DE3854121T2 - Arzneimittelzusammensetzungen zur behandlung von psoriasis. - Google Patents
Arzneimittelzusammensetzungen zur behandlung von psoriasis.Info
- Publication number
- DE3854121T2 DE3854121T2 DE3854121T DE3854121T DE3854121T2 DE 3854121 T2 DE3854121 T2 DE 3854121T2 DE 3854121 T DE3854121 T DE 3854121T DE 3854121 T DE3854121 T DE 3854121T DE 3854121 T2 DE3854121 T2 DE 3854121T2
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- fumaramide
- serine
- preparation according
- glycine
- group
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 title claims abstract description 16
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title abstract description 14
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 18
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 32
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N fumaric acid group Chemical group C(\C=C\C(=O)O)(=O)O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 claims description 31
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 claims description 19
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 claims description 19
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 17
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 claims description 16
- 229960002449 glycine Drugs 0.000 claims description 16
- BSSNZUFKXJJCBG-OWOJBTEDSA-N (e)-but-2-enediamide Chemical compound NC(=O)\C=C\C(N)=O BSSNZUFKXJJCBG-OWOJBTEDSA-N 0.000 claims description 12
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 12
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 229960001153 serine Drugs 0.000 claims description 11
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 10
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 claims description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 8
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 7
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 7
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 7
- -1 amino acid esters Chemical class 0.000 claims description 5
- 229960002433 cysteine Drugs 0.000 claims description 5
- 229960004452 methionine Drugs 0.000 claims description 5
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 5
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 4
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 4
- 230000036528 appetite Effects 0.000 claims description 4
- 235000019789 appetite Nutrition 0.000 claims description 4
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 claims description 4
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 claims description 4
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 claims description 4
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 claims description 3
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N Hydroxyproline Chemical compound O[C@H]1CN[C@H](C(O)=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N 0.000 claims description 3
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 3
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 claims description 3
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 3
- LEVWYRKDKASIDU-IMJSIDKUSA-N L-cystine Chemical compound [O-]C(=O)[C@@H]([NH3+])CSSC[C@H]([NH3+])C([O-])=O LEVWYRKDKASIDU-IMJSIDKUSA-N 0.000 claims description 3
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 claims description 3
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 3
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 claims description 3
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 3
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 3
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 claims description 3
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 claims description 3
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 claims description 3
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 3
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 claims description 3
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 claims description 3
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960003121 arginine Drugs 0.000 claims description 3
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 235000009697 arginine Nutrition 0.000 claims description 3
- 229960005261 aspartic acid Drugs 0.000 claims description 3
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 claims description 3
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960003067 cystine Drugs 0.000 claims description 3
- 230000029087 digestion Effects 0.000 claims description 3
- PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N dl-hydroxyproline Natural products OC1C[NH2+]C(C([O-])=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960002989 glutamic acid Drugs 0.000 claims description 3
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 claims description 3
- 229960002885 histidine Drugs 0.000 claims description 3
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960002591 hydroxyproline Drugs 0.000 claims description 3
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 claims description 3
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960003136 leucine Drugs 0.000 claims description 3
- 235000018977 lysine Nutrition 0.000 claims description 3
- 229960003646 lysine Drugs 0.000 claims description 3
- 229960002429 proline Drugs 0.000 claims description 3
- 229960002898 threonine Drugs 0.000 claims description 3
- FGMPLJWBKKVCDB-UHFFFAOYSA-N trans-L-hydroxy-proline Natural products ON1CCCC1C(O)=O FGMPLJWBKKVCDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960004799 tryptophan Drugs 0.000 claims description 3
- 229960004441 tyrosine Drugs 0.000 claims description 3
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960004295 valine Drugs 0.000 claims description 3
- 239000004474 valine Substances 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims 3
- BCCRXDTUTZHDEU-VKHMYHEASA-N Gly-Ser Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O BCCRXDTUTZHDEU-VKHMYHEASA-N 0.000 claims 2
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 2
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 claims 2
- 108010008488 Glycylglycine Proteins 0.000 claims 1
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 claims 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims 1
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 claims 1
- YMAWOPBAYDPSLA-UHFFFAOYSA-N glycylglycine Chemical compound [NH3+]CC(=O)NCC([O-])=O YMAWOPBAYDPSLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229960005190 phenylalanine Drugs 0.000 claims 1
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 claims 1
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 4
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 6
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 5
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- 230000001185 psoriatic effect Effects 0.000 description 4
