ES2916649T3 - Composiciones y usos para el tratamiento de la esclerosis múltiple - Google Patents

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Abstract

Una composición farmacéutica para usarse en el tratamiento de la esclerosis múltiple, comprendiendo la composición: (a) fumarato de dimetilo y/o fumarato de monometilo, y (b) uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables, donde la composición se va a administrar por vía oral a un sujeto que necesita tratamiento para la esclerosis múltiple, y donde la dosis de fumarato de dimetilo o fumarato de monometiloque se va a administrar es de aproximadamente 480 mg a aproximadamente 720 mg por día.

Description

DESCRIPCIÓN
Composiciones y usos para el tratamiento de la esclerosis múltiple
Se proporcionan ciertos compuestos para tratar la esclerosis múltiple.
La esclerosis múltiple (MS, por sus siglas en inglés) es una enfermedad autoinmune con la actividad autoinmune dirigida contra antígenos del sistema nervioso central (SNC). La enfermedad se caracteriza por inflamación en partes del SNC, lo que conduce a la pérdida de la vaina de mielina alrededor de los axones neuronales (desmielinización), pérdida de axones y la muerte final de neuronas, oligodendrocitos y células gliales.
Aproximadamente 2.500.000 personas en el mundo sufren de MS. Es una de las enfermedades más comunes del SNC en adultos jóvenes. La MS es una enfermedad crónica, progresiva e incapacitante, que generalmente ataca a sus víctimas algún tiempo después de la adolescencia, con un diagnóstico generalmente realizado entre los 20 y los 40 años de edad, aunque el inicio puede ser más temprano. La enfermedad no es directamente hereditaria, aunque la susceptibilidad genética juega un papel en su desarrollo. La MS remitente-recurrente se presenta en forma de ataques recurrentes de disfunción neurológica focal o multifocal. Los ataques pueden ocurrir, remitir y repetirse aparentemente al azar durante muchos años. La remisión a menudo es incompleta y, a medida que un ataque sigue a otro, se produce una progresión descendente gradual con un déficit neurológico permanente en aumento.
Aunque varios fármacos inmunoterapéuticos pueden proporcionar alivio en pacientes con MS, ninguno es capaz de revertir la progresión de la enfermedad, y algunos pueden causar efectos adversos graves. La mayoría de las terapias actuales para la MS tienen como objetivo la reducción de la inflamación y la supresión o modulación del sistema inmunitario. A partir de 2006, los tratamientos disponibles para la MS reducen la inflamación y el número de nuevos episodios, pero no todos tienen un efecto sobre la progresión de la enfermedad. Varios ensayos clínicos han demostrado que la supresión de la inflamación en la MS crónica rara vez limita significativamente la acumulación de discapacidad a través de la progresión sostenida de la enfermedad, lo que sugiere que el daño neuronal y la inflamación son patologías independientes. Promover la remielinización del SNC como mecanismo de reparación y prevenir la pérdida axonal y la muerte neuronal son algunos de los objetivos importantes del tratamiento de la MS. Para una revisión exhaustiva de la MS y sus tratamientos actuales, consulte, por ejemplo, McAlpine's Multiple Sclerosis, de Alastair Compston et al., 4.a edición, Churchill Livingstone Elsevier, 2006.
Las "enzimas de fase 2" sirven como mecanismo de protección en células de mamífero contra especies de oxígeno/nitrógeno (ROS/RNS), electrófilos y xenobióticos. Estas enzimas normalmente no se expresan en sus niveles máximos y su expresión puede ser inducida por una variedad de agentes naturales y sintéticos. El factor 2 relacionado con el factor nuclear E2 (Nrf2) es un factor de transcripción responsable de la inducción de una variedad de importantes enzimas antioxidantes y de desintoxicación que coordinan una respuesta celular protectora al estrés metabólico y tóxico.
Las ROS/RNS son más dañinas en el cerebro y el tejido neuronal, donde atacan células posmitóticas (es decir, que no se dividen) tales como células gliales, oligodendrocitos y neuronas, que son particularmente sensibles a los radicales libres. Este proceso conduce al daño neuronal. El estrés oxidativo se ha implicado en la patogenia de una variedad de enfermedades neurodegenerativas, incluidas ELA, la enfermedad de Alzheimer (AD, por sus siglas en inglés) y la enfermedad de Parkinson (PD, por sus siglas en inglés). Para una revisión, véase, por ejemplo, van Muiswinkel et al., Curr. Drug Targets CNS: Neurol. Disord., 2005, 4:267-281. Recientemente se informó de que una enzima antioxidante bajo el control de Nrf2, NQO1 (NAD(P)H deshidrogenasa, quinona (1), está sustancialmente regulada al alza en los tejidos cerebrales de los sujetos con AD y PD (Muiswinkel et al., Neurobiol. Aging, 2004, 25: 1253). De manera similar, se informó una mayor expresión de NQO1 en la médula espinal de los sujetos con ELA (Muiswinkel et al., Curr. Drug Targets--CNS. Neurol. Disord., 2005, 4:267-281) y en lesiones activas y crónicas en el cerebro de pacientes que padecen MS (van Horssen et al., Free Radical Biol. & Med., 2006, 41 311-311). Estas observaciones indican que la vía Nrf2 puede activarse en enfermedades neurodegenerativas y neuroinflamatorias como mecanismo protector endógeno. De hecho, más recientemente, se informó de que la activación inducida de genes dependientes de Nrf2 por ciertos compuestos basados en ciclopetanona (NEPP) contrarresta los efectos tóxicos de la inhibición metabólica y la producción de ROS/RNS en el cerebro y protege a las neuronas de la muerte in vitro e in vivo (ver Satoh et al., PNAS, 2006, 103(3):768-773).
Además, muchas publicaciones han informado sobre efectos neuroprotectores de compuestos en compuestos derivados de plantas naturales ("fitoquímicos"), que incluyen a-tocoferol (vitamina E), licopeno (tomates), resveratrol (uvas rojas), sulforafano (brócoli), EGCG (té verde), etc. Para una revisión, véase Mattson y Cheng, Trends in Neurosci., 2006, 29(11):632-639. Originalmente, la acción de estos compuestos se atribuía a sus propiedades antioxidantes. Sin embargo, mientras que la mayoría de los antioxidantes son efectivos solo en altas concentraciones, al menos algunos de estos compuestos parecen ejercer efectos neuroprotectores en dosis mucho más bajas. La evidencia emergente sugiere que estos compuestos pueden ejercer sus efectos neuroprotectores al activar las vías de respuesta al estrés celular, incluida la vía Nrf2, lo que da como resultado la regulación positiva de los genes neuroprotectores. Sin embargo, el mecanismo exacto de acción de estos compuestos sigue siendo poco conocido.
