DE3900964A1 - Neue nukleoside, verfahren zu deren herstellung sowie arzneimittel, die diese verbindungen enthalten - Google Patents

Neue nukleoside, verfahren zu deren herstellung sowie arzneimittel, die diese verbindungen enthalten

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DE3900964A1
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Edith Dr Rer Nat Koch
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof

Description

Die Erfindung betrifft substituierte 2′,3′-Didesoxy-2′,3′- didehydropurin-Nukleoside, Verfahren zu deren Herstellung sowie Arzneimittel, die diese Verbindungen enthalten.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Nukleoside der allgemeinen Formel I
in der
R₁ Wasserstoff oder die Aminogruppe bedeutet,
R₂ Halogen (z. B. Chlor); C₁-C₆ Alkoxy (z. B. Propyloxy oder Isopropyloxy), das durch C₃-C₆ Cycloalkyl (z. B. Cyclopropylmethoxy) substituiert sein kann; C₃-C₈ Cycloalkyloxy (z. B. Cyclobutyloxy oder Cyclopentyloxy); Aryloxy (z. B. Phenyloxy), Aralkyl (z. B. Benzyl) oder Aralkyloxy (z. B. Benzyloxy), deren Arylrest durch Hydroxy, C₁-C₆ Alkyl (z. B. Methyl) oder Halogen substituiert sein kann; C₃-C₆ Cycloalkylthio; C1-C₆ Alkylthio; Arylthio (z. B. Phenylthio) oder Aralkylthio (z. B. Benzylthio), deren Arylrest durch Hydroxy, C₁-C₆ Alkyl (z. B. Methyl) oder Halogen substituiert sein kann, bedeutet, oder R₂ einen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen heterocyclischen Ring mit einem Sauerstoffatom und/oder ein Schwefelatom und/oder einem oder zwei Stickstoffatomen und C₃-C₇-Kohlenstoffatomen (z. B. Piperidino, Pyrrolidino oder Fural) und der im Ring durch ein oder mehrere Hydroxy-, C₁-C₆ Alkyl- (z. B. Methyl), Halogen-, C₃-C₆ Cycloalkylthio- oder Aralkylthioreste (z. B. Benzyl-thio), die gegebenenfalls im Arylrest Hydroxy, C₁-C₆-Alkyl (z. B. Methyl) oder Halogen tragen, substituiert sein dürfen, bedeutet, oder R₂ eine Imidazolylthiogruppe, in der der Imidazolrest mit C₁-C₃ Alkyl und/oder C-substituiert mit Nitro sein darf, bedeutet, oder R₂ eine Aminogruppe bedeutet, die mono- oder disubstituiert ist durch C₁-C₆ Alkyl (z. B. Methyl oder Ethyl), C₁-C₆ Alkoxy (z. B. Methoxy), Hydroxy-C₁-C₆ Alkyl (z. B. Hydroxyethyl) und/oder C₃-C₆ Cycloalkyl (z. B. Cyclopropyl oder Cyclopentyl); Aryl (z. B. Phenyl) oder Aralkyl (z. B. Benzyl), deren Arylrest durch Hydroxy, C₁-C₆ Alkyl (z. B. Methyl) oder Halogen substituiert sein darf, oder Allyl, das durch eine oder mehrere C₁-C₆ Alkyl- (z. B. Dimethyl-allyl) oder C₁-C₆ Alkoxygruppen (z. B. Methoxyallyl) substituiert sein kann;
R₃ Wasserstoff oder die Aminogruppe bedeutet und
R₄ Wasserstoff, aliphatisches C₁-C₄ Acyl (z. B. Acetyl) oder eine Mono-, Di- oder Triphosphatgruppe bedeutet,
deren Tautomere und deren physiologisch verträglichen Salze anorganischer und organischer Säuren und Basen, sowie Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltenen Arzneimittel.
Da die Verbindungen der allgemeinen Formel I asymmetrische Kohlenstoffatome enthalten, sind auch Gegenstand der Erfindung die optisch aktiven Formen und racemischen Gemische dieser Verbindungen.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung weisen wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf. Insbesondere eignen sie sich zur Therapie und Prophylaxe von Infektionen, die durch DNA-Viren wie z. B. das Herpes-Simplex-Virus, das Zytomegalie-Virus, Papova-Viren, das Varicella-Zoster-Virus oder Epstein-Barr-Virus oder RNA-Viren wie Toga-Viren oder insbesondere Retroviren wie die Onko-Viren HTLV-I und II, sowie die Lentiviren Visna und Humanes-Immunschwäche-Virus HIV-1 und 2, verursacht werden.
