DE1617528B1 - Arzneipräparate zur Behandlung von Erkrankungen des Augenhintergrundes - Google Patents
Arzneipräparate zur Behandlung von Erkrankungen des AugenhintergrundesInfo
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Description
Es ist zur Zeit kein kausales Arzneimittel zur
Behandlung der Maculadegeneration der Retina bekannt, das in der Lage ist, ein Fortschreiten der
Erkrankung auf Dauer zu verhindern. Die zur Zeit übliche Behandlung besteht in der Verabreichung von
Vitaminpräparaten, insbesondere Vitamin A enthaltenden Präparaten, sowie von gefäßerweiternd und
gleichzeitig gefäßabdichtend wirkenden Mitteln. Leider kann das Fortschreiten dieser weit verbreiteten Erkrankung,
die insbesondere ältere Personen befällt und die zur fast völligen Erblindung führt, durch diese
Mittel nicht aufgehalten werden. Es besteht daher ein
dringendes Bedürfnis nach einem Arzneimittel, das diese Erkrankung zum Stillstand bringt oder vorzugsweise
eine Heilwirkung ausübt und damit das Sehvermögen des Patienten bessert.
Diese Aufgabe wird durch die Erfindung gelöst. Es wurde nämlich überraschenderweise gefunden,
daß durch bestimmte Homologe der Malein- bzw. Fumarsäure bei langer dauernder Verabreichung an
Patienten, die an Maculadegeneration der Retina leiden, eine deutliche Besserung des Sehvermögens
erzielt wird.
Gegenstand der Erfindung sind somit Arzneipräparate zur Behandlung von Erkrankungen des
Augenhihtergrundes, welche gekennzeichnet sind durch einen Gehalt an einer Dimethyhnaleinsäure- und bzw.
oder Dimethylfumarsäureverbindung der allgemeinen Formel
CH3 CH3
R-OOC-C=C-COO-R1
R-OOC-C=C-COO-R1
und bzw. oder Dimethylmaleinsäureänhydrid, in der R und R1, die gleich oder verschieden sein können,
-Wasserstoffatome, pharmakologisch verträgliche Kationen oder pharmakologisch verträgliche Reste von
einwertigen oder mehrwertigen Alkoholen bedeuten.
Beispiele für pharmakologisch verträgliche Kationen sind anorganische Kationen, wie Natrium-,
Ammonium- und Calciumionen, ferner organische Kationen, wie die Anionenharzaustauscher des primären,
sekundären und tertiären Amintyps. Derartige Anionenaustauscher sind seit langem bekannt
und im Handel. Sie sind z. B. beschrieben in U11-m a η η s Enzcyklopädie der technischen Chemie,
Bd. 8 (1957), S. 787 bis 860, und in R. E, K i r k und
D. F. O t h m e r, Encyclopedia of Chemical Technology, Vol. 8 (1952), S. 1 bis 17.
Beispiele für pharmakologisch verträgliche ' einwertige oder mehrwertige Alkohole, die den Rest
R -bzw. R1 bilden, sind Äthanol, Glykol, Glycerin,
1,2-Propylenglykol, Mannit und Sorbit. Vorzugsweise sind die Reste R und R1 nicht gleichzeitig Reste von
Alkoholen, sofern diese die Wasserlöslichkeit der.
Verbindungen ungünstig beeinflussen, jedoch Wasserlöslichkeit erwünscht ist.
Die freie Dimethyhnaleinsäure und die Dimethylfumarsäure sowie das Dimethylmaleinsäureänhydrid
sind bekannte Verbindungen. Vermutlich sind auch die Diester dieser Verbindungen mit niederen aliphatischen
einwertigen Alkoholen bekannt. Die Verfahren -ΐ
Sif
Sif
mie, Bd. 304 (1899), S. 158,' und von Ott, Berichte der deutschen Chemischen Gesellschaft, Bd. 61 (1928),
S. 2132, beschrieben. Die Herstellung der Diester und Halbester der Dimethylmaleinsäure und Dimethylfumarsäure
erfolgt nach den üblichen Methoden der Veresterung von Dicarbonsäuren mit Alkoholen. Die
Herstellung von Dimethyhnaleinsäureanhydrid erfolgt nach G.Lardelli und Mitarbeiter, Recueil Trav.
Chim. Pays-Bas, Bd. 85 (1966), S. 49.
