AT392794B - Verfahren zur herstellung von neuen pharmazeutisch annehmbaren estern und salzen von 3'-azido-3'-desoxythymidin - Google Patents

Description

AT 392 794 B

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von neuen pharmazeutisch annehmbaren Carbonsäureestem und Salzen von 3'-Azido-3'-desoxythymidin. 3'-Azido-3'-desoxythymidin und dessen pharmazeutisch annehmbare Derivate werden zur Behandlung oder Prophylaxe von Retrovirusinfektionen bei Menschen verwendet.

Retroviren bilden eine Untergruppe von RNA-Viren, die zur Replikation zuerst die RNA ihres Genoms in DNA "umgekehrt transkribieren" müssen ("Transkription" beschreibt herkömmlicherweise die Synthese von RNA aus DNA). Wenn es einmal in Form der DNA ist, ist das Virusgenom in das Wirtszellengenom einverleibt, was es ihm ermöglicht, die WirtszeUentranskriptions/Translationsmaschinerie für die Zwecke der Replikation voll auszunützen. Wenn sie einmal einverleibt ist, ist die virale DNA tatsächlich von der Wirt-DNA nicht zu unterscheiden und in diesem Zustand kann das Virus so lange, wie die Zelle lebt, bestehen bleiben. Da es in dieser Form tatsächlich unangreifbar ist, muß jede Behandlung auf einen anderen Zustand des Lebenszyklus gerichtet werden und muß unbedingt fortgesetzt werden, bis alle virustragenden Zellen abgestorben sind. HTLV-I und HTLV-Π sind beide Retroviren und sind als Verursacher von Leukämie bei Menschen bekannt. HTLV-I-Infektionen sind besonders weitverbreitet und sind weltweit für viele Todesfälle in jedem Jahr veranwortlich.

Eine Species von Retrovirus wurde nun reproduzierbar von Patienten mit Aids isoliert. Obwohl es weitgehend charakterisiert worden ist, gibt es bis jetzt keinen übereinstimmenden Namen für das Virus und es ist derzeit entweder als menschliches T-Zellenlymphotropes Virus ΙΠ (HTLV III), als mit Aids assoziiertes Retrovirus (ARV) oder als mit Lymphadenopathie assoziiertes Virus (L AV) bekannt. Man hofft, daß der Name, auf den man sich international einigt, "Aquired Immune Deficiency Virus" (erworbene Immunschwäche-Virus, AIDV) ist. Es hat sich gezeigt, daß dieses Virus (hier mit AIDV bezeichnet) vorzugsweise T-Zellen infiziert und zerstört, die den OKT^-Oberflächenmarkierer tragen, und es wird nunmehr allgemein als dar Verursacher von Aids angesehen. Der Patient verliert fortschreitend diese Gruppe von T-Zellen, was das Gesamtgleichgewicht des Immunsystems durcheinanderbringt, seine Fähigkeit, andere Infektionen zu bekämpfen, vermindert, und ihn für mögliche Infektionen, die sich häufig als tödlich erweisen, anfällig macht. Somit ist die übliche Todesursache bei Aids-Opfem eine mögliche Infektion, wie Pneumonie oder viral induzierter Krebs, aber nicht die direkte Folge von AIDV-Infektion.

Vor kurzem wurde AIDV auch aus anderen Gewebearten gewonnen, einschließlich der B-Zellen, die den T*-Markierer zur Expression bringen, Makrophagen und nicht mit Blut assoziiertem Gewebe im zentralen Nervensystem (CNS). Diese letztere Infektion wurde in Patienten entdeckt, die klassische Aids-Symptome zeigen, und ist mit progressiver Demyelinisation, die zu Schwindsucht führt, und solchen Symptomen, wie Encephalopapathie, progressiver Dysarthrie, Ataxie und Desorientiertheit, verbunden.

