DE69224789T2 - Präparate enthaltend Isothiazol-Derivate und ein aus Torf gewonnenes bioaktives Produkt - Google Patents
Präparate enthaltend Isothiazol-Derivate und ein aus Torf gewonnenes bioaktives ProduktInfo
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Description
- Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf bioaktive zusammensen:ungen sowie auf dieselben enthaltende pharmazeunische Präparate. Es ist bekannt, daß gewisse Isothiazolderivate, insbesondere Amide von 5-Aminoisothiazol-4-Oarbonsäure, eine entzündungshemmende Aktivität besitzen, die mit der Aktivität nicht-steroider entzündungshernmender Arzneimittel, wie Indomethazin, vergleichbar ist. Von diesen Verbindungen ist auch bekannt, daß sie antiviral, antibaktenall und antimykotisch aktiv sind. Ein typischer Vertreter dieser Isothiazolderivate ist das p-Chlorphenylamid von 3- Methyl-5-Benzoyl-Aminoisothiazol-4-Carbonsäure, das auch als Vratizolin bekannt ist (Aroh. Immol. et Ther. Exp. 1973, 21, 891).
- Anderseits ist von durch verschieoene Verfahren unter Anwendung unterschiedlicher Extraktionsnecien erhaltenen Torfextrakten bekannt, daß sie bioaktive Inqredienzen entnalten, weitne solche Extrakte für kosmetische und pharmazeutische Zwecke nützlich machen. (Chemical Abstracts 101(10), 78854e).
- Es wurde nun gefunten, daß die Kombination der obigen Thiazolderivate mit gewissen Torfextrakten on Torf abaeleiteten Produkten) zu einem antiviralen und entzündungshemmenten Arneimittel mit erhöhtem therapeutischen Potential führen. Somit bezieht sich die vorliegende Erindung auf eine bloaktive Zusammensetzung, die dadurch gekennzeichnet ist, daß sie folgendes aufweist:
- a) eine Isothiazolverbindung der allgemeinen Formel I
- worin R&sub1; ein Halogenphenyl, R&sub2; ein Phenyl und R&sub3; ein niedriges Alkyl ist, und
- b) ein von Torf abgeleitetes Produkt, welches nicht mehr als 70 Gewichts-%, vorzugsweise nicht mehr als 60%, anorganischer Salze, insbesondere Natriumchlorid. basierend auf den trockenen Feststoffen, enthält.
- Bevorzugte Zusammensetzungen nach der vorliegeden Erfindung sind dadurch gekennzeichnet, daß die Isothiazolverbindung a) eine Verbindung nach der Formel I ist, wobei Chlorphenyl vorzugsweise p-Chlorphenyl, ist.
- Bezüglich des Substituenten R&sub3; der Isothiazolverbindungen a) sind jene Verbindungen bevorzugt, bei denen R&sub3; Methyl ist. Die bevorzugteste Isothiazolverbindung a) ist eine Verbindung nach der Formel I, bei der R&sub1; p-Chlorphenyl, R&sub2; Phenyl und R&sub3; Methyl ist, d.h. die Verbindung 3-Methyl-5- Benzoylaminoisothiazol-4-Carboxy-p-Chlor-Phenylamid, welche auch als Vratizolin bezeichnet wird. Diese Verbindung hat die Formel II
- Vratizolin ist ein in Polen registriertes Warenzeichen. Weitere bevorzugte Zusammensetzungen nach der vorliegenden Erfindung sind dadurch gekennzeichnet, dab das von Torf abgeleitete Produkt durch ein Verfahren erhältlich ist, bei dem eine hochkonzentrierte Lösung anorganischer Salze, insbesondere von Natriumchlorid, welche von Torf abgeleitete bioaktive Ingredienzen enthält, mit entmineralisiertem Wasser verdünnt und einer Umkehrosmose unterworfen wird, um die Lösung zu entsalzen, wobei anorganische Salze entfernt werden, und wobei die sich ergebende Lösung konzentriert und geklärt, und vorzugsweise sterilisiert undxoder sprühgetrocknet, wird.
- Von Torf abgeleitete Produkte dieser Art sowie ihre Herstellung sind in der PCT-Änmeldung Nr. PCT/EP92/00491 vom 4. März 1992 beschrieben.
- Ein besonders bevorzugtes von Torf abgeleitetes Produkt ist das Produkt TTP , wie es in der obigen PCT-Änmeldung spezifiziert und von der Torf Corporation. Wroclaw, ul. Mydlana 2, Polen, erhältlich ist. Es ist ein sprühgetrocknetes Pulver. welches bei der Herstellung pharmazeutischer Präparate leicht verarbeitbar ist. TTP steht für "TOLPA Torf Präparat". wobei TOLPA ein in Polen registriertes Warenzeichen ist. Das Gewichtsverhältnis der Verbindung a) zur Verbindung b) beträgt bei den Zusammensetzungen nach der vorliegenden Erfindung etwa 30:1, vorzugsweise 30:2, bevorzugter 30:3.
- Die Zusammensetzungen nach der vorliegenden Erfindung sind für die Herstellung pharmazeutischer Präparate gemäß herkömmlicher Verfahren nützlich, indem diese Zusammensetzungen mit pharmazeutisch akzeptablen Trägern gemischt werden. Demgemäß bezieht sich die vorliegende Erfindung auch auf pharmazeutische Präparate, welche eine Kombination der oben beschriebenen Isothiazolverbindung mit einem pharmazeutisch akzeptablen Trägermaterial aufweisen.
- Solche Präparate können das aktive Ingredienz (d.h. die Kombination des von Torf abgeleiteten Produktes und einer Isothiazolverbindung) in einer Menge von 3,1 Gewichts-%, vorzugsweise 3,2%, bevorzugter 3,3%, enthalten. Ein bevorzugtes pharmazeutisches Präparat ist ein solches, welches Vratizolin und TTP enthält.