Typische Beispiele für verwendbare Dimethylmaleinsäureund
Dimethylfumarsäureverbindungen sind die sauren Salze und die neutralen Salze mit
pharmakologisch verträglichen Kationen, Dimethylmaleinsäuremonoäthylester, Dimethylfumarsäuremonoäthylester,
der Monoester der Dimethylmaleinsäure und Dimethylfumarsäure mit Glykol, der
Glycerylmono- und -diester der Dimethylmaleinsäure und Dimethylfumarsäure mit jeweils einer freien
Carboxylgruppe und die Halbester der Dimethylmaleinsäure und Dimethylfumarsäure mit den höheren
Alkoholen Mannit und Sorbit. Nachstehend werden einige Vorschriften zur Herstellung von Salzen gegeben.
Vorschrift A
1,44 g Dimethylfumarsäure werden in 50 ml Methanol gelöst. Die Lösung wird mit einer Lösung
von 0,8 g Natriumhydroxyd in 10 ml Methanol versetzt. Es fällt das Dinatriumsalz der Dimethylfumarsäure
aus. Nach 30minutigem Stehen werden die Kristalle abfiltriert und mit wasserfreiem Methanol
gewaschen und getrocknet. Die Mutterlauge wird eingedampft und im Kühlschrank ,stehengelassen.
Hierbei fällt nochmals Dinatriumsalz aus, das ebenfalls isoliert wird. Ausbeute 1,7 g (91% der Theorie).
Die Verbindung schmilzt oberhalb 360°'C.
Vorschrift B
1,26 g Dimethylmaleinsäureänhydrid werden in 50 ml Methanol gelöst. Die Lösung wird mit 0,8 g
Natriumhydroxyd in 10 ml Methanol versetzt. Nach 30minutigem Stehen bei Raumtemperatur wird die
Lösung auf ein Volumen von etwa 5 ml eingeengt und der gebildete Niederschlag des Dinatriumsalzes
der Dimethylmaleinsäure abfiltriert. Die Kristalle werden mit wenig eiskaltem Methanol gewaschen und A
getrocknet. Ausbeute 1,6g.(85% der Theorie). Die "
Verbindung schmilzt oberhalb 360° C.
Vorschrift C
15,75 g Dimethylmaleinsäureänhydrid werden unter
■schwachem Erwärmen· in Wasser gelöst, das 10 g Natriumhydroxyd enthält. Nach dem Abkühlen wird
die Lösung mit einer wäßrigen Lösung von 18 g Dimethylfumarsäure versetzt. Sobald die Säure in
Losung gegangen ist, wird mit einer wäßrigen Lösung yoji Natriumhydrpxyd sorgfältig neutralisiert. Die
neutralisierte Lösung wird erwärmt und filtriert. Die Lösung wird mit zweifach destilliertem pyrogenfreiem
Wasser auf 180 g aufgefüllt. Man erhält eine 20%ige Lösung, die in braune Flaschen verpackt und sterilisiert
wird.
Ohne sich auf eine spezielle Theorie des Wirkungsmechanismus festlegen zu wollen, wird vermutet,
daß die Gruppierung der olefinisch ungesättigten Dicarbonsäure
-0OC-C=C-COO-
eine der Ursachen für die überraschende pharmakologische
Wirkung bei degenerativen Erkrankungen des Augenhintergrundes ist.
Toxikologische Untersuchungen der Dimethylmaleinsäure- und Dimethylfumarsäureverbindungen haben
ergeben, daß sie praktisch ungiftig sind. Weißen Mäusen wurde eine 20gewichtsprozentige wäßrige
Lösung der Natriumsalze von Dimethylmaleinsäure und Dimethylfumarsäure in äquimolarer Mischung
verabfolgt. Die LD50 betrug intravenös 694 mg/kg,
subcutan 3900 mg/kg. Die Beobachtungszeit betrug 48 Stunden. Die Berechnung der LD50 erfolgte nach
Kär b er.
Die Schleimhautverträglichkeit der Verbindungen wurde am Auge des Albino-Kaninchens nach »Appraisal
of the Safety of Chemicals in Foods, Drugs and Cosmetics«, veröffentlicht 1959 von der Association
of Food and Drug Officials ot the United States, Texas State Department of Health, Austin 1, Texas,
geprüft.
Wäßrige Lösungen in physiologischer Kochsalzlösung der neutralen Natriumsalze von Dimethyl-■
maleinsäure und Dimethylfumarsäure in Konzentrationen bis zu 50% wurden in Mengen von 0,1 ml
täglich einmal an drei aufeinanderfolgenden Tagen in ein Auge der Tiere instilliert. In das andere Auge
wurde zur Kontrolle lediglich eine physiologische Kochsalzlösung instilliert. Die Verbindungen wurden
bei Beobachtungszeiten von 6 und 24 Stunden nach der Applikation ohne jegliche Reaktion von der
Schleimhaut des Auges vertragen.
