2.58-2.52(m，1H); 2.1-1.92(m，2H); 1.8 5-1.27(m，7H); 1.26(s，6H); 0.93(s，9H)。質量分析：４８２（Ｍ＋Ｈ）⁺。実施例６実施例１の最初の段落に記載された方法と同様の方法で、１−シクロブチル− ２（Ｒ），３（Ｒ，Ｓ），３−プロパントリカルボン酸＝２，３−ジベンジル＝３−tert−ブチルと臭化シンナミルを使用して、実施例４（ｖ）〜（ix）に記載された方法と同様の方法で調製したＮ２−［２（Ｒ）−［１（Ｒ又はＳ）−（ベンジルオキシカルバモイル）−４−フェニルブチル］−３−シクロブチルプロピオニル］−Ｎ，３−ジメチル−Ｌ−バリンアミド（ジアステレオマー１）０．３２６ｇから、白色固体としてＮ２−［３−シクロブチル−２（Ｒ）−［１（Ｒ又はＳ）−（ヒドロキシカルバモイル）−４−フェニルブチル］プロピオニル］− Ｎ１，３−ジメチル−Ｌ−バリンアミド（ジアステレオマー１）０．２４６ｇを得た。ＮＭＲ（ｄ₄ＭｅＯＨ）：7.23-7.17(m，2H); 7.13-7.07(m，3H); 4.20(s ，1H); 2.70(s，3H); 2.59-2.42(m，3H); 2.24-1.99(m，3H); 1.94-1.84(m，1H) ; 1.81-1.65(m，2H); 1.64-1.29(m，8H); 0.94(s，9H)。質量分析：４４６（Ｍ＋Ｈ）⁺。実施例７実施例１の最初の段落に記載された方法と同様の方法で、１−シクロペンチル −２（Ｒ），３（Ｒ，Ｓ），３−プロパントリカルボン酸＝２，３−ジベンジル＝３−tert−ブチルを使用して、実施例４（ｖ）〜（ix）に記載された方法と同様の方法で調製したＮ２−［２（Ｒ）−［１（Ｒ又はＳ） −（ベンジルオキシカルバモイル）−４−フェニルブチル］−３−シクロペンチルプロピオニル］−Ｎ，３−ジメチル−Ｌ−バリンアミド（ジアステレオマー１）０．２２７ｇから、白色固体としてＮ２−［３−シクロペンチル−２（Ｒ）− ［１（Ｒ又はＳ）−（ヒドロキシカルバモイル）−４−フェニルブチル］プロピオニル］−Ｎ１，３−ジメチル−Ｌ−バリンアミド（ジアステレオマー１）０．１７３ｇを得た。ＮＭＲ（ｄ₄ＭｅＯＨ）：7.23-7.16(m，2H); 7.14-7.06(m，3H); 4.21(s，1H); 2.68(s，3H); 2.63-2.49(m，3H); 2.23-2.14(m，1H); 1.88-1.78(m，1H); 1.66- 1.32(m，1H); 1.24-1.16(m，1H); 1.06-0.93(m，11H)。質量分析：４６０（Ｍ＋Ｈ）⁺。以下の実施例では、本発明により提供されるヒドロキシルアミン誘導体を含有する医薬製剤を説明する：実施例Ａ下記の成分を含有する錠剤を従来法で製造した：成分１錠当りヒドロキシルアミン誘導体１０．０mg 乳糖１２５．０mg トウモロコシデンプン７５．０mg タルク４．０mg ステアリン酸マグネシウム１．０mg 総重量２１５．０mg 実施例Ｂ下記の成分を含有するカプセル剤を従来法で製造した：成分１カプセル当りヒドロキシルアミン誘導体１０．０mg 乳糖１６５．０mg トウモロコシデンプン２０．０mg タルク５．０mg カプセル充填重量２００．０mg

