JPS60156612A - 吸収の制御された製薬配合剤 - Google Patents
吸収の制御された製薬配合剤Info
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- JPS60156612A JPS60156612A JP59269582A JP26958284A JPS60156612A JP S60156612 A JPS60156612 A JP S60156612A JP 59269582 A JP59269582 A JP 59269582A JP 26958284 A JP26958284 A JP 26958284A JP S60156612 A JPS60156612 A JP S60156612A
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- water
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5073—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings
- A61K9/5078—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings with drug-free core
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
発明の背景
発明の分野
本発明は、吸収作用の制御された製薬配合剤(phar
maceutIcal 4ormu71 a t x、
o n ) 、特に吸収作用の制御されたメチルドー
パ(methylclopa formu−1atio
n)、配合剤に係る。
maceutIcal 4ormu71 a t x、
o n ) 、特に吸収作用の制御されたメチルドー
パ(methylclopa formu−1atio
n)、配合剤に係る。
従来技術の説明
メチルドーパ(3−ヒリキンーa−メチルーL−チロシ
ン)は、α−アドレナリン作用性受容器を刺激すること
によって中枢に作用し得るものと示唆されていた坑高血
圧薬Vant i hype−rte、n5ive 、
agent)!4である。メチルドーパはドーパ(do
pa)のF−パミンへの脱カルボ斗シル化を抑制し、そ
の結果として1’−パミンから生成されるツルアドレナ
リンの量を減少する。経口投与した場合、メ、チルド−
7<の効果は約、ソ時1IIi後に現われ、6〜8時間
で最大値に連するかもしれないが、量大の血圧降下効果
は治療の第28目まで生じないかもしれない。それでも
りお1、あや程度の効果は、1回の服用後24時間で通
常明白に認められる。メチルドーパバは中程度から重度
亭での高血圧症の治療に使用されている。
ン)は、α−アドレナリン作用性受容器を刺激すること
によって中枢に作用し得るものと示唆されていた坑高血
圧薬Vant i hype−rte、n5ive 、
agent)!4である。メチルドーパはドーパ(do
pa)のF−パミンへの脱カルボ斗シル化を抑制し、そ
の結果として1’−パミンから生成されるツルアドレナ
リンの量を減少する。経口投与した場合、メ、チルド−
7<の効果は約、ソ時1IIi後に現われ、6〜8時間
で最大値に連するかもしれないが、量大の血圧降下効果
は治療の第28目まで生じないかもしれない。それでも
りお1、あや程度の効果は、1回の服用後24時間で通
常明白に認められる。メチルドーパバは中程度から重度
亭での高血圧症の治療に使用されている。
メチをドーパは起享位(、−t 5L n d i n
g)血圧今下げることにより作用し、また即臥位(s
u−pine)血圧も下げる。
g)血圧今下げることにより作用し、また即臥位(s
u−pine)血圧も下げる。
神霊の初期−口服用量は、2日間、1日2回又は3回、
無水メチルドニパ250W当量である。
無水メチルドニパ250W当量である。
次いで、この服用量は、患者の反応に従って、1日置き
程にしばしばではないが、少量の増減によってニー整さ
れそ。通常の維持服用量は、毎日無水メチルドーパ0.
5〜211当量である。
程にしばしばではないが、少量の増減によってニー整さ
れそ。通常の維持服用量は、毎日無水メチルドーパ0.
5〜211当量である。
メチルドーパ治療で観察されることもある浮腫と讐うた
ぬ、チアジド(t h i az i cle)利尿剤
がメチ、ルドーパと同時に投与されることがよくある。
ぬ、チアジド(t h i az i cle)利尿剤
がメチ、ルドーパと同時に投与されることがよくある。
エチルドーパ経口服用量のほぼ半分だけが吸収され、最
高血漿中濃度は約3〜6時間後に生じる。
高血漿中濃度は約3〜6時間後に生じる。
通常の腎−機能を有する人の場合、薬の80%又は90
%が48時間で人体から排泄されると報告されている。
%が48時間で人体から排泄されると報告されている。
尿中に排泄されるメチルドーパのうち、約25%は変化
しておらず、残部は、代謝産物、主にメチルドーパのモ
ノー〇−サルフェートとして排泄される。
しておらず、残部は、代謝産物、主にメチルドーパのモ
ノー〇−サルフェートとして排泄される。
本発明の目的は、1日1回の投与に適しでおり、かつ患
者ごとにそれほど変動のない高度の吸収性及び投与後長
期間の間維持されている有意なメチルドーパ血中濃度に
よって特徴づけられる、吸収の制御された形のメチルド
ーパを提供することにある。
者ごとにそれほど変動のない高度の吸収性及び投与後長
期間の間維持されている有意なメチルドーパ血中濃度に
よって特徴づけられる、吸収の制御された形のメチルド
ーパを提供することにある。
発明の概要
従って本発明は、メチルドーパ又は有機酸ともした状態
のメチルドーパの製薬的に受容できる塩のコアと、水性
媒質中でのメチルドーパの放出を可能にする外膜(ou
ter mem−brane)とを有しているペレット
からなり、該ペレットの溶解速度が、実質的にPH依存
性でなく、かつ米国薬局方XXに従ってバスケットアセ
ムブリ(Basket Assembly)内で、37
℃、75rpmで測定した場合に、次の特性、 イ)該アセムプリ内での1時間の総測定時間後、全メチ
ルドーパの25〜50%が放出されること、 ワ)該アセムブリ内での3時間の総測定時間後、全メチ
ルドーパの50〜80%が放出されること、 ハ)該アセムブリ内での5時間の総測定時間後に、全メ
チルドーパの80〜100%が放出されること及び 二)該7セムプリ内での7時間の総測定時間後に、全メ
チルドーパの90〜100%が放出されること を有しでなる、吸収の制御された経口投与用メチルドー
パ配合剤を提供する。
のメチルドーパの製薬的に受容できる塩のコアと、水性
