JPH02300123A - 消化性潰瘍治療剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は、有効成分としてトコフェリルレチノ工−トを
含有する潰瘍治療剤に係り、詳細には本発明は有効成分
として含有するトコフェリルレチノエートがその本来的
に有する優れた消化管潰瘍治療効果、特に粘膜下組織お
よび粘膜に対する強力な組織修復作用を有効に発揮し得
るように配合処方した消化管潰瘍治療剤に関する。

［従来の技術とその問題点］ α−トコフェロールビタミンＡ酸エステルであるトコフ
ェリルレチノエートは、皮膚劣化防止作用を有し、また
、粘膜下組織および粘膜修復増強作用に基づく消化管潰
瘍治療作用を有する化合物として公知の化合物である。

しかしながら、トコフェリルレチノエートは上述の如く
潰瘍治療作用を有する化合物でありながら、室温下にお
いては半固体状または樹脂状物質として存在する非常に
粘稠性の高い化合物であるため、種々の製剤化検討が行
なわれているにもがかわらず、これまで該化合物の本来
の治療効果を有効に発揮し得る製剤組成物は実現化され
ていない。

例えばこれまでのトコフェリルレチノエートの製剤化検
討としては、製剤学的に許容される吸着剤（例えば無水
ケイ酸）に吸着させて粉末化するか、あるいはスプレー
ドライ法にて粉末化したのち、錠剤あるいは硬カルセル
剤とするか、または適当な油と混合溶解したのち軟カプ
セル充填するソフトカプセル剤が提案されている。しか
しながらこれら製剤にあっては、該製剤を経口投与した
場合に有効成分であるトコフェリルレチノエートの消化
管部位への付着性がそれ程良くなく、したがってトコフ
ェリルレチノエートが本来的に所有する粘膜修復促進作
用が有効に発揮されないといった問題点が生じていた。

［問題点を解決するための手段］ 本発明は上述の問題点を解決したトコフェリルレチノエ
ートを有効成分とする消化性潰瘍治療剤に係り、より詳
細には、本発明は有効成分であるトコフェリルレチノエ
ートが本来的に有する優れた潰瘍治療剤に関する。

すなわち本発明は製剤全重量を基準として：（ａｌ直径
が約３ミクロン以下の軽質無水ケイ酸に吸着させたトコ
フェリルレチノエートの粉末状組成物；　０．０５ない
し６０重量％（ｂ）低置換ヒドロキシプロピルセルロー
ス；　５ないし２０重量％、および ｆｃ１分子量が約３０．０００ないし４０．０００であ
るポリビニルピロリドン；　２ないし１５重量％を少な
くとも配合することを特徴とする消化性潰瘍治療剤を提
供するものである。

上記構成成分（ａ）の配合量は全量に対して約３０ない
し６０重量％であることが好ましく、特にトコフェリル
レチノエートの製剤全重量に対する配合量が０．０５な
いし６０．０重量％であることが好ましい。またトコフ
ェリルレチノエートの酸化を防ぐために抗酸化剤を構成
成分（ａｌに配合することが好ましい。

さらに後記する如く、経口投与製剤に適した他の賦形剤
、崩壊剤を配合した本発明の消化性潰瘍治療剤として、
製剤全重量を基準として：（ａｌ直径約３ミクロン以下
の軽質無水ケイ酸；５ないし４０重１％、より好ましく
は２５ないし３５重量％、トコフェリルレチノエ−１・
：５ないし４０重量％、より好ましくは１５ないし３０
重量％、トコフェロール、　０．０５ないし０．４重量
％、より好ましくは０．１５ないし０．３重量％、から
なる粉末状組成物、 （ｂ）低置換ヒドロキシプロピルセルロース；８ないし
１５重量％、より好ましくは１０ないし１３重量％、 （Ｃ）分子量約３０．０００ないし４０．０００のポリ
ビニルピロリドン；　３ないし９重量％より好ましくは
３ないし５重量％ （ｄ）トウモロコシデンプン、５ないし６０重量％、よ
り好ましくは１０ないし１４重量％ ｆｅ）ステアリン酸マグネシウム、１ないし４重量％、
より好ましくは２ないし４重量％ よりなることを特徴とする消化性潰瘍治療剤が提供され
る。

上記本発明の特異的配合処方とすることにより、前記問
題点を解決し、トコフェリルレチノエートの分散性、付
着性を良好ならしめることを見出し本発明を完成した。

本発明を以下に更に詳しく述べる。

［作用］ 本発明の有効成分であるトコフェリルレチノエートは潰
瘍病変部位に直接作用し、極めて強力な肉芽および粘膜
形成促進作用を発現する。すなわちトコフェリルレチノ
エートは組織修復の担い手である線維芽細胞を増殖し、
更に線維芽細胞からのコラーゲンやグリコサミノグリカ
ン等の結合組繊基質である酸性ムコ多糖類を産生促進し
、加えて粘膜下層微小循環における血管新生促進を行い
、その結果として損傷粘膜下組織および粘膜をバランス
よく修復し、潰瘍治療効果を発揮するものである。

したがって、トコフェリルレチノエートの上記作用を十
分に発現させるためにはトコフェリルレチノエートを含
有する製剤が潰瘍面全体に付着する必要がある。ところ
が従来から行われている、例えば無水ケイ酸等の吸着剤
を用いる粉末製剤化によってトコフェリルレチノエート
の経口投与用製剤を調整したとしても、該製剤では上記
トコフェリルレチノエート自体が有する優れた潰瘍治療
効果が十分に発揮されないことが判明した。

