DE69023748T2 - Verwendung von Stickstoff enthaltenden Makrozyklen zur Behandlung retroviraler Infektionen. - Google Patents

Verwendung von Stickstoff enthaltenden Makrozyklen zur Behandlung retroviraler Infektionen.

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Description

  • Die Erfindung betrifft Verbesserungen von chemischen Verbindungen, genauer betrifft sie Verbindungen und pharmazeutische Zusammensetzungen. Insbesondere betrifft sie Zusammensetzungen und Verbindungen mit einer Aktivität in in-vitro-Tests gegenüber mit dem menschlichen Immunschwächevirus infizierten Zellen.
  • Die als erworbenes Immunschwächesyndrom (AIDS) bezeichnete Krankheit, die durch Infektion mit HIV verursacht wird, hat immense Bemühungen der Forschung bewirkt wegen der Wirkungen der Krankheit auf infizierte Patienten und der Gefahr, daß sich die Krankheit auf breitere Kreise der Bevölkerung ausbreitet. Obwohl verschiedene chemotherapeutische Behandlungen vorgeschlagen wurden und einige Verbindungen sich als potentielle Basis für eine Behandlung herausgestellt haben, besteht allgemein immer noch ein Bedarf für Mternativen. Insbesondere haben die meisten Behandlungen, wie z.B. die Verbindung, die als AZT bekannt ist, eine hohe Toxizität gegenüber Zellen und es wäre wünschenswert, Verbindungen zu finden, die weniger toxisch sind. Es hat sich herausgestellt, daß beim Menschen die Entwicklung einer Resistenz gegenüber AZT ein zusätzliches klinisches Problem ist.
  • Es wurde nun eine Gruppe von Verbindungen gefunden, die bei in-vitro-Untersuchungen mit Zellen, die mit HIV-1 und/oder HIV-2 in Kontakt, kommen schützende Eigenschaften zeigen und von denen daher angenommen wird, dar sie für die Behandlung von AIDS und dem AIDS Related Complex und anderen viralen und insbesondere retroviralen Infektionen eingesetzt werden könnten. Somit liefert die vorliegende Erfindung die Verwendung der unten definierten Verbindungen in pharmazeutischen Zusammensetzungen zur Behandlung von mit HIV infizierten Patienten. Die Erfindung liefert weiterhin pharmazeutische Zusammensetzungen, die eine solche Verbindung zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittel oder Hilfsstoff umfassen, zur Behandlung von mit HIV infizierten Patienten. Die Erfindung kann auch definiert werden als Verwendung einer solchen Verbindung zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von mit HIV infizierten Patienten. Die Erfindung liefert weiterhin ein Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung von mit HIV infizierten Patienten, umfassend die Kombination einer Verbindung, wie unten definiert, mit einem pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittel oder Hilfsstoff und das Formulieren der Zusammensetzung in eine zur Verabreichung an den Patienten geeignete Form. Die Erfindung liefert auch ein Verfahren zur Behandlung eines mit HIV infizierten Patienten, das umfaßt, daß man dem Patienten eine wirksame Dosis der Verbindung verabreicht. Es versteht sich, daß die Behandlung die prophylaktische Behandlung von Risikopatienten im Hinblick auf die beobachteten schutzenden Eigenschaften einschließt. Obwohl die Beschreibung speziell auf die Bekampfung von HIV gerichtet ist, schließt die Erfindung andere Aspekte ein, gemaß denen andere Krankheiten behandelt werden, z.B. einschließlich mikrobiellen Infektionen.
  • Es wurde berichtet, daß ein 2,2'-Dimer von Cyclam als 2%iges Nebenprodukt bei der Synthese von cyclam (1,4,8,11-Tetraazacyclotetradecan) (Barefield et al., J.C.S. Chem. Comm. (1981), 302) isoliert wurde. Es wurde angegeben, daß diese Verbindung in Wasser unlöslich ist. Es wird angenommen, daß das unlösliche 2,2'-Bicyclam eine Mischung aus den 2R,2'R- und 25,2'S-Enantiomeren ist; es wurde ein lösliches Dimer gefunden, von dem angenommen wird, daß es das Meso-2R,2'S-Isomer ist. Fabbrizi et al., Inorg. Chem. 25, 2671 (1986) berichteten uber das 6,6'-Bicyclamisomer. Bestimmte N,N'-verbundene bicyclische Verbindungen wurden von Ciampolini et al., Inorg. Chem. 26, 3527 (1987) beschrieben. Fuhr diese Verbindungen wurde keine biologische Aktivitat vorgeschlagen.