Besonders geeignet erscheinen die Verbindungen der Formel I zur Behandlung der klinischen Manifestationen der retroviralen HIV-Infektion beim Menschen, wie der anhaltenden, generalisierten Lymphadenopathie (PGL), dem fortgeschrittenen Stadium des AIDS-verwandten Komplex (ARC) und dem klinischen Vollbild von AIDS.
Überraschenderweise wurde nun gefunden, daß Verbindungen der allgemeinen Formel I die Vermehrung von DNA- bzw. RNA-Viren auf der Stufe der virusspezifischen DNA- bzw. RNA-Transkription hemmen. Die Substanzen können speziell über die Inhibierung des Enzyms Reverse Transkriptase die Vermehrung von Retroviren beeinflussen (vgl. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 83, 1911, 1986 bzw. Nature 325, 773 1987).
Von besonderem therapeutischen Interesse ist die Hemmwirkung auf das HIV-Virus, dem Verursacher der Immunschwäche-Erkrankung AIDS. Zur Behandlung von AIDS ist heute nur 3′-Azido-3′-desoxythymidin (DOS 3608606) bei AIDS Patienten zugelassen. Jedoch machen toxische Nebenwirkungen des 3′-Azido-3′-desoxythymidins auf das Knochenmark bei etwa 50% der behandelten Patienten Bluttransfusionen erforderlich. Die Verbindungen der allgemeinen Formel I besitzen diese Nachteile nicht. Sie wirken antiviral, ohne in pharmakologisch relevanten Dosen cytotoxisch zu sein.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung und ihre pharmazeutischen Zubereitungen können auch in Kombination mit anderen Arzneimitteln zur Behandlung und Prophylaxe der oben genannten Infektionen eingesetzt werden. Beispiele dieser weiteren Arzneimittel beinhalten Mittel, die zur Behandlung und Prophylaxe von HIV-Infektionen oder diese Krankheit begleitende Erkrankungen einsetzbar sind wie 3′-Azido-3′-desoxythymidin, 2′,3′-Didesoxynukleoside wie z. B. 2′,3′-Didesoxycytidin, 2′,3′-Didesoxyadenosin und 2′,3′-Didesoxyinosin, acyclische Nukleoside (z. B. Acyclovir), Interferone wie z. B. A-Interferon, renale Ausscheidungs-Inhibitoren wie z. B. Probenicid, Nukleosid- Transport-Inhibitoren wie z. B. Dipyridamol, als auch Immunmodulatoren wie z. B. Interleukin II oder Stimulierungs-Faktoren wie z. B. der Granulocyten-Makrophagen- Kolonie Faktor. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung und das andere Arzneimittel können jeweils einzeln, gleichzeitig gegebenenfalls in einer einzigen oder zwei getrennten Formulierungen oder zu unterschiedlichen Zeiten verabreicht werden, so daß ein synergistischer Effekt erreicht wird.
Einige Verbindungen ähnlich der allgemeinen Formel I, die von der vorliegenden Erfindung nicht umfaßt werden, sind als Arzneimittel bekannt. So sind aus der EP 02 86 425 Purin-9-β-D-2′,3′-didesoxyribofuranoside bekannt, die zur Behandlung von HIV-Infektionen eingesetzt werden können. Ebenso beschreiben Mitsuya et al. (Proc. Nat. Acad. Sci. USA 82, 7092, 1985), Balzarini et al. (Mol. Pharm. 32, 162, 1987) und DeClercq et al. (Biochem. Pharm. 37, 1317, 1988) 9-β-D-2′,3′-didesoxy-2′,3′didehydroribofuranosid- Derivate des Adenins, 2,6-Diaminopurins und des 7-Deazaadenins mit einer positiven Wirkung gegen das HIV-Virus in vitro. Weitere Desazapurin-Nukleoside sind in der EP 02 86 028 zur Nukleinsäure-Sequenzierung und als antivirale Mittel beschrieben.