すなわち、得られた粉末化製剤は消化管内で細か（分散
する以前に粉末同士がトコフェリルレチノエートが有す
る物性によって凝集してしまい、潰瘍面に対して十分に
奏功し得るものではなかった。

そこで今回本発明者らは、分散性に優れ、さらに主成分
であるトコフェリルレチノエートが消化管壁、とりわけ
潰瘍面に長時間滞留することによりその優れた潰瘍治療
効果を発揮し得る製剤を見出すべく鋭意検討を重ねた。

その結果、有効成分である半固体ないし超枯稠性のトコ
フェリルレチノエートを吸着剤として軽質無水ケイ酸に
吸着させた粉末状物に、低置換ヒドロキシプロピルセル
ロースおよび分子量約３０、０００ないし４０．０００
のポリビニルピロリドンを必須成分とした製剤が上記目
的を果たすことを見出したのである。

現在市販されている消化管潰瘍治療剤としては、攻撃因
子を阻害もしくは緩和するものと、防御因子を増強させ
るタイプの２種類の薬剤が存在する。Ｈ２レセプター拮
抗薬、プロトンポンプ阻害剤、ムスカリンレセプター拮
抗薬等の攻撃因子抑制型潰瘍剤は、胃酸、ペプシン等の
潰瘍発生原因物質の分泌を抑制することにより、生体が
、本来的に有している組織修復力により、潰瘍面の自然
始値を促すものであり、いわば間接療法の範時に属する
薬剤である。したがって、これら薬剤の投与による潰瘍
治療にあっては、粘膜組織形成の不十分さが多々見られ
ることはもちろんのこと、薬剤投与中止後のリバウンド
現象としての潰瘍の再発、悪化が高率に認められ、これ
らの点は攻撃因子抑制型潰瘍剤の１つのリスクファクタ
ーとして現在大きな問題となっている部分でもある。

一方、防御因子を増強する薬剤としては粘液の分泌を促
し、潰瘍面の保護を増強させるもの、もしくは組織修復
を目的とする薬剤もあるが、いずれも作用効果の点で今
一つ満足度に欠けるものである。

これに対して今回本発明者らにより完成された、トコフ
ェリルレチノエートを有効成分とする潰瘍治療剤は、潰
瘍部位の修復能を促進させることにより始値を図るもの
であり、直接療法的な薬剤といえる。

そして、上記作用を有するトコフェリルレチノ工−トを
含有する製剤組成物を特に消化管内での優れた分散性お
よび潰瘍病変部位への付着性を確保したことでより一層
トコフェリルレチノエートの薬効発揮が顕著なものにな
った。

本発明の消化管潰瘍治療剤は前記した特異的配合処方に
基づく製剤組成物であるが、その基本的考え方は； 有効成分である半固体ないし超粘稠性のトコフェリルレ
チノエートを、吸着剤として軽質無水ケイ酸に吸着させ
た粉末状物に、低置換ヒドロキシプロピルセルロースお
よびポリビニルピロリドンを必須成分として配合した粉
末状組成物を含有することを特徴とする特 なお、トコフェリルレチノエートは空気酸化を受は易い
という性質を有しているため、軽質無水ケイ酸に吸着さ
せる際に、抗酸化剤を共に吸着させて粉末状組成物を得
ることが好ましい。

しかして、本発明の消化性潰瘍治療剤にあっては、かか
る粉末状組成物をそのまま錠剤、散剤、顆粒剤、カプセ
ル剤等の製剤上汎用されている製剤形態に調整し、使用
することができるが、さらに必要に応じて賦形剤、滑沢
剤等の添加剤を加えることにより有効な消化管潰瘍治療
剤とすることができる。

本発明の消化管潰瘍治療剤が必須成分として含有する粉
末状組成物においては、有効成分であるトコフェリルレ
チノエートを消化管内に細かく、かつ均一に分散させる
ために粉末状物とすることが必要であるが、経口投与に
適した種々の剤形を選択する上では製剤技術上有利であ
る。一方、低置換ヒドロキシプロピルセルロースおよび
ポリビニルピロリドンは、上記粉末状組成物の分散を促
進する働きを有するものであり、これにより速やかに分
散された粉末状組成物は、潰瘍部位に良好に付着し、ト
コフェリルレチノエートの薬理活性を十分に発現させる
ものである。

したがって、本発明の消化管潰瘍治療剤は、上記必須成
分のそれぞれが相俟って、トコフェリルレチノエートが
本来有する強力な組織修復作用を十分に発現させ、後述
するような優れた消化管潰瘍治療効果を発揮するもので
あるといえる。

以下に１本発明の消化管潰瘍治療剤についてより詳細に
説明する。

本発明は前述する如く、（ａ）トコフェリルレチノエー
トおよび軽質無水ケイ酸からなる粉末状組成物；（ｂ）
低置換ヒドロキシプロピルセルロース；および（Ｃ１ポ
リビニルピロリドンを少なくとも配合する潰瘍治療剤で
ある。