Hasta la fecha, se han identificado más de 10 clases químicas diferentes de inductores de la vía Nrf2, incluidos los isotiocianatos y sus productos de adición de tiol, ditiocarbamatos, así como 1,2-ditiol-3-tiona, derivados de arsénico trivalente (por ejemplo, fenil arsenóxido), metales pesados, ciertos polienos cíclicos y acíclicos conjugados (incluyendo porfirinas, clorofilinas y clorofila) y dimercaptanos vecinales. Estos inductores tienen pocas similitudes estructurales. En su mayoría son electrófilos y todos pueden reaccionar químicamente con los grupos tiol mediante alquilación, oxidación o reducción, lo que sugiere que es probable que el sensor intracelular de los inductores contenga tioles altamente reactivos (cisteína). Los inductores pueden modificar los grupos tiol mediante una variedad de mecanismos que incluyen: alquilación (aceptores de adición de Michael, isotiocianatos, quinonas); oxidación (por ejemplo, peróxidos e hidroperóxidos); y reacción directa con enlaces tiol/disulfuro (por ejemplo, ditioles vecinales tales como 1,2-dimercaptopropanol, ácido lipoico). Estos diversos mecanismos de respuesta proporcionan plasticidad para las respuestas celulares a una variedad de factores estresantes electrofílicos y oxidantes.
Kappos et al., "BG00012, a novel oral fumarate is effective in patients with relapsing remitting multiple sclerosis", SAGE JOURNALS: MULTIPLE ESCLEROSIS, septiembre de 2006, vol. 12, página 585, P325 informa de los resultados de un estudio de fase 2b realizado para determinar la eficacia de tres dosis de BG00012: 120 mg/día, 360 mg/día y 720 mg/día. Se encontró que BG00012 a 720 mg/día (240 mg tres veces al día) reduce significativamente la actividad de lesión cerebral detectable por imagen por esonancia magnética (MRI) en pacientes con RRMS.
Se proporciona un uso médi
reivindicaciones.
Una enfermedad neurológica es una enfermedad neurodegenerativa tal como, por ejemplo, ELA, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer y enfermedad de Huntington. En la invención, la enfermedad neurológica es la MS.
El uso médico de la invención comprende la administración oral de DMF o MMF a un mamífero.
En una realización, la invención proporciona una composición farmacéutica para usar en el tratamiento de la esclerosis múltiple, la composición comprende: (a) dimetil fumarato (DMF, por sus siglas en inglés) o monometil fumarato (MMF, por sus siglas en inglés), y (b) uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables, donde la composición se va a administrar por vía oral a un sujeto que necesita tratamiento para la esclerosis múltiple, y donde la dosis de dimetil fumarato o monometil fumarato a administrar es de 480 mg al día.
En algunas realizaciones, la composición comprende dimetil fumarato (DMF) y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. En algunas realizaciones, la composición comprende monometil fumarato (MMF) y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. En algunas realizaciones, la composición debe administrarse al sujeto durante al menos 12 semanas.
En otra realización, la invención proporciona dimetil fumarato (DMF) o monometil fumarato (MMF) para usar en el tratamiento de la esclerosis múltiple, donde el dimetil fumarato (DMF) o el monometil fumarato (MMF) se administra por vía oral a un sujeto que necesita tratamiento para la esclerosis múltiple en una dosis de 480 mg al día.
En algunas realizaciones, el dimetil fumarato (DMF) es el único compuesto neuroprotector que se administra. En algunas realizaciones, el monometi lfumarato (MMF) es el único compuesto neuroprotector que se administra. En algunas realizaciones, el dimetil fumarato (DMF) o el monometil fumarato (MMF) debe administrarse en forma de tableta, suspensión o cápsula. En algunas realizaciones, el dimetil fumarato (DMF) o el monometil fumarato (MMF) debe administrarse al sujeto durante al menos 12 semanas.
Otras características y realizaciones de la invención serán evidentes a partir de la siguiente descripción y las reivindicaciones.
Breve descripción de las figuras
La Figura 1 demuestra que DMF y MMF son activadores de Nrf2 en concentraciones dentro del rango de exposición clínica (células en cultivo).
La Figura 2 muestra los resultados de los experimentos de ARNi.
La Figura 3 muestra evidencia de la activación de Nrf2 por DMF y MMF in vivo.
La Figura 4 muestra evidencia de la activación de Nrf2 por DMF y MMF in vivo.
Se han propuesto ésteres de ácido fumárico, como DMF, para el tratamiento de la MS (véase, por ejemplo, Schimrigk et al., Eur. J. Neurol., 2006, 13(6):604-10; Drugs R&D, 2005, 6(4):229-30).
El DMF es miembro de un gran grupo de moléculas antioxidantes conocidas por sus propiedades citoprotectoras y antiinflamatorias. Estas moléculas también comparten la propiedad de activación de la vía Nrf2. Por lo tanto, el hallazgo de que el DMF activa la vía Nrf2 junto con los efectos neuroprotectores del DMF ofrece además una justificación para la identificación de moléculas relacionadas estructural y/o mecánicamente que se esperaría que sean terapéuticamente efectivas para el tratamiento de trastornos neurológicos, tales como, por ejemplo, MS.
Ciertos términos se definen en esta sección; se proporcionan definiciones adicionales a lo largo de la descripción.
Los términos "activación" y "regulación al alza", cuando se usan en referencia a la vía Nrf2, se usan indistintamente en este documento.
Los términos "enfermedad" y "trastorno" se usan indistintamente en este documento.
El término "un fármaco para el tratamiento de una enfermedad neurológica" se refiere a un compuesto que tiene un beneficio terapéutico en una enfermedad neurológica específica como se muestra en al menos un modelo animal de una enfermedad neurológica o en ensayos clínicos humanos para el tratamiento de una enfermedad neurológica.
