DE2758891A1 - Antivirales mittel und verfahren zu seiner herstellung - Google Patents

Antivirales mittel und verfahren zu seiner herstellung

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DE2758891A1
DE2758891A1 DE19772758891 DE2758891A DE2758891A1 DE 2758891 A1 DE2758891 A1 DE 2758891A1 DE 19772758891 DE19772758891 DE 19772758891 DE 2758891 A DE2758891 A DE 2758891A DE 2758891 A1 DE2758891 A1 DE 2758891A1
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Germany
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amino
herpes
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influenza viruses
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Masaru Fukui
Shigeo Ogino
Hisao Yamamoto
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Sumitomo Chemical Co Ltd
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Kao Corp
Sumitomo Chemical Co Ltd
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/33—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C211/39—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of an unsaturated carbon skeleton
    • C07C211/41—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of an unsaturated carbon skeleton containing condensed ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/56—Ring systems containing bridged rings
    • C07C2603/58—Ring systems containing bridged rings containing three rings
    • C07C2603/60—Ring systems containing bridged rings containing three rings containing at least one ring with less than six members
    • C07C2603/66—Ring systems containing bridged rings containing three rings containing at least one ring with less than six members containing five-membered rings

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Description

  • Antivirales Mittel und Verfahren
  • zu seiner Herstellung Die Erfindung betrifft ein 3-Amino-4-homoisotwistan oder ein Salz desselben als aktiven Bestandteil sowie gegebenenfalls einen pharmazeutisch akzeptablen Träger enthaltendes antivirales Mittel.
  • Vcn 3-Amino-4-homoisotwistanhydrochlorid wird durch Aigami und Mitarbeitern in "J. Med. Chem." Band 19, Seite 536 (1976) berichtet, daß es eine antivirale Wirksamkeit gegen Newcastle Disease-Virus besitzt. über eine sonstige antivirale Wirksamkeit von 3-Amino-4-homoisotwistanhydrochlorid wurde bisher noch nicht berichtet.
  • Erfindungsgemäß hat es sich nun überraschenderweise gezeigt, daß 3-Amino-4-homoisotwistanhydrochlorid (im folgenden als erfindungsgemäß verwendete Verbindung bezeichnet) eine sehr starke antivirale Aktivität gegen Herpes- und Influenzaviren entfaltet.
  • Die erfindungsgemäß verwendete Verbindung läßt sich beispielsweise nach dem in "The Journal of Medicinal Chemistry" Band 19, Seite 536 (1976) beschriebenen Verfahren herstellen.
  • Es ist bekannt, daß die sog. "Käfig-Verbindungen", z.B.
  • Anlantadin, oftmals eine Anti-RNA-Virusaktivität, kaum jedoch eine Anti-DNA-Virusaktivität entfalten. Von den Käfig-Verbindungen ist lediglich von Tromantadin bekannt, daß es eine Anti-DNA-Virusaktivität entfaltet.
  • Die antivirale Wirksamkeit der erfindungsgemäß verwendeten Verbindung auf Herpes-Viren und dgl. ist der antiviralen Wirksamkeit von Tromantadin auf diese Viren weit überlegen.
  • Somit läßt sich also ohne weiteres die Aussage treffen, daß die erfindungsgemäß verwendete Verbindung ein sehr starkes und wirksames antivirales Mittel darstellt.
  • Im folgenden wird über die Ergebnisse von Untersuchungen hinsichtlich der antiviralen Wirksamkeit, der wirksamen Dosis und der Toxizität der erfindungsgemäß verwendeten Verbindeng berichtet.
  • Versuch 1: Wirksamkeit der erfindungsgemäß verwendeten Verbindung auf das Wachstum von Herpes-Virus in Gewebekulturen.
  • Die antivirale Aktivität wird nach der Röhrchen-Verdünnungsmethode ermittelt. Für den Versuch werden HeLa-Zellen und KB-Zellen verwendet. Die HeLa-Zellen werden im YLE-Medium, die KB-Zellen im Eagle-MEM-Medium gezüchtet. Das Medium wird mit 10 % fötalem Kalbserum angereichert. Die in dem Röhrchen gewachsene einzige Zellenschicht wird in frisches Medium, das mit 2 z fötalem Kalbserum angereichert ist, überführt, worauf 1000 TCD50 Herpes-Simplex-Type 1 (HF-Stamm) und die zu untersuchende Verbindung zugegeben werden.
  • Nach 72 stündiger Inkubation bei 370C werden der virusinduzierte zytopathische Effekt (CPE) und die Zytotoxizität der Verbindung durch mikroskopische Untersuchung ermittelt.