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XLYMOEINVGRTEX-UHFFFAOYSA-N fumaric acid monoethyl ester Natural products CCOC(=O)C=CC(O)=O XLYMOEINVGRTEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 229940074369 monoethyl fumarate Drugs 0.000 description 3
- XLYMOEINVGRTEX-ONEGZZNKSA-N (e)-4-ethoxy-4-oxobut-2-enoic acid Chemical compound CCOC(=O)\C=C\C(O)=O XLYMOEINVGRTEX-ONEGZZNKSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 description 2
- 210000002249 digestive system Anatomy 0.000 description 2
- LDCRTTXIJACKKU-ONEGZZNKSA-N dimethyl fumarate Chemical compound COC(=O)\C=C\C(=O)OC LDCRTTXIJACKKU-ONEGZZNKSA-N 0.000 description 2
- 229960004419 dimethyl fumarate Drugs 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000037311 normal skin Effects 0.000 description 2
- ZCCUUQDIBDJBTK-UHFFFAOYSA-N psoralen Chemical compound C1=C2OC(=O)C=CC2=CC2=C1OC=C2 ZCCUUQDIBDJBTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 2
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000011269 tar Substances 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 231100000027 toxicology Toxicity 0.000 description 2
- ZLYYJUJDFKGVKB-OWOJBTEDSA-N (e)-but-2-enedioyl dichloride Chemical compound ClC(=O)\C=C\C(Cl)=O ZLYYJUJDFKGVKB-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- VXGRJERITKFWPL-UHFFFAOYSA-N 4',5'-Dihydropsoralen Natural products C1=C2OC(=O)C=CC2=CC2=C1OCC2 VXGRJERITKFWPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010444 Acidosis Diseases 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 1
- ZZZCUOFIHGPKAK-UHFFFAOYSA-N D-erythro-ascorbic acid Natural products OCC1OC(=O)C(O)=C1O ZZZCUOFIHGPKAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010012442 Dermatitis contact Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 206010053155 Epigastric discomfort Diseases 0.000 description 1
- LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N Isocaffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N(C)C=N2 LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010046742 Urticaria contact Diseases 0.000 description 1
- 229930003268 Vitamin C Natural products 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000007950 acidosis Effects 0.000 description 1
- 208000026545 acidosis disease Diseases 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N all-trans-retinoic acid Chemical class OC(=O)\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N 0.000 description 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- QQOBRRFOVWGIMD-OJAKKHQRSA-N azaribine Chemical compound CC(=O)O[C@@H]1[C@H](OC(C)=O)[C@@H](COC(=O)C)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C=N1 QQOBRRFOVWGIMD-OJAKKHQRSA-N 0.000 description 1
- 229950010054 azaribine Drugs 0.000 description 1
- 229960001948 caffeine Drugs 0.000 description 1
- VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N caffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1C=CN2C VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 230000032823 cell division Effects 0.000 description 1
- 230000019522 cellular metabolic process Effects 0.000 description 1
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 1
- 208000010247 contact dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- NTNZTEQNFHNYBC-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-aminoacetate Chemical compound CCOC(=O)CN NTNZTEQNFHNYBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 235000013373 food additive Nutrition 0.000 description 1
- 239000002778 food additive Substances 0.000 description 1
- NKHAVTQWNUWKEO-UHFFFAOYSA-N fumaric acid monomethyl ester Natural products COC(=O)C=CC(O)=O NKHAVTQWNUWKEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 235000013905 glycine and its sodium salt Nutrition 0.000 description 1
- 239000004247 glycine and its sodium salt Substances 0.000 description 1
- 231100000086 high toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 150000002433 hydrophilic molecules Chemical class 0.000 description 1
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 159000000014 iron salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000002634 lipophilic molecules Chemical class 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- WPBNNNQJVZRUHP-UHFFFAOYSA-L manganese(2+);methyl n-[[2-(methoxycarbonylcarbamothioylamino)phenyl]carbamothioyl]carbamate;n-[2-(sulfidocarbothioylamino)ethyl]carbamodithioate Chemical compound [Mn+2].[S-]C(=S)NCCNC([S-])=S.COC(=O)NC(=S)NC1=CC=CC=C1NC(=S)NC(=O)OC WPBNNNQJVZRUHP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 1
- NKHAVTQWNUWKEO-NSCUHMNNSA-N monomethyl fumarate Chemical compound COC(=O)\C=C\C(O)=O NKHAVTQWNUWKEO-NSCUHMNNSA-N 0.000 description 1
- 229940005650 monomethyl fumarate Drugs 0.000 description 1
- 231100000344 non-irritating Toxicity 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical group 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 229940029258 sodium glycinate Drugs 0.000 description 1
- WUWHFEHKUQVYLF-UHFFFAOYSA-M sodium;2-aminoacetate Chemical compound [Na+].NCC([O-])=O WUWHFEHKUQVYLF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000002195 soluble material Substances 0.000 description 1
- 210000000434 stratum corneum Anatomy 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000041 toxicology testing Toxicity 0.000 description 1
- RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N trimethylxanthine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007306 turnover Effects 0.000 description 1
- 238000009281 ultraviolet germicidal irradiation Methods 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 235000019154 vitamin C Nutrition 0.000 description 1
- 239000011718 vitamin C Substances 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C233/00—Carboxylic acid amides
- C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C233/02—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having nitrogen atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
- C07C233/09—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having nitrogen atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals with carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of an acyclic unsaturated carbon skeleton
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
- A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C233/00—Carboxylic acid amides
- C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C233/45—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
- C07C233/46—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
- C07C233/49—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom having the carbon atom of the carboxamide group bound to a carbon atom of an acyclic unsaturated carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
- C07C237/52—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups further acylated
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Description
- Psoriasis ist eine der weit verbreitesten chronischen Erkrankungen. Sie befällt etwa 2% der erwachsenen weißen Bevölkerung, wobei die Patienten in den Altersgruppen zwischen 20 und 50 Jahren die schwersten Symptome zeigen.