媒質中でのメチルドーパの放出を可能にする外膜(ou
ter mem−brane)とを有しているペレット
からなり、該ペレットの溶解速度が、実質的にPH依存
性でなく、かつ米国薬局方XXに従ってバスケットアセ
ムブリ(Basket Assembly)内で、37
℃、75rpmで測定した場合に、次の特性、 イ)該アセムプリ内での1時間の総測定時間後、全メチ
ルドーパの25〜50%が放出されること、 ワ)該アセムブリ内での3時間の総測定時間後、全メチ
ルドーパの50〜80%が放出されること、 ハ)該アセムブリ内での5時間の総測定時間後に、全メ
チルドーパの80〜100%が放出されること及び 二)該7セムプリ内での7時間の総測定時間後に、全メ
チルドーパの90〜100%が放出されること を有しでなる、吸収の制御された経口投与用メチルドー
パ配合剤を提供する。
好ましい実施の態様の説明
好ましくは、有機酸は、アジピン酸、クエン酸、フマル
酸、リンゴ酸、コハク酸及び酒石酸のような酸の1種以
上によって表わされる。
酸、リンゴ酸、コハク酸及び酒石酸のような酸の1種以
上によって表わされる。
メチルドーパと有機酸とは、好ましくは、1:1〜10
:1の比で存在している。
:1の比で存在している。
好ましくはコアは、多層配置で重合体材料(polym
eric material)に埋封されているメチル
ドーパ又はその製薬的に受容できる塩及びそれと結合し
た有機酸を含んでいる。
eric material)に埋封されているメチル
ドーパ又はその製薬的に受容できる塩及びそれと結合し
た有機酸を含んでいる。
メチルドーパが埋封されている重合体物質は、水に急速
に溶解し得るものか、あるいはまたメチルドーパ又は水
が急速に浸透し得るものであり得る。
に溶解し得るものか、あるいはまたメチルドーパ又は水
が急速に浸透し得るものであり得る。
重合体材料は水溶性重合体単独からなることもできるし
、あるいはまた水不溶性重合体の少割合を含むこともで
き、る。水溶性重合体対水不溶性重合体の比は選ばれる
重合体の特別の組合せによって定められる。
、あるいはまた水不溶性重合体の少割合を含むこともで
き、る。水溶性重合体対水不溶性重合体の比は選ばれる
重合体の特別の組合せによって定められる。
水溶性重合体は適当には、ヒドロキシプロピルメチルセ
ルロース、ポリビニルピロリドン又はユウドラシット
(Euclragi t)R:Lの商標の下で売られて
いる重合体等である。
ルロース、ポリビニルピロリドン又はユウドラシット
(Euclragi t)R:Lの商標の下で売られて
いる重合体等である。
適当な水不溶性重合体は、メチルセルロース、エチルセ
ルロースもしくはプロピルセルロースのようなセルロー
スエーテル、シェラツク(Shellac)又はユウド
ラジット(Eudrag i t)R8の商標の下で売
られている重合体等である。
ルロースもしくはプロピルセルロースのようなセルロー
スエーテル、シェラツク(Shellac)又はユウド
ラジット(Eudrag i t)R8の商標の下で売
られている重合体等である。
コアは、適当には20−120層(layer)を有し
、かつそれ自体既知の方法で形成されている。
、かつそれ自体既知の方法で形成されている。
さらに、好ましくは、メチルドーパ、有機酸及び重合体
物質の多層配置は、従来のコーティングパン内で、0.
3−0.’7m、特に、0.4−0.5mの範囲の平均
直径を有する糖又はデンプンのノンパレイユの種子(n
on−pare i 1 5eed)から適当に成り立
っている。中心不活性コア上に形成される。
物質の多層配置は、従来のコーティングパン内で、0.
3−0.’7m、特に、0.4−0.5mの範囲の平均
直径を有する糖又はデンプンのノンパレイユの種子(n
on−pare i 1 5eed)から適当に成り立
っている。中心不活性コア上に形成される。
該コアはまた、滑沢剤、分散剤又は界面活性剤のような
他の成分を含むこともできる。適当な滑沢剤はタルクで
あり、適当な界面活性剤はラウリル硫酸ナトリウムであ
る。
他の成分を含むこともできる。適当な滑沢剤はタルクで
あり、適当な界面活性剤はラウリル硫酸ナトリウムであ
る。
メチルドーパ、有機酸及び滑沢剤のように自由に選択で
きる他の成分を配合して、均質な粉末を形成する。重合
体物質の被覆用溶液と粉末との交互の層を中心不活性コ
アに適用し、活性コアの多層配置を形成する。被覆用溶
液中の重合体物質の濃度は、最終の目的溶液の粘度によ
って定められる。特に好ましい被覆用溶液には、 (a) 5〜10%のポリビニルピロリドン イソプロ
パツール溶液、 (b) 5%ヒドロキシプロピルメチルセルロースメタ
ノール/塩化/チレン(50150)溶液、(C) 5
%ユウドラノットRL イソプロパ/−ル/アセトン(
60/40)溶液、 がある。
きる他の成分を配合して、均質な粉末を形成する。重合
体物質の被覆用溶液と粉末との交互の層を中心不活性コ
アに適用し、活性コアの多層配置を形成する。被覆用溶
液中の重合体物質の濃度は、最終の目的溶液の粘度によ
って定められる。特に好ましい被覆用溶液には、 (a) 5〜10%のポリビニルピロリドン イソプロ
パツール溶液、 (b) 5%ヒドロキシプロピルメチルセルロースメタ
ノール/塩化/チレン(50150)溶液、(C) 5
%ユウドラノットRL イソプロパ/−ル/アセトン(
60/40)溶液、 がある。
外膜は、好ましくは大割合の水不溶性重合体と少割合の
水溶性重合体とを有し、水不溶性重合体対水溶性重合体
の比は、選ばれる重合体の固有の溶解特性によって定め
られる。
水溶性重合体とを有し、水不溶性重合体対水溶性重合体
の比は、選ばれる重合体の固有の溶解特性によって定め
られる。
外膜のための水不溶性重合体と水溶性重合体との適当な
組合せには、4:1ないし19:1の比のシェラツクと
ポリビニルピロリドン、3:1ないし1つ:1の比のエ
チルセルロースとヒドロキシプロピルセルロース及び3
:1ないし9:1の比のユウドラジットR8とユウドラ
シットR1−の組合せがある。
組合せには、4:1ないし19:1の比のシェラツクと
ポリビニルピロリドン、3:1ないし1つ:1の比のエ
チルセルロースとヒドロキシプロピルセルロース及び3
:1ないし9:1の比のユウドラジットR8とユウドラ
シットR1−の組合せがある。
ユウドラノット重合体はアクリレート又はメタクリレー
トをベースとする重合体ラッカー物質である。
トをベースとする重合体ラッカー物質である。
外膜はまた、大割合の非多孔質重合体と少割合の多孔質
重合体とから溝成されていてもよく、非多孔質重合体対
多孔質重合体の比は各重合体の固有の多孔度によって定
められる。
重合体とから溝成されていてもよく、非多孔質重合体対
多孔質重合体の比は各重合体の固有の多孔度によって定