  • In der folgenden Tabelle I finden sich Angabe über die geringste, ein Viruswachstum inhibierende Konzentration (MIC) und die geringste zytotoxische Konzentration (MCC).
  • Tabelle I Einfluß der erfindungsgemäß verwendeten Verbindung auf das Wachstum von Herpes-Simplex-Virus
    Testverbindung Wirtzellen MIC MCC
    (µg/ml) (µg/ml)
    erfindungsgemäß HeLa 5 50
    verwendete Ver-
    bindung KB 5 50
    Amantadin HeLa 50 > 50
    Kr 50 2 50
    romantadin KB 25 > 50
    Versuch 2: Therapeutische Wirksamkeit der erfindungsgemäß verwendeten Verbindung auf eine Versuchs zwecken dienende Herpes-Virus-Infektion.
  • Die therapeutische Wirksamkeit wird anhand zweier Versuchsinfektionen ermittelt: 1. Wirksamkeit auf Ilerpeskeratitis Das Korneaepithel beider Augen eines Kaninchens wird betäubt und angekratzt, worauf die beiden Augen mit Herpes-Simplex-Virus Type 1 (IIF-Stamm) infiziert werden. Dann wird eines der infizierten Augen mit der erfindungsgemäß verwendeten Verbindung behandelt, das andere dient zur Kontrolle der Virusinf- ,n. Das zu behandelnde Auge wird alle 2 h fünfmal am Tag während sieben Tagen und 12 h nach der Virusinfektion mit einer 0,5 %-igen Augenlotion der erfindungsgemäß verwendeten Verbindung in 1,4 % Polyvinylalkohol behandelt. Jedes Auge wird 7 Tage lang täglich untersucht, wobei die jeweilige krankhafte Veränderung der Konjunktiva, Kornea und der Iris bewertet wird. Bei dieser Bewertung bedeutet "O" normal, "4" eine maximale Schwere.
  • In einem Paralielversuchwerden in entsprechender Weise angekratzte, jedoch mit dem Virus nicht infizierte Augen mit der erfindungsgemäß verwendeten Verbindung behandelt, um ihre Toxizität zu ermitteln. Die Ergebnisse finden sich in der beigefügten Figur.
  • In der graphischen Darstellung der beigefügten Figur bedeuten die Zahlen auf der Abszisse die Tage nach der viralen Infektion, die Zahlen auf der Ordinate die Bewertung "Q" (normal) bis "4" <waximale Schwere). Die Kurve 1 entspricht dem Versuch mit einer 0,5 % der erfindungsgemäß verwendeten Verbindung enthaltenden Augenlotion, die Kurve 2 entspricht einem Vergleichsversuch.
  • Die 0,5 %-ige Augenlotion der erfindungsgemäß verwendeten Werbindung verlängert im Vergleich ze der Blindprobe die Hcilungsdauer nicht, noch zeigt sie irgendeine Toxizität.
  • 2. Wirkung auf Herpesencephalitis Mäuse werden mit Ether betäubt und danach intrazerebral (i.c.) mit 30 LD50 Herpes-Simplex-Virus Type 1 (HF-Stamm) infiziert. Die infizierten Mäuse werden nach verschiedenen therapeutischen Schemata behandelt. Die antivirale Wirksamkeit der erfindungsgemäß verwendeten Verbindung wird durch Vergleichen der Anzahl an Überlebenden drei Wochen nach der viralen Infektion und die mittlere Anzahl Uberlebenstage der mit der erfindungsgemäß verwendeten Verbindung behandelten und plazebo-behandelten Versuchstiere ermittelt.
  • Die Ergebnisse finden sich in der folgenden Tabelle II: Tabelle II Wirksamkeit der erfindungsgemäß verwendeten Verbindung bei Herpesencephalitis
    a) b) c) d)
    Dosis Verabreichungs- mittlere Anzahl Überlebensver-
    (mg/kg) weg der Überlebens- hältnis, Anzahl
    tage der Überlebenden/
    Gesamtzahl der
    Versuchstiere
    (Mäuse)
    5 7,2 7/10
    0 i.c. 5,6 0/10
    100 7,8 3/10
    0 P.o. 5,9 0/10
    100 7,6 5/10
    0 s.c. 5,8 0/10
    10 8,0 2/10
    O ° i.v. i 6,2 0/10
    a) Verabreichungsdosis b) Das Verabreichungsschema bei jedem Verabreichungsweg ist folgendes: i.c. (intrazerebral): einmalige Verabreichung gleichzeitig mit der Virusinfektion p.o. (per os): zweimalige Verabreichung pro Tag während 8,5 Tagen, beginnend 4 h nach der Virusinfektion s.c. (subkutan): zweimalige Verabreichung pro Tag während 8,5 Tagen, beginnend 4 h nach der Virusinfektion i.v. (intravenös) : einmalige Verabreichung, beginnend 3 h nach der Virus infektion c) Die Versuchstiere werden 21 Tage lang beobachtet, wobei jedes Auftreten eines Todesfalls aufgezeichnet wird.
  • d) Uberlebende am 21. Tag Versuch 3: Akute Toxizität der erfindungsgemäß verwendeten Verbindung Die akute Toxizität der erfindungsgemäß verwendeten Verbindung bei Mäusen wird mit der akuten Toxizität von Amantadin verglichen. Die Ergebnisse finden sich in der folgenden Tabelle III.
  • Tabelle III Akute Toxizität der erfindungsgemäß verwendeten Verbindung bei Mäusen
    Testverbindung LD50 (mg/kg)