以下にその各成分について個別的に説明する。

（ａ　粉末状組成物： 本発明の消化管潰瘍治療剤にあっては、超粘稠性の樹脂
状物質であるトコフェリルレチノエートを一旦粉末状の
ものとする必要がある。

ところで超粘稠性の薬物をケイ酸等の吸着剤に吸着させ
粉末状のものとする技術は公知（例えば、特公昭４９−
４６８９９１であり、本発明の有効成分であるトコフェ
リルレチノエートを粉末状物とする場合にあっても同様
の技術方法を用いることができる。しかしながら本発明
においては、吸着剤としてはケイ酸類の中でも特に、軽
質無水ケイ酸が用いられる。特に軽質無水ケイ酸が良い
理由としては、このものの粒子が極めて微細であり、し
たがって表面積が大きくトコフェリルレチノエートを良
好に吸着するとともに、その均質性、流動性が高く、消
化管内での分散性が確保し得るという利点を有するから
である。軽質無水ケイ酸の中でも特に直径が約３ミクロ
ン以下、好ましくは平均直径が１ないし２ミクロンのも
のが好適である。なお、軽質無水ケイ酸によって粉末化
する場合において、トコフェリルレチノエートが比較的
容易に酸化され易いため、その安定性を高めるために、
抗酸化剤を共存させることが好ましい。抗酸化剤として
は種々のものが挙げられるが、本発明にあってはアスコ
ルビン酸またはその誘導体あるいはトコフェロールが特
に良い結果を与えることが判明した。アスコルビン酸の
誘導体としては、例えば製剤技術上許容される塩または
エステルを例示することができる。

以上の如きトコフェリルレチノエート、軽質無水ケイ酸
および好ましくは抗酸化剤を配合してなる粉末状組成物
は、例えば以下の方法によって調製することができる。

すなわち、トコフェリルレチノエートおよび抗酸化剤を
、通常の製剤技術上許容される有機溶媒、例えばエタノ
ール、アセトン、ｎ−ヘキサン等に溶解し、これに軽質
無水ケイ酸を均一に懸濁させた後、溶媒を留去して、ト
コフェリルレチノエートを安定に含有する粉末状物を得
ることができる。この際、溶媒を留去して得られる粉末
状物は必要に応じて、例えば滑沢剤または滞電防止剤等
を加えて、さらに細かく粉砕することにより微粉末状物
として得ることもできる。

本発明の潰瘍治療剤にあっては、有効成分であるトコフ
ェリルレチノエートの配合量は目的とする治療効果が得
られるのに十分な量であれば良く、病状に応じ広範囲に
変化させることができる。したがって、トコフェリルレ
チノエートの使用量は特に限定されず、またその使用量
に対応する吸着剤としての軽質無水ケイ°酸の使用量も
特に限定されない。しかしながら、得られた粉末状物は
、後の工程で低置換ヒドロキシプロピルセルロースおよ
びポリビニルピロリドンと均一に混合される必要がある
ため、この粉末状物自体の粘性はあまり大きくないこと
が好ましい。かかる観点からみれば、トコフェリルレチ
ノエートおよび軽質無水ケイ酸の使用量は、最終的に得
られる本発明の治療用組成物の全重量を基準として、そ
れぞれ独立に、０．５ないし５０重量％の範囲であるこ
とが望ましい。また、抗酸化剤を配合する場合は、製剤
技術上安定化剤として通常使用されている適当量を添加
すればよく、本発明においては、例えばトコフェリルレ
チノエートの重量に対して０．５ないし２．０重量％の
範囲で使用することができる。

ｂ　低置換ヒドロキシプロピルセルロースおよび本発明
の潰瘍治療剤において、上記（ａｌ成分である粉末状組
成物を消化管内において速やかに分散させ、有効成分で
あるトコフェリルレチノエートを潰瘍部位へ特異的に付
着させるために、上記粉末状組成物に加えて低置換ヒド
ロキシプロピルセルロースおよびポリビニルピロリドン
の両者を配合することが必須である。低置換ヒドロキシ
プロピルセルロースとしては、そのヒドロキシプロピル
基の置換度が乾燥重量の５．０ないし１６．０％である
ことが好ましく、またポリビニルピロリドンとしてはそ
の分子量が約３０．０００ないし４０．０００であるも
のが好適である。両者の使用量は臨界的ではないが、好
ましくは本発明の治療用組成物の全重量を基準として低
置換ヒドロキシプロピルセルロースは１０ないし８０重
量％、ポリビニルピロリドンは３ないし３０重量％の範
囲であることが望ましい。

以上のとおり、本発明の消化管潰瘍治療剤における必須
成分である組成物は、上記した如（、（ａ）成分である
粉末状組成物に加え、更に低置換ヒドロキシプロピルセ
ルロースおよびポリビニルピロリドンを添加し、これを
均一に混合するとによって得ることができる。

本発明の消化管潰瘍治療剤は、以上の如く構成される粉
末状組成物をそのまま目的とする治療剤として使用する
こともできる。したがって、より好ましい本発明の消化
管潰瘍治療剤としては：製剤全重量を基準として： （ａ）トコフェリルレチノエート、　０．０５ないし６
０．０重量％、軽質無水ケイ酸０．０５ないし５０．０
重量％、アスコルビン酸またはその誘導体あるいはトコ
フェロール；適量 からなる粉末状物、 （ｂ）置換度５．０ないし１６．０％の低置換ヒドロキ
シプロピルセルロース５．０ないし２０．０重量％、お
よび （Ｃ）分子量約３０．０００ないし４０．．０００のポ
リビニルピロリドン２．０ないし１５．０重量％ を少な（とも配合してなる潰瘍治療剤である。