Die Dimethylmaleinsäure- und Dimethylfurmarsäureverbindungen wurden auch am Menschen im
Selbstversuch und an Patienten mit Maculadegeneration der Retina geprüft. Es wurden Einzeldosen in
Zeitabständen in einer täglichen Gesamtmenge bis zu 8 g über mehrere Monate ohne Anzeichen von
Nebenwirkungen gegeben.
Die zur Zeit bevorzugten Verbindungen in den Arzneipräparaten der Erfindung sind die einfachsten Vertreter,
nämlich die freien Säuren, das Dimethylmaleinsäureanhydrid, die sauren und neutralen Salze mit
pharmakologisch verträglichen bzw. inerten Kationen der vorgenannten Art, und die Monoester der Di-
' carbonsäuren mit pharmakologisch verträglichen Alkoholen der vorstehend erwähnten Art und Gemische
davon.
Die Herstellung der Arzneipräparate der Erfindung
kann auf verschiedenem Wege erfolgen. Zur Herstellung von festen Arzneipräparaten können die
Wirkstoffe zusammen mit üblichen, bekannten Zusätzen verwendet werden, wie Bindemitteln, Sprengmitteln,
Mitteln zur Verzögerung der Wirkstoffabgabe, wie Lipoiden, Fetten, Wachsen, und Salzen von
Fettsäuren, Geschmacksverbesserern, wie Zucker und Milchzucker, Antacida, wie Magnesiumoxid, hydratisiertes
Magnesiumtrisilikat und Aluminiumhydroxid, natürlichen und synthetischen Gummen und Schleimstoffen,
wie Methylcellulose, Carboxymethylcellulose und Dextrane. Ferner können sogenannte Diffusionspellets oder, für empfindliche Personen, auch Suppositorien
hergestellt werden.
Besonders bevorzugt ist es, oral applizierbare, protrahiert
wirkende Arzneipräparate herzustellen, indem man die Dimethyhnaleinsäure- und bzw. oder -fumar-Säureverbindungen,
die noch mindestens eine freie — COOH-Gruppe aufweisen müssen, an einen Anionenharzaustauscher
bindet, der damit gleichzeitig die Rolle des pharmakologisch verträglichen Kations
und Trägers übernimmt.
Die Wirkstoffe können jedoch auch in Form von Sirupen oder als wäßrige Lösung hergestellt und verabfolgt
werden. Die Beispiele erläutern die Herstellung typischer Präparate, ohne die Erfindung hierauf zu
beschränken.
to Es wurde ein Arzneipräparat in Tablettenform aus
folgenden Bestandteilen hergestellt:
mg/Tablette
Dimethyüualeinsäure-dinatriumsalz Dimethylfumarsäure-dinatriumsalz.
Magnesiumstearat
Glycerylmonostearat
100
100
10
90
Das Glycerylmonostearat wird feinstpulverisiert und mit den anderen Bestandteilen gründlich vermischt.
Das Gemisch wird in einer Tablettiermaschine zu Tabletten verpreßt.
Folgende Bestandteile wurden zur Herstellung von Tabletten verwendet:
mg/Tablette Dimethylfumarsäure-dinatriumsalz.. 200
Calciumsulfat-dihydrat 150
Glyceryldistearat 150
Das Glyceryldistearat wird äußerst feinpulverisiert, mit den anderen Bestandteilen gründlich vermischt
und zu Tabletten verpreßt.
Folgende Bestandteile wurden zur Herstellung von Tabletten verwendet:
mg/Tablette
Dimethyhnaleinsäuremonoäthylester 150
Dmethylnimarsäuremonoäthylester 150
Lactose 100
Glyceryltristearat 100
Das Glyceryltristearat wurde feinstpulverisiert, mit den anderen Bestandteilen gründlich vermischt und
zu Tabletten verpreßt.
Folgende Bestandteile wurden zur Herstellung von Tabletten verwendet:
Monoester aus einem äquimolaren Gemisch aus Dimethyhnaleinsäure
und Dimethylfumarsäure und GIy- mg/Tablette
cerin 300
Glyceryltristearat 100
Lactose 100
Das Gemisch wird feinpulverisiert und in einer Tablettenpresse verpreßt.
250 g Amberlite-Anionenaustauscherharz IRA-400 in der Hydroxylform mit einer Teilchengröße, die ein
Sieb der lichten Maschenweite von 0,2 bis 0,8 mm passiert, werden in destilliertem Wasser suspendiert
und mit einer solchen Menge Dimethyhnaleinsäure versetzt, daß ein Produkt erhalten .wurde, das etwa
40°/ο Dimethylmaleinsäure enthielt. Die Mischung
wurde 8 Stunden bei 25 bis 300G gerührt, dann abfiltriert
un'd-15 Stunden bei 45 bis 55°C getrocknet.