められる。
外膜は、後述するように、模型合体溶液の複数の被覆/
1lJ(coats)をコアに適用することによって形
成される。膜混成は適当な溶剤に溶解した重合体シヒ意
に、滑沢剤の存在下で、含有している。適当な滑沢剤は
、タルク、ステアリン酸及びステアリン酸マグネシウム
である。好ましくは、適用する膜混成の被覆層の数は8
−30層である。
1lJ(coats)をコアに適用することによって形
成される。膜混成は適当な溶剤に溶解した重合体シヒ意
に、滑沢剤の存在下で、含有している。適当な滑沢剤は
、タルク、ステアリン酸及びステアリン酸マグネシウム
である。好ましくは、適用する膜混成の被覆層の数は8
−30層である。
好ましくは、コア1〜当り2〜25dの膜混成が適用さ
れる。
れる。
特に好ましいi溶液には、
タルク(滑沢剤)106重量部
、、、 ノエチル7タレート(可塑剤)0.5重量部タ
ルク(滑沢剤)100重1.置部 がある。
ルク(滑沢剤)100重1.置部 がある。
□
ベレットは硬ゼラチンカプセル内に充填することができ
る。
る。
不発□明を次め例によってさらに説明する。
例1
メチルドーパ(4b)、無水クエン酸(0,6幼)、フ
マル酸(0,4PJ)及びラウリル硫酸ナト17’:7
ム(0,08kg)を配合し、No、100/ツシユの
スクリーンを通過させた。この粉砕混合物を□、ラウリ
ル硫酸ナトリウムをより完全に分散させるために、Z羽
根しキサ−内でイソプロパノール(1幻で′湿潤させた
。混合物を45℃で12゛ 時間乾燥し、No′、1゛
′Ooメツシユのスクリーン・ を通しぞ再度粉砕した
・。混合物をボールミル内で処理して、粘度をさらに減
じた。
マル酸(0,4PJ)及びラウリル硫酸ナト17’:7
ム(0,08kg)を配合し、No、100/ツシユの
スクリーンを通過させた。この粉砕混合物を□、ラウリ
ル硫酸ナトリウムをより完全に分散させるために、Z羽
根しキサ−内でイソプロパノール(1幻で′湿潤させた
。混合物を45℃で12゛ 時間乾燥し、No′、1゛
′Ooメツシユのスクリーン・ を通しぞ再度粉砕した
・。混合物をボールミル内で処理して、粘度をさらに減
じた。
ゲンブン/糖の種子′(直径0.4〜0.5’w)□(
0,5b)を標準コ□−チングパン内で回転させ□た。
0,5b)を標準コ□−チングパン内で回転させ□た。
被・覆筒溶液として7.5%(w / v )ポリビニ
ルピロリドン イソプロパ/−ル溶液を用いて、上記紺
粉混合吻を該―子に適用した=該種子を調′整された容
量の被覆用溶液で被覆し、次いでその上に調整された重
量の粉末混合物を振りかけた。
ルピロリドン イソプロパ/−ル溶液を用いて、上記紺
粉混合吻を該―子に適用した=該種子を調′整された容
量の被覆用溶液で被覆し、次いでその上に調整された重
量の粉末混合物を振りかけた。
被覆された種子を乾燥して、粉末をすべで適用するまで
、被覆工程を繰返した。次いで、被覆された種子を45
℃で一晩乾燥して、溶剤の□痕跡をすべて除いた。
、被覆工程を繰返した。次いで、被覆された種子を45
℃で一晩乾燥して、溶剤の□痕跡をすべて除いた。
次いで、本発明に従って得るペレットの活性コアを限定
する被覆された種子を、 イソプロパツール 5容量部 35%シェフツク エタノール溶[4容量部タルク 5
重量部 からなる溶液の被覆層を11層適用することによる外膜
により取り囲んだ。
する被覆された種子を、 イソプロパツール 5容量部 35%シェフツク エタノール溶[4容量部タルク 5
重量部 からなる溶液の被覆層を11層適用することによる外膜
により取り囲んだ。
コーティングパン内で、膜溶液を「複数の被覆層」とし
て、被覆された種子に適用、、シてペレットを形成した
。各被覆層は被覆された種子の1kl!当り5dの溶液
であった。各被覆層を適用した後、コーティングパン内
でペレットを風乾した。
て、被覆された種子に適用、、シてペレットを形成した
。各被覆層は被覆された種子の1kl!当り5dの溶液
であった。各被覆層を適用した後、コーティングパン内
でペレットを風乾した。
次いで、仕上りペレットを溶解試験にかけた。
淋゛解試験を打なうに先立ち、ペレッ)を45℃で乾燥
して、溶剤をすべて蒸発せしめた。
して、溶剤をすべて蒸発せしめた。
p H3,0,6,0′及び7.5の緩衝媒質内で、米
国薬局方Xxの方法(バスケット法)により、ペレット
の溶解速度を試験した。この溶解速度は、実質的にpH
依存性でないことが判ったが、それは、次の通りであっ
た。
国薬局方Xxの方法(バスケット法)により、ペレット
の溶解速度を試験した。この溶解速度は、実質的にpH
依存性でないことが判ったが、それは、次の通りであっ
た。
時間(時間)放出%、pH3,o 放出%、pH6,0
放出%、pH7,5138,237,139,2 369,566,769,1 5B5.4 81.6 84,4 7 93.8 90.6 93.6 例2 メチルドーパ(4JJ)、酒石酸(0,6b)’、クハ
ク酸(0,4b)及びタルク(0,5b)を配合し、N
o、100メツシユのスクリーンを通過させて粉砕した
。被覆溶液として5%ヒドロキシプロピルメチルセルロ
ース メタノール/塩化メチレン(50150)溶液を
用いて、上記粉砕された配合物をデンプン/糖の種子(
直径0.4〜0.5mm)(lb)上に適用し、その後
側1記載の操作を行った。
放出%、pH7,5138,237,139,2 369,566,769,1 5B5.4 81.6 84,4 7 93.8 90.6 93.6 例2 メチルドーパ(4JJ)、酒石酸(0,6b)’、クハ
ク酸(0,4b)及びタルク(0,5b)を配合し、N
o、100メツシユのスクリーンを通過させて粉砕した
。被覆溶液として5%ヒドロキシプロピルメチルセルロ
ース メタノール/塩化メチレン(50150)溶液を
用いて、上記粉砕された配合物をデンプン/糖の種子(
直径0.4〜0.5mm)(lb)上に適用し、その後
側1記載の操作を行った。
次いで、
5%1チ)k ’tr )k O−X /タノー″ 9
容量部/塩化メチレン(5G150)!液 □ メタノール/塩化メチレン(50150) 10容
量部ステアリン酸 10者警部 からなる溶液の被覆層を10層適用することによって、
上記の被覆された種子を膜で取り囲んだ。
容量部/塩化メチレン(5G150)!液 □ メタノール/塩化メチレン(50150) 10容
量部ステアリン酸 10者警部 からなる溶液の被覆層を10層適用することによって、
上記の被覆された種子を膜で取り囲んだ。
膜を適用した後、例1に従う操作を行った。
例1で行った操作手順に従って測定されたベレフ・トの
溶解速度は次の通りであった。
溶解速度は次の通りであった。
時間(時間) 放出%、pH3,o 放出%、、116