前記した如く、本発明の潰瘍治療剤としては、上記の方
法によって得られた組成物をそのまま治療用組成物とし
て用いることもできるが、更に必要に応じて該組成物に
製剤技術上一般に用いられる種々の添加剤を配合し、よ
り目的に合致する潰瘍治療剤とすることもできる。かか
る添加剤としては、例えば製剤上許容される賦形剤、崩
壊剤、結合剤、滑沢剤、保存剤、安定化剤、着色剤、矯
味剤、矯臭剤、溶解補助剤、懸濁化剤、流動化剤、緩衝
剤、ｐＨ調整剤等を例示することができる。

ここで賦形剤としては、通常の製剤技術において用いら
れるものであればよく、例えばトウモロコシデンプン、
微結晶セルロース、乳糖、白糖、ブドウ糖、ショ糖、ヒ
ドロキシプロピルスターチ、塩化ナトリウム等が用いら
れるが、好ましくはトウモロコシデンプン、微結晶セル
ロース、乳糖、ショ糖、ヒドロキシプロピルスターチか
ら選択される少なくとも一種以上が選択され、より好ま
しくはトウモロコシデンプンが用いられる。その使用量
は臨界的でなく、通常用いられる量であればよい。また
崩壊剤としては、例えばカルボキシメチルセルロース・
カルシウム、架橋カルボキシメチルセルロース、架橋カ
ルボキシメチルセルロース・す１〜リウム、低置換度ヒ
ドロキシプロピルセルロース、ポリビニルポリピロリド
ン、デンプングリコール酸ナトリウム、部分α化デンプ
ン、その他加工デンブン等を用いることができる６その
使用量は臨界的でなく、目的とする本発明の消化管潰瘍
治療剤が速やかに崩壊し得るに十分な量で用いることが
できる。

結合剤としては、例えばアカシア末、アラビアゴム、ゼ
ラチン、トラガント、ヒドロキシプロピルセルロース、
ヒドロキシプロピルメチルセルロース、部分α化デンプ
ン、ポリビニルピロリドン等を挙げることができ、その
添加量は臨界的でなく、目的に応し適宜選択される量で
あればよい。

また滑沢剤としては１通常の製剤技術において使用され
る、例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、無水
ケイ酸、あるいは硬化植物油等、好ましくはステアリン
酸マグネシウムが用いられる。その使用量は臨界的でな
（、通常用いられる量でよい。更に溶解補助剤としては
、例えばポリエチレングリコール、ソルビクンモノオレ
ート、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ラウリル硫酸
ナトリウム等を挙げることができる。

本発明の消化管潰瘍治療剤は必須成分である前述した組
成物に加太上記の各添加剤を適量組合わせ配合したもの
であっても良く、その好ましい一つの態様としては、組
成物に上記添加剤のうち、例えば賦形剤としてトウモロ
コシデンプンを、滑沢剤としてステアリン酸マグネシウ
ムを配合したものを挙げることができ、より具体的には
その組成比が例えば製剤全重量を基準として：（ａ）ト
コフェリルレチノエート；５ないし４０重量％、好まし
くは１５ないし３０重量％、軽質無水ケイ酸；５ないし
４０重量％、好ましくは２５ないし３５重量％、トコフ
ェロール、０．０５ないし０４４重量％、好ましくは０
．１５ないし０．３重量％、からなる粉末状組成物、 （ｂｌ置換度５．０〜ないし１６．０の低置換度ヒドロ
キシプロピルセルロース：８ないし１５重量％、好まし
くは１０ないし１３重量％、 （ｃ）分子量約３０．０００ないし４０．０００のポリ
ビニルピロリドン：３ないし９重量％、好ましくは３な
いし５重量％、 （ｄ）トウモロコシデンプン；５ないし６０重量％、好
ましくは１０ないし４０重量％、および（ｅ）ステアリ
ン酸マグネシウム：　ｌないし４重量％、好ましくは２
ないし４重量％ で構成される消化管潰瘍治療剤であることが好ましい。

以上の如く構成される本発明の消化管潰瘍治療剤は、通
常の製剤化技術にしたがって調製することができるが、
例えば上記処方にあっては、以下の方法で調製すること
ができる。

すなわち、前記したｆａ）成分である粉末状物に、低置
換ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリド
ンおよび賦形剤の一部を加＾て均一に混合し、これを乾
式造粒した後粉砕する。あるいは他の方法として、粉末
状物に低置換ヒドロキシプロピルセルロースおよび賦形
剤の一部を加えて均一に混合し、これにポリビニルピロ
リドンおよび練合溶媒としてエタノールを加えて湿式造
粒し、乾燥させた後粉砕する。次いで、上記粉砕して得
られた粉末に、残余の賦形剤および滑沢剤を加えて均一
に混合する。

本発明の消化管潰瘍治療剤としての組成物あるいは、こ
れに添加剤を加えた組成物は、通常の製剤技術によって
、経口投与に適した具体的な剤型、例えば散剤、細粒剤
、顆粒剤、カプセル剤または錠剤とすることができ、更
に、錠剤とした場合には、必要に応じて、コーティング
することもできる。

