DE3744345A1 - Pharmazeutische zubereitung zur stimulierung der makrophagenaktivitaet - Google Patents

Description

Makrophagen stellen eine im Körper weit verbreitete Klasse von Zellen dar, die eine wesentliche Rolle in der Immunabwehr spielen.

Neben ihrer Eigenschaft, in den Körper eingedrungene Fremdsubstanzen aktiv zu entfernen, setzen die Makrophagen eine Reihe von verschiedenen Substanzen, entweder kontinuierlich oder nach einer entsprechenden Stimulation, frei. Die von den Makrophagen freigesetzten Substanzen wirken entweder direkt auf körperfremde Substanzen oder sie entfalten einen steuernden Einfluß auf andere in der Immunabwehr beteiligte Zellsysteme, wodurch diese zu einer erhöhten Aktivität angeregt werden.

Viren sind komplexe biologische Systeme, die eine Vielzahl von Erkrankungen verursachen. Abhängig von der chemischen Zusammensetzung ihres Genoms unterscheidet man RNA-Viren, die man auch als Retroviren bezeichnet, sowie DNA- Viren. Als typische Vertreter der DNA-Viren kann man zum Beispiel die Herpesviren nennen. Zu den RNA-Viren oder Retroviren zählen beispielsweise das Influenza-Virus sowie eine Reihe von Tumorviren wie das Rous Sarcom-Virus. Auch das HIV-Virus, das allgemein als das auslösende Agens der AIDS-Erkrankung (Immunschwächeerkrankung) gilt, ist ein Retrovirus.

Die Retroviren, die eine Untergruppe der RNA-Viren darstellen, müssen zur Replikation zuerst die RNA ihres Genoms in DNA transkribieren. Das Virus- Genom wird, sobald es einmal in Form der DNA vorliegt, in das Genom der Wirtszelle inkorporiert, wodurch es ihm ermöglicht wird, in vollem Umfang von der Wirtszelle zu Replikationszwecken Gebrauch zu machen. Sobald das Virus-Genom in das Wirtszellen-Genom inkorporiert ist, ist die Virus-DNA im Prinzip von der DNA des Wirtes nicht mehr unterscheidbar und das Virus kann in diesem Zustand existieren, so lange die Wirtszelle lebt. Da das Virus in dieser Form im wesentlichen therapeutisch nicht mehr behandelt werden kann, muß sich eine Behandlung auf einen anderen Abschnitt einer Virusinfektion konzentrieren.

Das HIV-Virus befällt und zerstört, wie mittlerweile bekannt ist, vorzugsweise T-Zellen, welche einen bestimmten Oberflächenmarker tragen. T-Lymphozyten bilden neben B-Lymphozyten und den vorhin genannten Makrophagen einen weiteren wesentlichen Bestandteil des Immunsystems, das ohne T-Lymphozyten im wesentlichen funktionsunfähig ist. Durch die Zerstörung der T-Lymphozyten bricht in der Folge das Immunsystem zusammen. Der Organismus ist dadurch seiner Fähigkeit zur Bekämpfung weiterer Infektionen beraubt und wird für opportunistische Infektionen empfänglich, die sich häufig als verhängnisvoll erweisen. Daher ist die übliche Todesursache bei AIDS-Opfern eine opportunistische Infektion, beispielsweise eine Pneumonie, oder durch Viren induzierte Karzinome und nicht das direkte Ergebnis einer HIV-Infektion.

Es gibt zumindest vier klinische Manifestationen bei einer HIV-Infektion. Im anfänglichen Trägerzustand besteht der einzige Hinweis auf eine Infektion im Nachweis von anti-HIV-Anitkörpern im Blut. Man nimmt an, daß derartige Virusträger fähig sind, die Infektion zu übertragen, zum Beispiel durch Bluttransfusion, Geschlechtsverkehr oder gebrauchte Injektionsnadeln. In vielen Fällen geht der Trägerzustand nicht in die zweite Stufe über, die durch eine anhaltende generalisierte Lymphadenopathie (PGL) gekennzeichnet ist. Man schätzt, daß etwa 20% der PGL-Patienten in einen fortgeschrittenen Zustand, der als AIDS-verwandter Komplex (ARC) bekannt ist, übergehen. Körperliche Symptome, die mit ARC verbunden sind, können ein allgemeines Unwohlsein, erhöhte Temperatur und chronische Infektionen einschließen. Dieser Zustand geht gewöhnlich in den endgültigen, verhängnisvollen AIDS-Zustand über, in dem der Patient die Fähigkeit, einer Infektion zu widerstehen, vollständig verliert.

Da die Krankheiten, die mit einer HIV-Infektion verbunden sind, von lebensbedrohender Natur sind, besteht ein dringendes Bedürfnis, Wege zur Behandlung dieser Erkrankungen aufzuzeigen.

In der Literatur wurden verschiedene Mittel zur Behandlung von HIV-Infektionen vorgeschlagen. Am häufigsten genannt werden die zu den Nukleosid- Analoga zählenden Substanzen wie AZT, DDC, Ribavirin und andere. Diese Substanzen besitzen jedoch den Nachteil, daß sie mit schweren Nebenwirkungen verbunden sind.

Die Anmelderin hat nun in verschiedenen Untersuchungen gefunden, daß Polysaccharide aus pflanzlichen Zellkulturen von Echinacea eine makrophagenstimulierende Aktivität besitzen, die einerseits eine Verstärkung der intrinsischen antiviralen Aktivität der Makrophagen als auch andererseits eine Verstärkung der extrinsischen antiviralen Aktivität der Makrophagen bewirkt. Eine derartige makrophagenstimulierende Aktivität macht die genannten Substanzen auch in der Therapie und Prophylaxe von retroviralen Infektionen beim Menschen einsetzbar.