  • U.S. Patent Nr. 4 156 683 offenbart monocyclische und bicyclische makrocyclische Verbindungen, von denen angegeben wird, daß sie eine biologische Aktivitat bei der Steuerung der Natrium-, Kalium- und Calciumpegel bei Saugetieren haben. Außerdem wird angegeben, daß eine spezifische Gruppe von N-alkylierten monocyclischen Verbindungen eine Aktivitat gegenuber A&sub2;-Influenzaviren besitzen bei einem modifizierten Hermann-Test an Huhnchen-Fibroblastgewebe Es wird auch angegeben, daß die bevorzugten Verbindungen, die Komplexe mit größerer Stabilitat bilden, solche sind mit drei verbruckenden Ketten zwischen den Bruckenkopf-Stickstoffatomen, d.h. kondensierte bicyclische Verbindungen.
  • Die vorliegende Erfindung liefert als aktive Verbindungen verbundene cyclische Verbindungen der allgemeinen Formel I
  • Z-(A)n-Y
  • worin
  • Z und Y unabhangig monocyclische Polyazaeinheiten mit insgesamt 12 bis 18 Ringgliedern und 3 bis 6 Aminstickstoffatomen im Ring sind,
  • A ein Verbindungsatom oder eine Verbindungsgruppe ist und n 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 6 ist. Die Erfindung schließt auch Säureadditionssalze und Metallkomplexe der Verbindungen der Formel I ein.
  • In der obigen Formel kann A ein Alkylenrest sein, z.B. ein 1,3-Propandiylrest, ein ungesättigter Alkylenrest oder eine Gruppe ausgewahlt aus Aryl-, kondensierten Aryl-, Polyoxyethylen-, Carboxylatresten, Estern und Amiden oder ein Stickstoffatom oder Schwefelatom.
  • Die cyclischen Anteile können substituiert oder unsubstituiert sein und können ungesattigte Bindungen enthalten. Geeignete Substituenten können ausgewahlt sein aus Halogenen, insbesondere Chlor oder Brom, -NH&sub2;, -OH, -COOH, Estergruppen, CONH&sub2; und Alkyl- oder Arylgruppen, z.B. mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen, die selbst mit den oben erwahnten Substituenten substituiert sein können. Eine bevorzugte Anzahl von Kernstickstoffatomen ist 4 bis 6. Die Einheiten sind ublicherweise identisch. Die Einheiten können verbunden sein durch Bindung an die Kohlenstoffatome oder Stickstoffatome des Rings, d.h. C-C, N-N, C-N.
  • Die Erfindung schließt auch sogenannte "Pro-Arzneimittel" ein, d.h. geschützte Formen der verbundenen makrocyclischen Verbindungen, die die Verbindung nach Verabreichung an einen Patienten freisetzen. Z.B. kann die Verbindung eine Schutzgruppe tragen, die durch Hydrolyse in Körperflüssigkeiten, z.B. im Blutstrom, abgespalten wird, wodurch die aktive Verbindung freigesetzt wird. Eine Diskussion von Pro-Arzneimitteln findet sich in "Smith and Williams' Introduction to the Principles of Drug Design", H. J. Smith, Wright, 2. Ausgabe, London 1988.
  • Eine Anzahl der erfindungsgemaßen aktiven Verbindungen sind bekannt und die Verbindungen können mit identischen Methoden oder analogen Methoden hergestellt werden.
  • Die Verbindungen sind indiziert zur Behandlung von viralen Infektionen, insbesondere retroviralen Infektionen und insbesondere HIV-Infektionen und die Verbindungen der Formel I sind als aktive Verbindungen für die pharmazeutischen Zusammensetzungen, für die Verfahren zur Herstellung derselben und Methoden zur Behandlung anzusehen. Bei diesen Aspekten der Erfindung sind selbstverstandlich Mesoformen, Enantiomere und aufgetrennte optisch aktive Formen der Verbindungen der Formel I eingeschlossen. Im Rahmen der Erfindung können Verbindungen der Formel I auch mit nichttoxischen oder anderen aktiven Substanzen verdünnt werden. a Saureadditionssalze, z.B. Hydrochloride, und nichttoxische labile Metallkomplexe der Verbindungen der Formel I sind auch aktive Verbindungen im Sinne der Erfindung. Nichttoxisch bedeutet im vorliegenden Zusammenhang bezüglich der Prognose für den infizierten Patienten ohne Behandlung. Zink- und Nickelkomplexe sind besonders indiziert, wohingegen weniger labile Metallatome, wie Cobalt und Rhodium, weniger bevorzugt sind, wegen der geringeren Selektivitat.