Als mögliche Salze der Verbindungen der allgemeinen Formel I kommen vor allem Alkali-, Erdalkali- und Ammoniumsalze der Phosphatgruppen in Frage. Als Alkalisalze sind Lithium-, Natrium- und Kaliumsalze bevorzugt. Als Erdalkalisalze kommen insbesondere Magnesium- und Calciumsalze in Frage. Unter Ammoniumsalzen werden erfindungsgemäß Salze verstanden, die das Ammoniumion enthalten, das bis zu vierfach durch Alkylreste mit 1-4 Kohlenstoffatomen und/oder Aralkylreste, bevorzugt Benzylreste, substituiert sein kann. Die Substituenten können hierbei gleich oder verschieden sein.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können basische Gruppen, insbesondere Amino-Gruppen enthalten, die mit geeigneten Säuren in Säureadditionssalze übergeführt werden können. Als Säuren kommen hierfür beispielsweise in Betracht: Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Milchsäure, Maleinsäure oder Methansulfonsäure.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sind neue Verbindungen. Sie können in Analogie zu bekannten, verwandten Verbindungen (Robins, Hansske THL 25, 367, 1984 und hierin zitierte Literatur) hergestellt werden. Als besonders zweckmäßig hat sich zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I ein Verfahren erwiesen, bei dem man eine Verbindung der allgemeinen Formel II
in der R₁, R₂ und R₃ die angegebene Bedeutung haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III
in der X Halogen wie Fluor, Chlor, Brom oder Jod bedeutet, zu einem Gemisch der Isomeren IVa, b und Va, b
in der R₁, R₂, R₃, R₄ und X die angegebene Bedeutung haben, umsetzt, und anschließend das Gemisch der Isomeren IVa, b und Va, b mit einem Reduktionsmittel wie z. B. dem Zink/Kupfer Paar oder ähnlichen Reduktionsmitteln reduziert und aus dem erhaltenen Rohprodukt nach Abspaltung der Schutzgruppe aus den Verbindungen IVb und Vb mit Ammoniak die Verbindungen der allgemeinen Formel I erhält.
Neben diesem Verfahren sind in der Literatur weitere Verfahren zur Didesoxygenierung und gleichzeitigen Einführung der Doppelbindung beschrieben (vgl. Jain et al. JOC 39, 30, 1974, Robins et al. JACS 98, 8204 und 8213, 1976, Adachi et al. JOC 44, 1404, 1979, Mengel et al. THL 4203, 1977, Classon et al. Acta Chem. Scand. B 36, 251, 1982). Weiterhin können Verbindungen der allgemeinen Formel I aus entsprechenden 2′-Desoxyribosen nach bekannten Verfahren (vgl. Horwitz et al JACS 86, 1896, 1964, McCarthy et al. JACS 88, 1549, 1966, Samukov et al. Biorg. Khim. 9, 52, 1982) der Monodesoxygenierung unter gleichzeitiger Einführung der Doppelbindung hergestellt werden. Ein weiterer Weg zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I ist die Umsetzung einer 2′,3′-Didesoxy-2′,3′-didehydroribose mit einem entsprechend substituierten Purinderivat wie sie einem Fachmann aus der Literatur (vgl. z. B. EP 02 86 028) bekannt sind.
Zur Herstellung von Arzneimitteln werden die Substanzen der allgemeinen Formel I in an sich bekannter Weise mit geeigneten pharmazeutischen Trägersubstanzen, Aroma-, Geschmacks- und Farbstoffen gemischt und beispielsweise als Tabletten oder Dragees ausgeformt oder unter Zugabe entsprechender Hilfsstoffe in Wasser oder Öl, wie z. B. Olivenöl, suspendiert oder gelöst. Die erfindungsgemäßen neuen Substanzen der allgemeinen Formel I und ihre Salze können in flüssiger oder fester Form enteral oder parenteral appliziert werden. Als Injektionsmedium kommt vorzugsweise Wasser zur Anwendung, welches die bei Injektionslösungen üblichen Zusätze, wie Stabilisierungsmittel, Lösungsvermittler oder Puffer enthält. Derartige Zusätze sind z. B. Tartrat- und Citratpuffer, Ethanol, Komplexbildner (wie Ethylendiamintetraessigsäure und deren nichttoxische Salze) und hochmolekulare Polymere (wie flüssiges Polyethylenoxid) zur Viskositätsregulierung. Feste Trägerstoffe sind z. B. Stärke, Lactose, Mannit, Methylcellulose, Talkum, hochdisperse Kieselsäuren, hochmolekulare Fettsäuren (wie Stearinsäure), Gelatine, Agar-Agar, Calciumphosphat, Magnesiumstearat, tierische und pflanzliche Fette und feste hochmolekulare Polymere (wie Polyethylenglykole). Für orale Applikation geeignete Zubereitungen können gewünschtenfalls Geschmacks- und Süßstoffe enthalten.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden üblicherweise in Mengen von 1-100 mg, vorzugsweise 2-80 mg pro Tag und pro kg Körpergewicht appliziert. Bevorzugt ist es, die Tagesdosis auf 2-5 Applikationen zu verteilen, wobei bei jeder Applikation 1-2 Tabletten mit einem Wirkstoffgehalt von 5-1000 mg verabreicht werden. Die Tabletten können auch retardiert sein, wodurch sich die Anzahl der Applikationen pro Tag auf 1-3 vermindert. Der Wirkstoffgehalt der retardierten Tabletten kann 20-2000 mg betragen. Der Wirkstoff kann auch durch Injektion ein- bis achtmal pro Tag bzw. durch Dauerinfusion gegeben werden, wobei Mengen von 50-4000 mg pro Tag normalerweise ausreichen.