Es gibt zumindest vier klinische Manifestationen von AIDV-Infektion. Im Anfangs-"träger"-stadium ist die einzige Indikation der Infektion die Anwesenheit von Anti-AIDV-Antikörpem im Blutstrom. Es wird angenommen, daß derartige "Träger" imstande sind, die Infektion weiterzuleiten, z. B. durch Bluttransfusion, sexuellen Verkehr oder verwendete Spritzennadeln. Der Trägerzustand kann oft niemals in das zweite Stadium fortschreiten, das durch anhaltende generalisierte Lymphadenopathie (PGL) gekennzeichnet ist. Es wird laufend festgestellt, daß etwa 20 % von PGL-Patienten einen fortgeschritteneren Zustand erreichen, der als "mit Aids verwandter Komplex" (ARC) bekannt ist. Physische Symptome, die mit ARC verbunden sind, können generelles Unwohlsein, erhöhte Temperatur und chronische Infektionen sein. Dieser Zustand schreitet gewöhnlich zum Endzustand, dem tödlichen Aids-Zustand, voran, wenn der Patient vollständig die Fähigkeit verliert, gegen Infektion anzukämpfen.

Die Existenz dieser menschlichen Retroviren und anderer wurde erst vor kurzem erkannt und, da die Krankheiten, mit denen sie verbunden sind, von lebensbedrohender Art sind, besteht ein dringender Bedarf an der Entwicklung von Wegen, diese Viren zu bekämpfen.

Es wurden nun verschiedene Arzneimittel als "Heilmittel" für Aids vorgeschlagen. Diese sind Antimonwolframat, Suramin, Ribavirin und Isoprinosin, die entweder etwas toxisch sind oder von denen sich gezeigt hat, daß sie keine bemerkenswerte Antiretroviruswirksamkeit besitzen. Da das AIDV-Genom nach Infektion in die Wirtszellen-DNA einverleibt ist und in diesem Zustand tatsächlich unangreifbar ist, besteht es so lange, wie die Wirtszelle überlebt, was in der Zwischenzeit neue Infektion verursacht. Somit müßte jede Behandlung von Aids während eines längeren Zeitraumes, möglicherweise des ganzen Lebens, durchgeführt werden, was Substanzen mit annehmbarer Toxizität erfordert.

Berichte beschrieben die Untersuchung von Verbindungen gegen verschiedene Retroviren, beispielsweise Friend-Leukämievirus (FLV), ein Mäuseretrovirus. Beispielsweise haben Krieg et al. (Exp. Cell Res., 116 (1978), 21-29) gefunden, daß 3'-Azido-3'-desoxythymidin bei in vitro-Experimenten gegen FLV aktiv ist, und Ostertag et al. (Proc. Nat. Acad. Sei. (1974), 1L 4980-85) haben angegeben, daß auf Grund der antiviralen Wirksamkeit in bezug auf FLV und eines Mangels an zellulärer Toxizität 3'-Azido-3'-desoxythymidin "in günstiger Weise Bromdesoxyuridin für die medizinische Behandlung von durch DNA-Viren verursachte Krankheiten ersetzen könnte". Jedoch haben De Clerq et al. (Biochem. Pharm. (1980), 22, 1849-1851) sechs Jahre später festgestellt, daß 3'-Azido-3-desoxythymidin gegen irgendwelche in ihren Untersuchungen verwendete Viren, einschließlich Vaccinia-, HSVI- und Varicella Zoster Virus (VZV), keine nennenswerte Wirksamkeit -2-

AT 392 794 B aufwies. Glinski et al. (J. Org. Chem. (1973), 2S. 4299-4305) offenbaren bestimmte Derivate von 3’-Azido-3'-desoxythymidin (infra) und ihre Fähigkeit, Säuger-exoribonukleaseaktivität zu blockieren.

Es wurde nun gefunden, daß neue pharmazeutisch annehmbare Carbonsäureester und Salze von 3'-Azido-3'-desoxythymidin eine überraschend potente Wirksamkeit gegen menschliche Retroviren aufweisen mit einer 5 besonders hohen Wirksamkeit gegen AIDV, wie durch die im nachstehenden angeführten Versuchsdaten gezeigt wird. Eine derartige Wirksamkeit macht diese Verbindungen in der Therapie von Retrovirusinfektionen bei Menschen verwendbar.