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩＣ０７Ｄ 233/72 9551−4ＣＣ０７Ｄ 233/72 (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)，ＡＭ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＥＥ，ＦＩ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者ジョンソン，ウィリアム・ヘンリーイギリス国、ハートフォードシャーエスジー５２エイチエックス、ヒッチン、ウエスト・ヒル 87

Claims

【特許請求の範囲】１．一般式（Ｉ）：［式中、Ａは、式（ａ）又は（ｂ）：で示される基を表し；Ｒ¹は、シクロプロピル、シクロブチル又はシクロペンチルを表し；Ｒ²は、水素、ヒドロキシ、低級アルキル又は式−(ＣＨ₂)_n−アリール若しくは−(ＣＨ₂)_n−Ｈｅｔ｛式中、ｎは、１〜４を表し、そしてＨｅｔは、（ａ）Ｎ原子を介して結合し、（ｂ）場合により、該結合Ｎ原子に隣接していない位置に、さらなる複素原子としてＮ、Ｏ及び／又はＳを含有し、（ｃ）該結合Ｎ原子に隣接する一方又は両方のＣ原子がオキソで置換されており、そして（ｄ）場合によりベンズ縮合しているか、あるいは場合により１つ若しくはそれ以上の他の炭素原子が低級アルキル若しくはオキソで置換されているか、及び／又はさらなる任意のＮ原子が低級アルキル若しくはアリールで置換されている、５員又は６員Ｎ−複素環を表す｝の基を表し；Ｒ³は、水素、又は低級アルキル（ここで、これは場合により、アリール、アミノ、保護アミノ、ジ（低級アルキル）アミノ、グアニジノ、カルボキシル、保護カルボキシル、カルバモイル、ピロリジノ、ピペリジノ若しくはモルホリノで置換されている）を表す］で示される化合物、及び薬学的に許容しうるその塩。２．Ａが、式（ａ）の基を表す、請求項１記載の化合物。３．Ｒ²が、水素又は式−(ＣＨ₂)_n−アリール若しくは−(ＣＨ₂)_n−Ｈｅｔの基を表す、請求項１又は２記載の化合物。４．アリール基が、非置換のフェニルである、請求項３記載の化合物。５．Ｈｅｔが、下記式：［式中、Ｒ⁴及びＲ⁵は、各々、水素を表すか、又は一緒になって、さらなる結合若しくは縮合ベンゼン環の残部を表し；Ｒ⁶は、水素、低級アルキル又はアリールを表し；そしてＸは、−ＣＯ−、−ＣＨ₂−、−ＣＨ（低級アルキル）−、−Ｃ(低級アルキル )₂−、−ＮＨ−、−Ｎ（低級アルキル）−若しくは−Ｏ−を表すか；又はＲ⁶が低級アルキル、Ｘが、−Ｎ（低級アルキル）−を表す場合、これらの低級アルキル基は、結合して５員、６員若しくは７員環を形成してもよい］で示される基である、請求項３記載の化合物。６．Ｈｅｔが、フタルイミド又は３，４，４−トリメチル−２，５−ジオキソ− １−イミダゾリジニルを表す、請求項５記載の化合物。７．Ｒ³が、非置換の低級アルキルを表す、請求項１〜６のいずれか１項記載の化合物。８．Ｒ³が、メチルを表す、請求項７記載の化合物。９．Ｎ２−［３−シクロブチル−２（Ｒ又はＳ）−［（ヒドロキシカルバモイル）メチル］プロピオニル］−Ｎ１，３−ジメチル−Ｌ−バリンアミド。１０．Ｎ２−［３−シクロプロピル−２（Ｒ又はＳ）−［（ヒドロキシカルバモイル）メチル］プロピオニル］−Ｎ１，３−ジメチル−Ｌ−バリンアミド。１１．Ｎ２−［３−シクロペンチル−２（Ｒ又はＳ）−［（ヒドロキシカルバモイル）メチル］プロピオニル］−Ｎ１，３−ジメチル−Ｌ−バリンアミド。１２．