以上の如く本発明の潰瘍治療剤は、基本的には−Ｆ記で
詳細に説明した（ａ）成分である粉末状物に（ｂ）低置
換ヒドロキシプロピルセルロースおよびｆｃ）ポリビニ
ルピロリドンを必須成分として配合し、所望により他の
添加剤を加えてなるものである。そしてかかる特異的配
合処方により構成される本発明の消化管潰瘍治療剤は、
経口投与された場合に消化間内で容易に分散し、含有さ
れるトコフェリルレチノエートを消化管内壁の潰瘍面に
選択的に付着させることにより、トコフェリルレチノエ
ートの強力な組織修復作用がいかんなく発揮され、その
結果価れた抗潰瘍効果が発現される点で特に特異的なも
のであるといえる。

なお、本発明のトコフェリルレチノエートを含有する消
化管潰瘍治療剤を患者に投与するにあたって、その投与
量、投与回数は、その患者の年齢、性別、潰瘍病変部位
の深度または医師の判断等により決定されるものではあ
るが、通常、体重６０ｋｇの患者に対してトコフェリル
レチノエートとして１目量０．０５〜６００重量％、好
ましくは１５〜４０重量％を配合してなる製剤を１日１
回〜３回投与することが好ましい。

以下に本発明を実施例ならびに生物活性試験により更に
詳細に説明する。

［実施例］ 実施例１：カプセル剤　１７５ｍ　　Ｃａ　　）トコフ
ェリルレチノエート　　　　５０．０ｇ軽質無水ケイ酸
（５ｙｌｏｉｄ−２６６■）　　５５．０ｇアスコルビ
ン酸　　　　　　　　　０．５ｇ低低置上ヒドロキ シロピルセルロース　　　　　２０．０ｇトウモロコシ
デンプン　　　　　　３６．５ｇポリビニルピロリドン
（ＰＶＰ　−Ｋ−３０■ｌ　７．０ｇステアリン酸マグ
ネシウム　　　　　６．０全　　　量　　　　　　　　
　　　１７５．０ｇ調製は、以下の方法に従って行った
。

トコフェリルレチノエート５０．０　ｇをアセトン５０
０ｍ１に溶解し、これにアスコルビン酸０．５ｇのエタ
ノール５０ｍ１溶液および軽質無水ケイ酸（Ｓｙｌｏｉ
ｄ−２６６■）　５５．０ｇを加えて撹拌した後、溶媒
を蒸発させる。得られる残渣を粉砕して微粉末としてこ
れに低置換ヒドロキシプロピルセルロース２０．０ｇ、
トウモロコシデンプン１５．０ｇおよびポリビニルピロ
リドンｆＰＶＰ　−Ｋ−３０■）　７．０　ｇを加えて
均一に混合した後、乾式造粒して粉砕する。次に、トウ
モロコシデンプン２１．５ｇおよびステアリン酸マグネ
シウム６．０ｇを加え、混合して粉末状組成物を得、こ
れをカプセルに１７５ｍｇ充填した。

実施例２：カプセル斉　１７５ｍＣａ トコフェリルレチノエート５０．０ｇ 軽質無水ケイ酸（５ｙｌｏｉｄ−２６６■）　　５５．
０ｇトコフェロール　　　　　　　　　　０．５ｇ低低
置上ヒドロキ シロピルセルロース　　　　　２０．０ｇトウモロコシ
デンプン　　　　　　３６．５ｇポリビニルピロリド：
／　（ＰＶＰ　−Ｋ−３０■）７．０ｇステアリン　マ
グネシウム　　　　６．０全　　　量　　　　　　　　
　　　１７５．０ｇ調製は実施例１の方法に従い、アス
コルビン酸の代わりにトコフェロールを用いて行った。

得られた粉末状物をカプセルに１７５ｍｇ充填した。

実施例３：カプセル剤（１７５ｍＣａ トコフェリルレチノエート２５．０ｇ 軽質無水ケイ酸（Ｓｙｌｏｉｄ−２６６■）　　２７．
５ｇアスコルビン酸　　　　　　　　　　０．２５ｇ低
置低置上ロキシ プロピルセルロース　　　　　２０．０ｇトウモロコシ
デンプン　　　　　　８４．７５ｇ微結晶セルロース（
Ａｖｉｃｅｌ■）　　　　７．０ｇポリビニルピロリド
ン（ＰＶＰ　−Ｋ−３０■）７．０ｇステアリン酸マグ
ネシウム　　　　　３．５全　　　量　　　　　　　　
　　　１７５．０ｇ調製は、以下の方法にしたがって行
なった。

トコフェリルレチノエート２５．００ｇをアセトン２５
０ｍ１に溶解し、これにアスコルビン酸０．２５　ｇの
゛エタノール２５ｍ１溶液および軽質無水ケイ酸（５ｙ
ｌｏｉｄ−２６６■）　２７．５０ｇを加えて撹拌した
後、溶媒を蒸発させる。得られる残渣を粉砕して微粉末
とし、これに低置換ヒドロキシプロピルセルロース２０
．０ｇ、トウモロコシデンプン１５．０　ｇ、結晶セル
ロース（Ａｖｉｃｅｌ■）　７．００ｇ　Ｆ、よびポリ
ビニルビロリドン（ｐＶＰ　−Ｋ−３０■ｌ　７．００
ｇを加えて均一に混合した後、乾式造粒して粉砕する。