El término "neuroprotección" y sus afines se refieren a la prevención o ralentización de la degeneración neuronal, incluyendo, por ejemplo, desmielinización y/o pérdida axonal y/o muerte neuronal y/o de oligodendrocitos. La neuroprotección puede ocurrir a través de varios mecanismos, por ejemplo, mediante la reducción de la inflamación, el suministro de factores neurotróficos, la eliminación de radicales libres, etc. Tal como se usa en este documento, un compuesto se considera neuroprotector si (1) regula al alza la vía Nrf2 por encima de un cierto umbral y (2) proporciona neuroprotección, independientemente de otros posibles mecanismos de acción.
Los términos "tratamiento", "método terapéutico", "beneficios terapéuticos" y similares se refieren tanto a medidas terapéuticas como profilácticas/preventivas. Por lo tanto, aquellos que necesitan tratamiento pueden incluir individuos que ya tienen una enfermedad específica y aquellos que están en riesgo de contraer esa enfermedad.
Los términos "dosis terapéuticamente eficaz" y "cantidad terapéuticamente eficaz" se refieren a la cantidad de un compuesto que da como resultado al menos uno de prevención o retraso de la aparición o mejora de los síntomas de un trastorno neurológico en un sujeto o el logro de un resultado biológico deseado, como una neurodegeneración reducida (por ejemplo, desmielinización, pérdida axonal y muerte neuronal) o una inflamación reducida de las células del SNC.
Método 2
También se describen en este documento, pero no se reivindican, métodos para evaluar las propiedades neuroprotectoras de al menos un fármaco o candidato a fármaco para tratar al menos una enfermedad neurológica. Dichos métodos comprenden:
a) contactar una célula con al menos un fármaco o candidato a fármaco, y
b) determinar si la vía Nrf2 está regulada al alza en la célula, donde la regulación al alza de la vía Nrf2 por al menos un fármaco o candidato a fármaco indica que al menos un fármaco o candidato a fármaco es neuroprotector en el tratamiento de un ser humano que tiene una enfermedad neurológica.
La regulación al alza de la vía Nrf2 por al menos un fármaco o candidato a fármaco puede indicar que al menos un fármaco o candidato a fármaco tiene al menos una actividad seleccionada entre ralentizar la desmielinización, ralentizar la pérdida de axones y ralentizar la tasa de muerte neuronal.
La composición puede ser una composición de liberación controlada como, por ejemplo, las composiciones descritas en el documento WO 2006/037342.
También se describen métodos para tratar a un mamífero que tiene o está en riesgo de desarrollar una enfermedad neurológica, en particular los siguientes métodos:
1) tratar la MS administrando al sujeto que lo necesita DMF o MMF como se define en las reivindicaciones.
Método 4
También se proporciona un uso para tratar la MS mediante la administración al sujeto que lo necesita de DMF o MMF.
El uso comprende administrar DMF o MMF por vía oral a una dosis de 480 mg al día.
El uso médico implica ralentizar o prevenir la neurodegeneración (más específicamente, por ejemplo, desmielinización, pérdida axonal y/o muerte neuronal) en un sujeto que lo necesite, mediante la administración de d Mf o MMF durante un período de tiempo suficiente para hacer al menos al menos uno de retardar o prevenir la desmielinización, retardar o prevenir la pérdida axonal y retardar o prevenir la muerte neuronal, por ejemplo, en al menos 30%, 50%, 100% o más sobre un control por un periodo de al menos 5, 10, 12, 20, 40, 52, 100 o 200 semanas, o más.
El Nrf2 (factor 2 relacionado con el factor nuclear E2; para conocer la secuencia de Nrf2, consulte el número de acceso AAB32188) es un factor de transcripción que, tras la activación por estrés oxidativo, se une al elemento de respuesta antioxidante (ARE, por sus siglas en inglés) y activa transcripción de genes regulados por Nrf2. Esta vía ha sido bien caracterizada por su papel en la desintoxicación hepática y la quimioprevención a través de la activación de la expresión génica de fase II. Los genes regulados por ARE también pueden contribuir al mantenimiento de la homeostasis redox al servir como sistemas antioxidantes endógenos. En la actualidad, la lista de genes regulados por Nfr2 contiene más de 200 genes que codifican proteínas y enzimas involucradas en la desintoxicación y la respuesta antioxidante (Kwak et al., J. Biol. Chem., 2003, 278:8135) como, por ejemplo, HO-1, ferritina, glutatión peroxidasa, glutatión-S-transferasas (GST), NAD(P)H:quinona oxidorreductasas, ahora comúnmente conocidas como nicotinamida quinona oxidorreductasa 1 (NQO1; EC 1.6.99.2; también conocida como DT diaforasa y menadiona reductasa), NQO2, g-glutamilcisteína sintasa (g-GCS), glucuronosiltransferasa, ferritina y hemooxigenasa-1 (HO-1), así como cualquiera de las enzimas proteínas listadas en la Tabla 1 en Chen & Kunsch, Curr. Pharm, Designs, 2004, 10:879-891; Lee y col., J. Biol. Chem., 2003, 278(14):12029-38, y Kwak, supra.
En consecuencia, el al menos un gen regulado por Nrf2 que se puede usar para evaluar la activación de la vía Nrf2 se puede seleccionar de una enzima de desintoxicación de fase II, una enzima antioxidante, una enzima del sistema generador de NADPH y el propio Nrf2. Los ejemplos de enzimas de desintoxicación de fase II incluyen NQO1, NQO2, GST-Ya, GST-pi, GST-zeta 2, GST-mu (1,2,3), GST 3 microsomal, y-GCS catalítico, GCS regulador, epóxido hidrolasa microsomal, UDP-glucuroniltransferasa, transaldolasa, transcetolasa y enzima metabolizadora de fármacos. Los ejemplos de enzimas antioxidantes incluyen HO-1, ferritina (L), glutatión reductasa, glutatión peroxidasa, metalotioneína I, tiorredoxina, tiorredoxina reductasa, peroxirredoxina MSP23, superóxido dismutasa de Cu/Zn y catalasa. Ejemplos de enzimas del sistema generador de NADPH incluyen enzima málica, UDP-glucosa deshidrogenasa, malato oxidorreductasa y glucosa-6-fosfato deshidrogenasa.