.0 放出%t、9.Hフ。
.0 放出%t、9.Hフ。
1 36.8 34,2 31.7
3 75.3 76.1 ?2,2
5 86.9 82,2 81,2
7 96.3 92.3 911.2
例3
°メチルドーパ(4b)′、酒石酸(0,3b)、クエ
ン酸(0,3給)、7ジピく酸(0,3b)及びラウリ
ル硫酸ナトリウム(0,1b)を配合し、NO6100
メツシユのスクリーンを通して粉砕せLめた。被覆溶液
としてに45%ユウドラジッ)RLアセトン/イソプロ
パツール(40/60)溶液を用い、上記配合物をデン
プン/糖の種子(直径0.4〜0.5m)上に適用し、
そ□の後側1の操作 。
ン酸(0,3給)、7ジピく酸(0,3b)及びラウリ
ル硫酸ナトリウム(0,1b)を配合し、NO6100
メツシユのスクリーンを通して粉砕せLめた。被覆溶液
としてに45%ユウドラジッ)RLアセトン/イソプロ
パツール(40/60)溶液を用い、上記配合物をデン
プン/糖の種子(直径0.4〜0.5m)上に適用し、
そ□の後側1の操作 。
を行った。被覆された種子を45℃で乾燥し、次いで、
作を行?た。。
ペレットの溶解速度は例1の操作手順・に従って測定さ
れ、次の通りであることが判った。
れ、次の通りであることが判った。
時間(vf間) 放出%、pH3,0放出%、pH6,
0放出%、pH7,5136,039,137,2 375,173,171,1 588,387,286,4 710092,494,0 例4 例1に従って調整したペレットを如何なる付加成分も添
加せずに、硬ゼラチンカプセル内に直接充填して、それ
ぞれ350■及び700ηのメチルドーパを含有するカ
プセルを得た。
0放出%、pH7,5136,039,137,2 375,173,171,1 588,387,286,4 710092,494,0 例4 例1に従って調整したペレットを如何なる付加成分も添
加せずに、硬ゼラチンカプセル内に直接充填して、それ
ぞれ350■及び700ηのメチルドーパを含有するカ
プセルを得た。
バイオアベイラビリティ データ
(BioavailabiliLy Data)本発明
の例4に従って得たカプセル形態のメチルドーパの単一
服用量(750■)の場合の投与後の時間(時間)対血
漿中濃度(p 1 asmalevej8 μ9/−)
を、アルドメット(Alclomet、登録商標)錠剤
の単一服用量(750η)の場合と比較して、そのグラ
フを第1図に示す。m1図のグラフは、以下の第1表に
挙げられたデータに従って得た6人の被検者に対重発明
の例2に従って得たペレットから調整されたカプセル形
態のメチルドーパの単一服用量(750η)の場合の投
与後の時間(時間)対血漿中濃度(μ3/d)を、アル
ドメット錠剤の単一服用量(750Wりの場合と比較し
て、そのグラフを第2図に示す。第2図のグラフは、以
下のMS2表に挙げたデータに従って6人の被検者に対
して得られた平均値から作成した。
の例4に従って得たカプセル形態のメチルドーパの単一
服用量(750■)の場合の投与後の時間(時間)対血
漿中濃度(p 1 asmalevej8 μ9/−)
を、アルドメット(Alclomet、登録商標)錠剤
の単一服用量(750η)の場合と比較して、そのグラ
フを第1図に示す。m1図のグラフは、以下の第1表に
挙げられたデータに従って得た6人の被検者に対重発明
の例2に従って得たペレットから調整されたカプセル形
態のメチルドーパの単一服用量(750η)の場合の投
与後の時間(時間)対血漿中濃度(μ3/d)を、アル
ドメット錠剤の単一服用量(750Wりの場合と比較し
て、そのグラフを第2図に示す。第2図のグラフは、以
下のMS2表に挙げたデータに従って6人の被検者に対
して得られた平均値から作成した。
本発明の例3に従って得たペレットから調整したカプセ
ル形態のメチルドーパの単一服用量(250η)につい
ての投与後の時間(時間)対血漿中濃度(μg/d)を
、アルドメット錠剤の単一服用量(250η)の場合と
比較して、そのグラフを第3図に示す。第3図のグラフ
は、以下の第3表に記載したデータに従って4人の被検
者に対して得られた平均値から作成した。
ル形態のメチルドーパの単一服用量(250η)につい
ての投与後の時間(時間)対血漿中濃度(μg/d)を
、アルドメット錠剤の単一服用量(250η)の場合と
比較して、そのグラフを第3図に示す。第3図のグラフ
は、以下の第3表に記載したデータに従って4人の被検
者に対して得られた平均値から作成した。
メチルドーパ(例4による)750■単一服用量につい
ての検討血漿中濃度 (μg/ml) 投与後の時間′(時間) ′ 被検者0,00.1,002.003,004,005
,006.001 0.00 0.34 0.84 0
.98 1,10 1,16 1.092 0.0(1
0,40G、75 0:69 o、at O,510,
2730,000,130,28:、0.54 0,9
0 1.27 0.834 0.00 0.46 0.
48 0.)3 2,10 1,20 1.005 0
.00 0,14 0,52 0.79 1.83 1
.61 1.146 0.00 0.78 1.29
1.13.0.91 0,70 0,52平 均 0.
00 0.38 G、69 0.81 1.19 1,
08 0.81標準偏差0.Go O,240,350
,210,520,400,35変動係数(%) 0.
00.64.04 51,013 ’26,21 43
.9t 37.3742.84メチルドーパ(アルドメ
ット錠)750η単一服用量についての検討“″″II
、 C′、′:;。、・−31□、被検者0.001
,002.00 B、004.005.Go 6,00
1 0.00 5.33 4,58 3.43 1.5
0 0.90 0,392 0.00 0,43 3,
19 2,41 1,88 0.9B 、0.423
0、’60 1.27 2J5 ”189 1.21
0,62 0.584 0.00 2.90 3.16
2,24 2,14 1,03 0.835 0.0
0 2,45 3.11 1.90 1.59 1.0
4 G、966 ・0.00 0.88 3,41 3
.67 2,18 1,16 0.74平 均 0.0
0 2,21’3,30 2,59 1,75 0.9
6 0.65標準偏差0.00 1.79 0.72
0,770,38 0,18 0.23変動係数(%)
0.00 81.1フ 21.94 29.8フ 2
1,89 19.35 35.031表 0.19.0,140.to O,070,080,0
75,700,580,380,250,170,13
0,108,950,80□0.35 0,37 0,
16 0,15 0,10 11,471.080.9
00.420.190,120.10 12.470.