Neben den in den Beispielen genannten Verbindungen sind besonders die nachfolgenden Substanzen bevorzugt:
  • 1. 6-Piperidino-2′,3′-didesoxy-2′,3′-didehydro-9-β-D-ribofuranosylpurin
  • 2. 6-Chlor-2′,3′-didesoxy-2′,3′-didehydro-9-b-D-ribofuranosylpurin
  • 3. 6-Ethylamino-2′,3′-didesoxy-2′,3′-didehydro-9-β-D-ribofuranosylpurin
  • 4. 6-Ethylmethylamino-2′,3′-didesoxy-2′,3′-didehydro-9-β-D-ribofuranosylpurin
  • 5. 6-Jod-2′,3′-didesoxy-2′,3′-didehydro-9-β-D-ribofuranosylpurin
  • 6. Cyclopropylmethylamino-2′,3′-didesoxy-2′,3′-didehydro-9-β-D-ribofuranosylpurin
  • 7. 6-Isopropylamino-2′,3′-didesoxy-2′,3′-didehydro-9-β-D-ribofuranosylpurin
  • 8. 2-Amino-6-n-propoxy-2′,3′-didesoxy-2′,3′-didehydro-9-β-D-ribofuranosylpurin
  • 9. 6-Ethylthio-2′,3′-didesoxy-2′,3′-didehydro-9-β-D-ribofuranosylpurin
  • 10. 2-Amino-6-benzylthio-2′,3′-didesoxy-2′,3′-didehydro-9-β-D-ribofuranosylpurin
  • 11. 6-Ethoxy-2′,3′-didesoxy-2′,3′-didehydro-9-β-D-ribofuranosylpurin
  • 12. 6-Hydroxyethylamino-2′,3′-didesoxy-2′,3′-didehydro-9-β-D-ribofuranosylpurin
  • 13. 6-Cyclopentylamino-2′,3′-didesoxy-2′,3′-didehydro-9-β-D-ribofuranosylpurin
  • 14. 2-Amino-6-methoxy-2′,3′-didesoxy-2′,3′-didehydro-9-β-D-ribofuranosylpurin
  • 15. 6-n-Propoxy-2′,3′-didesoxy-2′,3′-didehydro-9-β-D-ribofuranosylpurin
  • 16. 6-n-Butoxy-2′,3′-didesoxy-2′,3′-didehydro-9-β-D-ribofuranosylpurin
  • 17. 6-Cyclopropylmethoxy-2′,3′-didesoxy-2′,3′-didehydro-9-β-D-ribofuranosylpurin
  • 18. 6-Cyclopentyloxy-2′,3′-didesoxy-2′,3′-didehydro-9-β-D-ribofuranosylpurin
  • 19. 6-Cyclohexyloxy-2′,3′-didesoxy-2′,3′-didehydro-9-β-D-ribofuranosylpurin
  • 20. 6-Cyclobutylamino-2′,3′-didesoxy-2′,3′-didehydro-9-β-D-ribofuranosylpurin
  • 21. 6-Diethylamino-2′,3′-didesoxy-2′,3′-didehydro-9-β-D-ribofuranosylpurin
  • 22. 6-Pyrrolidino-2′,3′-didesoxy-2′,3′-didehydro-9-β-D-ribofuranosylpurin
  • 23. 2-Amino-6-morpholino-2′,3′-didesoxy-2′,3′-didehydro-9-β-D-ribofuranosylpurin
  • 24. 6-, -Dimethylallylamino-2′,3′-didesoxy-2′,3′-didehydro-9-β-D-ribofuranosylpurin
  • 25. 6-(2-Furylamino)-2′,3′-didesoxy-2′,3′-didehydro-9-β-D-ribofuranosylpurin
  • 26. 6-Benzylmercapto-2′,3′-didesoxy-2′,3′-didehydro-9-β-D-ribofuranosylpurin
  • 27. 6-Phenylamino-2′,3′-didesoxy-2′,3′-didehydro-9-β-D-ribofuranosylpurin
  • 28. 2-Amino-6-ethoxy-2′,3′-didesoxy-2′,3′-didehydro-9-β-D-ribofuranosylpurin