- Psoriasis ist durch eine deutlich beschleunigte Geschwindigkeit des Epidermalumsatzes gekennzeichnet. Anstelle der normalen Dauer von 28 Tagen vom Zeitpunkt der Zellteilung in den Basalschichten bis zum Abstoßen der Zellen aus der Stratum Corneum dauert es bei Psoriasis nur etwa 4 Tage.
- Die Ursachen und der Mechanismus der Entwicklung von Psoriasis sind unbekannt. Aus diesem Grund gibt es bis jetzt keine vollständig wirksame Behandlung für dieses Leiden. Es wurde eine große Zahl von Versuchen unternommen, angefangen von den sehr alten Versuchen auf der Basis von natürlichen Teersorten bis zu moderneren Versuchen unter Verwendung von Steroiden, Sporalen usw.. Teersorten sind bei der Verwendung unsauber und weisen lediglich eine begrenzte Wirkung auf. Ihre Kombination mit Schwefel und Salicylsäure ist nicht viel besser. Diese Therapie wird häufig durch Verwendung von UV-Bestrahlung entweder aus natürlichen Quellen (Sonnenschein) oder künstlichen Quellen (Lampen) ergänzt. Weitere verwendete Verbindungen sind Steroide, Azaribin, Methotrexat, Psoralen und Retinsäurederivate. Alle diese Verbindungen besitzen eine eher hohe Toxizität. Ihre Langzeitverwendung kann zu schädlichen Nebenwirkungen führen.
- Ein möglicher Ansatz für eine Therapie dieser Erkrankung besteht in dem Versuch, den Zellmetabolismus zu beeinflussen, der selbstverständlich in psoriatischen Zellen viel aktiver ist als in normalen Zellen.
- Vor einigen Jahren wurde eine neue Behandlung vorgeschlagen. Diese basiert auf der Verwendung von Fumarsäure in Form ihrer einfachen Mono- oder Diester oder ihrer Metallsalze. Die Behandlung basiert auf der Theorie, daß in den psoriatischen Teilen der Haut ein Ungleichgewicht im Dicarbonsäurezyklus vorliegt, das zu niedereren Gehalten an Fumarat führt. Diese Theorie scheint durch die Tatsache bestätigt zu werden, daß einige Aminosäuren, wie Glycin, in psoriatischer Haut, verglichen mit ihrem Gehalt in normaler Haut, in geringeren Mengen vorhanden sind. Da diese Aminosäuren auch aus dem Dicarbonsäurezyklus stammen, ist ihre Anwesenheit in geringeren Mengen eine weitere Bekräftigung der obigen Theorie.
- Mit der Verwendung von Fumaratestern und Salzen zur Behandlung von Psoriasis befassen sich eine Reihe von Patentanmeldungen. Die DE-A-2 530 372 (13.1.77) beschreibt die Verwendung von Fumarsäure, Fumarsäureestern, wie Monoethyl- und Monomethylfumarat, Dimethylfumarat, einigen Salzen der Monoester, wie dem Mangan-, Calcium-, Zink-, Eisensalz usw.. Alle diese Verbindungen können mit weiteren Bestandteilen, wie Weinsäure, Citronensäure, Zucker und inerten Füllstoffen vermischt werden. Einige dieser Rezepturen eignen sich zur internen Verwendung und einige zur externen (topischen) Applikation. Verwandte Anmeldungen (vgl. DE-A-2 840 498 (10.4.80) und DE-A-2 901 452 (17.7.80)) beschreiben die Zugabe von Glycin, 1-Methionin und 1-Cystein zu den obigen Gemischen von Fumaratestern und -salzen. Die neue EP-A-0 188 7419 (30.7.86) beansprucht die Verwendung von Fumaratestern, von Alkoholen mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, Estern höherer Alkohole (C&sub6;-C&sub2;&sub4;), Metallsalzen der Monoester und Estern der Diole, von Glycerin und anderen hydroxylhaltigen Verbindungen. Eine weitere Patentschrift (die DE-A-3 232 883) erwähnt die Herstellung von Fumarsäuresalzen mit verschiedenen Caffein-8-ethern. Die Salze sind kristallin und lassen sich zur Herstellung von Tabletten, Kapseln usw. in Kombination mit Metallsalzen von Fumarsäureestern (vgl. oben) und ferner unter wahlweiser Zugabe von Aminosäuren, wie Cystein und Methionin, und von Vitamin C verwenden. Die DE-A-2 703 964 offenbart Arzneimittelzubereitungen zur Behandlung von Psoriasis, die Fumarsäure oder Derivate hiervon in Kombination mit Glycin und wahlweise mit sekundären Phosphaten umfassen.
