JP2535141B2 - フマル酸含有徐放性製剤 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】現在有用とされる薬効物質の中に
は生物学的半減期の短いものがあり、１日に数回服用し
なければならないことがある。けれども、服用回数を減
らすことができれば、患者の負担を軽くすることができ
るばかりでなく、患者のコンプライアンスを向上させ治
療効果を高めることができる。

【０００２】そのためには医薬品を徐放化し、有効な血
中濃度を長時間維持することが必要となる。

【０００３】本発明は、徐放化基剤としてフマル酸を含
有させることによって薬効物質が徐放化されるようにし
た製剤及びフマル酸を使用する医薬品製剤の徐放化方法
に関するものである。

【０００４】

【従来の技術】薬物の有効血中濃度を長時間にわたり保
つために徐放性製剤に関する種々の製剤技術が提案され
ている。そして、これら製剤の多くは種々の高分子物質
が使用されている。例えば、ヒドロキシプロピルセルロ
ース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキ
シプロピルメチルセルロースフタレート、プルラン、ゼ
ラチン、コラーゲン、カゼイン、寒天、アラビアゴム、
デキストリン、エチルセルロース、メチルセルロース、
キチン、キトサン、マンナン、カルボキシメチルエチル
セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、
ポリエチレングリコール、アルギン酸ソーダ、ポリビニ
ルアルコール、セルロースアセテート、ポリビニルピロ
リドン、シリコーン、ポリビニルアセタールジエチルア
ミノアセテート、アルブミン等である。〔サスティンド
・アンド・コントロールド・リリース・ドラッグデリバ
リー・システムズ（Ｓｕｓｔａｉｎｅｄ ａｎｄ Ｃｏ
ｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌ
ｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ（１９７８）ＭＡＲＣＥＬ
ＤＥＫＫＥＲ，ＩＮＣ．，薬局Ｖｏｌ．３５，Ｎｏ．
２，５７５−５８３（１９８４），特開昭５９−６２５
２１号公報等〕

【０００５】

【発明が解決しようとする課題】これら高分子物質を使
用して徐放性製剤を製造する場合、いくつかの問題があ
る。それは多くの高分子物質、特に水溶性高分子物質
はそのもの自身が高い水分量を保有しているため、配合
された薬効物質が加水分解等の分解を受け易く、長期保
存に耐えないことが多々ある。高分子物質は分子量分
布があり、一定の基準があるものの、分子量分布及び平
均分子量はロットによって異なることが一般的である。
従って、このような高分子物質を使用した徐放性製剤は
製造工程を十分管理しても、溶出性が一定でなく、変動
幅の大きいものとなってしまう。高分子物質を使用し
た製剤を生体内に埋め込んで使用する場合、多くの高分
子物質は生体内で全く分解されないか、あるいは分解さ
れても僅かであるため、薬効物質放出後は再び生体内か
ら取り出す必要がある。また、生体内で分解される高分
子物質であっても、その分解が分解酵素に依存すること
が多く、薬効物質の溶出速度も分解酵素に依存すること
になる。さらに、この分解は全てが単量体になるとは限
らず一部分解はされているものの、高分子のまま組織内
に吸収されることが十分考えられ、これらの高分子物質
が抗原となってアナフィラキシーショックを起こす危険
性がないとは言えない〔製薬工場Ｖｏｌ．３，Ｎｏ．１
０，５５２−５５７（１９８３），化学の領域，増刊１
３４号，１５１−１５７南江堂〕。マトリックスタイ
プや半透膜を通して薬効物質を放出する徐放性製剤はそ
の放出性が薬効物質の溶解性に依存するため特に難溶性
の薬物については用いることができない等である。

【０００６】

【課題を解決するための手段】本発明者等は上記の問題
点を解決すべく徐放性製剤の製法について鋭意研究した
ところ、低分子物質であるフマル酸を徐放化基剤として
使用することにより、薬効物質が長時間にわたって徐放
化されることを見い出した。なお、フマル酸以外の他の
有機酸であるクエン酸、マレイン酸、コハク酸、酒石
酸、リンゴ酸等には徐放化効果は認められなかった。