次に、トウモロコシデンプン６９．７５ｇおよびステア
リン酸マグネシウム３．５０ｇを加え、混合して粉末状
組成物を得、これをカプセルに１７５ｍｇ充填した。

実施例４：カプセルｌｌ　（１７０ｍ　　Ｃａトコフェ
リルレチノエート　　　　４０．０ｇ軽質無水ケイ酸（
５ｙｌｏｉｄ−２６６■）　　４４．０ｇアスコルビン
酸　　　　　　　　　０．８ｇ低低置上ヒドロキ シロピルセルロース　　　　　２３．０ｇトウモロコシ
デンプン　　　　　　４０．０ｇ微結晶セルロース（Ａ
ｖｉｃｅｌ■）　　　１０．２ｇポリビニルピロリドン
（ＰＶＰ　−Ｋ−３０■）　７．０ｇステアリン酸マグ
ネシウム　　　　　５．０全　　　量　　　　　　　　
　　　１７０．０ｇ調製は、実施例３で述べた方法に従
って行ない、アスコルビン酸の代わりにｄ−α−トコフ
ェロールを用いて行なった。

得られた粉末状物をカプセルに１７０ｍｇ充填した。

実施例５：カプセル斉　６５ｍＣａ トコフェリルレチノエート　　　　　５．００ｇ軽質無
水ケイ酸（５ｙｌｏｉｄ−２６６■）　　　５．５０ｇ
アスコルビン酸　　　　　　　　　　０．０５ｇ低置換
ヒドロキシ プロピルセルロース　　　　　　８．００ｇトウモロコ
シデンプン　　　　　　　３０．４５ｇ結晶セルロース
（Ａｖｉｃｅｌ■）　　　　　１０．００ｇポリビニル
ピロリド：／　（ＰＶＰ　−Ｋ−３０■）　５．００ｇ
衣二ヱユ２１１ノコニョレー　　　　　１．赳り全　　
　量　　　　　　　　　　　　６５．０ｇ調製は、基本
的に実施例３で述べた方法に従って行ない、得られた粉
末状組成物をカプセルに６５ｍｇ充填した。

実施例６：カプセル１１　（１７５ｍ　　Ｃａ実施例３
に記載した組成比の粉末状組成物を以下の方法にしたが
って調製した。

トコフェリルレチノエート２５．　ＯＯｇをアセトン２
５０ｍ１に溶解し、これにアスコルビン酸０．２５ｇの
エタノール２５ｍ１溶液および軽質無水ケイ酸（Ｓｙｌ
ｏｉｄ−２６６■）　２７．５０ｇを加えて撹拌した後
、溶媒を蒸発させる。得られる残渣を粉砕して微粉末と
し、これに低置換ヒドロキシプロピルセルロース２０．
０ｇ、トウモロコシデンプン１５．０ｇおよび結晶セル
ロース（Ａｖｉｃｅｌ■）　７．００ｇを加えて均一に
混合する。

これにポリビニルピロリドン（ＰＶＰ　−Ｋ−３０■）
７．００ｇのエタノール５０ｍ１溶液を加えて造粒し、
乾燥させた後に粉砕する。次に、トウモロコシデンプン
６９．７５ｇおよびステアリン酸マグネシウム３、５０
ｇを加え、混合して粉末状組成物を得た。これをカプセ
ルに　１７５ｍｇ充填した。

実施例７：錠剤　１７５ｍＴａ１） 実施例１で調製した粉末状組成物１７５ｍｇを直径８ｍ
ｍの杵にて打錠し、錠剤を製した。

実施例８：１校週 トコフェリルレチノエート０．１００ｇ軽質無水ケイ酸
（Ｓｙｌｏｉｄ−２６６■）　　　０．１１０ｇアスコ
ルビン酸　　　　　　　　　　０．００１ｇ低置換ヒド
ロキシ プロピルセルロース　　　　　　１２．０００ｇトウモ
ロコシデンプン　　　　　　　６３．２８９ｇ結晶セル
ロース（Ａｖｉｃｅｌ■）　　　　　２０．０００ｇポ
リビニルピロリドン（ＰＶＰ　−Ｋ−３０■）　４．０
００ｇ１ニヱユ２１１ｊコニＣニ、　　　　　　ｏ、且
几全　　　量　　　　　　　　　　　　１００．０００
ｇ調製は、基本的に実施例３で述べた方法にしたがって
行ない、得られた粉末状組成物を３２メツシユと８０メ
ツシユ篩にて隠逸して、細粒剤を得た。

実施例９：１亘ｌ トコフェリルレチノエート　　　　　２．００ｇ軽質無
水ケイ酸（５ｙｌｏｉｄ−２６６■）　　　２．２０ｇ
アスコルビン酸　　　　　　　　　　０．０２ｇ低置低
置上ロキシ プロピルセルロース　　　　　　１２．００ｇトウモロ
コシデンプン　　　　　　　５９．０８ｇ結晶セルロー
ス（Ａｖｉｃｅｌ■）　　　　　２０．００ｇポリビニ
ルピロリドン（ＰＶＰ　−Ｋ−３０■）　４．００ｇス
テアリン酸マグネシウム　　　　　０．７０全　　　量
　　　　　　　　　　　　１００．００ｇ調製は、基本
的に実施例３で述べた方法にしたがって行ない、顆粒剤
を得た。