- Bezüglich der Verwendung der obigen Stoffe bei der Therapie von Psoriasis bestehen ernste Probleme. Kurzkettige Fumaratester sind im allgemeinen reizende Materialien, die häufig beim Zusichnehmen einen unerwünschten Acidoseeffekt liefern. Metallsalze der Halbester werden im Magen rasch in die freien Säuren und das jeweilige Metallhydrochlorid umgewandelt. Dasselbe passiert mit dem Caffeinethersalz. Die Ester sind bei Raumtemperatur flüssig, so daß sie zur Umwandlung in Tabletten an relativ große Mengen inerter Träger adsorbiert oder mit relativ großen Mengen inerter Träger vermischt werden müssen.
- Des weiteren besitzen sie einen starken charakteristischen Geruch. Ferner ist ihre Toxikologie noch nicht eingehend untersucht. Gemäß einer mit Mäusen durchgeführten Untersuchung weist Monoethylfumarat und Dimethylfumarat bei oraler Gabe einen LD&sub5;&sub0;-Wert über 100 mg/kg auf. Monoethylfumarat war bei intraperitonealer Gabe toxischer (W. Raab, H&G Nr. 10 (1984)). Diese Fumaratester sind in hohem Maße hautreizend und können zu einer Kontakturticaria führen (Lahty et al., Contact Dermatitis 3, 139-140 (1985)).
- Zusammenfassend läßt sich sagen, daß sich Mono- und Diester von Fumarsäure bei der Behandlung von Psoriasis als wirksam erwiesen haben, wie das Experiment mit mehreren tausend Patienten zeigt (vgl. beispielsweise G. Schafer, Fumarsäuretherapie der Psoriasis, Ärztliche Praxis 30, 61, Seite 1757-58 (1978); ferner Selecta 15, Seite 1260-61 (1984)). Die Ester reizen das Verdauungssystem und die Haut und ihre Toxikologie wurde nicht klar untersucht. Ferner lassen sie sich schwierig zu Tabletten formulieren.
- Jüngste Studien haben gezeigt, daß in psoriatischer Haut der Gehalt an Glycin und Serin etwa 25% niedriger liegt als in normaler Haut (Thaler und Mitarbeiter, J. Invest. Dermatol. 75, 156-158 (1980); ferner Steinert und Mitarbeiter, Biochemistry of Normal and Abnormal Epidermal Differentiation, Herausgeber I.A. Bereinstein und M. Seiji, Tokyo University Press, Seite 391-406 (1980)). Dieser Mangel kann mit dem Fumaratungleichgewicht oder weiteren unbekannten Gründen in Verbindung stehen. Die Zugabe von Glycin als solche zu derartigen Rezepturen kann nicht viel zu der therapeutischen Wirkung beitragen, da dieses wasserlösliche Material rasch in allgemeine Metabolismusprozesse hineingelangt, so daß bestenfalls sein Wert dem von Nahrungsmittelzusatz ähnelt.
- Wir haben festgestellt, daß eine Verknüpfung von Aminosäuren, wie Glycin, Serin usw., mit Fumarsäure über chemische Bindungen, wie über Amidgruppen, zu Konjugaten führt, die eine sehr-hohe Wirksamkeit bei der Behandlung von Psoriasis aufweisen. Diese Konjugatverbindungen sind in den meisten Fällen stabile kristalline Feststoffe. Sie lassen sich leicht zu Tabletten, Salben oder ähnlichen galenischen Formen formulieren. Die Amidbindung ist bekanntermaßen hydrolysestabiler als eine Estergruppe (vgl. beispielsweise J. Marach, Advanced Organic Chemistry, 3. Ausgabe, Seite 339, J. Wiley & Sons, New York (1985)), so daß die Fumaramidoaminosäuren viel langsamer in das Fumarat und die freie Aminosäure umgewandelt werden. Sie werden ohne Schwierigkeiten durch das Verdauungssystem absorbiert, da bekannt ist, daß Amide gute Löslichkeitseigenschaften sowohl mit hydrophilen als auch lipophilen Verbindungen aufweisen.