Somit bezieht sich die vorliegende Erfindung auf ein Verfahren zur Herstellung von neuen pharmazeutisch annehmbaren Carbonsäureestem und Salzen von 3'-Azido-3'-desoxythymidin, worin der Nichtcarbonylanteil der 10 Carbonsäureester C2-C<7-Alkyl, Cj-C^Alkoxy-Cj-C^alkyl, Aryl, Aralkyl oder Aryloxy-C j -C^-alkyl ist, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man 3'-Azido-3'-desoxythymidin mit einem Veresterungsmittel und/oder einer Base in ein pharmazeutisch annehmbares Salz, einen Ester oder ein Salz eines derartigen Esters von 3'-Azido-3'-desoxythymidin überführt

Die Wirksamkeit von 3'-Azido-3'-desoxythymidin gegen menschliche Retroviren wurde in verschiedenen in 15 vitro-Untersuchungssystemen festgestellt. Beispielsweise wird die Infektion der menschlichen H9-Lymphoblastoid-Zellinie durch AIDV durch so niedrige Konzentrationen von 3'-Azido-3'-desoxythymidin wie 0. 013 mcg/ml bis zu 20 h nach Infektion wirksam verhindert. AIDV-Infektion von menschlichen U937-Lymphoblastoidzellen, PHA-stimulierten weißen Blutkörperchen und kultivierten peripheren Blutlymphozyten wird ebenfalls bei ähnlich niedrigen Konzentrationen verhindert. Weiterhin zeigten 10 Tage lang dauernde 20 Immunitätstest-Untersuchungen unter Verwendung von bis zu 5000 AIDV-Virionen pro Zelle und geklonten T4,

Tetanus-spezifischen T-Helferlymphozyten keine Abnahme von Zellen, die mit 3'-Azido-3'-desoxythymidin behandelt worden waren, während unbehandelte Zellen um das 5-fache vermindert waren. Zytopathische Wirkungen waren in der gleichen Zellinie ebenfalls völlig blockiert, die durch HTLV-I transformiert und mit AIDV-überinfiziert worden war. 25 Andere Untersuchungen unter Verwendung von gereinigter AIDV umgekehrter Transkriptase haben gezeigt, daß die Wirksamkeit dieses Enzyms durch das Triphosphat von 3'-Azido-3'-desoxythymidin durch einen konkurrierenden Hemmungsmechanismus blockiert ist.

Klinische Untersuchungen der Phase I haben auch gezeigt, daß 3'-Azido-3'-desoxyüiymidin imstande ist, in klinisch wirksamen Quantitäten die Blut-Gehimbarriere zu durchqueren. Diese Eigenschaft ist sowohl 30 ungewöhnlich als auch wertvoll für die Behandlung und Prophylaxe von CNS-Infektionen, die durch menschliche Retroviren hervorgerufen wurden.

Die Fähigkeit von 3'-Azido-3'-desoxythymidin, den Verlauf von retrovirus-induzierter Malignität zu modifizieren, wurde an einem Mausmodell demonstriert, bei dem die Verabreichung von 3'-Azido-3'-desoxythymidin Splenomegalie verhinderte, die durch intravenös verabreichtes Rauscher-Mäuseleukämie-Virus, 35 das Mäuseäquivalent von HTLV-I, hervorgerufen worden war. Bei weiteren Versuchen hat sich gezeigt, daß 3’-Azido-3'-desoxythymidin die in vitro-Replikation von HTLV-I in so niedrigen Konzentrationen wie 0,8 mcg/ml inhibiert.

Bei der Behandlung oder Prophylaxe von Aids oder von Infektionen, die bei einem Menschen durch Retroviren hervorgerufen wurden, wird diesem ein wirksamer bzw. wirksamer antiviraler Anteil einer erfindungsgemäß 40 erhältlichen Verbindung verabreicht.

Beispiele von menschlichen Retrovirusinfektionen, die mit den erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen behandelt oder verhütet werden können, sind die T-Zellen-lymphotropen Retroviren (HTLV), insbesondere HTLV- 1, HTLV-Π und AIDV (HTLV-ΠΙ). Klinische Zustände, die behandelt oder verhindert werden kamen, sind Aids, der mit Aids verwandte Komplex ünd HTLV-I positive Leukämie und Lymphom. Geeignete Patienten zur 45 Behandlung sind auch jene mit Antikörpern gegen AIDV, AIDV CNS-Infektionen, PGL und ARC.

Ester von 3'-Azido-3'-desoxythymidin sind beispielsweise Carbonsäureester, worin der Nichtcarbonylteil der Estergruppe ausgewählt ist aus gerad- oder verzweigtkettigem C2-C7-Alkyl, C^-C^Alkoxy-Cj-C^alkyl, z. B.