【０００７】本発明の徐放性製剤は、薬効物質及び賦形
剤の所定量を秤量し、さらに所定の範囲量になる量のフ
マル酸を秤取し、通常の方法で混合する。ここにおいて
賦形剤は添加しても、しなくてもよいが、好ましい賦形
剤としては乳糖、マンニトール、イノシトール、クエン
酸カルシウム、リン酸水素カルシウム、硬化油、ステア
リン酸等である。また、本発明において使用するフマル
酸は製剤総重量の１０％以上で好ましい徐放化効果が得
られる。

【０００８】本発明の徐放性製剤は、ほとんどの医薬品
に利用することができるので、主薬となる医薬品につい
て制限されることはなく、降圧剤、解熱鎮痛消炎剤、免
疫調節剤、副腎ホルモン、糖尿病用剤、血管拡張剤、強
心剤、不整脈用剤、動脈硬化用剤、解毒剤等様々な薬効
分野の医薬品に利用できる。

【０００９】かくして得られた混合末に滑沢剤、例えば
ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、
タルク等を加え、圧縮成形することにより錠剤とするこ
とができる。場合によっては、埋め込み製剤とすること
もできる。

【００１０】さらに白糖、芳香剤、着色剤などを加えて
一定の形状に圧縮成形し、トローチ剤とすることもでき
る。場合によっては、口腔内投与とすることもできる。

【００１１】また、薬効物質を含有するＡ層と薬効物質
を含有しないＢ層とを積層し、圧縮成形することによっ
て、一定時間後の薬効物質の溶出性を高めた積層錠剤と
することができる。

【００１２】場合によっては、本発明の組成層及び薬効
物質を含有する速放層を圧縮成形してなる徐放性多層錠
又は、本発明の組成層、フマル酸を含有する層及び薬効
物質を含有する速放層の３層を圧縮成形してなる徐放性
多層錠とすることもできる。

【００１３】さらに前記の混合末に結合剤、例えばヒド
ロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル
セルロース、トウモロコシデンプン等の水溶液あるいは
有機溶媒溶液を加え練合した後、顆粒化、乾燥、整粒を
行い、顆粒剤とすることができる。

【００１４】また、上記の組成顆粒及び薬効物質を含有
する速放性顆粒からなる徐放性顆粒剤、腸溶性基剤例え
ばヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート，カ
ルボキシメチルエチルセルロース等でコーティングして
なる徐放性腸溶性顆粒剤，上記の組成顆粒を水不溶性基
剤で被覆してなる徐放性顆粒剤，水不溶性基剤で被覆し
てなる顆粒及び薬効物質を含有する速放性顆粒からなる
徐放性顆粒剤、薬効物質を含有する速放性顆粒をフマル
酸からなる層で被覆してなる徐放性顆粒剤などとするこ
とができる。

【００１５】また、上記の徐放性顆粒剤を圧縮成形して
なる徐放性錠剤、上記の徐放性顆粒剤及び水不溶性基剤
の混合物を圧縮成形してなる徐放性錠剤、さらに得られ
た徐放性錠剤を腸溶性基剤又は水不溶性基剤で被覆して
なる徐放性錠剤とすることもできる。

【００１６】また、上記の徐放性錠剤を中心錠とし、周
囲を糖衣層で被覆してなる徐放性糖衣錠、周囲を薬効物
質を含有する糖衣錠で被覆してなる徐放性糖衣錠，上記
の徐放性錠剤を核とし、周囲を薬効物質を含有する速放
性組成物で被覆し、圧縮成形してなる徐放性有核錠、上
記の徐放性錠剤を核とし、周囲をフマル酸で被覆し、さ
らにその外側周囲を薬効物質を含有する速放性組成物で
被覆し、圧縮成形してなる徐放性有核錠とすることもで
きる。