- In ihrem breitesten Aspekt betrifft die vorliegende Erfindung folglich Zusammensetzungen und Verfahren zur Abgabe eines Fumarsäurerestes und einer oder mehrerer Aminosäuren an Menschen. Es wurde festgestellt, daß die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen die Symptome von Psoriasis lindern. Ferner wurde festgestellt, daß die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen bei oraler Verabreichung die Verdauung und den Appetit stimulieren und bei oraler oder topischer Verabreichung die Bräunungseffekte der Sonne verringern.
- Die erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen Verbindungen der Formel:
- worin R¹ und R², die gleich oder verschieden sind, jeweils
- (a) ein Ester einer Aminosäure oder
- (b) eine OH-Gruppe bedeuten, wobei gilt, daß lediglich einer der Reste R¹ und R² für eine OH-Gruppe stehen kann und wobei die Aminosäuren unter Glycin, Serin, Valin, Histidin, Methionin, Threonin, Leucin, Isoleucin, Cystein, Cystin, Tyrosin, Prolin, Hydroxyprolin, Tryptophan, Asparaginsäure, Glutaminsäure, Lysin und Arginin sowie ihren Derivaten, beispielsweise Estern und Salzen, ausgewählt sind, oder pharmazeutisch akzeptable Salze derselben.
- In den Rezepturen kann das Fumaramid von Ethylglycinat oder von Natriumglycinat verwendet werden. Mit anderen Worten ist es möglich, die Carbonsäuregruppe der Aminosäure zur weiteren Veränderung der Löslichkeit und der anderen Eigenschaften der Verbindung zu verwenden. Da darüber hinaus Fumarsäure zwei Carbonsäuregruppen aufweist, ist es möglich, gemischte Amide, wie das Glycin/Serin-Fumaramid, herzustellen und zu verwenden.
- Die Aminosäureester der Verbindungen sind zweckmäßigerweise Alkylester mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in der Alkylgruppe.
- Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können die oben beschriebenen aktiven Verbindungen zusammen mit einem auf dem einschlägigen Fachgebiet bekannten, pharmazeutisch akzeptablen Träger enthalten. Die Träger können Vehikel zur sofortigen oder verzögerten Freigabe umfassen und in den verschiedensten, auch auf dem einschlägigen Fachgebiet bekannten Dosierformen vorliegen.
- Die erfindungsgemäßen Verfahren umfassen im breiten Rahmen ein Verfahren zur Abgabe von Resten von Fumarsäure und/oder Aminosäuren an Patienten durch Verabreichung der erfindungsgemäßen Zusammensetzungen entweder oral oder topisch, wie es die Umstände vorgeben. Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können zur Linderung der Symptome von Psoriasis verwendet werden. Ferner können sie zur Stimulation des Appetits und zur Verringerung der Bräunungswirkungen der Sonne verwendet werden.
- Die erfindungsgemäßen Materialien sind nicht hautreizend. Vorläufige toxikologische Untersuchungen mit dem Diethylester von Diglycylfumaramid lieferten einen LD&sub5;&sub0;-Wert von mehr 5 g/kg bei oraler Gabe an Ratten. Die Amidkonjugate sind mild und nicht reizend. Glycin wird in einigen Rezepturen von Aspirintabletten mit dem Ziel der Verringerung der Reizung des Magens verwendet. Jede beliebige im Magen durch Hydrolyse des Amids gebildete Glycinmenge wirkt in dieser Hinsicht in der Tat in günstiger Weise.
- Die vorliegende Erfindung wird anhand des folgenden Beispiels veranschaulicht.
- Alle Mengen sind in Gewichtsteilen angegeben.
- Beispiel: Ethylester von Diglycylfumaramid (EGFA) 13,9 Teile Glycinetheresterhydrochlorid, 7,65 Teile Fumarylchlorid und 8,8 Teile Natriumhydroxid wurden in Wasser in der obigen Weise umgesetzt. Nach Reinigung ist das erhaltene Material ein schmutzigweißes Pulver. N (berechnet) 9,7; gefunden: 10,1.
Claims (18)
1. Verbindung der Formel:
worin R¹ und R², die gleich oder verschieden sind,
jeweils
(a) einen Ester einer Aminosäure oder
(b) eine OH-Gruppe bedeuten, wobei gilt, daß lediglich
einer der Reste R¹ und R² für eine OH-Gruppe steht und wobei
die Aminosäuren aus Glycin, Serin, Valin, Histidin, Threonin,
Leucin, Isoleucin, Cystein, Cystin, Methionin, Tyrosin,
Prolin, Hydroxyprolin, Tryptophan, Asparaginsäure,
Glutaminsäure, Lysin und Arginin ausgewählt sind,
oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz derselben.