［生物活性試験］ 本発明で提供する消化管潰瘍治療剤の優れた抗潰瘍並び
に組織修復作用等の詳細を以下の各試験によって明らか
にする。

■９組１』１４１月 １、組織修復促進効果 ラビット・イヤー・チャンバー（以下ＲＥＣと略す）法
によって、トコフェリルレチノエートの組織修復効果を
検討した。

Ｌ火工 トコフェリルレチノエートのエーテル溶液をあらかじめ
ＲＥＣ中夫０円形テーブルに滴下乾燥させる。一方、ウ
サギの耳介に直径約５ｍｍの穴をパンチアウトし、この
部分に前記で得たＲＥＣを常法にしたがってウサギ耳介
に装着し、損傷部位における組織修復面積の拡大を術後
１１１日目で観察した。

トコフェリルレチノエートの投与量は、パンチアウトし
た部位当たり１１００ｕとし、トコフェリルレチノエー
トを与えない群と比較した。なお、実験はウサギ２羽に
て行ない、その組織修復面積を平均値で示した。

稙に一 薬物処理群においては術後４日目より、コントロール群
においては術後６日目より組織の修復が認められ、その
変化を時間の経過とともに第１図に示した。

第１図の結果からも明らかな如く、トコフェリルレチノ
エートを与えない対照群と比較して、トコフェリルレチ
ノエートを与えた群の組織修復傾向が顕著に認められ、
トコフェリルレチノエートには優れた組織修復作用が存
在することが判明した。

２、肉芽腫形成促進効果 コツトン・ペレット肉芽腫法によって、トコフェリルレ
チノエートの肉芽腫形成促進効果を検討した。

方」Ｅ！ トコフェリルレチノエートのアルコール溶液をコツトン
・ペレットに浸み込ませ、アルコールを蒸発除去した後
、常法にしたがってラット背部皮下に埋め込み、術後８
日目に取り出したコツトン・ペレットに付着した肉芽組
織を定量した。

トコフェリルレチノエートの投与量をコツトン・ペレッ
ト当り０．１２５ｍｇ、０．５ｍｇ　、　２．０ｍｇ　
、　８．０ｍｇとし、トコフェリルレチノエートを投与
しないベヒクル群（アルコールのみを浸み込ませたのち
蒸発乾燥したコツトン・ペレットを皮下移植）と比較し
た。

級工二 上記ベヒクル群において形成した肉芽組織をコントロー
ルとし、被験群における増殖の程度を百分率で示し、そ
の結果を第２図に示す。

その結果からも判明する如く、トコフェリルレチノエー
トを与えない対照群に比較して、トコフェリルレチノエ
ート投与群での肉芽組織の増殖が、有意に促進されるこ
とが認められた。

３、線維芽細胞増殖効果 コツトン・ベレット肉芽腫法により得られるラット線維
芽細胞を用い、トコフェリルレチノエートの線維芽細胞
増殖効果を細胞内へのチミジンの取り込みと細胞増殖数
から検討した。

万Δヒー ラットを用いてコツトン・ベレット肉芽腫法により、線
維芽細胞を得る。上記線維芽細胞をＤＭＥ培地に　４　
Ｘ　１０’　　個／ｄｉｓｈ播き込み、１０−”、１０
−９、ｌｏ−８モル濃度のトコフェリルレチノエート０
、００５％アセトン溶液を添加し、　５日間培養を行い
、　５日目に細胞数の測定を行った。

また別のＤＭＥ培地に線維芽細胞を２Ｘ　１０’個／ｄ
ｉｓｈ播き込み、１０−”　、　１０−’、１０−８モ
ル濃度のトコフェリルレチノエート０．００５％アセト
ン溶液を添加し、　４日間培養を行った。４日目に３Ｈ
でラベルしたチミジンを０．５μＣｉ／ｄｉｓｈ添加し
、　５時間後に細胞を集め液体シンチレーションカウン
ターにて放射能を測定した。

なお、対照群としてベヒクル群（０，００５％アセトン
溶液のみ添加）、無添加群を設定した。

結］」− 結果を第１表に示す。

第１表に示される如く、チミジンの取り込み量、細胞数
共にトコフェリルレチノエート添加群にて明らかな増加
を示し、ベヒクル添加群に対して有意に線維芽細胞の増
殖促進作用を示した。

４、コラーゲン、グリコサミノグリカン産生促進効果 コツトン・ペレット肉芽腫法により得られる肉芽組織を
用いてコラーゲン、グリコサミノグリカンの産生促進効
果を検討した。

Ｌ１二 トコフェリルレチノエートのエタノール溶液をトコフェ
リルレチノエート換算量２．０ｍｇをコツトン・ベレッ
トに浸み込ませた後、エタノールを蒸発除去し、常法に
従ってラット背部皮下に埋め込んだ。術後４．７、ｌＯ
０日目コツトン・ベレットを摘出し、肉芽組織中に含有
されるコラーゲン量をヒドロキシプロリンを指標として
Ｋｉｖｉｒｉｋｋ　ｏ、Ｋ、１．らの方法により、また
グリコサミノグリカン量はウロン酸を指標としてＢｉｊ
ｔｅｒ、　Ｔａｎｄ　Ｍｕｉｒ、Ｈ。