【００１７】上記の組成顆粒をカプセルに充填すること
によりカプセル剤とすることもできる。

【００１８】さらに上記の徐放性顆粒剤を坐薬基剤中に
含有する徐放性坐薬、上記の徐放性錠剤を坐薬で被覆し
てなる徐放性坐薬とすることもできる。

【００１９】本発明の徐放性製剤の範囲には含まれない
がフマル酸及びＤＬ−トリプトファンを任意の比率で使
用してもよい。フマル酸及びＤＬ−トリプトファンの混
合する比率を変えることによって酸性の溶出溶液中での
溶出速度を速くし、中性付近の溶出溶液中での溶出速度
を遅くしたり、逆に酸性の溶出溶液中での溶出速度を遅
くし、中性付近の溶出溶液中での溶出速度を速くするこ
とがてきる。また、溶出溶液のｐＨに関係なくほぼ同じ
溶出速度にすることも可能である。

【００２０】したがって、フマル酸とＤＬ−トリプトフ
ァンの双方を含む徐放性製剤の放出性はフマル酸及びＤ
Ｌ−トリプトファンの比率を変えることによりコントロ
ールすることが可能である。

【００２１】本発明の徐放性製剤は、フマル酸のゆっく
りとした消失と共に薬効物質が放出されるため、薬効物
質は水溶性物質でも難溶性物質でもよく特に制限はな
い。

【００２２】なお、本発明を実施するにあたって必要に
応じ着色剤、矯味剤、安定化剤等を添加してもよいこと
は言うまでもない。

【００２３】以下実施例、参考例により説明するが、本
発明はこれらに限定されるものではない。

【００２４】

【実施例１】 積層錠剤（１錠中） 下層（ｍｇ） 中層（ｍｇ） 上層（ｍｇ） 臭化水素酸スコポラミン ０．２ − ０．１ フマル酸 ６０ ２５ − リン酸水素カルシウム（無水） ２９．４ ９．８ − 乳糖 − − ２４．７ 結晶セルロース − − １０ステアリン酸カルシウム ０．４ ０．２ ０．２ 計 ９０ｍｇ ３５ｍｇ ３５ｍｇ 臭化水素酸スコポラミン０．２ｇにリン酸水素カルシウ
ム（無水）２９．４ｇを少量ずつ加え、乳鉢中で良く混
合し、倍散とした。この倍散２９．６ｇ、フマル酸６０
ｇ及びステアリン酸カルシウム０．４ｇをポリ袋中で良
く混合した。この混合末をａ混合末とする。

【００２５】フマル酸２５ｇ、リン酸水素カルシウム
（無水）９．８ｇ及びステアリン酸カルシウム０．２ｇ
をポリ袋中で良く混合した。この混合末をｂ混合末とす
る。

【００２６】臭化水素酸スコポラミン０．１ｇに結晶セ
ルロース１０ｇを少量ずつ加え、乳鉢中で良く混合し、
倍散とした。この倍散１０．１ｇ、乳糖２４．７ｇ及び
ステアリン酸カルシウム０．２ｇをポリ袋中で良く混合
した。この混合末をｃ混合末とする。

【００２７】直径８ｍｍの臼及び平型杵をセットした単
発打錠機で、まずａ混合末９０ｍｇを臼中に充填し、軽
く予圧成形した後、ｂ混合末３５ｍｇをその上に充填
し、同様に軽く予圧成形した。更にｃ混合末３５ｍｇを
その上に充填し、総圧約１．２トンで圧縮成形した。

【００２８】この積層錠剤の溶出状態は図１の通りであ
る。

【００２９】図１は本発明品の積層錠剤について、第１
０改正、日本薬局方、溶出試験法、第１法（回転バスケ
ット法）の試験器を使用し、試験液には蒸留水５００ｍ
ｌを用い、バスケットの回転数１００ｒｐｍで行なった
溶出試験結果を示したものである。

【００３０】

【実施例２】 積層錠剤（１錠中） 下層（ｍｇ） 上層（ｍｇ） ニコランジル １０ − フマル酸 ９９．５ ３９．８ ステアリン酸マグネシウム ０．５ ０．２ 計 １１０ｍｇ ４０ｍｇ ニコランジル１０ｇ、フマル酸９９．５ｇ及びステアリ
ン酸マグネシウム０．５ｇをポリ袋中で良く混合した。
この混合末をａ混合末とする。