    p.o. i.v.
    Erfindungsgemäß
    verwendete Verbindung 300 32
    Amantadin 400 49
    Versuch 4: (Einfluß der auf eine Versuchs-Influenza-Virus-Infektion) Die antivirale Aktivität wird nach der von Tani und Mitarbeiternin "Fukuoka Igaku Zasshi" Band 58, Seite 9 (1967) beschriebenen Horsfall -Methode bestimmt.
  • Vorbereitung der zu testenden Verbindungen: Die erfindungsgemäß verwendbare Verbindung sowie Amantadinhydrachlorid als Vergleichssubstanz werden in einer sterilen physiologischen Kochsalzlösung zu Injektionszwecken gelöst.
  • Versuchstiere: männliche ddy-Mäuse eines Gewichts von etwa 12 g, und zwar jeweils 10 pro Versuch, Virus: Influenza-Virus AoPR/8 Bewertung der zu testenden Verbindungen: 5 LDSO Influenza-Virus AoPR/8 werden nach der Aerosol-Methode zum Infizieren von Mäusen verwendet. Zur Bestimmung der Wirksamkeit der erfindungsgemäß verwendbaren Verbindung wird 3h vor bzw. 2, 6, 18, 30, 42, 54, 66, 78, 90, 102, 114, 126, 138 bzw. 150 h nach der Infektion mit einer subkutanen "Arzneimittelbehandlung" in verschiedenen Dosen begonnen.
  • Sieben Tage nach der Infekt ion wurde nach Tötung der Versuchstiere der jeweilige Grad der Lungenschädigung bzw. der krankhaften Veränderung der Lunge ermittelt. Auch dann, wenn die Versuchstiere innerhalb von 7 Tagen nach Infektion sterben, wird die Lungenschädigung bzw. die krankhafte Veränderung der Lunge geprüft.
  • Es werden folgende Ergebnisse erhalten: +erf'indungsgemSß verwendeten Verbindung ~ 10 - Versuch Nr. verabreichte Bewertung der Lungen-Dosis schädigung (mg/kg) 1 0 4,8 2 Amantadinhydrochlorid (10 mg/kg) 4,3 ...
  • 3 Amantadinhydrochlorid (25 mg/kg) 4,1 ...
  • 4 Amantadinhydrochlorid (50 mg/kg) 4,0 ... (+) 5 erfindungsgemäß verwendete Verbindung (7,5 mg/kg) 4,6 6 erfindungsgemäß verwendete Verbindung (15 mg/kg) 4,0 . . . (+) 7 erfindungsgemäß verwendete Verbindung (30 mg/kg) 4,2 ... (+) (+) : p kleiner 0,05 (Wahrscheinlichkeitswert) Wie bereits erwähnt, zeigt die erfindungsgemäß verwendete Verbindung eine sehr starke antivirale Aktivität, und zwar sowohl in vivo als auch in vitro. Sie läßt sich folglich zur Behandlung von an Herpes-Virus-Erkrankungen, beispielsweise Herpeskeratitis, Herpesencephalitis und Herpeslabialis leidender Menschen und an Influenza-Infektionen leidender Menschen verwenden. Geeignete pharmazeutische Zubereitungsformen sind Salben, Augenlotionen, Injektionslösungen, Tabletten und dgl.
  • Die zur Behandlung von Erwachsenen erforderliche Dosis an der erfindungsgemäß verwendeten Verbindung ist je nach dem Verahreichungsweg verschieden. Bei Verwendung in einer Salbe oder Augenlotion, die pro Tag mehrmals verabreicht wird, empfiehlt sich eine Konzentration (an der erfindungsgemäß verwendeten Verbindung) von 0,1 bis 0,5, vorzugsweise von 0,2 %.
  • Bei oraler oder subkutaner Verabreichung werden 100 bis 500, vorzugsweise etwa 200 mg pro Tag empfohlen. Bei intravenöser Verabreichung sollten 10 bis 50, vorzugsweise 10 mg pro Tag dosiert werden.
  • Die erfindungsgemäß verwendete Verbindung läßt sich in einer dem Apotheker oder Arzneimittelchemiker geläufigen Weise in Salben, Augenlotions, Injektionslösungen, Tabletten, Kapseln, Pastillen und dgl. überführen.
  • Im folgenden werden noch pharmazeutische Zubereitungsformen der erfindungsgemäß verwendeten Verbindung angegeben.
  • Beispiel 1 (Augenlotion) -Phenyläthylalkohol 5 ml 3-Amino-4-homoisotwistan x HCl 5 g physiologische Kochsalzlösung 995 ml Gesamtvolumen 1000 ml Die einzelnen Substanzen werden aseptisch behandelt.
  • Beispiel 2 (Salbe) 0,5 %-ige Lösung von 3-Amino-4-homoisotwistan x HCl in flüssigem Paraffin. Die einzelnen Materialien werden aseptisch behandelt.
  • Beispiel 3 (Tabletten) 3-Amino-4-homoisotwistan x HCl 100 mg Sacharose 88 mg Kaolin 150 mg Kartoffelstärke 20 mg Magnesiumstearat 5 mg (den) Die Tabletten werden entsprechend/üblichen pharmazeutischen Maßnahmen hergestellt. Ferner lassen sich in üblicher Weise auch leicht lösliche, mit Filmen beschichtete Tabletten herstellen.
  • Beispiel 4 (Injektionslösung) 10 mg steriles 3-Amino-4-homoisotwistan x HCl werden aseptisch in eine Ampulle abgefüllt und gegen Feuchtigkeit und mikrobielle Verunreinigung abgedichtet. Vor Gebrauch lassen sie sich in 2 ml einer 5 %-igen injizierbaren Glucoselösung lösen. Zum Lösen kann man auch 2 ml einer 0,9 %-igen injizierbaren physiologischen Kochsalzlösung verwenden.