  • 29. 2,6,8-Triamino-2′,3′-didesoxy-2′,3′-didehydro-9-β-D-ribofuranosylpurin
  • 30. 2-Amino-6-benzylamino-2′,3′-didesoxy-2′,3′-didehydro-9-β-D-ribofuranosylpurin
  • 31. 2-Amino-6-cyclopropylamino-2′,3′-didesoxy-2′,3′-didehydro-9-β-D-ribofuranosylpurin
  • 32. 2-Amino-6-methylamino-2′,3′-didesoxy-2′,3′-didehydro-9-β-D-ribofuranosylpurin
  • 33. 2-Amino-6-n-propoxy-2′,3′-didesoxy-2′,3′-didehydro-9-β-D-ribofuranosylpurin
  • 34. 6-Benzylamino-2′,3′-didesoxy-2′,3′-didehydro-9-β-D-ribofuranosylpurin
  • 35. 6-Isopropoxy-2′,3′-didesoxy-2′,3′-didehydro-9-β-D-ribofuranosylpurin
  • 36. 6-Cyclohexylamino-2′,3′-didesoxy-2′,3′-didehydro-9-β-D-ribofuranosylpurin
Beispiel 1 6-Propylamino-2′,3′-didesoxy-2′,3′-didehydro-9-β-D-ribofuranosylpurin
  • a) 100 ml Chloroform, 2.1 ml dest. Dimethylformamid und 5.5 ml (76 mmol) Thionylchlorid wurden unter Stickstoff vorgelegt und 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. 10 g (25 mmol) 2′,3′,5′-Triacetylinosin wurden eingetragen und die klare Lösung 5 Stunden unter Rückfluß gerührt. Der Ansatz wurde zu einer Lösung von 250 ml Wasser und 6.25 g Natriumhydrogenkarbonat gegossen, mehrmals mit Dichlormethan extrahiert, die organische Phase nochmals mit 250 ml Natriumhydrogenkarbonat-Lösung neutralisiert, über Natriumsulfat getrocknet und anschließend zur Trockne eingedampft. Man erhält 10.6 g 6-Chlor-9-β-D-ribofuranosylpurin als Öl.
  • b) 4.1 g der unter a) erhaltenen Verbindung rührt man mit 30 ml Isopropanol und 2.3 g (39 mmol) n-Propylamin 3 Tage am Rückfluß. Der Ansatz wurde zur Trockne gebracht, der Rückstand in Isopropanol gelöst und mit 10 ml einer 1 molaren Natriummethylat-Lösung eine Stunde am Rückfluß gerührt. Der Ansatz wurde zur Trockne gebracht und über eine Kieselgel-Säule (Laufmittel: Dichlormethan/Methanol 98 : 2) gereinigt. Man erhält 2.0 g (68%) 6-Propylamino-9-β-D-ribofuranosylpurin vom Schmp. 165-167°C.
  • c) 2.0 g (6.47 mmol) der unter b) erhaltenen Verbindung wurden in 110 ml absolutem Acetonitril gelöst, 4 ml (26 mmol) a-Acetoxyisobutyrylbromid zugetropft und 2 Stunden bei Raumtemperatur nachgerührt. Der Ansatz wurde mit einer gesättigten Natriumhydrogenkarbonat-Lösung neutralisiert, mit Essigester extrahiert, die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet und anschließend zur Trockne eingedampft. Man erhält 3.2 g, das ohne Reinigung weiter umgesetzt wurde.