Methoxymethyl, Aralkyl, z. B. Benzyl, Aryloxy-C^-C^alkyl, z. B. Phenoxymethyl, Aryl, z. B. Phenyl gegebenenfalls substituiert durch Halogen, C1-C4-Alkyl oder Cj-C^Alkoxy. Jede Bezugnahme auf eine der 50 obigen Verbindungen umfaßt auch eine Bezugnahme auf ein pharmazeutisch annehmbares Salz hievon.

Beispiele von pharmazeutisch annehmbaren Salzen von 3'-Azido-3'-desoxythymidin und seiner pharmazeutisch annehmbaren Derivate umfassen Basensalze, z. B. von einer geeigneten Base stammend, wie Alkalimetall- (z. B. Natrium), Erdalkalimetall- (z. B. Magnesium)-salze, Ammonium und NX^ (worin X Cj-C^Alkyl ist). 55 Spezifische Beispiele von pharmazeutisch annehmbaren Derivaten von 3'-Azido-3'-desoxythymidin, die erfindungsgemäß hergestellt werden können, sind das Mononatriumsalz und die folgenden 5-Ester: 3-Methylbutyrat, Oktanoat, Palmitat, 3-Chlorbenzoat, Benzoat, 4-Methylbenzoat, Hydrogensuccinat, Pivalat und Mesylat.

Die erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen (im folgenden als Wirkstoffe bezeichnet) kamen Menschen 60 zur Prophylaxe oder Behandlung von retroviralen Infektionen auf jede geeignete Weise, nämlich oral, rektal, -3-

AT 392 794 B nasal, topisch (einschließlich bukkal und sublingual), vaginal und parenteral (einschließlich subkutan, intramuskulär, intravenös und intradermal) verabreicht worden. Es ist klar, daß die bevorzugte Weise mit dem Zustand und Alter des Empfängers, der Ander Infektion und dem gewählten Wirkstoff variiert.

Im allgemeinen liegt eine geeignete Dosis im Bereich von 3,0 bis 120 mg/kg Körpomasse des Patienten pro Tag, vorzugsweise im Bereich von 6 bis 90 mg/kg Körpermasse pro Tag, und am meisten bevorzugt im Bereich von 15 bis 60 mg/kg Körpermasse pro Tag. Die erwünschte Dosis wird vorzugsweise in zwei, drei, vier, fünf, sechs oder mehr Unterdosen in geeigneten Intervallen über den Tag hindurch gegeben. Diese Unterdosen können in Einheitsdosierungsformen verabreicht werden, beispielsweise mit einem Gehalt von 10 bis 1500 mg, vorzugsweise 20 bis 1000 mg, und am meisten bevorzugt 50 bis 700 mg Wirkstoff pro Einheitsdosierungsform.

Versuche mit 3VAzido-3’-desoxythymidin legen nahe, daß eine Dosis verabreicht werden soll, um Spitzenplasmakonzentrationen des Wirkstoffes von etwa 1 bis etwa 75 μΜ, vorzugsweise etwa 2 bis 50 μΜ, am meisten bevorzugt etwa 3 bis etwa 30 μΜ, zu erzielen. Dies kann beispielsweise durch intravenöse Injektion einer 0,1 bis 5 %igen Lösung des Wirkstoffes, gegebenenfalls in Kochsalzlösung, oder oral verabreicht als Bolus enthaltend etwa 1 bis etwa 100 mg/kg des Wirkstoffes «reicht werden. Erwünschte Blutspiegel können durch eine kontinuierliche Infusion, um etwa 0,01 bis etwa 5,0 mg/kg/h zu gewährleisten, oder durch intermittierende Infusionen enthaltend etwa 0,4 bis etwa 15 mg/kg des Wirkstoffes auffechteihalten werden.