El elemento de respuesta antioxidante (ARE, también denominado elemento de respuesta electrófilo (EpRE, por sus siglas en inglés), GRE1, ARE4 y StREb) es un elemento regulador cis del ADN que actúa con una secuencia de nucleótidos central de 5'-TGA(C/T/G)NNNGC-3' (SEQ ID NO:1) (Rushmore et al., J. Biol. Chem., 1991, 266(18):11632-9; véase también Nioi et al., Mutation Res., 2004, 555:14-171).
En consecuencia, la secuencia de ADN del elemento ARE, al que se une Nrf2 (ya sea que el primero sea parte de un gen endógeno o una construcción artificial), puede comprender la secuencia central ARE t Ga (C/T/G)NNNGC (SEQ ID NO:2) o la secuencia básica ARE (G/A)t Ga (C/T/G)NNNGC(A/G) (SEQ ID NO:3). La secuencia Ar e puede comprender cualquiera de las secuencias "potenciadoras mínimas" que se muestran en la Tabla 1.
La secuencia ARE puede comprender además al menos una de las secuencias 5'- y 3'-USR correspondientes como se muestra en la Tabla 1. En algunas realizaciones, la secuencia ARE comprende la secuencia GTGANNNNGCA (SEQ ID NO: 4), o más particularmente, las versiones de ratón (NNNN=gtcg) o humana (NNNN=ctca) de la misma.
Tabla 1
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Un modelo actual de la función Nrf2 es el siguiente. En condiciones basales, Nrf2 se secuestra en el citoplasma por la proteína 1 asociada a ECH de tipo Kelch vinculada a la actina (Keap1; número de acceso NP_987096 para Keap1 humano), una proteína adaptadora ubiquitina ligasa Cullin3. Más específicamente, se cree que el dominio N-terminal de Nrf2, conocido como dominio Neh2, interactúa con el dominio de Keap1 de tipo Kelch C-terminal. En respuesta a los xenobióticos o al estrés oxidativo, Nrf2 se libera del complejo Keap1/Nrf2, lo que promueve la translocación nuclear de Nrf2 y la activación concomitante de la transcripción génica mediada por ARE. La función de Keap1, a su vez, requiere la asociación con Cullin3, una proteína de andamio que coloca a Keap1 y su sustrato cerca de la E3 ligasa Rbx1, lo que permite que el sustrato (Nrf2) sea poliubiquitinado y, por lo tanto, dirigido a la degradación. El mecanismo exacto de cómo el complejo Keap1/Nrf2 detecta el estrés oxidativo no se comprende completamente. Keap1 humana contiene 25 residuos de cisteína que se supone que funcionan como sensores de estrés oxidativo; Se cree que 9 de las cisteínas son altamente reactivas (Dinkova-Kostova et al., PNAS, 2005, 102(12):4584-9). Se teorizó, pero no se confía en ello para los fines de esta invención, que la alquilación de cisteínas conduce a un cambio conformacional, dando como resultado la liberación de Nrf2 de los complejos Nrf2/Keap1/Cullin3, seguido de la translocación nuclear del Nrf2 liberado.
El método 2 descrito en este documento, pero no reivindicado comprende poner en contacto una célula con al menos un compuesto de prueba y determinar si la vía Nrf2 está regulada al alza en la célula. En dicho método, una regulación al alza de la vía Nrf2 por encima de un umbral (por ejemplo, en al menos un 30 %, 50 %, 100 %, 200 %, 500 % sobre un control) indica que al menos un compuesto tiene ciertas propiedades biológicas beneficiosas en el tratamiento de una enfermedad neurológica (por ejemplo, propiedades neuroprotectoras).
La capacidad de un compuesto para activar la vía Nrf2 puede determinarse mediante uno o más ensayos in vitro e in vivo, incluidos, por ejemplo, los siguientes ensayos que se describen a continuación.
i) Niveles de expresión de Nrf2--La secuencia de la región promotora del gen nrf2 (-1065 a -35) se ha publicado, por ejemplo, en Chan et al., PNAS, 1996, 93:13943-13948. Se puede usar una construcción de expresión construida artificialmente que contenga el elemento promotor Nrf2 y un gen reportero artificial. Alternativamente, se puede usar PCR o Northern blot para determinar los niveles de expresión del ARNm de Nrf2, o Western blot para determinar los niveles de proteína Nrf2. Los procedimientos ejemplares para determinar los niveles de expresión de Nrf2 se describen en Kwak et al., Mol. Cell. Biol. 2002, 22(9):2883-2892 y Kwak et al., Mol. Med., 2001, 7: 135-145. Los anticuerpos contra Nrf2 se pueden producir mediante métodos conocidos en la técnica y están disponibles comercialmente, por ejemplo, de StressGen. En consecuencia, en algunas realizaciones, la ruta de Nrf2 se activa de manera que los niveles de expresión de Nrf2 aumentan, por ejemplo, en al menos un 30 %, 50 %, 100 %, 200 %, 500 % o más en comparación con el estado no activado.
ii) Localización subcelular y/o translocación nuclear de Nrf2-- Dichos ensayos incluyen tinción celular o análisis de extractos de células citoplasmáticas frente a nucleares. Por ejemplo, una construcción de una proteína de fusión Nrf2-proteína verde fluorescente (GFP, por sus siglas en inglés) puede prepararse e introducirse en las células y visualizarse como se describe, por ejemplo, en Kraft et al., J. Neurosci., 2004, 24, 1101-1112; y Satoh et al., PNAS, 2006, 103(3):768-773. En consecuencia, en algunas realizaciones, la ruta de Nrf2 se activa de modo que la relación entre Nrf2 citoplasmático y nuclear se eleva, por ejemplo, en al menos un 30 %, 50 %, 100 %, 200 %, 500 % o más en comparación con el estado no - activado.
