DE69010736T2

DE69010736T2 - Anti-HIV Zusammensetzungen.

Info

Publication number: DE69010736T2
Application number: DE69010736T
Authority: DE
Inventors: Barry Anthony Murrer
Original assignee: Johnson Matthey PLC
Current assignee: Johnson Matthey PLC
Priority date: 1989-03-17
Filing date: 1990-03-14
Publication date: 1994-11-24
Anticipated expiration: 2010-03-15
Also published as: AU5141190A; IE900936L; EP0392666A3; HU206262B; PT93477A; ZA901992B; NO901231D0; DE69010736D1; JPH02279624A; HU901594D0; HUT54300A; NO901231L; NZ232930A; IL93728A0; KR900013948A; EP0392666A2; CA2012150A1; ATE108654T1; GB8906190D0; EP0392666B1

Description

Die Erfindung betrifft Verbesserungen von chemischen Verbindungen, insbesondere in Form von pharmazeutischen Zusammensetzungen. Genauer betrifft sie Zusammensetzungen und Verbindungen mit einer Aktivität bei in-vitro-Tests gegen mit dem menschlichen Immuninsuffizienzvirus (Human Immunodeficiency Virus) infizierte Zellen.
Die Krankheit, die als erworbene Immuninsuffizienz (Acquired Immune Deficiency Snydrome, AIDS) bekannt ist, die durch Infektion mit HIV verursacht wird, hat ungeheure Forschungsbemühungen auf sich gezogen wegen der Wirkungen der Krankheit auf infizierte Patienten und der Gefahren, daß die Krankheit in einem weiten Bereich der Bevölkerung verbreitet wird. Obwohl verschiedene chemotherapeutische Behandlungen empfohlen wurden und einige Verbindungen als potentielle Basis für eine Behandlung sich ergeben haben, besteht allgemein immer noch ein Bedarf nach Alternativen. Insbesondere haben die meisten Behandlungen, wie zum Beispiel die als AZT bekannte Verbindung, eine hohe Toxizität gegenüber Zellen, und es wäre wünschenswert, Verbindungen zu finden, die weniger toxisch sind.
Es wurde eine Gruppe von Verbindungen gefunden, die interessante Eigenschaften bei in-vitro-Auswahltests von menschlichen Zellen, die mit HIV-1 und/oder HIV-2 getestet wurden, zeigten, was darauf hindeutet, daß sie das Potential haben zur Behandlung von AIDS und dein AIDS Related Complex. Somit schlägt die vorliegende Erfindung die Verwendung der unten definierten Verbindungen für pharmazeutische Zusammensetzungen zur Behandlung von mit HIV infizierten Patienten vor. Die Erfindung liefert weiterhin Zusammensetzungen, insbesondere pharmazeutische Zusammensetzungen, die eine derartige Verbindung in Kombination oder zusammen mit einem Träger, zum Beispiel einem pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittel oder Hilfsstoff umfassen, zur Behandlung von viralen Infektionen, insbesondere für mit HIV infizierte Patienten. Die Erfindung liefert weiterhin ein Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung eines Patienten, umfassend die Kombination einer Verbindung, wie unten definiert, mit einem pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittel oder Hilfsstoff und das Formulieren dieser Zusammensetzung in eine Form, die zur Verabreichung an den Patienten geeignet ist. Die Erfindung kann auch definiert werden als Verwendung einer solchen Verbindung zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Patienten, insbesondere von mit HIV infizierten Patienten. Es versteht sich, daß die Behandlung die prophylaktische Behandlung von Risikopatienten im Hinblick auf die beobachteten protektiven Eigenschaften einschließt. Eine antivirale Aktivität wurde für diese Verbindungen bisher nicht berichtet.