2. Verbindung nach Anspruch 1, wobei die Aminosäurereste R¹
und R² über eine Ainidbindung an den Fumarsäurerest gebunden
sind.
3. Verbindung nach Anspruch 1, wobei die Aminosäuren aus
Glycin und Serin ausgewählt sind.
4. Verbindung nach Anspruch 1, wobei es sich bei den
Aminosäureestern um C&sub1;-C&sub4;-Alkylester handelt.
5. Verbindung, ausgewählt aus den C&sub1;-C&sub4;-Alkylestern von
Diglycin-fumaramid, Glycin-serin-fumaramid, Di-serin-fumaramid
und Glycin-lauryl-fumaramid.
6. Verbindung, ausgewählt aus der Gruppe C&sub1;-C&sub4;-Alkylester
von Glycin-serin-fumaramid, Di-serin-fumaramid und
Glycinlauryl-fumaramid.
7. Der Diethylester von Di-glycyl-fumaramid.
8. Arzneimittelzubereitung, enthaltend eine aktive
Verbindung der Formel:
oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz derselben,
wobei R¹ und R², die gleich oder verschieden sind, jeweils
(a) einen Ester einer Aminosäure oder
(b) eine OH-Gruppe bedeuten, wobei gilt, daß lediglich
einer der Reste R¹ und R² für eine OH-Gruppe steht und wobei
die Aminosäuren aus Glycin, Serin, Valin, Histidin, Threonin,
Leucin, Isoleucin, Cystein, Cystin, Methionin, Phenylalanin,
Tyrosin, Prolin, Hydroxyprolin, Tryptophan, Asparaginsäure,
Glutaminsäure, Lysin und Arginin ausgewählt sind,
sowie einen pharmazeutisch akzeptablen Träger.
9. Zubereitung nach Anspruch 8 zur Verabreichung per os.
10. Zubereitung nach Anspruch 8 zur topischen Applikation.
11. Zubereitung nach Anspruch 8, 9 oder 10, wobei der aktive
Bestandteil aus der Gruppe Ester von Mono-glycyl-fumaramid,
Di-glycyl-fumaramid, Mono-serin-fumaramid und
Di-serin-fumaramid ausgewählt ist.
12. Arzneimittelzubereitung nach Ansprüchen 8 bis 11 zur
Linderung der Symptome von Psoriasis und anderer
Hautkrankheiten.
13. Arzneimittelzubereitung nach Anspruch 8 zur Anregung der
Verdauung oder des Appetits.
14. Arzneimittelzubereitung nach Anspruch 8 zur Verminderung
des Bräunungseffekts bei Sonneneinwirkung.
15. Arzneimittelzubereitung nach Anspruch 10 zur Abgabe der
Reste von Fumarsäure und/oder einer oder mehrerer
Aminosäure(n) an Menschen.
16. Verwendung einer Zubereitung nach Anspruch 10 zur
Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Psoriasis.
17. Verwendung einer Zubereitung nach Anspruch 13 zur
Herstellung eines Medikaments zur Anregung der Verdauung oder
des Appetits beim Menschen.
18. Verwendung einer Zubereitung nach Anspruch 14 zur
Verminderung des Bräunungseffekts bei Sonneneinwirkung.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IL83775A IL83775A (en) | 1987-09-04 | 1987-09-04 | Amino acid esters and amides of fumaric acid and pharmaceutical compositions containing them for use in the treatment of psoriasis |
| PCT/US1988/002941 WO1989001930A1 (en) | 1987-09-04 | 1988-09-01 | Pharmaceutical compositions for the treatment of psoriasis |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE3854121D1 DE3854121D1 (de) | 1995-08-10 |
| DE3854121T2 true DE3854121T2 (de) | 1996-03-21 |
Family
ID=11058151
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE3854121T Expired - Fee Related DE3854121T2 (de) | 1987-09-04 | 1988-09-01 | Arzneimittelzusammensetzungen zur behandlung von psoriasis. |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0328634B1 (de) |
| JP (1) | JPH0745451B2 (de) |
| KR (1) | KR890701545A (de) |
| AT (1) | ATE124681T1 (de) |
| AU (1) | AU618759B2 (de) |
| CA (1) | CA1340005C (de) |
| DE (1) | DE3854121T2 (de) |
| DK (1) | DK218189A (de) |
| FI (1) | FI891986A0 (de) |
| IL (1) | IL83775A (de) |
| IN (1) | IN167848B (de) |
| NO (1) | NO891703D0 (de) |
| WO (1) | WO1989001930A1 (de) |
| ZA (1) | ZA886097B (de) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5290769A (en) * | 1989-09-27 | 1994-03-01 | Asta Pharma Aktiengesellschaft | Use of hexadecylphosphocholine for the treatment of psoriasis |