Obwohl es möglich ist, den Wirkstoff allein zu verabreichen, wird es bevorzugt, ihn in Form einer pharmazeutischen Formulierung zu geben. Derartige Formulierungen weisen zumindest einen Wirkstoff, wie oben definiert, zusammen mit einem oder mehreren annehmbaren Trägem hiefüir und gegebenenfalls anderen therapeutischen Mitteln auf. Jeder Träger muß "annehmbar" in dem Sinne sein, daß er mit den anderen Bestandteilen der Formulierung verträglich und für den Patienten nicht schädlich ist. Formulierungen umfassen jene, die für orale, rektale, nasale, topische (einschließlich bukkale und sublinguale), vaginale oder parenterale (einschließlich subkutane, intramuskuläre, intravenöse und intradermale) Verabreichung geeignet sind. Die Formulierungen können zweckmäßigerweise in Einheitsdosierungsform gegeben werden und können nach jedem Verfahren hergestellt werden, das in der Pharmazie bekannt ist. Derartige Verfahren umfassen den Schritt des Vereinigens des Wirkstoffes mit dem Träger, der aus einem oder mehreren Hilfsbestandteilen besteht. Im allgemeinen werden die Formulierungen hergestellt, indem der Wirkstoff mit flüssigen Trägem oder fein verteilten festen Trägem oder beiden gleichmäßig und innig vereinigt wird, worauf, wenn notwendig, das Produkt geformt wird. Formulierungen, die für orale Verabreichung geeignet sind, können als einzelne Einheiten, wie Kapseln, Cachets oder Tabletten jeweils enthaltend einen vorherbestimmten Anteil des Wirkstoffes; als Pulver oder Granulat; als Lösung oder Suspension in einer wässerigen oder nicht-wässerigen Flüssigkeit; oder als eine Öl-in-Wasser-Emulsion oder eine Wasser-in-öl-Emulsion gegeben werden. Der Wirkstoff kann auch als Bolus, Latwerge oder Paste gegeben werden. Orale Formulierungen können weiters andere herkömmliche Mittel enthalten, wie Süßstoffe, Aromatisierungsmittel und Verdickungsmittel.

Eine Tablette kann durch Komprimieren oder Formen, gegebenenfalls mit einem oder mehreren Hilfsbestandteilen, hergestellt werden. Komprimierte Tabletten können durch Komprimieren des Wirkstoffes in freifließender Form, wie als Pulver oder Granülen, gegebenenfalls in Mischung mit einem Bindemittel (z. B. Povidon, Gelatine, Hydroxypropylmethylzellulose), Gleitmittel, inerten Verdünnungsmittel, Konservierungsmittel, Desintegriermittel (z. B. Natriumstärkeglykolat, vernetztem Povidon, vernetzter Natriumcarboxymethylzellulose), oberflächenaktiven Mittel oder Dispergiermittel, in einer geeigneten Maschine hergestellt werden. Geformte Tabletten können durch Formen einer Mischung der pulverförmigen Verbindung, die mit einem inerten flüssigen Verdünnungsmittel angefeuchtet ist, in einer geeigneten Maschine hergestellt werden. Die Tabletten können gegebenenfalls überzogen oder gekerbt werden und sie können so formuliert werden, daß sie eine langsame oder regulierte Freisetzung des Wirkstoffes darin vorsehen, beispielsweise unter Verwendung von Hydroxypropylmethylzellulose in variierenden Anteilen, um das gewünschte Freisetzungsprofil zu ergeben.

Formulierungen, die für topische Verabreichung in den Mund geeignet sind, sind Lutschtabletten, die den Wirkstoff in einer aromatisierten Grundlage, gewöhnlich Saccharose und Akaziengummi oder Traganth aufweisen; Pastillen, die den Wirkstoff in einer inerten Basis, wie Gelatine und Glycerin oder Saccharose und Akaziengummi, aufweisen; und Mundwäschen, die den Wirkstoff in einem geeigneten flüssigen Träger aufweisen.

Formulierungen für rektale Verabreichung können als Suppositorien mit einer geeigneten Grundlage, wie beispielsweise Kakaobutter oder einem Salicylat, dargereicht werden.

Formulierungen, die für vaginale Verabreichung geeignet sind, können als Pessarien, Tampons, Cremen, Gele, Pasten, Schäume oder Sprühformulierungen gegeben werden, die außer dem Wirkstoff Trag«' enthalten, von denen bekannt ist, daß sie geeignet sind.