Claims (3)

  1. Patentansprüche 1. Antiviral wirksames Arzneimittel zur Behandlung oder Verhinderung von durch Herpes- oder Influenzaviren verursachten infektiöson Erkrankungen, dadurch gekennzeichnet, daß es aus einer pharmakologisch wirksamen Menge 5-Amino-4-homoisotwistan der Formel: oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes desselben besteht oder eine pharmakologisch wirksame Menge T-Amino-4-homoisotwistan der angegebenen Formel oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes desselben sowie gegebenenfalls einen pharmazeutisch akzeptablen Träger enthält.
  2. 2. Verwendung pharmakologisch wirksamer Mengen von 2-Amino-4-homoisotwistan dar Formel: oder eines pharmazeutisch akze?taDlen Säuresalzes (als antivirales Mittel) zur 3ehandlung jzw. Bekämpfung oder Verhinderung von durch tier?es- oder Influenzaviren verursachten infektiösen Erkrankungen.
  3. 3. Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, da3 man 3-Amino-4-homoisotwistan oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz desselben mit einem pharmazeutisch akzeptablen Träger vermischt.
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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2745414A1 (de) * 1976-10-13 1978-04-20 Kao Corp 1-aminotricyclo (4.3.1.1 hoch 2,5 )undecan und verfahren zu seiner herstellung
US4283422A (en) * 1979-02-17 1981-08-11 Sumitomo Chemical Company, Limited 3-Amino-4-homoisotwistane derivatives

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2745414A1 (de) * 1976-10-13 1978-04-20 Kao Corp 1-aminotricyclo (4.3.1.1 hoch 2,5 )undecan und verfahren zu seiner herstellung
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