iii) Niveles de expresión y/o actividad de uno o más genes bajo el control de Nrf2--Dichos genes bajo el control de Nrf2 incluyen genes indicadores endógenos o introducidos artificialmente en construcciones de indicadores introducidas en las células. Por ejemplo, los niveles de expresión de NQO1 introducido de forma endógena o exógena pueden determinarse como se describe en los Ejemplos. Alternativamente, se puede hacer una construcción de gen reportero con uno o más sitios ARE vinculados operativamente a un gen reportero (por ejemplo, luciferasa o GFP), como se describe, por ejemplo, en Satoh et al., PNAS, 2006, 103(3):768 -773. Los niveles de expresión de un producto génico inducido por Nrf-2 pueden medirse en la proteína (por ejemplo, mediante Western blot o ensayos de actividad enzimática) o en los niveles de ARNm (p. ej., mediante PCR). Los métodos para realizar RT-PCT se describen, por ejemplo, en Calabrese et al., J. Neurosci. Res., 2005, 79:509-521 para HO-1, en Wierinckx et al., J. Neuroimmunology, 2005, 166:132-143 para NQO1. Los métodos para medir la actividad enzimática de NQO1, usando, por ejemplo, menadiona como sustrato, se describen en Dinkova-Kostova et al., PNAS, 2001, 98:3404-09 o por Prochaska et al., Anal. Biochem., 1988, 169:328-336. Los métodos para medir la actividad de GST, usando por ejemplo, 1-cloro-2,4-dinitrobenceno como sustrato, se describen en Ramos-Gomez et al., J. Neurosci., 2004, 24(5): 1101-1112 y Habig et al., 1974, J. Biol. Chem., 219, 7130-7139. Los métodos para medir la actividad de HO-1 se describen, por ejemplo, en Calabrese et al., 2005, J. Neurosci. Res., 79:509-521. En consecuencia, la vía Nrf2 puede activarse de modo que los niveles de expresión y/o la actividad del gen producido aumenten, por ejemplo, en al menos un 30 %, 50 %, 100 %, 200 %, 500 % o más en comparación con el estado no activado.
iv) Niveles de unión de Nrf2 a ARE--Por ejemplo, tales ensayos pueden utilizar ensayos de cambio de electromovilidad (EMSA, por sus siglas en inglés) y ensayo de inmunoprecipitación de cromatina (ChIP, por sus siglas en inglés), como se describe, por ejemplo, en Satoh et al., PNAS, 2006, 103(3):768-773 y Kwak et al., Mol. Cell Biol., 2002, 22(9):2883-2892. En consecuencia, la vía Nrf2 puede activarse para que el nivel de unión de Nrf2 a ARE aumente, por ejemplo, al menos en un 30 %, 50 %, 100 %, 200 %, 500 % o más en comparación con el estado no activado.
v) La estabilidad de los complejos Nrf2/Keap1 --Tal ensayo puede incluir análisis de complejos inmunoprecipitados con Nrf2 y/o Keapl u otras proteínas asociadas a Nrf2/Keap1 como se describe, por ejemplo, en Satoh et al., PNAS, 2006, 103(3):768-773. Los anticuerpos anti-Keap1 se pueden producir utilizando métodos conocidos en la técnica y están disponibles comercialmente, por ejemplo, en Santa Cruz Biotechnology. En consecuencia, la vía Nrf-2 puede activarse para que la estabilidad de los complejos Nrf2/Keap1 aumente, por ejemplo, al menos un 30 %, 50 %, 100 %, 200 %, 500 % o más en comparación con el estado no activado.
vi) Modificación (por ejemplo, niveles de alquilación) de Keapl y otras proteínas asociadas a Nrf2/Keap1--Ta\es ensayos pueden incluir análisis espectrométrico de masas de Keapl inmunoprecipitado, utilizando técnicas como las descritas, por ejemplo, en Dinkova-Kostova et al., PNAS, 2005, 102(12):4584-9 y Gao et al., J. Biol. Chem., publicación en línea. Manuscrito M607622200. La ruta de Nrf-2 puede activarse para que el nivel de Keapl y otras proteínas asociadas a Nrf2/Keap1 aumente, por ejemplo, al menos en un 30 %, 50 %, 100 %, 200 %, 500 % o más en comparación con el estado no activado.
La capacidad de alquilación de un compuesto puede evaluarse utilizando Keapl recombinante, mediante una reacción de competición con 5,5'-ditiobis(ácido 2-nitrobenzoico) (DTNB) como se describe, por ejemplo, en Gao et al., J. Biol. Chem., publicación en línea. Manuscrito M607622200.
La célula que se pone en contacto con al menos un compuesto de prueba puede ser una neurona o una línea celular neuronal. La célula que se pone en contacto con al menos un compuesto de prueba se puede seleccionar de una línea celular de carcinoma de colon (por ejemplo, DLD1), una línea celular de neuroblastoma (por ejemplo, SkNSH o IMR32) y un monocito primario. La célula puede ser una célula en cultivo (in vitro) o estar dentro de un animal (in vivo).
La viabilidad celular y, en particular, la viabilidad neuronal puede evaluarse in vivo o in vitro utilizando cualquier método adecuado, incluidos los métodos descritos en los Ejemplos. Por ejemplo, la viabilidad neuronal se puede evaluar usando un ensayo MTT después de la exposición de cultivos de células neuronales a niveles citotóxicos de glutamato como se describe, por ejemplo, en Shih et al., J. Neurosci., 2005, 25(44):10321-35. Además, la viabilidad celular también puede evaluarse en ensayos donde se induce la muerte celular por daño oxidativo, por ejemplo, mediante la adición de glucosa oxidasa a cultivos de células de astrocitos, como se describe, por ejemplo, en Calabrese et al., J. Neurosci. Res., 2005, 79:509-521. Los ensayos in vivo se pueden realizar como se describe en, por ejemplo, Misgeld, Histochem. Cell Biol., 2005, 124:189-196.
La cantidad del gen reportero expresado puede determinarse mediante cualquier método adecuado. Los niveles de expresión, a nivel de ARN o de proteína, se pueden determinar usando métodos de rutina. Los niveles de expresión generalmente se escalan y/o normalizan por la cantidad total de ARN o proteína en la muestra y/o en un control, que suele ser un gen de mantenimiento como actina o GAPDH. Los niveles de ARN se determinan mediante PCR cuantitativa (por ejemplo, RT-PCR), Northern blot o cualquier otro método para determinar los niveles de ARN, por ejemplo, como se describe en Clonación: A Laboratory Manual, por Sambrook et al. (eds.), 2a ed., Cold Spring Harbor Laboratory Press, 1989; Lodie et al., Tissue Eng., 2002, 8(5):739-751); o como se describe en los Ejemplos. Los niveles de proteína se determinan usando Western blot, ELISA, ensayos de actividad enzimática o cualquier otro método para determinar los niveles de proteína como se describe, por ejemplo, en Current Protocols in Molecular Biology, por Ausubel et al. (eds.), John Wiley and Sons, 1998.