340.250.250.170.130.10 9.
900.640.450.290,170.120,1
0 10.060.330.290.120.0B 0
.020.01 2,5152.2163,3539.
8137.2819,7112.89 24.920.
39 0..24 0.13 0,00 0,00 0
.00 10,320.280.210.100.Go
O,000,Go 8.720.3フ 0.34 0
,16 0,10 0.00 0.00 14,200
.930,900.390,260.000,00 1
5.930.310,060.100,060.000
.00 13,060.440.320.150,08
0.000.00 13.230.24.0,300,
120.100.000,00 3,2556.09
91.フ2 フ9.95 123.62 0.Go 0
.00 24.54第3表 メチルドーパ(アルドメッシ錠) 250wl1単一服
用量についての検討血漿中濃度 (μg/ml) 投与後の時間(時III) 被検者0.Go 1,002,003.Go 4.Go
5,001 G、00 0.16 0,73 0.6
7 0,99 0,762 G、Go O,740,9
60,520,440,3230,000,810,5
10,24G、14 0.094 0、Go O,38
0,600,260,270,22平 均 0.00
0.52 0.70 0,42 0,46 0.35標
準偏差0.00 0,31 0,20 0,21 0.
370.29変動係数(%) 0.00 5B、64
27,92 49.36 B1,32 83.657チ
ルドーバ(例3)250.単一服用量についての検討血
漿中濃度 (μg/ml) 投与後の時間(時間) 被検者0.001.002,003,004.Go 5
.001 G、Go 0.02 0.08 0.29
0.27 G、342 0.00 0.08 0.10
0,27 0,22 0.273 0.00 G、1
0 0.11 0.09 0,22 0.254 0.
00 G、10 0,12 0,230.42 0.6
1平 均 0.Go 0.07 0,10 0,22
0.28 0.37標準偏差0.Go 0.04 G、
02 G、09 G、09 0.1フ0.18 0,0
7 0.03 0.00 3.640.06 0,03
0.00 0.Go 2.000.17 0,03
0,00 0.Go 2.160.14 0,04 0
,01 0.Go 2.880.05 0,03 G、
02 0.Go 0.9039.56 71,90 2
00.Go O,0031,436、Go 9.Go
12,00 15.Go 曲線の下の面積(AtlC)
眸弄与4÷ 0.50 G、24 0.11 0.0フ 3.160
.25 ・0,10 0,05 0.OR1,920,
250,110,060,041,840,410,1
90,100,093,30社35 0.16 0.0
8 0,06 2.556.12 0.07 G、03
0.03 G、フ8臨床的評価 例4で調整したメチルドーパカプセルを用いて゛人間に
おいて行った生体内での研究は、本発明によるベレット
が長期の吸収パターン及び従来の経口メチルドーパ製剤
では得られない吸収の一貫性を有していることを示した
。これらの生体内での研究に基づいて、例4に従って調
整したメチルドーパカプセルが、等分の服用量当たり(
closef or dose) 、アルドメットより
も大きい抗高血圧効果(antihypertensi
ve effect)を発揮すべきであることが予期さ
れた。かくして、本発明によるメチルドーパカプセル配
合剤のフルドメットに等しい治療上の投薬量は、アルド
メットより少量の活性成分を含むべきである。従って、
この仮説をためすため、以下、記載する5つの臨床試験
のうちまず第一に、例4で調整したメチルドーパカプセ
ルを1日1回350η(低服用量)及び700η(高服
用量)として投与した場□合の抗高血圧活性(anti
hypertens+、’vg activity)を
アルドメットと比較したところ、12時間毎の分割量で
アルドメツ) 500 W (低服用量)及び1000
■(高服用量)と同等であることが判った。これらのメ
チルドーパの上記服用量は、例4で調整したカプセルの
抗高血圧活性を、他の標準抗高血圧治療剤、即ち利尿剤
、ベーターアドレナリン作用性遮断薬及び利尿剤とベー
ターアドレナリン作用性遮断薬との組合せと比較した他
の臨床試験を通じて維持した。
ての検討血漿中濃度 (μg/ml) 投与後の時間′(時間) ′ 被検者0,00.1,002.003,004,005
,006.001 0.00 0.34 0.84 0
.98 1,10 1,16 1.092 0.0(1
0,40G、75 0:69 o、at O,510,
2730,000,130,28:、0.54 0,9
0 1.27 0.834 0.00 0.46 0.
48 0.)3 2,10 1,20 1.005 0
.00 0,14 0,52 0.79 1.83 1
.61 1.146 0.00 0.78 1.29
1.13.0.91 0,70 0,52平 均 0.
00 0.38 G、69 0.81 1.19 1,
08 0.81標準偏差0.Go O,240,350
,210,520,400,35変動係数(%) 0.
00.64.04 51,013 ’26,21 43
.9t 37.3742.84メチルドーパ(アルドメ
ット錠)750η単一服用量についての検討“″″II
、 C′、′:;。、・−31□、被検者0.001
,002.00 B、004.005.Go 6,00
1 0.00 5.33 4,58 3.43 1.5
0 0.90 0,392 0.00 0,43 3,
19 2,41 1,88 0.9B 、0.423
0、’60 1.27 2J5 ”189 1.21
0,62 0.584 0.00 2.90 3.16
2,24 2,14 1,03 0.835 0.0
0 2,45 3.11 1.90 1.59 1.0
4 G、966 ・0.00 0.88 3,41 3
.67 2,18 1,16 0.74平 均 0.0
0 2,21’3,30 2,59 1,75 0.9
6 0.65標準偏差0.00 1.79 0.72
0,770,38 0,18 0.23変動係数(%)
0.00 81.1フ 21.94 29.8フ 2
1,89 19.35 35.031表 0.19.0,140.to O,070,080,0
75,700,580,380,250,170,13
0,108,950,80□0.35 0,37 0,
16 0,15 0,10 11,471.080.9
00.420.190,120.10 12.470.
340.250.250.170.130.10 9.
900.640.450.290,170.120,1
0 10.060.330.290.120.0B 0
.020.01 2,5152.2163,3539.
8137.2819,7112.89 24.920.