- Vratizolin und verwandte Isothiazole sind keine Induktoren von Zytokinen, wie Interferonen (IFN) und dem Tomurnekrosefaktor (TNF). In Gegenwart von TEN- und TNF-Induktoren können sie jedoch die Synthese solcher Zytokine stimulieren und ihre Wirkung verlängern.
- Es wurde gefunden, daß wenn die obigen Isothiazoldenvate, wie Vratizolin , zusammen mit den obigen von Torf abgeleiteten Produkten, wie TTP , verabreicht werden, die Aktivität des von Torf abgeleiteten Produktes in menschlichen Blutleukozytenkulturen bei der Erzeugung von IFN und TNE potenziert wird. Die Kombination der beiden Komponenten a) und b) in der Zusammensetzung gemäß der vorliegenden Erfindung als deutlich synergistisch befunden.
- Pharmazeutische Präparate gemäß der vorliegenden Erfindung, d.h. Präparate, welche die Komponenten a) und b) aufweisen, sind bei der Behandlung von Infektionen durch ein Herpes Virus der Haut oder der Schleimhautmemöranen nützlich (z.B. H. simplex labialis, facialis, H. genitalis, H. zoster varicella, eczema herpetica, andere virale Infektionen von Schleimhautmembranen und verschiedene entzündliche Hauterkrankungen.
- Pharmazeutische Präparate gemäß der vorliegenden Erfindung, d.h. Präparate, welche die Komponenten a) und b) aufweisen, sind besonders für die Behandlung von viralen Genitalinfektionen nützlich, die während des Geschlechtsverkehrs übertragen werden, sowie auch für die Prophylaxe von HIV- Infektionen zusammen mit Kondomen.
- Beispiele für pharmazeutische Präparate sind:
- Das hydrophile Vehikel für die Behandlung von Infektionen der Schleimhautmembrane ist qualitativ z.B. aus den folgenden Ingredienzen zusammengesetzt: Polyäthylenglykol 300, Glyzerin, Polyäthylenglykol 4000 und Tween 80 oder ORABASE Plain of Colgate-Hoyt Labs., einer Div. der Colgate-Palmolive Comp., One Colgate Way, Canton, WA 02021 USA (Ingredienzen: Pektin, Natrium-Carboxymethylzellulose und plastifiziertes Kohlehydratgel).
- Das Vehikel für die Behandlung von Hautinfektionen ist hydrophil mit folgenden Ingredienzen: Polyäthylenglykol 300, Glyzerin, Polyäthylenglykol 4000 und Tween 80.
- Das Vehikel für die Behandlung und Prävention von genitalen und oralen Virusinfektionen ist so, wie oben angegeben.
Claims (11)
1. Blaaktive Zusammensetzung, dadurch gekennzeichnet, daß sie aufweist:
a) eine Isothiazolverbindung der allgemeinen Formel I
worin R&sub1; ein Halogenphenyl, R&sub2; ein Phenyl und R&sub3; ein niedriges Alkyl ist und
b) ein von Torf abgeleitetes Produkt, welch es nicht mehr als 70 Gewichts-%, vorzugsweise nicht mehr als 60%,
anorganisch er Salze, insbesondere Natriumchlorid, basierend auf den trockenen Feststoffen, enthält.
2. Zusammensetzung nach Anspruch 1, bei der R&sub1; der Verbindung a) Chlorphenyl, vorzugsweise p-Chlorphenyl, ist.
3. Zusammensetzung nach Anspruch 1 oder 2, bei der R&sub3; der Verbindung a) Methyl ist.
4. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, bei der R&sub1; der Verbindung a) p-Chlorphenyl, R&sub2; Phenyl und
R&sub3; Methyl ist, womit die Verbindung 3-Methyl-5-Benzoylaminoisothiazol-4-Carboxy-p-Chlor-Phenylamid
(Vratizoin) ist.
5. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß das von Torf abgeleitete
Produkt b) ein Produkt ist, das durch ein Verfahren erhältlich ist, bei dem eine hochkonzentrierte wäßrige Lösung
anorganischer Salze, insbesondere von Natriumchlorid, welche von Torf abgeleitete bioaktive Ingreolienzien enthält, mit
entmineralisiertem Wasser verdünnt und einer Umkehrosmose unterworfen wird, um die Lösung zu entsalzen,
wobei anorganische Salze entfernt werden, und wobei die sich ergebende Lösung konzentriert und geklärt, und
vorzugsweise sterilisiert undloder sprühgetrocknet wird.
6. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß das von Torf abgeleitete
Produkt b) ein bioaktiver Torfertrtt, vorzugsweise in Form eines sprühgetrockneten Pulvers, ist.
7. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet. daß das Gewichtsverhältnis der
Verbindung a) und des Produktes b) 30:1, vorzugsweise 30:2, bevorzugter 30:3, beträgt.
8. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 7. dadurch gekennzeichnet, daß sie ferner ein
pharmazeutisch akzeptables Trägermaterial enthält.
9. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet daß sie
3-Methyl-5-Benzoylaminoisothiazol-4-Carboxy-p-Chlor-Phenylamid (Vratizolin) und einen bioaktiven Torfextrakt enthalt, wie er in
Anspruch 6 definiert ist.
10. Zusammensetzung nach Anspruch 8 oder 9, dadurch gekennzeichnet, daß sie die Verbindung a) und das Produkt
b) in einer Gesamtmenge von 3,1 Gewichts-%, vorzugsweise 3,2%, bevorzugter 3,3%, enthalt.
11. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 10 für die Verwendung als Medikament.
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