Cyclam, das unten genauer beschrieben wird, und viele seiner cyclischen Aminanaloga sind allgemein bekannt und im Handel erhältlich. Sie wurden als therapeutische Mittel für eine Vielzahl von Verwendungen vorgeschlagen, insbesondere um Metalle aus dem System von vergifteten Säugetieren zu entfernen und in Kombination mit Metallen, um als Kontrastmittel für die magnetische Resonanz zu dienen, aber es wird nicht angenommen, daß es eine kommerzielle Verwendung dieser Verbindungen gibt. Es wird auch in US-PS 4 156 683 und GB-PS 1 304 367 vorgeschlagen, daß bestimmte kronenetherartige Verbindungen, die hauptsächlich kondensierte cyclische Verbindungen sind, eine antivirale Aktivität gegenüber Influenzaviren haben.
Es wurde auch berichtet (Biochem. J. (1987), 245, 641- 647), daß cyclische Polyamine die Infektiosität eines spezifischen Bakteriophagen φX174 hemmen. Die aktivste Verbindung war ein Hexaazacyclooctadecan, wobei die zweitaktivste Verbindung ein Triazacyclodecan war. Bakteriophagen sind ziemlich verschieden von Viren, die Säugetierzellen infizieren.
Gemäß der vorliegenden Erfindung wird ein aktiver Inhaltsstoff zur Anti-HIV-Verwendung zur Verfügung gestellt, der ein cyclisches Amin mit 12 bis 16 Ringgliedern und 4 Aminostickstoffatomen im Ring oder ein Komplex davon mit einem nicht-toxischen labilen Metallatom oder Komplex oder eine Verbindung, die eine geschützte Form des Amins oder des Komplexes ist, ist.
Vorzugsweise hat das cyclische Amin 13 bis 16 Ringglieder.
Es versteht sich, daß für die Komplexe der cyclischen Amine, wenn sie als aktive Inhaltsstoffe beabsichtigt sind, "nicht-toxische" Komplexbildner in Betracht kommen im Hinblick auf die Prognose für den Patienten ohne Chemotherapie. Daher können Komplexe mit Zink und Nickel bevorzugt sein; Kupfer und Rhodium sind zum Beispiel nicht besonders geeignet.
Die Erfindung schließt auch ein, was als "Pro-Arzneimittel" bezeichnet wird, d.h. geschützte Formen der cyclischen Amine oder Komplexe, die das cyclische Amin oder den Komplex nach Verabreichung an den Patienten freisetzen. Zum Beispiel kann das cyclische Amin oder der Komplex eine Schutzgruppe tragen, die durch Hydrolyse in Körperflüssigkeiten, zum Beispiel im Blutstrom, abgespalten wird, was das aktive cyclische Amin oder den Komplex freisetzt.
Die Erfindung schließt auch, was für den Fachmann selbstverständlich ist, die nicht-toxischen Säureadditionssalze der cyclischen Amine etc. ein.
Besonders aktive Inhaltsstoffe werden im folgenden erläutert.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen wurden in einem Screening getestet mit der MTT-Methode (J. Virol. Methods 120:309-321 [1988]). MT-4-Zellen (2,5 x 10&sup4;/Napf) wurden mit HIV-1 (HTLV-IIIB) oder HIV-2 (LAV-2 ROD) infiziert mit einer Konzentration von 100 CCID&sub5;&sub0; und in Gegenwart verschiedener Konzentrationen der Testverbindungen inkubiert, die direkt nach der Infektion mit dem Virus zugegeben wurden. Nach 5 Tagen Kultur bei 37ºC in einem CO&sub2;-Inkubator wurde die Anzahl der lebensfähigen Zellen mit der MTT-(Tetrazolium)-Methode festgestellt. Die antivirale Aktivität und Cytotoxizität der Verbindungen ist in der Tabelle unten ausgedrückt als ED&sub5;&sub0; (ug/ml) bzw. CD&sub5;&sub0; (ug/ml). Der potentielle therapeutische Nutzen wurde bestimmt, indem ein Selektivitätsindex (SI) berechnet wurde, der dem Verhältnis von CD&sub5;&sub0; zu ED&sub5;&sub0; entsprach. Ein Kontrolltest wurde durchgeführt unter Verwendung des zur Anti-HIV-Behandlung bekannten Mittels AZT. Tabelle Verbindung Anmerkung: ND = nicht bestimmt
VerbindungA ist Cyclam
B ist 1,4,8,12-Tetrazacyclopentadecan
C ist 1,4,8,13-Tetrazacyclohexadecan 4HCl
D ist 1,5,9,13-Tetrazacyclohexadecan
E ist ein Zinkkomplex von 1,4,8,12-Tetrazacyclopentadecan (Cl&supmin;)