39 0..24 0.13 0,00 0,00 0
.00 10,320.280.210.100.Go
O,000,Go 8.720.3フ 0.34 0
,16 0,10 0.00 0.00 14,200
.930,900.390,260.000,00 1
5.930.310,060.100,060.000
.00 13,060.440.320.150,08
0.000.00 13.230.24.0,300,
120.100.000,00 3,2556.09
91.フ2 フ9.95 123.62 0.Go 0
.00 24.54第3表 メチルドーパ(アルドメッシ錠) 250wl1単一服
用量についての検討血漿中濃度 (μg/ml) 投与後の時間(時III) 被検者0.Go 1,002,003.Go 4.Go
5,001 G、00 0.16 0,73 0.6
7 0,99 0,762 G、Go O,740,9
60,520,440,3230,000,810,5
10,24G、14 0.094 0、Go O,38
0,600,260,270,22平 均 0.00
0.52 0.70 0,42 0,46 0.35標
準偏差0.00 0,31 0,20 0,21 0.
370.29変動係数(%) 0.00 5B、64
27,92 49.36 B1,32 83.657チ
ルドーバ(例3)250.単一服用量についての検討血
漿中濃度 (μg/ml) 投与後の時間(時間) 被検者0.001.002,003,004.Go 5
.001 G、Go 0.02 0.08 0.29
0.27 G、342 0.00 0.08 0.10
0,27 0,22 0.273 0.00 G、1
0 0.11 0.09 0,22 0.254 0.
00 G、10 0,12 0,230.42 0.6
1平 均 0.Go 0.07 0,10 0,22
0.28 0.37標準偏差0.Go 0.04 G、
02 G、09 G、09 0.1フ0.18 0,0
7 0.03 0.00 3.640.06 0,03
0.00 0.Go 2.000.17 0,03
0,00 0.Go 2.160.14 0,04 0
,01 0.Go 2.880.05 0,03 G、
02 0.Go 0.9039.56 71,90 2
00.Go O,0031,436、Go 9.Go
12,00 15.Go 曲線の下の面積(AtlC)
眸弄与4÷ 0.50 G、24 0.11 0.0フ 3.160
.25 ・0,10 0,05 0.OR1,920,
250,110,060,041,840,410,1
90,100,093,30社35 0.16 0.0
8 0,06 2.556.12 0.07 G、03
0.03 G、フ8臨床的評価 例4で調整したメチルドーパカプセルを用いて゛人間に
おいて行った生体内での研究は、本発明によるベレット
が長期の吸収パターン及び従来の経口メチルドーパ製剤
では得られない吸収の一貫性を有していることを示した
。これらの生体内での研究に基づいて、例4に従って調
整したメチルドーパカプセルが、等分の服用量当たり(
closef or dose) 、アルドメットより
も大きい抗高血圧効果(antihypertensi
ve effect)を発揮すべきであることが予期さ
れた。かくして、本発明によるメチルドーパカプセル配
合剤のフルドメットに等しい治療上の投薬量は、アルド
メットより少量の活性成分を含むべきである。従って、
この仮説をためすため、以下、記載する5つの臨床試験
のうちまず第一に、例4で調整したメチルドーパカプセ
ルを1日1回350η(低服用量)及び700η(高服
用量)として投与した場□合の抗高血圧活性(anti
hypertens+、’vg activity)を
アルドメットと比較したところ、12時間毎の分割量で
アルドメツ) 500 W (低服用量)及び1000
■(高服用量)と同等であることが判った。これらのメ
チルドーパの上記服用量は、例4で調整したカプセルの
抗高血圧活性を、他の標準抗高血圧治療剤、即ち利尿剤
、ベーターアドレナリン作用性遮断薬及び利尿剤とベー
ターアドレナリン作用性遮断薬との組合せと比較した他
の臨床試験を通じて維持した。
5つの臨床試験は、本発明による/チルドーパ配合剤の
抗高血圧活性を測定するため及び軽度から中程度までの
高血圧症の制御におけるこれらの配合剤の効果を標準抗
血圧剤の効果と比較するために行った。
抗高血圧活性を測定するため及び軽度から中程度までの
高血圧症の制御におけるこれらの配合剤の効果を標準抗
血圧剤の効果と比較するために行った。
5つの臨床試験は次の通りであった。
1、例4で調製したカプセルを1日1回投与した場合と
、アルドメットを1日2回投与した場合とを比較す□る
二重盲検無作為交差研究(c(ou−ble blin
cl randomi’zedcrossover 5
tudy)eこの試験には、全部で26人の患者が用い
られた。
、アルドメットを1日2回投与した場合とを比較す□る
二重盲検無作為交差研究(c(ou−ble blin
cl randomi’zedcrossover 5
tudy)eこの試験には、全部で26人の患者が用い
られた。
2、例4で3’!!Illたカプセルを1日1回投与し
た場合とりooタリドン(Chlorthal 1−d
one)(利尿剤)を1日1回投与した場合、 ′ と
を比較する゛単純盲検蝋作為皐行群研軛1’ (sin
gl”e bl:’ind rando+−1zecl
parallel groupstudy)。 :s
n’y、験、:は、全部’I’30人の患者(16す1
5゛人)がんいら□れた。 □3、例4で調製したカプ
セルを1日1回投与した 。
た場合とりooタリドン(Chlorthal 1−d
one)(利尿剤)を1日1回投与した場合、 ′ と
を比較する゛単純盲検蝋作為皐行群研軛1’ (sin
gl”e bl:’ind rando+−1zecl
parallel groupstudy)。 :s
n’y、験、:は、全部’I’30人の患者(16す1
5゛人)がんいら□れた。 □3、例4で調製したカプ
セルを1日1回投与した 。
場合と、アテノロール(Atenolol)(ベーター
アドレナリン作用性遮断剤)を1日1回投与した場合と
を比較する単純盲検無作為平行群研究。この試験には1
、全部で30人゛の忠、者(1群当り15人)が用いら
れた。
アドレナリン作用性遮断剤)を1日1回投与した場合と
を比較する単純盲検無作為平行群研究。この試験には1
、全部で30人゛の忠、者(1群当り15人)が用いら
れた。
4、例4で調製したカプセルを1日1回投与した□ 場
合と、クロロタリドンを1日1回投与し、た場 。
合と、クロロタリドンを1日1回投与し、た場 。
合とを比較する単純盲検無作為平行群研究。この試験に
は、全部で24人や患者(例4のカプセル14人、クロ
ロタリドン10人)が用いられた。
は、全部で24人や患者(例4のカプセル14人、クロ
ロタリドン10人)が用いられた。
5、例4で調製したカプセルを1日1回投与した場合め
その効醜及ryIf性を観察する比較によら□ ない研究である。この試験には、全部で20人の患者が
用いられた。
その効醜及ryIf性を観察する比較によら□ ない研究である。この試験には、全部で20人の患者が
用いられた。
全てめ試験に共通の′特徴は次の通りであった。
(a)試験は全て、軽度から中程度までの本態性□高血
圧症をわずらっている患者(拡張期血圧95’=’l
14mHg之収縮期血圧150〜190wHy)(WH
Oのクラス1.n)について行った。
圧症をわずらっている患者(拡張期血圧95’=’l
14mHg之収縮期血圧150〜190wHy)(WH
Oのクラス1.n)について行った。
(b)血圧測定は全て、服用直前に行った。
(C)血圧の制御されなかったレベルの目安を与える:
ためのベースライン ウオツシアウト期(baseli
ne washout pe−r i od) 。
ためのベースライン ウオツシアウト期(baseli
ne washout pe−r i od) 。
(d)「低服用量」のスケジュール(例4のカプセル3
50Wg、アルドメツ)500η、クロロタリドン25
w1.アテノロールioo、)では制御され得ない患者
を、「高服用量」の六ケクュール(例4のカプセル70
011I、アルドメツ)1000■、クロロタリドン5
oη、アテノロール100寄十クロロタリドン100.