  • d) 2 g des unter c) erhaltenen Rohproduktes wurden in 32 ml absolutem Dimethylformamid gelöst, mit einem Überschuß Zink/Kupfer-Paar versetzt und eine Stunde unter Feuchtigkeitsausschluß gerührt. Die festen Rückstände wurden abgesaugt und das Lösungsmittel im Hochvakuum abdestilliert. Der Rückstand wurde in 140 ml ammoniakalischem Methanol aufgenommen und 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Der Ansatz wurde zur Trockne gebracht und über eine Kieselgel-Säule (Laufmittel: Dichlormethan/Methanol 98 : 2) gereinigt und die gewünschten Fraktionen nach Eindampfen mit Ether ausgerührt. Man erhält 0.3 g (68%) der Titelverbindung vom Schmp. 146-150°C.
Beispiel 2 Analog Beispiel 1a-d erhält man die folgenden Endverbindungen:
  • a) 6-(2-Methylphenylmethyl)-2′,3′-didesoxy-2′,3′- didehydro-9-β-D-ribofuranosylpurin in 58% Ausbeute vom Schmp. 116-118°C.
  • b) 6-Dimethylamino-2′,3′-didesoxy-2′,3′-didehydro-9-β-D- ribofuranosylpurin in 78% Ausbeute vom Schmp. 134-137°C.
  • c) 6-Allylamino-2′,3′-didesoxy-2′,3′-didehydro-9-β-D- ribofuranosylpurin in 51% Ausbeute vom Schmp. 138-140°C.
  • d) 6-Isobutylamino-2′,3′-didesoxy-2′,3′-didehydro-9-β-D- ribofuranosylpurin in 49% Ausbeute vom Schmp.     °C.
  • e) 6-Morpholino-2′,3′-didesoxy-2′,3′-didehydro-9-β-D- ribofuranosylpurin in 71% Ausbeute vom Schmp. 75-83°C (Zers.).
  • f) (L)-6-(1-Phenyl-2-propylamino)-2′,3′-didesoxy-2′,3′- didehydro-9-β-D-ribofuranosylpurin in 54% Ausbeute vom Schmp. 68-75°C (Zers.).
  • g) 6-Cyclopropylamino-2′,3′-didesoxy-2,′3′-didehydro-9- b-D-ribofuranosylpurin in 47% Ausbeute vom Schmp. 113°C.
  • h) 6-(2-Phenylethylamino)-2′,3′-didesoxy-2′,3′- didehydro-9-β-D-ribofuranosylpurin in 58% Ausbeute vom Schmp. 116°C.
  • i) 6-Methylamino-2′,3′-didesoxy-didehydro-9-β-D-ribofuranosylpurin in 57% Ausbeute vom Schmp. 134°C.

Claims (6)

1. Nucleoside der Formel I in der
R₁ Wasserstoff oder die Aminogruppe bedeutet,
R₂ Halogen; C₁-C₆ Alkoxy, das durch C₃-C₆ Cycloalkyl substituiert sein kann; C₃-C₈ Cycloalkyloxy; Aryloxy, Aralkyl oder Aralkyloxy, deren Arylrest durch Hydroxy, C₁-C₆ Alkyl oder Halogen substituiert sein kann; C₃-C₆ Cycloalkylthio; C₁-C₆ Alkylthio; Arylthio oder Aralkylthio, deren Arylrest durch Hydroxy, C₁-C₆ Alkyl oder Halogen substituiert sein kann, bedeutet oder R₂ einen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen heterocyclischen Ring mit einem Sauerstoff und/oder ein Schwefelatom und/oder einem oder zwei Stickstoffatomen und C₃-C₇-Kohlenstoffatomen und
der im Ring durch ein oder mehrere Hydroxy-, C₁-C₆ Alkyl; Halogen; C₃-C₆ Cycloalkylthio- oder Aralkylthioreste, die gegebenenfalls im Arylrest Hydroxy, C₁-C₆ Alkyl oder Halogen tragen; substituiert sein dürfen, bedeutet, oder R₂ eine Imidazolylthiogruppe, in der der Imidazolrest mit C₁-C₃ Alkyl und/oder ein C-Atom mit Nitro substituiert sein kann, bedeutet oder R₂ eine Aminogruppe bedeutet, die mono- oder disubstituiert ist durch C₁-C₆ Alkyl; C₁-C₆ Alkoxy; Hydroxy (C₁-C₆)alkyl und/oder C₃-C₆ Cycloalkyl; Aryl oder Aralkyl, deren Arylrest durch Hydroxy, C₁-C₆ Alkyl oder Halogen substituiert sein kann; oder Allyl, das durch eine oder mehrere C₁-C₆ Alkyl- oder C₁-C₆ Alkoxygruppen substituiert sein kann,
R₃ Wasserstoff oder die Aminogruppe bedeutet und
R₄ Wasserstoff, aliphatisches C₁-C₄ Acyl oder eine Mono-, Di- oder Triphosphatgruppe bedeutet,
deren Tautomere sowie deren physiologisch verträgliche Salze anorganischer und organischer Säuren und Basen.