Los niveles de expresión también se pueden determinar utilizando ensayos de genes reporteros en extractos de células/tejidos o mediante formación de imágenes de tejidos o de animales completos. Además de la MRI, la formación de imágenes de tejidos en animales vivos puede realizarse mediante detección de la fluorescencia (Hoffman Lancet Oncol., 20023:546-556; Tung et al., Cancer Res., 2000, 60:4953-4958), detección de bioluminiscencia (Shi et al., PNAS, 2001, 98:12754-12759, Luke et al., J. Virol., 2002, 76:12149-12161 y las patentes estadounidenses núms. 5.650.135 y 6.217.847), tomografía por emisión de positrones (Liang et al., Mol. Ther., 2002, 6:73-82, fluorescencia de infrarrojo cercano (Tung et al., Cancer Res., 2000, 60:4953-4958), o imágenes de rayos X (Hemminki et al., J. Nat. Cancer I nst., 2002, 94:741-749).
Una enfermedad neurológica como se describe en el presente documento puede ser una enfermedad neurodegenerativa tal como, por ejemplo, ELA, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer y enfermedad de Huntington. En la invención, la enfermedad neurológica es la esclerosis múltiple (MS). La forma de MS puede seleccionarse entre: MS remitente recurrente (RRMS), MS progresiva secundaria (SPMS), MS progresiva primaria (PPMS) y MS maligna (variante de Marburg).
El sujeto al que se trata o se le administra el compuesto según los usos descritos en el presente documento es un mamífero que lo necesita, como un sujeto que necesita neuroprotección, incluido un sujeto que tiene o está en riesgo de desarrollar una enfermedad desmielinizante y otra enfermedad neurodegenerativa especificada. El sujeto es un mamífero y puede ser un roedor u otro animal de laboratorio, por ejemplo, un primate no humano. En algunas realizaciones, el sujeto es humano.
Las enfermedades neurodegenerativas se describen, por ejemplo, en Neurodegenerative Diseases: Neurobiology, Pathogenesis and Therapeutics, M. Flint Beal, Anthony E. Lang, Albert C. Ludolph, Cambridge University Press (11 de julio de 2005). Los ejemplos de enfermedades neurológicas adecuadas para los métodos descritos en el presente documento incluyen enfermedades neurodegenerativas como la esclerosis lateral amiotrófica (ELA), la enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Alzheimer y la enfermedad de Huntington. Otros ejemplos incluyen enfermedades neurológicas desmielinizantes que incluyen, además de la MS, las siguientes enfermedades: leucoencefalitis hemorrágica aguda, enfermedad de Hurst, encefalomielitis diseminada aguda, neuritis óptica, enfermedad de Devic, lesiones de la médula espinal, mielitis necrosante aguda, mielitis transversa, mielopatía progresiva crónica, leucoencefalopatía multifocal (PML), mielopatía por radiación, mielopatía asociada a HTLV-1, desmielinización aislada monofásica, mielinólisis pontina central y leucodistrofia (por ejemplo, adrenoleucodistrofia, leucodistrofia metacromática, enfermedad de Krabbe, enfermedad de Canavan, enfermedad de Alexander, enfermedad de Pelizaeus-Merzbacher, enfermedad de la materia blanca que desaparece, síndrome oculodentodigital, síndrome de Zellweger), polineuropatía desmielinizante inflamatoria crónica (CIDP), polirradiculoneuropatía desmielinizante inflamatoria aguda (AIDP), atrofia óptica de Leber y enfermedad de Charcot-Marie-Tooth.
Los ejemplos adicionales de enfermedades adecuadas para los métodos descritos en este documento incluyen polineuritis y trastornos mitocondriales con desmielinización. Estos trastornos pueden presentarse junto con la diabetes y posiblemente agravarse por ella, por ejemplo, diabetes mellitus insulinodependiente (IDDM; diabetes tipo I) u otras enfermedades.
Un compuesto de prueba puede analizarse adicionalmente en un modelo animal de MS, conocido como encefalomielitis autoinmune experimental (EAE) (Tuohy et al., J. Immunol., 1988, 141:1126-1130, Sobel et al. J. Immunol., 1984, 132:2393-2401 y Traugott, Cell Immunol., 1989119:114-129). La EAE crónica recurrente proporciona un modelo experimental bien establecido para probar agentes que serían útiles para el tratamiento de la MS. La EAE de ratón es una enfermedad desmielinizante autoinmune inducida con muchas similitudes con la MS humana en sus manifestaciones clínicas. Tanto en la EAE como en la MS, la enfermedad clínica se asocia con disfunción de la barrera hematoencefálica (BBB, por sus siglas en inglés), infiltración del sistema nervioso central por células mononucleares (principalmente macrófagos y linfocitos T y productos séricos) y desmielinización (Baker et al. J. Neuroinmunol., 1990, 28:261; Mantequilla y col., J. Neurol. Sci., 1991, 104:9; Harris et al., Ann. Neurol., 1991, 29:548; Kermonde y col., Brain, 1990, 113:1477).
Los signos clínicos de la MS y la patología desmielinizante en la EAE resultan de la inmunización con proteínas de mielina o péptidos de mielina del SNC (p. ej., MBP, PLP y MOG) en condiciones Th1 (modelo de inmunización directa), o mediante transferencia adoptiva de células Th1 específicas para los antígenos del SNC (modelo de transferencia adoptiva) (Ben-Nun et al., Eur. J. Immunol., 1981, 11:195-199; Ando y col., Cell Immunol., 1989, 124:132-143; Zamvil y col., Nature, 1985, 317:355-358; Zamvil y col., Ann. Rev. Immunol., 1990, 8:579-621). Por ejemplo, en el modelo de ratón SJL de EAE, la inmunización con el péptido PLP 139-151 del SNC o la transferencia adoptiva de células Th1 específicas de PLP da como resultado un curso de la enfermedad que consiste en una fase aguda con pérdida del tono de la cola del día 10 al día 12, seguida de parálisis de las extremidades posteriores e infiltración de células mononucleares del SNC (Tuohy et al., J. Immunol., 1988, 141:1126-1130, Sobel et al., J. Immunol., 1984, 132:2393-2401 y Traugott , Cell Immunol., 1989, 119:114-129). La resolución de los signos clínicos y la recuperación se produce del día 20 al día 25 y los animales pueden sufrir varias recaídas menos graves que la fase inicial. La EAE se ha utilizado para evaluar nuevos enfoques terapéuticos para la enfermedad autoinmune mediada por células T debido a las similitudes clínicas e histopatológicas con la MS desmielinizante humana.