Formulierungen, die für parenterale Verabreichung geeignet sind, umfassen wässerige und nicht-wässerige isotonische sterile Injektionslösungen, die Antioxidantien, Puffer, bakteriostatische Mittel und löslich gemachte Stoffe enthalten können, die die Formulierung mit dem Blut des Empfängers isotonisch machen; und wässerige und nicht-wässerige sterile Suspensionen, die Suspendiermittel und Verdickungsmittel aufweisen können. Die Formulierungen können in verschlossenen Einheitsdosis- oder Mehrfachdosisbehältem dargereicht werden, beispielsweise Ampullen und Phiolen, und können in gefriergetrocknetem (lyophilisiertem) Zustand gelagert werden, der nur den Zusatz des sterilen flüssigen Trägers, beispielsweise Wasser für Injektionen, unmittelbar vor -4-

AT 392 794 B der Verwendung erfordert. Unmittelbar vor Verwendung zubereitete Injektionslösungen und Suspensionen können aus sterilen Pulvern, Granülen und Tabletten der oben beschriebenen Art hergestellt weiden.

Bevorzugte Einheitsdosierungsfonnen sind jene, die eine tägliche Dosis oder Einheit, tägliche Unterdosis, wie oben angegeben, oder eine geeignete Fraktion hievon eines Wirkstoffes enthalten.

Die verabreichten Bestandteile können in der Therapie in Verbindung mit anderen Medikamenten, wie 9-[[2-Hydroxy-l-(hydroxymethyl)-äthoxy]-methyl]-guanin, 9-(2-Hydroxyäthoxymethyl)-guanin (Acyclovir), 2-Amino-9-(2-hydroxyäthoxymethyl)-purin, Interferon, z. B. α-Interferon, Interleukin II und Phosphonoformiat (Foscamet), oder in Verbindung mit einer anderen immunmodulierenden Therapie einschließlich Knochenmarkoder Lymphozytentransplantationen oder Medikationen, wie Levamisol oder Thymosin, die je nach Bedarf die Lymphozytenzahl und/oder Funktion erhöhen sollen, verwendet werden.

Es dürfte klar sein, daß außer den speziell oben erwähnten Bestandteilen die Formulierungen andere Mittel enthalten können, die auf dem Gebiet der Formulierungen heikömmlich sind.

Die erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen können auf herkömmliche Weise hergestellt werden, beispielsweise wie in folgenden Literaturstellen angegeben, oder nach analogen Verfahren: J. R. Horwitz et al., J. Org. Chem. 22, (Juli 1964), 2076-78; M. Imazawa et al., J. Org. Chem., 42. (15) (1978), 3044-3048; K. A. Watanabe et al., J. Org. Chem., 42, 3274 (1980); und R. P. Glinski et al., The Chem. Soc. Chem. Commun. 1970, S. 915-916, und nach den in den Beispielen beschriebenen Verfahren.

Die folgenden Beispiele sollen die vorliegende Erfindung näher erläutern, ohne daß diese hierauf beschränkt sein soll. Der Ausdruck "Wirkstoff” bezieht sich auf eine erfindungsgemäß erhältliche Verbindung.

Beispiel 1: 3-Azido-3'-desoxy-5'-0-oktanoylthymidin

Zu einer Lösung von 3'-Azido-3'-desoxythymidin in Pyridin (0 °C) wurden 1,2 Äquivalente Oktanoylchlorid zugesetzt. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Als TLC (CHCI3 : MeOH;

20:1, auf Silikagel) vollständige Reaktion anzeigte, wurde die Lösung auf Eiswasser gegossen. Die wässerige Phase wurde dekantiert. Das erhaltene öl wurde auf Silikagel chromatographiert, wobei mit CHCI3 : MeOH eluiert wurde. Die Titelverbindung wurde durch Abdampfen des Lösungsmittels von den geeigneten Fraktionen als Öl «halten. CHN: berechnet C 54,95 H6.92 N 17,80 gefunden C 54,82 H6,96 N 17,66. 5 7,46 (d, 1H, J5 6 = 1 Hz, 6H), 6 6,13 (t, 1H, 1Ή), δ 4,5-4,2 (m, 3H, 3Ή und 5'CH2), δ 4,0-3,8 (m, 1H, 4Ή), δ 2,3-2,1 (m, 4H, 2Ή und (CH2) von Oktanoyl), δ 1,81 (d, 3H, J5 6 = 1,0 Hz, 5CH3), δ 1,5-0,6 (m, 13H, 5'Oktanoyl (CH2)6CH3).

Beispiel 2:

Die folgenden Verbindungen wurden nach dem Verfahren von Beispiel 1 aus dem geeigneten Säurehalogenid oder Anhydrid hergestellt: S'-Azido-S'-O-benzoyl-S'-desoxythymidin, 1¾). 54-59 °C, berechnet C 53,68 H4.77 N 18,41 gefunden C 53,81 H4,72 N 18,46.