【００３１】フマル酸３９．８ｇ及びステアリン酸マグ
ネシウム０．２ｇをポリ袋中で良く混合した。この混合
末をｂ混合末とする。

【００３２】直径８ｍｍの臼及び平型杵をセットした単
発打錠機で、まずａ混合末１１０ｍｇを臼中に充填し、
軽く予圧成形した後、ｂ混合末４０ｍｇをその上に充填
し、総圧約１．２トンで圧縮成形した。

【００３３】

【比較例１】 錠剤（１錠中） ニコランジル １０ｍｇ 乳 糖 ９４．３ 結晶セルロース ４５ ステアリン酸マグネシウム ０．７ 計 １５０ｍｇ 比較のために、ニコランジル１０ｇ、乳糖９４．３ｇ、
結晶セルロース４５ｇ及びステアリン酸マグネシウム
０．７ｇをポリ袋で良く混合した。この混合末を直径８
ｍｍの臼及び平型杵をセットした単発打錠機で１錠重量
１５０ｍｇになるように総圧約１．２トンで圧縮成形
し、普通錠を得た。

【００３４】これらの錠剤の溶出状態は図２及び図３の
通りである。

【００３５】図２は、本発明の積層錠剤及び比較例１の
普通錠について実施例１と同様の方法で行った溶出試験
結果を示したものである。

【００３６】図３は、本発明品の積層錠剤及び比較例１
の普通錠をそれぞれビーグル犬６頭に経口投与した時の
プラズマ中のニコランジル濃度の平均値を示したもので
ある。

【００３７】

【参考例１】 顆粒剤（１００ｍｇ中） インドメタシン ２５ｍｇ ＤＬ−トリプトファン ３５ 硬化油（水素添加大豆油） ３８ エチルセルロース ２ 計 １００ｍｇ インドメタシン７５０ｇ、ＤＬ−トリプトファン１，０
５０ｇ及び硬化油（水素添加大豆油）１，１４０ｇを練
合機に入れ、１０分間混合した後、１０％エチルセルロ
ース（ＥＴＨＯＣＥＬ・１０ＣＰＳ；ダウ・ケミカル
製）エタノール溶液６００ｇを加えて１０分間練合し
た。練合物を直径１．０ｍｍのネットを装着した円筒顆
粒機にて顆粒化し、棚型乾燥機にて４５℃で６時間乾燥
した後、１２メッシュの篩で整粒し、顆粒剤を得た。

【００３８】この顆粒剤の溶出状態は図４の通りであ
る。

【００３９】図４は参考例１の顆粒剤（１００ｍｇ）に
ついて第１０改正・日本薬局方、溶出試験法・第１法
（回転バスケット法）の試験器を使用し試験液には第１
液（ｐＨ約１．２）及び第２液（ｐＨ約６．８）５００
ｍｌを用い、バスケットの回転数１００ｒｐｍで行なっ
た溶出試験結果を示したものである。

【００４０】

【参考例２】参考例１で得られた顆粒２，５００ｇにフ
ローコーター・ＦＬＯ−５（大川原製作所製）を使用し
て、６％ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレー
ト・ＨＰ−５５（信越化学製）塩化メチレン／エタノー
ル１：１溶液でコーティングし、顆粒の１５％（Ｗ／
Ｗ）相当量被覆し、腸溶性顆粒剤を得た。

【００４１】この腸溶性顆粒剤の溶出状態は図５の通り
である。

【００４２】図５は本発明品の腸溶性顆粒剤（１１５ｍ
ｇ）について、参考例１と同様の方法で行なった溶出試
験結果を示したものである。

【００４３】

【参考例３】参考例１で得られた顆粒３００ｇ及び参考
例２で得られた腸溶性顆粒８０５ｇをポリ袋中で混合・
配合し、この配合顆粒を２号カプセルに１カプセル当た
り１１０．５ｍｇになるように充填した。

【００４４】このカプセル剤の溶出状態は図６の通りで
ある。

【００４５】図６は本発明品のカプセル剤について初め
の２時間は第１液を使用し、その後は第２液を使用した
他は、参考例１と同様の方法で行なった溶出試験結果を
示したものである。

【００４６】

【参考例４】 フェノバルビタール１ｇにＤＬ−トリプトファン９９ｇ
を少量ずつ加えて乳鉢中で混合した。この混合末を直径
７ｍｍの臼及び平型杵をセットした単発打錠機で１錠重
量１００ｍｇになるように総圧１．５トンで圧縮成形し
た。