La capacidad de un compuesto para retrasar o prevenir la neurodegeneración (incluida la desmielinización y la muerte neuronal) se puede evaluar en el modelo EAE u otro modelo animal, que incluye, por ejemplo, la enfermedad desmielinizante inducida por el virus de la encefalomielitis murina de Thieler (TMEV, por sus siglas en inglés), la hepatitis murina (MHV, por sus siglas en inglés), Virus Semliki Forest o virus Sindbis como se describe, por ejemplo, en Ercoli et al., J. immunol., 2006, 175:3293-3298.
Un compuesto puede probarse opcionalmente en al menos un modelo animal adicional (véase, en general, Immunologic Defects in Laboratory Animals, eds. Gershwin et al., Plenum Press, 1981), por ejemplo, como el siguiente: el modelo de ratón SWR X NZB (SNF1) (Uner et al., J. Autoimmune Disease, 1998, 11(3):233-240), el modelo de ratón transgénico KRN (K/BxN) (Ji et al., Immunol. Rev., 1999, 69:139); ratones NZB X NZW (B/W), un modelo para SLE (Riemekasten et al., Arthritis Rheum., 2001, 44(10):2435-2445); el modelo de ratón NOD de diabetes (Baxter et al., Autoimmunity, 1991, 9(1):61-67), etc.); o modelos de ratón de esclerosis múltiple (véase, por ejemplo, Linker et al., Eur. J. Immunol., 2002, 8 (6): 620-624, y Eugster et al., Nat. Med., 1999, 29: 626-632; y Gold et al., Brain, 2006, 129: 1953-1971).
Las dosis preliminares, por ejemplo, determinadas en ensayos con animales, y el escalado de las dosis para la administración humana se realizan de acuerdo con las prácticas aceptadas en la técnica. La toxicidad y la eficacia terapéutica pueden determinarse mediante procedimientos farmacéuticos estándar en cultivos celulares o animales de experimentación, por ejemplo, para determinar la DL50 (la dosis letal para el 50 % de la población) y la ED50 (la dosis terapéuticamente eficaz en el 50 % de la población). La relación de dosis entre efectos tóxicos y terapéuticos es el índice terapéutico y se puede expresar como la relación DL50/DE50. En algunas realizaciones, se usan composiciones que exhiben grandes índices terapéuticos.
La dosis terapéuticamente eficaz se puede estimar inicialmente a partir de ensayos de cultivos celulares. Se puede formular una dosis en modelos animales para lograr un rango de concentración de plasma circulante que incluya la CI50 (es decir, la concentración del compuesto terapéutico que logra una inhibición de los síntomas a la mitad del máximo) según se determina en ensayos de cultivos celulares o modelos animales. Los niveles en plasma pueden medirse, por ejemplo, mediante ELISA o HPLC. Los efectos de cualquier dosificación particular pueden controlarse mediante un bioensayo adecuado. Ejemplos de dosis son: aproximadamente 0,1 x CI50, aproximadamente 0,5 x CI50, aproximadamente 1 x CI50, aproximadamente 5 x CI50, 10 x CI50, aproximadamente 50 x CI50 y aproximadamente 100 x CI50.
Los datos obtenidos de los ensayos in vitro o estudios en animales se pueden usar para formular una gama de dosis para uso en seres humanos. Las dosis terapéuticamente eficaces logradas en un modelo animal se pueden convertir para su uso en otro animal, incluidos los seres humanos, utilizando factores de conversión conocidos en la técnica (véase, por ejemplo, Freireich et al., Cancer Chemother. Reports, 1966, 50(4):219-244 y Tabla 2 para Factores de Dosificación de Área de Superficie Equivalente).
Tabla 2
Figure imgf000009_0001
La dosificación de dichos compuestos puede encontrarse dentro de un rango de concentraciones circulantes que incluyen la DE50 con poca o ninguna toxicidad. La dosificación puede variar dentro de este rango dependiendo de la forma de dosificación empleada y la vía de administración utilizada. Generalmente, una cantidad terapéuticamente eficaz puede variar con la edad, el estado y el sexo del sujeto, así como con la gravedad del estado médico del sujeto. Los ejemplos de dosificaciones farmacéuticamente aceptables para los compuestos descritos en el presente documento son de 1 |jg/kg a 25 mg/kg, dependiendo de los compuestos, la gravedad de los síntomas y la progresión de la enfermedad. Las dosis apropiadas terapéuticamente efectivas pueden ser seleccionadas por un médico tratante y varían aproximadamente de 1 jg/kg a 20 mg/kg, de 1 jg/kg a 10 mg/kg, de 1 jg/kg a 1 mg/kg, de 10 jg /kg a 1 mg/kg, de 10 jg/kg a 100 jg/kg, de 100 jg a 1 mg/kg. Además, ciertas dosis específicas se indican en los Ejemplos.
Para DMF o MMF, una cantidad eficaz puede oscilar entre 1 mg/kg y 50 mg/kg (por ejemplo, entre 2,5 mg/kg y 20 mg/kg o entre 2,5 mg/kg y 15 mg/kg). Las dosis efectivas también variarán, como reconocen los expertos en la materia, dependiendo de la vía de administración, el uso de excipientes y la posibilidad de uso conjunto con otros tratamientos terapéuticos, incluido el uso de otros agentes terapéuticos. En particular, una dosis eficaz de DMF o MMF para administrar a un sujeto por vía oral es de 480 mg al día. Como se describe aquí pero no se reivindica, se pueden administrar 720 mg por día en administraciones separadas de 2, 3, 4 o 6 dosis iguales.