  • Die Erfindung wird nun durch Beispiele beschrieben. Charakterisierte Proben der Verbindungen A-I wurden in Standard-invitro-Tests, wie unten beschrieben, getestet.
  • Die erfindungsgemaßen Verbindungen wurden getestet in einer Untersuchung mit dem MTT-Verfahren (J. Virol. Methods 120: 309-321 [1988]). MT-4-Zellen (2,5 x 10&sup4;/Napf) wurden mit HIV-1 (HTLV-IIIB) oder HIV-2 (LAV-2 ROD) in einer Konzentration von 100 CCID&sub5;&sub0; in Kontakt gebracht und in Gegenwart verschiedener Konzentrationen der Testverbindungen inkubiert, die sofort nach dem Kontakt mit dem Virus zugegeben wurden. Nach 5 Tagen Kultur bei 37ºC in einem CO&sub2;-Inkubator' wurde die Anzahl der lebensfähigen Zellen mit dem MTT(Tetrazolium)-Verfahren bestimmt. Die antivirale Aktivität und Cytotoxizität der Verbindungen sind in der Tabelle unten ausgedrückt als ED&sub5;&sub0; (ug/ml) und CD&sub5;&sub0; (ug/ml). Der potentielle therapeutische Nutzen wurde bestimmt, indem ein Selektivitatsindex (51) berechnet wurde, entsprechend dem Verhaltnis von CD&sub5;&sub0; zu ED&sub5;&sub0;. Ein Kontrolltest wurde durchgeführt, wobei das bekannte Anti-HIV-Mittel AZT verwendet wurde und eine Anzahl von Testverbindungen wurden auch für das Verfahren verwendet, wie unten detailliert angegeben.
  • In der Tabelle unten waren die untersuchten Verbindungen:
  • A Cyclam, umkristallisiert (nur Vergleich)
  • B Meso-(2R,2'S; 25,2'R)-Bicyclam plus inaktives Verdünnungsmittel
  • C 2R,2'R; 25,2'S-Bicyclamracemat 8HCl
  • D 6,6'-Bicyclam 8HCl 2H&sub2;0
  • E 1,1'-(1,2-Ethandiyl)bis-1,4,8,11-tetraazacyclotetradecan 8 HCl
  • F 1,1'-(1,3-Propandiyl)bis-1,4,8,11-tetraazacyclotetradecan 8 HCl
  • H 1,1'-(1,6-Hexandiyl)bis-1,4,8,11-tetraazaayclotetradecan HCl
  • I 2,5,9,12,16,19,23,26-Octaazaspiro-[14,14]-heptaeicosan Tabelle Verbindung Virus AZT (Vergleich)
  • Bei dieser Feldstudie wird angenommen, daß jede Verbindung mit einem Selektivitätsindex von mehr als 5 für eine weitere Untersuchung geeignet ist. HIV ist eines der bedrohlichsten Viren, die zu bekämpfen sind, und die oben angegebenen Ergebnisse geben einen Hinweis auf die Aktivität gegenüber anderen Retroviren und allgemein anderen Viren.