)へと進ませるための服用量調整段階。
50Wg、アルドメツ)500η、クロロタリドン25
w1.アテノロールioo、)では制御され得ない患者
を、「高服用量」の六ケクュール(例4のカプセル70
011I、アルドメツ)1000■、クロロタリドン5
oη、アテノロール100寄十クロロタリドン100.
)へと進ませるための服用量調整段階。
(e)95mHJ?より高い治療の終りの仰臥位拡張期
血圧を、血圧制御の不充分さを示すものとして規定する
ことによる、治療不成功の客観的目安。
血圧を、血圧制御の不充分さを示すものとして規定する
ことによる、治療不成功の客観的目安。
5つの試験の全ての共通な特徴(a)〜(e)を用いて
、試験結果を総合して概括することがで終る。
、試験結果を総合して概括することがで終る。
1、試験に加わった130人の患者の仰臥位血圧の平均
を次の第4表に示す。
を次の第4表に示す。
第 4 表
平均血圧(罷Ha)
群 拡張期 収縮期
ベ − ス ラ イ ン 174,3 107.0標準
薬による治療 152,7 91.2か(して、本発明
のメチルドーパ配合剤が軽度から中程度までの高血圧症
において、標準薬治【と同様に有効な坑高血□圧剤であ
ることが明らかである。加□え七ミ個々の比較研□究の
そ□れぞれ□において、例4のグチルドーパがプセルに
よる治療が、別の治療による抗高血圧活性の京から等し
いものであると観察された。
薬による治療 152,7 91.2か(して、本発明
のメチルドーパ配合剤が軽度から中程度までの高血圧症
において、標準薬治【と同様に有効な坑高血□圧剤であ
ることが明らかである。加□え七ミ個々の比較研□究の
そ□れぞれ□において、例4のグチルドーパがプセルに
よる治療が、別の治療による抗高血圧活性の京から等し
いものであると観察された。
2、低服用量にょる緬療対高服用量による治療の頻度に
ついて、4つの比、較試験め結果□を総合したものを分
析すれば、次のパターンが明らかになる。
ついて、4つの比、較試験め結果□を総合したものを分
析すれば、次のパターンが明らかになる。
例4の7チルドーバカプセル 楳準薬
低服用1i 34 20
高服用量 23 53
力イ二乗検定(両側検定)を用いて統計分析すると、標
準薬治療は、高服用1量に□よる養生′□鼠へと進む有
意に高い(p<0.05)頻度を示した。これは、本発
明によるメチルドーパの場合、他の標準薬治療と反対に
、高い一貫性を示している。
準薬治療は、高服用1量に□よる養生′□鼠へと進む有
意に高い(p<0.05)頻度を示した。これは、本発
明によるメチルドーパの場合、他の標準薬治療と反対に
、高い一貫性を示している。
3、治療不成功(仰臥位収縮期血圧> 95 yur
Hg )の頻度について、4つの比較試験の結果を総合
したものを分析すれば、次のパターンが明らかになる。
Hg )の頻度について、4つの比較試験の結果を総合
したものを分析すれば、次のパターンが明らかになる。
例4によるメチルドーパ 標準薬
血圧制御j 58 45
血圧制御せず 12 21
力イ二乗検定(両側検定)を用いて統計分析すると、標
準薬治療の場合、治療千成nrの有意により高い(p<
0.05)頻度が示され、また本発明によるメチルドー
パの場合、効果゛□ノー貫性においで優れていることが
示された。
準薬治療の場合、治療千成nrの有意により高い(p<
0.05)頻度が示され、また本発明によるメチルドー
パの場合、効果゛□ノー貫性においで優れていることが
示された。
4、耐性二本発明によるメチルドーパの耐性が優れてお
り、このメチルドーパと他の治療剤との間にどんな差も
観察さ□れなかった。
り、このメチルドーパと他の治療剤との間にどんな差も
観察さ□れなかった。
5、悪影V:研究した服用量における本発明によるメチ
ルドーパの場合の剛作用の頻度は低く、他の治療剤の場
合に観察されたものと異外らなかった。
ルドーパの場合の剛作用の頻度は低く、他の治療剤の場
合に観察されたものと異外らなかった。
6、効能−医師による評価二本発明によるメチルドーパ
と他の標準抗高血圧治療剤との間の効能についての医師
による評価はどんな差異も示さなかった。本発明による
メチルドーパの効能及。
と他の標準抗高血圧治療剤との間の効能についての医師
による評価はどんな差異も示さなかった。本発明による
メチルドーパの効能及。
び耐性を8週間の治療期間にわたって評価するためにも
たれた研究である臨床試験N005の 。
たれた研究である臨床試験N005の 。
結果は、研究した服用量において、患者の55 ″%が
最適の抗高血圧効果を示し、別の25%が良好な効能を
示し、別の10%が中程度の抗高血圧活性を示した。
最適の抗高血圧効果を示し、別の25%が良好な効能を
示し、別の10%が中程度の抗高血圧活性を示した。
5つの臨床試験の結果を総合したものか6、本発明によ
るメチルドーパ配合剤は、標準抗高血圧 □治療法と比
較した場合に、軽度から中程度までの高血圧□症のII
I御においで、有効な1日1回の形態のメチルドーパで
あること、また本発明による配合剤は、効果のより高い
−tt性あ点から、わずかに治療不成功を有するがより
均一な服用養生法をもたらすという利点のあることを示
している。
るメチルドーパ配合剤は、標準抗高血圧 □治療法と比
較した場合に、軽度から中程度までの高血圧□症のII
I御においで、有効な1日1回の形態のメチルドーパで
あること、また本発明による配合剤は、効果のより高い
−tt性あ点から、わずかに治療不成功を有するがより
均一な服用養生法をもたらすという利点のあることを示
している。
第1図は、本発明の例4に従って得たカプセル形のメチ
ルドーパの単一服用!(750wIりについての血漿中
濃度(μ9/d)対投与後の時間(時間)を、アルドメ
ット錠の単一服用量(750■)の場合と比較して示す
グラフである。 ff12図は、本発明の例2に従って得たペレットから
調製されたカプセル形の7チルドーパの単一服用ji(
750M!りについての血漿中濃度(μ3/d)対投与
後の時fil(時Fil)を、アルドメット錠の単一服
用量(750■)の場合と比較して示すグラフである。 第3図は、本発明の例3に従って得たペレットから、調
製したカプセル形のメチルドーパの単一服用量(250
■)についての血漿中濃度(μS/d)対投与後の時f
lll(時間)を、アルドメット錠の単一服用量(25
0,)の場合と比較して示すグラフである。 FIG、1 FIG、2
ルドーパの単一服用!(750wIりについての血漿中
濃度(μ9/d)対投与後の時間(時間)を、アルドメ
ット錠の単一服用量(750■)の場合と比較して示す
グラフである。 ff12図は、本発明の例2に従って得たペレットから
調製されたカプセル形の7チルドーパの単一服用ji(
750M!りについての血漿中濃度(μ3/d)対投与
後の時fil(時Fil)を、アルドメット錠の単一服