2. Die Verbindungen gemäß Anspruch 1:
6-Cyclopropylamino-2′,3′-didesoxy-2′,3′-didehydro-9-β-D-ribofuranosylpurin
6-Methylamino-2′,3′-didesoxy-2′,3′-didehydro-9-β-D-ribofuranosylpurin
3. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I in der
R₁ Wasserstoff oder die Aminogruppe bedeutet,
R₂ Halogen; C₁-C₆ Alkoxy, das durch C₃-C₆ Cycloalkyl substituiert sein kann; C₃-C₈ Cycloalkyloxy; Aryloxy, Aralkyl oder Aralkyloxy, deren Arylrest durch Hydroxy, C₁-C₆ Alkyl oder Halogen substituiert sein kann; C₃-C₆ Cycloalkylthio; C₁-C₆ Alkylthio; Arylthio oder Aralkylthio, deren Arylrest durch Hydroxy, C₁-C₆ Alkyl oder Halogen substituiert sein kann, bedeutet oder R₂ einen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen heterocyclischen Ring mit einem Sauerstoff- und/oder Schwefelatom und/oder einem oder zwei Stickstoffatomen und C₃-C₇ Kohlenstoffatomen und der im Ring durch ein oder mehrere Hydroxy; C₁-C₆ Alkyl; Halogen; C₃-C₆ Cycloalkylthio- oder Aralkylthioreste, die gegebenenfalls im Arylrest Hydroxy, C₁-C₆ Alkyl oder Halogen tragen; substituiert sein dürfen, bedeutet oder R₂ eine Imidazolylthiogruppe, in der der Imidazolrest mit C₁-C₃ Alkyl und/oder ein C-Atom mit Nitro substituiert sein kann, bedeutet oder R₂ eine Aminogruppe bedeutet, die mono- oder disubstituiert ist durch C₁-C₆ Alkyl; C₁-C₆ Alkoxy; Hydroxy(C₁-C₆)alkyl und/oder C₃-C₆ Cycloalkyl; Aryl oder Aralkyl, deren Arylrest durch Hydroxy, C₁-C₆ Alkyl oder Halogen substituiert sein kann; oder Allyl, das durch eine oder mehrere C₁-C₆-Alkyl- oder C₁-C₆ Alkoxygruppen substituiert sein kann,
R₃ Wasserstoff oder die Aminogruppe bedeutet und
R₄ Wasserstoff, aliphatisches C₁-C₄ Acyl oder eine Mono-, Di- oder Triphosphatgruppe bedeutet,
deren Tautomere sowie deren physiologisch verträgliche Salze anorganischer und organischer Säuren und Basen,
dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel II in der R₁, R₂ und R₃ die angegebene Bedeutung haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III in der X Halogen wie Fluor, Chlor, Brom oder Jod bedeutet, zu einem Gemisch der Isomeren IVa, b und Va, b in der R₁, R₂, R₃, R₄ und X die angegebene Bedeutung haben, umsetzt, und anschließend das Gemisch der Isomeren IVa, b und Va, b mit einem Reduktionsmittel wie z. B. dem Zink/Kupfer Paar oder ähnlichen Reduktionsmitteln reduziert und aus dem erhaltenen Rohprodukt nach Abspaltung der Schutzgruppe aus den Verbindungen IVb und Vb mit Ammoniak die Verbindungen der allgemeinen Formel I erhält,
und gewünschtenfalls die erhaltenen Verbindungen in physiologisch verträgliche Salze in üblicher Weise überführt.
4. Arzneimittel enthaltend eine Verbindung gemäß Anspruch 1 oder 2 neben üblichen Träger- und Hilfsstoffen.
5. Verwendung von Verbindungen gemäß Anspruch 1 oder 2 zur Herstellung von Arzneimitteln mit antiviraler Wirkung.
6. Verwendung von Verbindungen gemäß Anspruch 1 oder 2 als antivirale Arzneimittel.
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