| AU1271592A (en) * | 1991-01-18 | 1992-08-27 | Dexter Chemical Corporation | Malic acid derivatives and compositions for the treatment of psoriasis |
| US5856418A (en) * | 1996-04-16 | 1999-01-05 | Nippon Shokubai Co., Ltd. | Water-soluble monomer, water-soluble polymer and their production process and use |
| DE19853487A1 (de) | 1998-11-19 | 2000-05-25 | Fumapharm Ag Muri | Verwendung von Dialkylfumaraten |
| WO2002055063A2 (de) | 2001-01-12 | 2002-07-18 | Fumapharm Ag | Fumarsäureamide |
| DE10217314A1 (de) * | 2002-04-18 | 2003-11-13 | Fumapharm Ag Muri | Carbocyclische und Oxacarboncyclische Fumarsäure-Oligomere |
| AU2004269903B2 (en) | 2003-09-09 | 2010-09-02 | Biogen International Gmbh | The use of fumaric acid derivatives for treating cardiac insufficiency, and asthma |
| FI121915B (fi) * | 2004-02-06 | 2011-06-15 | Neurofood Ab Oy | Koostumus psoriasiksen hoitoon |
| US20140099364A2 (en) | 2004-10-08 | 2014-04-10 | Forward Pharma A/S | Controlled release pharmaceutical compositions comprising a fumaric acid ester |
| ES2916649T3 (es) | 2007-02-08 | 2022-09-21 | Biogen Ma Inc | Composiciones y usos para el tratamiento de la esclerosis múltiple |
| US20100158829A1 (en) * | 2008-12-24 | 2010-06-24 | Conopco, Inc., D/B/A Unilever | Method and Composition for Color Modulation |
| PT2379063E (pt) | 2009-01-09 | 2013-05-03 | Forward Pharma As | Formulação farmacêutica compreendendo um ou mais ésteres de ácido fumárico numa matriz de erosão |
| KR101828616B1 (ko) | 2010-01-08 | 2018-02-12 | 카타베이시스 파마슈티칼즈, 인코포레이티드 | 지방산 퓨마레이트 유도체들 및 그들의 용도 |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BE790032A (fr) * | 1971-10-27 | 1973-02-01 | Elf Union | Procede de fonctionnement de bruleurs a emulsion a deux allures |
| JPS4852741A (de) * | 1971-11-04 | 1973-07-24 | ||
| CA982530A (en) * | 1972-05-23 | 1976-01-27 | Roger Grenetier | Device for storing and packaging materials |
| DE2703964A1 (de) * | 1975-07-08 | 1978-08-03 | Walter Dr Schweckendiek | Pharmazeutische zubereitungen zur behandlung von psoriasis |
| JPS57102852A (en) * | 1980-12-19 | 1982-06-26 | Shionogi & Co Ltd | Dicarboxylic acid diamide |
| US4362737A (en) * | 1981-04-13 | 1982-12-07 | Schaefer Rolf | Transdermal carrier materials |
| DE3444915A1 (de) * | 1984-12-08 | 1986-06-12 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | N-maleyl-phenylalaninalkylester, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung zur herstellung von n-fumarylphenylalaninalkylestern |
| JPS6248656A (ja) * | 1985-08-28 | 1987-03-03 | Showa Denko Kk | Ｎ−フマリル−ｌ−フエニルアラニンメチルエステル及びその製法 |
| US4730048A (en) * | 1985-12-12 | 1988-03-08 | Regents Of The University Of Minnesota | Gut-selective opiates |
-
1987
- 1987-09-04 IL IL83775A patent/IL83775A/xx not_active IP Right Cessation
-
1988
- 1988-08-17 ZA ZA886097A patent/ZA886097B/xx unknown
- 1988-08-26 CA CA000575813A patent/CA1340005C/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-08-30 IN IN611/MAS/88A patent/IN167848B/en unknown
- 1988-09-01 DE DE3854121T patent/DE3854121T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1988-09-01 JP JP63507740A patent/JPH0745451B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1988-09-01 KR KR1019890700794A patent/KR890701545A/ko not_active Application Discontinuation
- 1988-09-01 WO PCT/US1988/002941 patent/WO1989001930A1/en active IP Right Grant
- 1988-09-01 AT AT88908544T patent/ATE124681T1/de not_active IP Right Cessation
- 1988-09-01 AU AU24237/88A patent/AU618759B2/en not_active Ceased
- 1988-09-01 EP EP88908544A patent/EP0328634B1/de not_active Expired - Lifetime
-
1989
- 1989-04-25 NO NO891703A patent/NO891703D0/no unknown
- 1989-04-26 FI FI891986A patent/FI891986A0/fi not_active Application Discontinuation