用量(750■)の場合と比較して示すグラフである。 第3図は、本発明の例3に従って得たペレットから、調
製したカプセル形のメチルドーパの単一服用量(250
■)についての血漿中濃度(μS/d)対投与後の時f
lll(時間)を、アルドメット錠の単一服用量(25
0,)の場合と比較して示すグラフである。 FIG、1 FIG、2
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 (1) メチルドーパのコア又は有機酸と結合するメツ
チルドーパの製薬的に受容でさる塩めコアと、水性媒質
中でのメチルドーパでの放出を可能にする外膜とを有し
ているペレットを包含しており、該ペレットの溶解速度
が、実質的にpH依存性でなくかつ米国薬局方XXに従
らて;イスケラ) 7セムブリ内で、37℃、=75
r p mで測定した場合に、次の特性、 イ)該7セムブリ内憂の1時−の総測定時間後に、全メ
チルドーパの25〜50□姑が放出さKること、 口)該アセムプリ内での3時間の総測定時間後に、全メ
チルドーパの50〜80%が放出されること、 ハ)該アセムブリ内での5時間の総測定i間後に、全メ
チルドーパの80〜100%が門出されること、 ′
□ 工)該アセムプリ内での7時間の総一定時間後に、全メ
チルドーパの90〜100%が放出されること を有するものであることを特徴とするl嫉収の制御され
た経ロ投与用メチルドーパ配沓剤。□(2) 有機酸が
、7ジピンー、クエン酸、フマル酸、9ンゴ酸、コハク
酸層υ酒石酸の1種以上からなる群から選ばれ、かつメ
チ7にドーパと有機酸とが1:1〜10:1の比で存在
していることを特徴とする特許請求の範囲第(1)頂上
記載の配合剤、″ (3) コアが、?1獣剤、分散剤及び界面活性剤11
1 21らなる群から選ばれ81種以上の追加威容を含んで
いることを特徴とする特許請求の範囲第(2)項に記載
の配合剤。 (4) コアfJ−約20ないし約120層の多層配置
で重合体材料に埋封されてv′するメチルドーパ又iよ
その製薬的に受容でi塩友びそれど結合した有機酸を含
んでいることを特徴とする特り請求の範If第(3)項
に記載の配合剤。 (5) メチルドーパが埋封されている重合体材料が、
水に急速に溶解し、かつヒドロキシプロピルメチルセル
ロース、ポリビニルピロリドン及びユウドラジットRL
からなる群から選ばれることを特徴とする特許請求の範
囲第(4)項に記載の配合剤。 (6) メチルドーパが埋封されている重合体材料がメ
チルドーパ及び水が急速に浸透しうるものであることを
特徴とする特許請求の範囲第(4)項に記載の配合剤。 (7) 重合体材料が、メチルセルロース、エチルセル
ロース、プロピルセルロース、シェラツク及びユウドラ
ノットR3からなる群から選ばれる水不溶性重合体を少
割合含有することを特徴とする特許請求の範IIl第(
4)項に記載の配合剤。 (8) 外膜が大割合の水不溶性重合体及び少割合の水
溶性重合体を有し、かつ水不溶性重合体対水溶性重合体
の比が各重合体の固有の溶解特性によって定められ、か
つ該外膜が、層重合体s1にの複数の被覆層を、それ自
体既知の方法で、コアに適用することによって形成され
ることを特徴とする特許請求の範囲#(1)項に記載の
配合剤。 (9)′ 外膜の水不溶性重合体がシェラツク、エチル
セルロース及びユウドラジッ)R8からなる群から選ば
れ、かつ水溶性重合体がポリビニルピロリドン、ヒドロ
キシプロピルセルロース及びユウドラジットRLからな
る群から選ばれることを特徴とする特許請求の範囲(8
)項に記載の配合剤。 (10) 外膜が大割合の非多孔質重合体及び少割合の
多孔質重合体で精成され、非多孔質重傘体対多質重合体
の比が各重合体の固有の多孔度によって定められ、外膜
が模型合体溶液の複数の被覆層を、それ自体既知の方法
でコアに適用することによって形成されることを特徴と
する特許請求の範囲第(1)項に記載の配合剤。 (11) 請求、@□(1□’E@f)<kyトを含ん
でなるカプセル。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
IE3026/83A IE56459B1 (en) | 1983-12-21 | 1983-12-21 | Controlled absorption pharmaceutical formulation |
IE3026/83 | 1983-12-21 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS60156612A true JPS60156612A (ja) | 1985-08-16 |
Family
ID=11037484
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP59269582A Pending JPS60156612A (ja) | 1983-12-21 | 1984-12-20 | 吸収の制御された製薬配合剤 |
Country Status (9)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4716040A (ja) |
EP (1) | EP0156077B1 (ja) |
JP (1) | JPS60156612A (ja) |
AT (1) | ATE43497T1 (ja) |
BE (1) | BE901328A (ja) |
CH (1) | CH662506A5 (ja) |
DE (1) | DE3478396D1 (ja) |
IE (1) | IE56459B1 (ja) |
PH (1) | PH20628A (ja) |
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JPH0899906A (ja) * | 1995-01-17 | 1996-04-16 | Chugai Pharmaceut Co Ltd | フマル酸含有徐放性製剤 |
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- 1984-12-20 DE DE8484308982T patent/DE3478396D1/de not_active Expired
- 1984-12-20 AT AT84308982T patent/ATE43497T1/de not_active IP Right Cessation
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- 1984-12-20 US US06/685,324 patent/US4716040A/en not_active Expired - Fee Related
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