【００４７】この錠剤をラットの背部皮下に埋め込んだ
ときの経時的な溶出状態は図７の通りである。

【００４８】図７は参考例４の錠剤をラット（４匹）の
背部皮下４ケ所に埋め込み経時的に取り出したときの錠
剤中に含有されているフェノバルビタールの残存率を示
したものである。

【００４９】尚、錠剤のまわりに線維素の形成は認めら
れなかった。また、埋め込み１４日目では、ラットの背
部皮下にフェノバルビタール及びＤＬ−トリプトファン
は肉眼的に全く認められなかった。

【００５０】

【参考例５】 アミノピリン３ｇ、マクロゴール６０００ １７ｇ及び
ＤＬ−トリプトファン２５ｇをポリ袋中で良く混合し
た。この混合末を長径８ｍｍ、短径３ｍｍの楕円形の臼
及び杵をセットした単発打錠機で１錠重量４５ｍｇにな
るように総圧約０．６トンで圧縮成形した。

【００５１】また比較のためＤＬ−トリプトファンの替
わりにマクロゴール６０００を使用したものを同様に圧
縮成形した。

【００５２】参考例５の製品及び比較例の錠剤を前日よ
り絶食させたラット（５匹）の直腸にそれぞれ投与し、
投与後１２時間まで排出されないことを確認した後、翌
日観察したところ、参考例５の錠剤は少量のフンと共に
排出されていたが、比較例の錠剤は少量のフンの他は特
に認めることができなかった。また、解剖の結果、消化
管中にも存在せず溶解したものと考えられる。

【００５３】なお、参考例５の錠剤は大きさが投与時の
ほぼ半分ほどに小さくなっており、その中のアミノピリ
ンの残存率は４８．９±４．２％であった。

【００５４】

【参考例６】 錠 剤（１錠中） ニコランジル １０ｍｇ ＤＬ−トリプトファン ６８．５ ステアリン酸 １０ ヒドロキシプロピルセルロース １ ステアリン酸マグネシウム ０．５ 計 ９０ｍｇ ＤＬ−トリプトファン３，４２５ｇ及びステアリン酸５
００ｇを練合機に入れ、１０分間混合した後、１０％ヒ
ドロキシプロピルセルロース（日曹ＨＰＣ−Ｌ；日本曹
達製）水溶液５００ｇを加え１０分間練合した。この練
合物を３２メッシュの篩で篩過、造粒し、棚型乾燥機に
て４５℃で６時間乾燥した後、３２メッシュで整粒し、
細粒を得た。

【００５５】この細粒３，９７５ｇ、ニコランジル５０
０ｇ及びステアリン酸マグネシウム２５ｇをポリ袋中で
良く混合した。この混合物を直径６ｍｍの臼及び糖衣Ｒ
杵（Ｒ：４．５ｍｍ）をセットしたロータリー打錠機Ｒ
Ｔ−１５−Ｈ１型（菊水製作所製）で１錠重量９０ｍｇ
になるように圧縮成形した。

【００５６】得られた錠剤４，０００ｇをパーフェクト
コーターＰＴＣ−１０型（大川原製作所製）に入れ、下
記のコーティング液で１錠当り１０ｍｇ相当量被覆し、
腸溶性錠剤を得た。

【００５７】 （コーティング液組成） オイドラギットＬ３０Ｄ １，５００ｇ ポリエチレングリコール６０００ ５０ タ ル ク １５０ 蒸 留 水 １，５００ 計 ３，２００ｇ この腸溶性錠剤の溶出状態は図８の通りである。

【００５８】図８は参考例６の腸溶性錠剤について、参
考例３と同様にして行なった溶出試験結果を示したもの
である。

【００５９】

【参考例７】 錠 剤 （１錠中） アセチルサリチル酸 １００ｍｇ フマル酸 １００ ＤＬ−トリプトファン ９８ ステアリン酸マグネシウム ２ 計 ３００ｍｇ アセチルサリチル酸１００ｇ、フマル酸１００ｇ、ＤＬ
−トリプトファン９８ｇ及びステアリン酸マグネシウム
２ｇをポリ袋中で混合した。この混合末を直径１０ｍｍ
の臼及び平型杵をセットした単発打錠機で１錠重量３０
０ｍｇになるように総圧約１．８トンで圧縮成形した。