    • Andere Verbindungen, die als wichtig angesehen werden:
  • Methylen-(oder Polymethylen)-di-1-N-1,4,8,11-tetraazacyclotetradecan
  • 3,3'-bis-1,5,9,13-Tetraazacyclohexadecan
  • 3,3'-bis-1,5,8,11,14-Pentaazacyclohexadecan
  • 5,5'-bis-1,4,8,11-Tetraazacyclotetradecan
  • 2,5,-bis-1,4,8,11-Tetraazacyclotetradecan
  • 2,6'-bis-1,4,8,11-Tetraazacyclotetradecan
  • 1,1'-(1,2-Ethandiyl)bis-1,4,8,11-tetraazacyclotetradecan
  • 1,1'-(1,3-Propandiyl)bis-1,4,8,11-tetraazacyclotetradecan
  • 1,1'-(1,4-Butandiyl)bis-1,4,8,11-tetraazaayclotetradecan
  • 1,1'-(1,5-Pentandiyl)bis-1,4,8,11-tetraazacyclotetradecan
  • 1,1'-(1,6-Hexandiyl)bis-1,4,8,11-tetraazacyclotetradecan
  • 3,3'-(Bis-1,5,9,13-tetraazacyclohexadecan)
  • 3,3'-(Bis-1,5,8,11,14-pentaazacyclohexadecan)
  • 3,3'-(Bis-1,5,9,13-tetraazacyclohexadecan)
  • 3,3'-(Bis-1,5,9,13-tetraazacyclohexadecan)
  • 1,1'-(1,2-Ethandiyl)bis-1,5,9,13-cyclotetraazahexadecan
  • 1,1'-(1,3-Propandiyl)bis-1,5,9,13-cyclotetraazahexadecan
  • 1,1'-(1,4-Butandiyl)bis-1,5,9,13-cyclotetraazahexadecan
  • 1,1'-(1,5-Pentandiyl) bis-1,5,9,13-cyclotetraazahexadecan
  • 1,1'-(1,6-Hexandiyl)bis-1,5,9,13-cyclotetraazahexadecan
  • rac-1,2'-Bis-1,4,8,11-tetraazacyclotetradecan
  • rac-1,2'-(Methandiyl)bis-1,4,8,11-tetraazacyclotetradecan
  • rac-1,2'-(1,2-Ethandiyl)bis-1,4,8,11-tetraazaayclotetradecan
  • rac-1,2'-(1,3-Propandiyl)bis-1,4,8,11-tetraazaayclotetradecan
  • rac-1,2'-(1,4-Butandiyl) bis-1,4,8,11-tetraazacyclotetradecan
  • rac-1,2'-(1,5-Pentandiyl)bis-1,4,8,11-tetraazacyclotetradecan
  • rac-1,2'-(1,6-Hexandiyl)bis-1,4,8,11-tetraazacyclotetradecan
  • rac-1,5'-(Methandiyl)bis-1,4,8,11-tetraazacyclotetradecan
  • rac-1,5'-(1,2-Ethandiyl)bis-1,4,8,11-tetraazacyclotetradecan
  • rac-1,5'-(1,3-Propandiyl)bis-1,4,8,11-tetraazacyclotetradecan
  • rac-1,5'-(1,4-Butandiyl)bis-1,4,8,11-tetraazacyclotetradecan
  • rac-1,5'-(1,5-Pentandiyl)bis-1,4,8,11-tetraazacyclotetradecan
  • rac-1,5'-(1,6-Hexandiyl)bis-1,4,8,11-tetraazacyclotetradecan
  • rac-1,6'-bis-1,4,8,11-Tetraazacyclotetradecan
  • rac-1,6'-(Methandiyl)bis-1,4,8,11-tetraazacyclotetradecan
  • rac-1,6'-(1,2-Ethandiyl)bis-1,4,8,11-tetraazacyclotetradecan
  • rac-1,6'-(1,3-Propandiyl)bis-1,4,8,11-tetraazacyclotetradecan
  • rac-1,6'-(1,4-Butandiyl)bis-1,4,8,11-tetraazacyclotetradecan
  • rac-1,6'-(1,5-Pentandiyl)bis-1,4,8,11-tetraazacyclotetradecan
  • rac-1,6'-(1,6-Hexandiyl)bis-1,4,8,11-tetraazacyclotetradecan
  • Die aktiven Verbindungen können in Form von pharmazeutischen Zusammensetzungen verabreicht werden, die nach allgemeinen Prinzipien formuliert wurden und die Verbindung, vorzugsweise in Einheitsdosierungsform, enthalten, zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittei oder Hilfsstoff. Solche Zusammensetzungen können in Form von Lösungen oder Suspensionen zur Injektion oder Spülung sein oder in Form von Kapseln, Tabletten, Dragees oder anderen festen Zusammensetzungen oder als Lösung oder Suspension für die orale Verabreichung oder für Pessare oder als Zäpfchen oder Depotformen zur Implantation formuliert werden. Geeignete Verdünnungsmittel, Träger, Hilfsstoffe und andere Komponenten sind bekannt. Es kann wünschenswert sein, die Zusammensetzung auch für die topische Verabreichung zu formulieren, z.B. als Salbe oder Creme. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Form einer Zusammensetzung oder alleine verwendet werden und möglicherweise auf einem fein verteilten Träger sein, als Beschichtung auf Vorrichtungen, die bei der Verwendung in Kontakt mit Körperflüssigkeiten sind, um die Übertragung von viralen Infektionen zu unterbinden. Beispiele für Vorrichtungen, die gemäß diesem Aspekt der Erfindung in Betracht gezogen werden, sind chirurgische Geräte und Handschuhe und Kontrazeptiva, wie Kondome und andere Gegenstände, Instrumente, Wundverbände und Wundbedeckungen, Werkzeuge etc., die allgemein als Vorrichtungen gemäß diesem Aspekt der Erfindung anzusehen sind.