F ist ein Zinkkomplex von 1,5,9,13-Tetrazacyclohexadecan (Cl&supmin;)
X ist [Cu-Cyclam]Cl&sub2;
Y ist c-[Rh-Cyclam (NO&sub2;)&sub2;]Cl
Aus den obigen Ergebnissen sieht man, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen eine Aktivität gegenüber HIV in Zellen aufweisen und ihre in-vitro-Toxizität geringer als die von AZT ist.
Die Metalle, die in Komplexen mit Cyclam relativ labil sind, zum Beispiel Kupfer und Rhodium in den Testergebnissen oben und Kobalt, zeigen eine wesentlich geringere Selektivität wegen ihrer höheren ED&sub5;&sub0;.
Auf diesem Forschungsgebiet wird angenommen, daß jede Verbindung, die einen Selektivitätsindex von mehr als 5 hat, das Potential für weitere Untersuchungen und Entwicklungen besitzt.
Die aktiven Verbindungen, wie definiert, können in Form von pharmazeutischen Zusammensetzungen verabreicht werden, die nach wohlbekannten Prinzipien formuliert werden und die Verbindung, vorzugsweise in Einheitsdosierungsform, enthalten zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittel oder Hilfsstoff. Solche Zusammensetzungen können in Form von Lösungen oder Suspensionen zur Injektion oder zum Sprühen sein oder in Form von Kapseln, Tabletten, Dragees oder anderen festen Zusammensetzungen oder als Lösung oder Suspension für die orale Verabreichung oder als Pessar oder Zäpfchen formuliert sein oder als Depotform jeder obengenannten Arzneiform oder zur Implantation. Geeignete Verdünnungsinittel, Träger, Hilfsstoffe und andere Komponenten solcher Zusammensetzungen sind bekannt. Es kann auch wünschenswert sein, eine Zusammensetzung für die äußere Anwendung, zum Beispiel als Salbe oder Creme, zu formulieren. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Form einer Zusammensetzung oder allein verwendet werden und möglicherweise auf einem feinverteilten Träger sein, als Beschichtung auf Vorrichtungen oder Gegenständen, die bei Verwendung mit Körperflüssigkeiten in Kontakt kommen, um die Übertragung von viralen Infektionen zu hemmen. Beispiele für Vorrichtungen oder Gegenstände, die bei diesem Aspekt der Erfindung in Betracht kommen, sind chirurgische Vorrichtungen und Handschuhe und Kontrazeptiva wie Kondome und andere Gegenstände, Vorrichtungen, Wundverbände und Bedeckungen, Geräte etc..
Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen können in Form von Einheitsdosierungen der aktiven Verbindung sein, die mit üblichen pharmakologischen Methoden bestimmt werden, geeigneterweise so, daß aktive Verbindungen im Dosierungsbereich von 0,1 bis 100 mg/kg Körpergewicht pro Tag für Menschen in einer einzelnen Dosis oder in einer Anzahl geringerer Dosen geliefert werden. Bevorzugte Dosierungsbereiche sind 1 bis 30 mg/kg Körpergewicht pro Tag. Andere aktive Verbindungen können in den Zusammensetzungen verwendet werden oder solche aktiven Verbindungen oder eine ergänzende Therapie können im Verlauf der Behandlung eingeschlossen sein.

Claims

1. Verwendung eines cyclischen Amins mit 12 bis 16 Ringgliedern und 4 Aminogruppen im Ring oder eines Komplexes davon mit einem nicht-toxischen labilen Metallatom oder Komplex oder eines Pro- Arzneimittels davon zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Patienten mit einer HIV-Infektion oder dem Risiko für eine HIV-Infektion.

2. Verwendung nach Anspruch 1, worin das cyclische Ainin 13 bis 16 Ringglieder hat.

3. Verwendung eines cyclischen Amins nach Anspruch 1 oder 2 zur Herstellung einer Beschichtung auf einer Vorrichtung oder einem Gegenstand, der bei Verwendung mit Körperflüssigkeiten in Kontakt steht, zur Verhütung der Übertragung der HIV-Infektion.