【００６０】また比較のため、フマル酸及びＤＬ−トリ
プトファンの替りにメチルセルロース（メトローズＳＭ
−８０００；信越化学製）を使用したものを同様に圧縮
成形した（比較例２）。

【００６１】これらの錠剤の溶出状態は図９の通りであ
る。

【００６２】図９は本発明品及び比較例２の錠剤につい
て、第１０改正、日本薬局方、崩壊試験法の試験器を使
用し、試験液には蒸留水を用いて行った溶出試験結果を
示したものである。

【００６３】第１表は参考例７の錠剤及び比較例２の錠
剤をガラスビンに入れ、密栓したものを４０℃、３ケ月
間及びガラスビンに入れ開放状態のまま４０℃、相対湿
度（ＲＨ）６１．５％のデシケータ中で３ケ月間それぞ
れ加速し、安定性を調べた結果を示したものである。

【００６４】

【表１】

【００６５】

【参考例８】 錠 剤（１錠中） （ａ） （ｂ） （ｃ） 硝酸イソソルビド ２０ｍｇ ２０ｍｇ ２０ｍｇ フマル酸 ９０ ７０ ５０ ＤＬ−トリプトファン １０ ３０ ５０ クエン酸カルシウム ２９ ２９ ２９ ステアリン酸カルシウム １ １ １ 計 １５０ｍｇ １５０ｍｇ １５０ｍｇ 硝酸イソソルビド２０ｇ、フマル酸９０ｇ、ＤＬ−トリ
プトファン１０ｇ、クエン酸カルシウム２９ｇ及びステ
アリン酸カルシウム１ｇをポリ袋中で混合した。この混
合末を直径８ｍｍの臼及び平型杵をセットした単発打錠
機で１錠重量１５０ｍｇになるように総圧約１．２トン
で圧縮成形した〔参考例８−（ａ）〕。

【００６６】硝酸イソソルビド２０ｇ、フマル酸７０
ｇ、ＤＬ−トリプトファン３０ｇ、クエン酸カルシウム
２９ｇ及びステアリン酸カルシウム１ｇをポリ袋中で混
合した。この混合末を参考例８−（ａ）と同様に圧縮成
形した〔参考例８−（ｂ）〕。

【００６７】硝酸イソソルビド２０ｇ、フマル酸５０
ｇ、ＤＬ−トリプトファン５０ｇ、クエン酸カルシウム
２９ｇ及びステアリン酸カルシウム１ｇをポリ袋中で混
合した。この混合末を参考例８−（ａ）と同様に圧縮成
形した〔参考例８−（ｃ）〕。

【００６８】これらの錠剤の溶出状態は図１０、図１
１、図１２の通りである。

【００６９】図１０、図１１、図１２は参考例８−
（ａ），（ｂ），（ｃ）の錠剤について、第１０改正、
日本薬局方、溶出試験法、第２法（パドル法）の試験器
を使用し、試験液には第１液（ｐＨ約１．２）及び第２
液（ｐＨ約６．８）５００ｍｌを用い、パドル回転数１
００ｒｐｍで行なった溶出試験結果を示したものであ
る。

【００７０】図から分かるようにフマル酸とＤＬ−トリ
プトファンの比率を変えることによって、胃や腸での溶
出を自由にコントロールすることが可能である。

【００７１】

【参考例９】 トローチ剤（１錠中） 塩酸クロルヘキシジン ５ｍｇ フマル酸 ３０ ＤＬ−トリプトファン １２２ ヒドロキシプロピルセルロース ３ 計 １６０ｍｇ 塩酸クロルヘキシジン５ｇ、フマル酸３０ｇ及びＤＬ−
トリプトファン１２２ｇを乳鉢中で良く混合した後、５
％ヒドロキシプロピルセルロース（日曹ＨＰＣ−Ｌ；日
本曹達製）水溶液６０ｇを加えて良く練合した。練合物
を１４メッシュの篩でシフター顆粒とし、棚型乾燥機に
て５０℃で４時間乾燥した後、１０メッシュで整粒し
た。この顆粒を直径８ｍｍの臼及び平型杵をセットした
単発打錠機で１錠重量１６０ｍｇになるように総圧約
１．５トンで圧縮成形し、トローチ剤（含そう剤）を得
た。