La dosificación puede ser determinada por un médico y ajustada, según sea necesario, para adaptarse a los efectos observados del tratamiento. Las composiciones pueden administrarse como una dosis en bolo, para maximizar los niveles circulantes durante el mayor tiempo posible después de la dosis. La infusión continua también puede usarse después de la dosis en bolo.
Las composiciones utilizadas en los métodos descritos en el presente documento comprenden además un excipiente farmacéuticamente aceptable. Como se usa en el presente documento, la frase "excipiente farmacéuticamente aceptable" se refiere a todos y cada uno de los disolventes, medios de dispersión, recubrimientos, agentes antibacterianos y antifúngicos, agentes isotónicos y retardadores de la absorción que son compatibles con la administración farmacéutica. El uso de dichos medios y agentes para sustancias farmacéuticamente activas es bien conocido en la técnica. Las composiciones también pueden contener otros compuestos activos que proporcionen funciones terapéuticas suplementarias, adicionales o mejoradas. Las composiciones farmacéuticas también pueden incluirse en un recipiente, paquete o dispensador junto con las instrucciones de administración.
Se formula una composición farmacéutica para que sea compatible con su vía de administración prevista. Los métodos para llevar a cabo la administración son conocidos en la técnica. La "administración" no se limita a ningún sistema de administración en particular y puede incluir, entre otros, parenteral (incluida la inyección subcutánea, intravenosa, intramedular, intraarticular, intramuscular o intraperitoneal), rectal, tópica, transdérmica u oral (por ejemplo, en cápsulas (como polvo, gránulos, microtabletas, micropellets, etc.), suspensiones o tabletas).
Se dan ejemplos de algunas de las formulaciones que contienen DMF y/o MMF, por ejemplo, en las Patentes de EE.UU. Nos. 6.509.376 y 6.436.992.
La administración a un individuo puede ocurrir en una dosis única o en administraciones repetidas, y en cualquiera de una variedad de formas de sal fisiológicamente aceptables, y/o con un vehículo y/o aditivo farmacéutico aceptable como parte de una composición farmacéutica. Las formas de sal fisiológicamente aceptables y las técnicas y excipientes de formulación farmacéutica estándar son bien conocidas por los expertos en la materia.
Los siguientes Ejemplos tienen fines ilustrativos y no limitan las invenciones reivindicadas.
Ejemplos
Ejemplo 1
Se trataron células DLD1 de carcinoma de colon humano con DMF o MMF a las concentraciones indicadas (5, 15 o 50 |jM) durante 16 horas, se enjuagaron con PBS y se recogieron en un tampón de muestra SDS reductor. Los lisados se sometieron a SDS PAGE y las proteínas separadas se transfirieron electroforéticamente a membranas de nitrocelulosa para análisis de Western blot. Para detectar Nrf2 y NQO1, las membranas se incubaron con los respectivos anticuerpos primarios durante la noche a 4°C, se lavaron y se incubaron con anticuerpos secundarios conjugados con peroxidasa seguidos del sustrato de peroxidasa quimioluminiscente. La detección de la luminiscencia de la banda de proteína objetivo y la adquisición de imágenes se realizaron utilizando una estación de imágenes equipada con CCD Kodak2000R. Los resultados que se muestran en la Figura 1 demuestran que DMF y MMF son potentes activadores de Nrf2 en concentraciones dentro del rango de exposición clínica.
Ejemplo 2
Se cultivaron células DLD1 en MEM suplementado con suero bovino fetal al 10%. Las células se transfectaron con los ARNsi indicados usando el reactivo Lipofectamine (Invitrogen) según las instrucciones del fabricante y 30 horas más tarde se estimularon con DMF 30 jM durante 40 horas. Las células se recolectaron y procesaron para el análisis de Western blot de los niveles de Nrf2 y NQO1 como se describe en el Ejemplo 1. Las fuentes y la identidad de los reactivos utilizados en los Ejemplos 1 y 2 se especifican en la Tabla 3 a continuación:
Figure imgf000010_0001
Los resultados se muestran en la Figura 2 (para facilitar la representación, la imagen del Western blot está invertida). Los resultados demuestran que la regulación positiva de NQO1 inducida por DMF requiere Nrf2 y puede imitarse mediante la activación de Nrf2 a través de la represión de Keap1. Por lo tanto, DMF actúa como un agonista de Nrf2 que provoca la

Claims (9)

REIVINDICACIONES
1. Una composición farmacéutica para usarse en el tratamiento de la esclerosis múltiple, la composición comprendiendo: (a) dimetil fumarato o monometil fumarato, y
(b) uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables,
donde la composición se va a administrar por vía oral a un sujeto que necesita tratamiento para la esclerosis múltiple, y donde la dosis de dimetilfumarato o monometilfumarato que se va a administrar es de 480 mg al día.
2. La composición farmacéutica para usarse de conformidad con la reivindicación 1, donde la composición comprende dimetil fumarato y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.
3. La composición farmacéutica para usarse de conformidad con la reivindicación 1, donde la composición comprende monometi lfumarato y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.
4. La composición farmacéutica para usarse de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, donde la composición se va a administrar en forma de tableta, suspensión o cápsula.
5. Dimetil fumarato o monometil fumarato para usarse en el tratamiento de la esclerosis múltiple, donde el dimetil fumarato o el monometil fumarato se va a administrar por vía oral a un sujeto que necesita tratamiento para la esclerosis múltiple a una dosis de 480 mg al día.
6. Dimetil fumarato o monometil fumarato para usarse de conformidad con la reivindicación 5, donde el dimetil fumarato o el monometil fumarato es el único compuesto neuroprotector que se va a administrar.
7. Dimetil fumarato para usarse de conformidad con la reivindicación 6, donde el dimetil fumarato es el único compuesto neuroprotector que se va a administrar.
8. Monometil fumarato para usarse de conformidad con la reivindicación 6, donde el monometil fumarato es el único compuesto neuroprotector que se va a administrar.
9. El dimetil fumarato o monometil fumarato para usarse de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 5 a 8, donde el dimetil fumarato o el monometil fumarato se va a administrar en forma de comprimido, suspensión o cápsula.
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