  • Die pharmazeutischen Zusammensetzungen der Erfindung können Einheitsdosierungen enthalten, die nach üblichen pharmakologischen Methoden bestimmt werden, in geeigneter Weise, um aktive Verbindungen im Dosierungsbereich von 0,1 bis 100 mg/kg Körpergewicht pro Tag für Menschen in einer einzelnen Dosis oder einer Anzahl geringerer Dosen bereitzustellen. Bevorzugte Dosierungsbereiche sind 1 bis 30 mg/kg Körpergewicht pro Tag. Andere aktive Verbindungen können in den Zusammensetzungen verwendet werden oder solche anderen aktiven Verbindungen oder eine erganzende Therapie kann in einem Behandlungsverlauf enthalten sein.

Claims (12)

1. Verwendung von verbundenen cyclischen Verbindungen der allgemeinen Formel I
Z-(A)n-Y (I)
worin
Z und Y unabhängig monocyclische Polyazaeinheiten mit 3 bis 6 Aminstickstoffatomen im Ring und insgesamt 12 bis 18 Ringgliedern sind,
A ein verbindendes Atom oder eine verbindende Gruppe ist und
n 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 6 ist und deren Säureadditionssalze oder nichttoxische labile Metalikomplexe oder "Pro-Arzneimittel"-Formen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Patienten mit einer HIV-Infektion oder dem Risiko einer HIV-Infektion.
2. Verwendung nach Anspruch 1, worin in der Verbindung von Anspruch 1 Z und Y cyclische Tetraazaeinheiten sind.
3. Verwendung nach Anspruch 2, worin die cyclischen Tetraazaeinheiten Z und Y identisch sind.
4. Verwendung nach Anspruch 2 oder 3, worin die Einheiten Z und Y 14 Ringglieder haben.
5. Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, worin n 0 ist.
6. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, worin die Verbindungsgruppe (A)n ausgewählt ist aus Alkylen-, ungesättigten Alkylen-, Aryl- und kondensierten Aryl-, Polyoxyethylen-, Carboxylat-, Ester-, Amidgruppen oder Stickstoff- oder Schwefelatomen.
7. Verwendung nach Anspruch 6, worin die Verbindungsgruppe -(A)n- ausgewählt ist aus Alkylen-, ungesättigten Alkylen-, Aryl- oder kondensierten Aryl- oder Polyoxyethylengruppen.
8. Verwendung nach Anspruch 1, worin die Verbindung von Anspruch 1 1,1'-(1,3-Propandiyl)bis-1,4,8,11-tetraazacyclotetradecan ist.
9. Pharmazeutische Zusammensetzung zur oralen oder parenteralen Verabreichung, die wirksam gegen HIV ist, umfassend als aktiven Inhaltsstoff eine verbundene cyclische Verbindung der allgemeinen Formel I
Z-(A)n-Y
worin
Z und Y unabhängig monocyclische Polyazaeinheiten mit 3 bis 6 Aminstickstoffen im Ring und insgesamt 12 bis 18 Ringgliedern sind,
A ein verbindendes Atom oder eine verbindende Gruppe ist und
n 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 6 ist oder ein Säureadditionssalz oder ein nichttoxischer labiler Metallkomplex oder eine "Pro-Arzneimittel"-Form davon zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittel, Träger oder Hilfsstoff.
10. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 9, worin die Verbindung der Formel I wie in einem der Ansprüche 2 bis 8 definiert ist.
11. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 9 oder 10 in Form einer Lösung oder Suspension zur Injektion.
12. Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 9 bis 11 in Einheitsdosierungsform für die orale oder parenterale Verabreichung.
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