【００７２】参考例９のトローチ剤は口中で徐々に溶解
し、約３時間にわたって口中に存在した。

【００７３】

【参考例１０】 錠 剤（１錠中） ニコランジル １５ｍｇ フマル酸 ９４ ＤＬ−トリプトファン ４０．５ ステアリン酸マグネシウム ０．５ 計 １５０ｍｇ ニコランジル１５ｇ、フマル酸９４ｇ、ＤＬ−トリプト
ファン４０．５ｇ及びステアリン酸マグネシウム０．５
ｇをポリ袋中で混合した。この混合末を直径８ｍｍの臼
及び平型杵をセットした単発打錠機で１錠重量１５０ｍ
ｇになるように総圧約１．２トンで圧縮成形した。この
錠剤の溶出状態は図１３の通りである。図１３は参考例
１０の錠剤について参考例８と同様にして行った溶出試
験結果を示したものである。

【００７４】

【参考例１１】 坐 剤 アミノピリン ５０ｍｇ ＤＬ−トリプトファン ４００ 結晶セルロース １３５ ヒドロキシプロピルメチルセルロース １５ ノバタＥ １４００ 計 ２０００ｍｇ ３５メッシュ篩過処理を行ったアミノピリン５０ｇ、Ｄ
Ｌ−トリプトファン４００ｇ及び結晶セルロース１３５
ｇを乳鉢中で良く混合した後、５％ヒドロキシプロピル
メチルセルロース・ＴＣ−５−Ｅ（信越化学社製）水溶
液３００ｇを添加し、練合した。

【００７５】練合物を直径０．７ｍｍのネットを装着し
た同筒顆粒機にて顆粒化した。この顆粒をマルメライザ
ー（Ｑ−２３６型；不二パウダル社製）で球形化処理
し、次いで棚型乾燥機にて５０℃で４時間乾燥した後、
１２メッシュの篩で整粒し、ペレットを得た。

【００７６】ノバタＥ（ヘンケル社製）１４０ｇを６０
℃で加熱溶融させた後、ペレット６０ｇを加えて分散さ
せた。この分散液を坐剤用金型に流し込み、徐冷して重
さ２ｇの坐剤を得た。

【００７７】

【比較例３】 アミノピリン ５０ｍｇ ノバタＥ １９５０ 計 ２０００ｍｇ 比較のために、ノバタＥ１９５ｇを６０℃で加温溶融さ
せた後、アミノピリン５ｇを加え分散、溶解させた。こ
の液を坐剤用金型に流し込み、徐冷して重さ２ｇの坐剤
を得た。

【００７８】この坐剤の溶出状態は、図１４の通りであ
る。

【００７９】図１４は、参考例１１の坐剤について坐剤
放出試験器（ＴＭＳ−１０３型；富山産業社製）を用
い、セル内には３ｍｌの第２液（ｐＨ約６．８）及び坐
剤一つを入れ２５ｒｐｍで攪拌し、一方、放出相内には
３００ｍｌの第２液（ｐＨ約６．８）を入れ１００ｒｐ
ｍで攪拌し、全体を３７±０．１℃に保ちながら放出相
内に溶出してくるアミノピリン量を経時的に測定した結
果を示したものである。

【００８０】

【参考例１２】組成比（フマル酸：ＤＬ−トリプトファン）の異なる錠
剤の溶解時間変化 （処 方）

【表２】 （製 剤）上記組成比に従ってフマル酸およびＤＬ−ト
リプトファンを良く混合し、その混合末を直径７．０ｍ
ｍの臼および杵（平面杵）で１錠当たり１００ｍｇにな
るように総圧１トンで圧縮成形した。