Die DE-OS 35 41 945, auf die hier zum Zwecke der Offenbarung ausdrücklich Bezug genommen wird, beschreibt verschiedene Polysaccharide aus pflanzlichen Zellkulturen von Echinacea sowie Verfahren zur Isolierung dieser Polysaccharide.

Es wurde nun gefunden, daß die in der genannten DE-OS beschriebenen Polysaccharide eine ausgezeichnete makrophagenstimulierende Aktivität in vivo als auch in vitro besitzen. In verschiedenen Untersuchungen hat sich gezeigt, daß aufgrund der Wirkung auf die Makrophagen Bakterien (Listerien), Pilze (Candida), Parasiten (Leishmanien) und Viren (VSV, EMC) abgetötet werden.

Weiterhin wirken die Polysaccharide stimulierend auf die Sekretion von Monokinen, wie TNF (Tumornekrosisfaktor), Interleukin und Interferon-beta.

Die untersuchten Substanzen sind sowohl prophylaktisch als auch therapeutisch wirksam.

Durch die Verstärkung der extrinsischen antiviralen Aktivität der Makrophagen sind die Polysaccharide auch zur Behandlung von Erkrankungen im Rahmen des AIDS-Komplexes geeignet, wobei sich die antivirale Aktivität im besonderen in der Produktion von Interferon-beta zeigt.

Auch ist durch die Anwendung der Substanzen, die zur Steigerung der intrinsischen antiviralen Aktivität führt, eine Abtötung von in den Makrophagen intrazellulär parasitierender Viren möglich.

Als weitere Indikation zur Verwendung der Substanzen sind die sekundär opportunistischen Infektionen, die im Zusammenhang mit HIV-Infektionen bei AIDS-Erkrankten eine große Rolle spielen, zu nennen.

Auch in dieser Hinsicht bieten die untersuchten Polysaccharide eine prophylaktische und eine therapeutische Schutzwirkung gegen sekundär opportunistische Infektionen, auch im immunsuprimierten Organismus.

Die Polysaccharide können entweder getrennt als Reinstsubstanz oder in Form von üblichen pharmazeutischen Zubereitungen, die übliche Träger- und Zusatzstoffe enthalten, verabreicht werden. Weitere therapeutische Wirkstoffe können gegebenenfalls vorhanden sein. Als weitere therapeutische Wirkstoffe sind Nucleosidanaloga, Interferone, Antibiotika und andere bei HIV-Infektionen induzierte Substanzen zu nennen.

Die Zubereitungen können in jeder der bekannten Zubereitungsformen vorliegen.

Die zur Applikation geeigneten Mengen der Wirkstoffe variieren in Abhängigkeit vom jeweiligen Therapiegebiet. Im allgemeinen beträgt die Wirkstoffkonzentration einer Einzeldosisformulierung 5 bis 95% der gesamten Formulierung, wobei eine geeignete Dosis im Bereich von etwa 5 bis 150 mg/kg Körpergewicht pro Patient pro Tag beträgt. Ein bevorzugter Bereich liegt im Bereich von etwa 10 bis 100 mg/kg Körpergewicht pro Tag und ein weiterer, bevorzugter Bereich liegt im Bereich von etwa 20 bis 80 mg/kg Körpergewicht pro Tag.

Die Dosierung kann jedoch in Abhängigkeit der eingesetzten Applikationsform, des Patientenzustandes und des Therapiegebietes in breiten Grenzen variieren und liegt letztendlich im Ermessen des behandelnden Arztes.

Claims (7)

1. Pharmazeutische Zubereitung zur Stimulierung der Makrophagen-Aktivität, dadurch gekennzeichnet, daß sie mindestens eines der folgenden Polysaccharide gegebenenfalls zusammen mit üblichen Träger- und Zusatzstoffen enthält:

• (i) Polysaccharid mit einem mittleren Molekulargewicht von 10 000, mit einem Bereich von 5000 bis 15 000, und folgender Grundstruktur:
• (ii) Polysaccharid mit einem mittleren Molekulargewicht von 25 000, mit einem Bereich von 20 000 bis 30 000, und folgender Grundstruktur:
• (iii) Polysaccharid mit einem mittleren Molekulargewicht in 0,2 M Phosphatpuffer von 110 000, mit einem Bereich von 100 000 bis 120 000 und einer Grundstruktur, die im wesentlichen aus folgenden Komponenten aufgebaut ist:
  • a) einem Arabinogalaktan der Formel
  • b) einem Rhamnogalakturonan der Formel
  • c) einem Arabinan der Formel

2. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 1 zur Prophylaxe oder Therapie von Viruserkrankungen.

3. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 2 zur Behandlung oder Prophylaxe von Retrovirus-Infektionen.

4. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 3 zur Behandlung oder Prophylaxe einer HIV-Infektion und/oder damit zusammenhängender Erkrankungen.

5. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 1 zur Behandlung oder Prophylaxe von durch Bakterien, Protozoen oder Pilze verursachten Erkrankungen.

6. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 1 zur Behandlung oder Prophylaxe von sekundär opportunistischen Infektionen im Zusammenhang mit einer HIV-Infektion.

7. Pharmazeutische Zubereitung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß sie weitere therapeutisch aktive Wirkstoffe enthält.