3'-Azido-3'-desoxy-5'-0-pivaloylthymidin, Fp. 99-100 °C berechnet C 51,27 H 6,03 N 19,93 gefunden C 51,07 H6,05 N 19,83. 3'-Azido-3'-desoxy-5'-0-(3-methylbutyryl)-thymidin berechnet C 50,24 H 6,13 N 19,53 gefunden C 50,27 H6,ll N 19,49 δ 7,46 (d, 1H, J5 6 = 1,2 Hz, 6H), δ 6,13 (t, 1H, l'H), δ 4,55-4,15 (m, 3H, 3Ή und 5’CH2), δ 3,8-4,15 (m, 1H, 4Ή), 6 2,4-1,78 (m, 3H, 2Ή und 5'Methin), δ 1,80 (d, 3H, J5>6 = 1,2 Hz, 5CH3), δ 0,9 (d, 6H, J = 6,4 Hz, Methyle auf 5'Butyryl). -5-

AT 392 794 B 3’-Azido-3'-desoxy-5'-0-palmitoylthymidin berechnet C 61,67 H8.57 N 13,85 gefunden C 61,85 H8,59 N 13,75 5 7,45 (d, 1H, J5>6 = 1,0 Hz, 6H), δ 6,12 (t, 1H, l’H), δ 4,5-4,05 (m, 3H, 3Ή und 5'CH2), δ 4,0-3,8 (m, 1H, 4Ή), δ 2,35-2,11 (m, 4H, 2Ή und (CH2) von Palmitoyl), δ 1,8 (d, 3H, J5 6 = 1,0 Hz, 5CH3), δ 1,35-0,6 (m, 29H, S'-Palmitoyl (CH2)13CH3)

3'-Azido-3'-desoxy-5'-0-toluylthymidin, Fp. 73 °C berechnet C 56,10 H 4,97 N 18,17 gefunden C 55,88 H 5,00 N 18,09 NMR genommen in DMSO-dg NMR: δ 7,95-7,29 (m, 5H; bH, cH, 6H), δ 6,16 (t, 1H, l'H), δ 4,6-4,4 (m, 3H, 3Ή, 5Ή), δ 4,2-4,0 (m, 1H, 4'H), δ 2,39 (s, 3H, dCH3), δ 1,63 (s, 3H, 5CH3) 3VAzido-3'-desoxythymidin-5'-(>(hy(lrogensuccinat) berechnet C 44,98 H4,83 N 17,96 gefunden C 44,90 H4,77 N 17,85 NMR genommen in DMSO-dg NMR: δ 7,46 (s, 1H, 6H), δ 6,13 (m, 1H, 1Ή), δ 4,48-4,40 (m, 1H, 3Ή), δ 4,34-4,20 (m, 2H, 5Ή), δ 3,99-3,94 (m, 1H, 4Ή), δ 1,78 (s, 3H, 5CH3) T-Azido-S'-desoxy-S'-mesylthymidin, Fp. 253 °C (Zers) berechnet C 38,25 H4,37 N 20,28 S 9,28 gefunden C 38,15 H4,38 N 20,19 S 9,30 NMR genommen in DMSO-dg NMR: δ 7,49 (d, 1H, J6 5 = 1,0 Hz, 6H), δ 6,15 (t, 1H, Jj, T = 6,6 Hz, 1Ή), δ 4,54-4,41 (m, 3H; 3Ή, 5'H), δ 4,14-4,02 (m, 1H, 4Ή), δ 3,24 (s, 3H, 5'-Mesyl CH3), 1,79 (d, 3H, J5 6 = 1,0 Hz, 5CH3) 3'-Azido-5'-0-(3-chlorbenzoyl)-3'-desoxythymidin berechnet C 50,31 H3,97 N 17,26 CI 8,74 gefunden C 50,16 H4,03 N 17,13 CI 8,66 NMR genommen in DMSO-dg NMR: δ 11,37 (s, 1H, 3-NH), δ 7,98-7,43 (m, 5H; 5'-Phenyl, 6H), δ 6,17 (dd, 1H; Jr2a, = 6,1 Hz, Jr 2b. = 7,2 Hz, 1Ή), δ 4,68-4,48 (m, 3H; 3Ή, 5Ή), d 4,14-4,11 (m, 1H, 4'H), δ 2,48-2,4l’(m, 2H, 2Ή), δ 1,64 (d, 3H, J5 6 = U Hz, 5CH3).