【００８１】（溶解時間の測定）日本薬局方（第１０改
正）記載の崩壊度試験法に従って測定を行い、崩壊度試
験器内の錠剤が消失した時間を溶解時間とした。

【００８２】なお、補助盤は使用しなかった。試験液に
は第１液（ｐＨ約１．２）、第２液（ｐＨ約６．８）お
よび蒸留水を使用した。

【００８３】（結 果）第１液（ｐＨ約１．２）中では
フマル酸の含有率が高くなるに従って溶解速度が遅くな
る。一方、第２液（ｐＨ約６．８）中ではＤＬ−トリプ
トファンの含有率が高くなるに従って急激に溶解速度が
遅くなる。このことはフマル酸およびＤＬ−トリプトフ
ァンの組成比を変化させることにより、環境ｐＨに応じ
た溶解時間を任意に設定できることを示すものである。
さらに試験液のｐＨによらず一定の溶解時間を示す組成
比が存在し、環境ｐＨの変化に関係なしに一定の溶解時
間を得ることもできる。図１５は製剤Ｎｏ．１〜７の錠
剤について上記の様にして行った崩壊度試験結果を示し
たものである。

【００８４】

【発明の効果】本発明の徐放性製剤は、フマル酸が徐々
に消失していくことにより薬物を放出するため、可溶
性、不溶性、酸性、塩基性等の物性に影響されることな
く、多くの薬物に応用することが可能である。

【図面の簡単な説明】

【図１】実施例１で得られた積層錠剤の溶出状態を示す
グラフである。

【図２】実施例２で得られた積層錠剤（──●──）及
び比較例１の普通錠剤（──○──）の溶出状態を示す
グラフである。

【図３】図２の場合とは異なる試験方法によって測定し
た実施例２で得られた積層錠剤（──●──）及び比較
例１の普通錠剤（──○──）の溶出状態を示すグラフ
である。

【図４】参考例１で得られた顆粒剤の第１液（──●─
─）及び第２液（──○──）での溶出状態を示すグラ
フである。

【図５】参考例２で得られた腸溶性顆粒剤の第１液（─
─●──）及び第２液（──○──）での溶出状態を示
すグラフである。

【図６】参考例３で得られたカプセル剤の第１液（──
●──）及び第２液（──○──）での溶出状態を示す
グラフである。

【図７】参考例４で得られた錠剤のラット背部皮下での
溶出状態を示すグラフである。

【図８】参考例６で得られた腸溶性錠剤の第１液（──
●──）及び第２液（──○──）での溶出状態を示す
グラフである。

【図９】参考例７で得られた錠剤（──●──）及び比
較例２の錠剤（──○──）の溶出状態を示すグラフで
ある。

【図１０】参考例８−（ａ）で得られた錠剤の第１液
（──●──）及び第２液（──○──）での溶出状態
を示すグラフである。

【図１１】参考例８−（ｂ）で得られた錠剤の第１液
（──●──）及び第２液（──○──）での溶出状態
を示すグラフである。

【図１２】参考例８−（ｃ）で得られた錠剤の第１液
（──●──）及び第２液（──○──）での溶出状態
を示すグラフである。

【図１３】参考例１０で得られた錠剤の第１液（──●
──）及び第２液（──○──）での溶出状態を示すグ
ラフである。

【図１４】参考例１１で得られた坐剤（──●──）及
び比較例３の坐剤（──○──）の溶出状態を示すグラ
フである。

【図１５】参考例１２で得られた錠剤の第１液（──●
──），第２液（──○──）及び蒸留水（──△─
─）での崩壊状態を示すグラフである。

Claims (5)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 徐放化基剤としてフマル酸を含有させた
   徐放性製剤。
2. 【請求項２】 フマル酸及び１種又は２種以上の薬効物
   質より主としてなり、フマル酸の割合が製剤総重量の１
   ０％以上であることを特徴とする請求項１記載の徐放性
   製剤。
3. 【請求項３】 薬効物質としてニコランジルを含有する
   請求項２記載の徐放製剤。
4. 【請求項４】 薬効物質を含有する層と薬効物質を含有
   しない層とからなる積層錠剤である請求項１記載の徐放
   性製剤。
5. 【請求項５】 フマル酸を含有させることを特徴とする
   医薬品製剤の徐放化方法。