- 1989-05-03 DK DK218189A patent/DK218189A/da unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ATE124681T1 (de) | 1995-07-15 |
| JPH0745451B2 (ja) | 1995-05-17 |
| AU2423788A (en) | 1989-03-31 |
| DK218189D0 (da) | 1989-05-03 |
| EP0328634A4 (en) | 1991-08-21 |
| EP0328634A1 (de) | 1989-08-23 |
| EP0328634B1 (de) | 1995-07-05 |
| CA1340005C (en) | 1998-08-18 |
| JPH02501072A (ja) | 1990-04-12 |
| DK218189A (da) | 1989-07-03 |
| IL83775A (en) | 1991-12-15 |
| NO891703L (no) | 1989-04-25 |
| ZA886097B (en) | 1989-06-28 |
| FI891986A (fi) | 1989-04-26 |
| AU618759B2 (en) | 1992-01-09 |
| NO891703D0 (no) | 1989-04-25 |
| WO1989001930A1 (en) | 1989-03-09 |
| IL83775A0 (en) | 1988-02-29 |
| KR890701545A (ko) | 1989-12-20 |
| FI891986A0 (fi) | 1989-04-26 |
| IN167848B (de) | 1990-12-29 |
| DE3854121D1 (de) | 1995-08-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0188749B1 (de) | Fumarsäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen | |
| DE60032543T2 (de) | Topisch verabreichbare Zinkzusammensetzungen | |
| DE3854121T2 (de) | Arzneimittelzusammensetzungen zur behandlung von psoriasis. | |
| DE69022678T2 (de) | S(+)-Ibuprofen-L-Aminosäure und S(+)-Ibuprofen-D-Aminosäure als Analgetika mit grösserem pharmakologischem Potential. | |
| DE3438455A1 (de) | L-lysin- und l-histidinpyruvat | |
| EP0254869A2 (de) | Verwendung von Aryloxycarbonsäure-Derivaten gegen dermatologische Erkrankungen | |
| DE2707878C2 (de) | Verwendung von Mono- und/oder Diglyceriden mittelkettiger Fettsäuren | |
| DE3502041A1 (de) | Verwendung von dipeptidderivaten zur behandlung posttraumatischer nervenschaeden | |
| DE2241742C3 (de) | Verwendung von Hydroxyprolinderivaten bei der äußerlichen Behandlung von Bindegewebserkrankungen | |
| EP0037488B1 (de) | Pharmazeutisches Mittel zur Heilung von entzündlichen und/oder degenerativen und/oder atrophischen Schleimhauterkrankungen | |
| EP0369216B1 (de) | Arzneimittelzubereitung aus Esterderivaten des Hecogenins und dessen Verwendung zur Behandlung von benigner Prostatahyperplasie | |
| DE2818586C2 (de) | ||
| CH642261A5 (de) | Arzneipraeparat auf der basis eines salzes der acetylsalicylsaeure und einer basischen aminosaeure und verfahren zu seiner herstellung. | |
| DE69307895T2 (de) | Therapeutische verwendung von phosphoryl-l-serin-n-acyl-sphingosin | |
| DE69023939T2 (de) | Förderung der Osteogenese durch Verwendung von Vitamin D-Derivaten. | |
| CH624098A5 (de) | ||
| DE69125204T2 (de) | Therapeutische Anwendung von Histamin-H3-Agonisten, neue Wirkstoffe und Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln | |
| DE2820794C2 (de) | Salze der (-Hcis)-l^-Epoxypropylphosphonsäure, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltendes pharmazeutisches Präparat | |
| DE3853493T2 (de) | Superoxid-Dismutase-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel. | |
| DE1667903C3 (de) | Verwendung von Cysteinderivaten zur Herstellung von per oral verabreichbaren Mitteln zur Bekämpfung der Seborrhoe | |
| DE10156617A1 (de) | Herstellung reiner Stereoisomere von Tricyclo[5.2.1.0··2··.··6··]-dec-9-yl-xanthogenat und Arzneimittel daraus | |
| DE2117762A1 (de) | Behandlung von Alopecia und pharmazeutische Präparation für die Durchführung der Behandlung | |
| DE3840744C2 (de) | Aktivator für Osteoblasten | |
| DE2221281C3 (de) | Pharmazeutische Zubereitungen mit entzündungshemmender und analgetischer Wirkung | |
| DE3028255C2 (de) | 9α,11β-Dichlor-16α-methyl-21-oxycarbonyldicyclohexyl-methyloxypregan-1,4-dien-3,20-dion, Verfahren zu seiner Herstellung und dieses enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| 8328 | Change in the person/name/address of the agent |
Free format text: DERZEIT KEIN VERTRETER BESTELLT |
|
| 8364 | No opposition during term of opposition | ||
| 8339 | Ceased/non-payment of the annual fee |