Ｎ２−［３−シクロプロピル−２（Ｒ）−［１（Ｒ又はＳ）−（ヒドロキシカルバモイル）−２−（３，４，４−トリメチル−２，５−ジオキソ−１−イミダゾリジニル）エチル］プロピオニル］−Ｎ１，３−ジメチル−Ｌ−バリンアミド。１３．Ｎ２−［３−シクロブチル−２（Ｒ）−［１（Ｒ又はＳ）−（ヒドロキシカルバモイル）−２−（３，４，４−トリメチル−２，５−ジオキソ−１−イミダゾリジニル）エチル］プロピオニル］−Ｎ１，３−ジメチル−Ｌ−バリンアミド。１４．Ｎ２−［３−シクロブチル−２（Ｒ）−［１（Ｒ又はＳ）−（ヒドロキシカルバモイル）−４−フェニルブチル］プロピオニル］−Ｎ１，３−ジメチル− Ｌ−バリンアミド。１５．Ｎ２−［３−シクロペンチル−２（Ｒ）−［１（Ｒ又はＳ）−（ヒドロキシカルバモイル）−４−フェニルブチル］プロピオニル］−Ｎ１，３−ジメチル −Ｌ−バリンアミド。１６．一般式（II）：［式中、Ｒ¹、Ｒ²及びＲ³は、請求項１と同義である］で示される化合物。１７．一般式（IV）：［式中、Ｒ¹、Ｒ²及びＲ³は、請求項１と同義である］で示される化合物。１８．一般式（Ｖ）：［式中、Ｒ¹、Ｒ²及びＲ³は、請求項１と同義である］で示される化合物。１９．治療上活性な物質として、特に変性関節疾患の制御若しくは予防に、又は侵襲性腫瘍、アテローム動脈硬化若しくは多発性硬化症の治療に使用するための、請求項１〜１５のいずれか１項記載の化合物。２０．請求項１〜１５のいずれか１項記載の化合物の製造方法であってａ）一般式（II）：［式中、Ｒ¹、Ｒ²及びＲ³は、請求項１と同義である］で示される酸を、一般式（III）：Ｈ₂ＮＯＺ（III）［式中、Ｚは、水素、トリ（低級アルキル）シリル又はジフェニル（低級アルキル）シリルを表す］で示される化合物と反応させて、必要であれば、反応生成物中に存在するジフェニル（低級アルキル）シリル基を脱離するか、又はｂ）一般式（IV）：［式中、Ｒ¹、Ｒ²及びＲ³は、前記と同義であり、そしてＢｚは、ベンジルを表す］で示される化合物を接触水素化するか、又はｃ）一般式（Ｖ）：［式中、Ｒ¹、Ｒ²及びＲ³は、前記と同義である］で示されるヒドロキシルアミンを、ギ酸及び無水酢酸と反応させて、必要であれば、この反応生成物を無機塩基で処理し、そして必要ならば、得られた式（Ｉ）の化合物を薬学的に許容しうる塩に変換することを特徴とする製造方法。２１．請求項１〜１５のいずれか１項記載の化合物及び治療上不活性な担体物質を含有する医薬。２２．請求項１〜１５のいずれか１項記載の化合物及び治療上不活性な担体物質を含有する、変性関節疾患の制御若しくは予防、又は侵襲性腫瘍、アテローム動脈硬化若しくは多発性硬化症の治療のための医薬。２３．特に変性関節疾患の制御若しくは予防に、又は侵襲性腫瘍、アテローム動脈硬化若しくは多発性硬化症の治療に使用するための医薬の製造方法であって、請求項１〜１５のいずれか１項記載の化合物を治療上不活性な担体物質と混合して、この混合物を投与剤型とすることを特徴とする方法。２４．疾病の制御又は予防における、特に変性関節疾患の制御若しくは予防、又は侵襲性腫瘍、アテローム動脈硬化若しくは多発性硬化症の治療のための、請求項１〜１５のいずれか１項記載の化合物の用途。２５．変性関節疾患の制御若しくは予防用の、又は侵襲性腫瘍、アテローム動脈硬化若しくは多発性硬化症の治療用の医薬の製造のための、請求の範囲第１項〜１５のいずれか１項記載の化合物の用途。２６．請求項２０記載の方法により調製される、請求項１〜１５のいずれか１項記載の化合物。２７．本明細書に記載される、新規な化合物、中間体、方法、処方及び用途。