Das Produkt (Harzkomplex) wurde in Kapseln
gefüllt, wobef jede Kapsel 100 mg enthielt. ■
Der Harzkomplex kann auch in Form von Tabletten, als Pulver oder in Sirupen verabreicht werden.
Ähnliche Harzkomplexe mit Anionenaustauscherharzen wurden mit Dimethylfumarsäure, dem
Monoäthylester von Dimethylmaleinsäure und Dimethylfumarsäure, sowie mit dem Halbester der
Dimethylmaleinsäure und Dimethylfumarsäure mit Glycerin (Molverhältnis Dicarbonsäure zu Glycerin
1:1 und 2:1) sowie dein Monoester der genannten Dicarbonsäuren mit Mannit (Molverhältnis
1 :1) hergestellt. An Stelle von Amberlite
IRA-400 Harzaustauscher können auch andere bekannte Anionenaustäuscher verwendet werden,
deren Gerüst z. B. aus Styrolharz, einem Polykondensat, einem Phenolharz oder einem anderen Kondensationsprodukt
besteht, und dessen aktive Gruppen stark basisch oder schwach' bis mittel basisch sind.
Ein an Maculadegeneration der Retina erkrankter nahezu blinder weiblicher Patient (Sehschärfe 0,03)
nahm täglich um 8 Uhr, 10 Uhr, 14 Uhr, 17 Uhr und 20 Uhr jeweils 10 ml einer gemäß Vorschrift C hergestellten
5%igen Losung über mehrere Wochen oral ein. Nach etwa 4 Wochen konnte eine Besserung des
Sehvermögens festgestellt werden. Nach 8wöchiger Behandlung wurde eine merkliche Verbesserung des
Sehvermögens der Patientin festgestellt. Die Patientin konnte auf größere Entfernungen und mehr Einzelneren
sehen als vor der Behandlung. Ferner wurde
festgestellt, daß nach mindestens 8wöchiger Behandlung
1 bis 2 Stunden nach der jeweiligen Einnahme der Lösung der Patient ein besseres Sehvermögen
hatte und auf längere Entfernungen sehen konnte. Diese Wirkungvermindertesich nach diesem Zeitraum
langsam. Das Sehvermögen des Patienten ging jedoch nie auf einen Wert zurück, wie er vor der Behandlung
vorlag. Nach Einnahme der nächsten Dosis verbesserte sich das Sehvermögen des Patienten ganz
erheblich. Nach oraler Einnahme des Arzneipräparates über 1 Jahr war das Sehvermögen des Patienten
auf einen Wert von 0,1 angestiegen. Es konnten selbst nach mehrmonatiger Behandlung keine ungünstigen
Nebenwirkungen beobachtet werden. Eine Placebowirkung ist bei dieser Art der Erkrankung auszuschließen.
Die Arzneipräparate der Erfindung^können in
üblicher Weise verabfolgt werden. Die orale Verabreichung ist bevorzugt J Bei oraler Verabreichung kann
die tägliche Dosis von etwa 0,01 bis 4 g einer aktiven Verbindung bzw. 0,02 bis 8 g eines Gemisches der
aktiven Verbindungen betragen. Die Dosis hängt natürlich vom Alter, dem Körpergewicht und der
Schwere der Erkrankung des Patienten ab.
Im allgemeinen zidht man es vor, die Natriumsalze von Dimethylmaleinsäure und bzw. oder Dimethylfumarsäure
oral in 5 Dosen von 0,2 bis 0,4 g über den Tag verteilt zu verabreichen. Man kann auch Einzeldosen von 1 bis 2 g pro Tag in die Absorption verzögernden Kapseln oder als Komplex mit einem Anionenaustäuscher
verabfolgen.
Bei der parenteralen Verabreichung ist die Dosis ein Drittel der vorgenannten Werte. Eine örtliche
Verabreichung auf das Auge ist wegen der Gefahr örtlicher Reizungen weniger bevorzugt, und in diesem
Fall soll eine höchstens 2,5%ige Lösung verwendet werden. '
Claims (1)
- Patentanspruch:Arzneipräparate zur Behandlung von Erkrankungen des Augenhintergrundes,^jj e kennzeichnet durch einen Gehalt "an einer Dimethylmaleinsäüre- und bzw. oder Dimethylrumarsäureverbindung der allgemeinen FormelIIR— OOC—C=C- COO-R1und bzw. oder Dimethyhnaleinsäureanhydrid, in der R und R1, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoffatome, pharmakologisch verträgliche Kationen oder pharmakologisch verträgliche Reste von einwertigen oder mehrwertigen Alkoholen bedeuten.
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1967
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- 1967-08-23 DE DE1967H0063687 patent/DE1617528B1/de not_active Withdrawn
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