Beispiel 3:

Mononatriumsalz von 3'-Azido-3'-desoxythymidin (a) 2,3'-Anhydrothymidin 85,4 g (0,353 Mol) Thymidin wurden in 500 ml trockenem DMF gelöst und zu 100,3 g (0,529 Mol) N-(2-Chlor-l,l,2-trifluoräthyl)-diäthylamin (hergestellt nach dem Verfahren von D. E. Ayer, J. Med. Chem. £, 608 (1963)) zugesetzt. Diese Lösung wurde 30 min auf 70 °C erhitzt und dann unter heftigem Rühren in 950 ml Äthanol (ÄtOH) gegossen. Das Produkt fiel aus dieser Lösung aus und wurde filtriert. Die ÄtOH-überstehende Flüssigkeit wurde im Kühlschrank gehalten und dann filtriert, wobei die Titelverbindung erhalten wurde, -6-

Claims (2)

1. AT 392 794 B Fp. 228-230 °C. (b) 3'-Azido-3'-desoxythymidin 25 g (0,1115 Mol) 2,3'-0-Anhydrothymidin und 29 g (0,446 Mol) NaNj wurden in einer Mischung von 250 ml DMF und 38 ml Wasser suspendiert. Die Reaktionsmischung wurde 5 h am Rückfluß gehalten, worauf sie in 11 Wasser gegossen wurde. Die wässerige Lösung wurde dreimal mit je 700 ml ÄtOAc extrahiert. Die ÄtOAc-Extrakte wurden über Na2S04 getrocknet und filtriert und das ÄtOAc wurde im Vakuum entfernt, wobei ein viskoses öl erhalten wurde. Dieses Öl wurde mit 200 ml Wasser gerührt, wobei die Titelverbindung als ein Feststoff erhalten wurde, der durch Filtrieren gesammelt wurde, Fp. 116-118 °C. (c) Mononatriumsalz von 3'-Azido-3'-desoxythymidin Ungefähr 1 g 3'-Azido-3'-desoxythymidin wurde in 50 ml destilliertem Wasser gelöst. Der pH wurde mit ln NaOH auf 12 eingestellt. Ungefähr die Hälfte der Lösung wurde gefriergetrocknet. Die Titelverbindung wurde als gefriergetrocknetes Pulver erhalten. Analyse: Berechnet für CjqH jjNjNaO^.ö/lO N2O: C 40,03 H 4,43 N 23,34 Na 7,66 gefunden: C 39,88 H4,34 N 23,23 Na 7,90. Antivirale Wirksamkeit Die folgenden Verbindungen der vorliegenden Erfindung wurden zur antiviralen Wirksamkeit gegen den "Human Immunodeficency Virus" (HIV) entwickelt, wobei die in der nachfolgenden Tabelle gezeigten Wirksamkeiten gefunden wurden. Wirksamkeit Qxm) 3'-Azido-5'-(R)- (erforderliche Konzentration 3'-desoxvthvmidin für > 90 % Blockierung gegen HIV) acetyl <3 benzoyl <3 octanoyl <oa pivaloyl <3 chlorbenzoyl <3 hydrogensuccinat < 1 PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von neuen pharmazeutisch annehmbaren Carbonsäureestem und Salzen von 3'-Azido-3’-desoxythymidin, worin der Nichtcarbonylanteil der Carbonsäureester Cj-Cy-Alkyl, Cj-C^Alkoxy-Cj-C4-alkyl, Aryl, Aralkyl oder Aryloxy-C1-C4-alkyl ist, dadurch gekennzeichnet, daß man 3'-Azido-3'-desoxythymidin mit einem Veresterungsmittel und/oder einer Base in ein pharmazeutisch annehmbares Salz, einen Ester oder ein Salz eines derartigen Esters von 3'-Azido-3'-desoxythymidin überführt.
2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man den 5’-(3-Methylbutyrat)-, 5'-Oktanoat-, 5'-Palmitat-, 5'-(3-Chloibenzoat)-, 5-Benzoat-, 5-Hydrogensuccinat- oder 5'-Pivalatester bildet -7-