Ｍ、の方法により定量を行った。

なお、上記と同様の操作をベヒクル群（エタノールのみ
を浸み込ませた後、蒸発乾燥したコツトン・ペレットを
皮下移植）にて行い、比較検討した。

バ困二 結果を第２表に示す。

第２表より明らかな如く、トコフェリルレチノエート投
与群ではいずれの測定日にもベヒクル群に比較して有意
にコラーゲンおよびグリコサミノグリカンの産生が促進
していることが認められた。

５、血管新生促進効果 コツトン・ベレット肉芽腫法により得られる肉芽組織に
おける血管新生促進効果を、鏡検および組織移行性のな
いカルミン色素注入法により検討した。

圧迭二 トコフェリルレチノエートのエタノール溶液を、］・コ
フェリルレチノエート換算ｉ　２．Ｏｍｇをコツトン・
ベレットに浸み込ませた後、エタノールを蒸発除去し、
常法に従ってラット背部皮下に埋め込んだ。

術後７日目にラットに５％ゼラチン加ｌＯ％カルミン溶
液７０ｍ１／ｋ　ｇを尾静脈に投与し、４℃以下の冷室
に数時間放置した後、コツトン・ベレットおよび周囲の
肉芽組織を皮膚ごと剥離し、通常のホルマリン固定、パ
ラフィン包埋を施し、薄切した後Ｈ，Ｅ、染色を行い、
鏡検に供した。

更に別の摘出したコツトン・ベレットを用いて、カルミ
ン色素の定量をＫｉｍｕｒａらの方法に準じて行った。

なお、対照群としてベヒクル群（エタノールのみを浸み
込ませた後、蒸発乾燥したコツトン・ベレットを皮下移
植）にて上記と同様の操作を行い比較検討した。

稙」ヨー 鏡検により、明らかにトコフェリルレチノエート群がベ
ヒクル群に比較し、血管新生を促進しているのが観察さ
れた。

特にトコフェリルレチノエート群では侵入血管の６０％
以上が深部に認められ、かつ最深部への侵入が認められ
た。

またカルミン色素定量によりトコフェリルレチノエート
群がベヒクル群より有意に血管新生が促進されているの
がわかった。

その結果を第３表として示す。

第３表 以上、試験１ないし５の結果がらも明らかな様に、トコ
フェリルレチノエートは、組織修復工程の担い手である
線維芽細胞を増殖し、線維芽細胞からの結合組織基質で
あるコラーゲンやグリコサミノグリカン等の産生促進、
加えて微小循環における血管新生促進を行うことにより
組織修復作用を示すことがわかる。

このことから、トコフェリルレチノエートが特に損傷部
位に直接、局所的に投与された場合に、効果的に顕著な
組織修復作用を示すことが判明する。

したがって消化管粘膜における潰瘍部位にトコフェリル
レチノエートが選択的に作用する特異的配合処方に基づ
く本発明の潰瘍治療剤は、その潰瘍部位における組織修
復を有意に増進させ、イ；れた潰瘍治療効果を発揮する
ものといえる。

ＩＩ　、消ヒ・生゛瘍治療効 ラットの酢酸潰瘍モデルを用い、潰瘍治療効果を検討し
た。

各試験におけるラット酢酸潰瘍モデルの作成方法、およ
びその治療効果の判定は以下のとおりである。

１、ラット酢酸潰瘍モデルの作成および方法ラットの胃
潰瘍の作り方は、Ｔａｋａｇｉらの方法［Ｊａｐａｎ、
　Ｊ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、　１８；　９．１９６８
］に準じて行なった。ＳＤ系ラットを麻酔下に開腹し、
胃の紫膜下に１５％酢酸０．０５ｍ１を注入した。手術
臼を０日として、１日から１３日まで、毎日２回、各サ
ンプルを経口投与して、１４日目に開腹し、胃内壁の潰
瘍面を観察した。治療効果は、潰瘍面の大きさく長径×
短径）を潰瘍指数として表示し、併せて薬剤無投与群（
ベヒクルのみ）との比較を改善率として求めた。

２、潰瘍治療効果（その１） 第１表に示すトコフェリルレチノエートの各用量を１．
０ｗ／ｖ％のポリオキシエチレン硬化ヒマシ油（ＨＣＯ
−６０）　ニ懸濁して使用し、対照としテ’Ｈｃｏ−６
０の１．　Ｏｗ／ｖ％溶液投与群と比較し、その治療効
果を求めた。

その結果を第４表に示した。

第４表 ３、潰瘍治療効果（その２） 前項の試験の結果から、トコフェリルレチノエートはそ
の投与量６．２５ｍｇ／ｋｇ７１回において有意に抗潰
瘍効果が認められたことより、トコフェリルレチノエー
トの投与量を６．２５ｍｇ／ｋｇ／　１回／とし、第２
表に記載のゲファルナート（商品名：ゲファニール）、
セトラキセート塩酸塩（商品名：フィエル）およびシメ
チジン（商品名：クガメット）との潰瘍治療効果の比較
を行なった。

なお、各薬剤の投与量は、第２表に記載のとおりとし、
前項の試験と同様ＨＣＯ−６０の１．０ｗ／ｖ％懸濁液
にて投与した。

その結果を第５表に示す。

第５表 以上の各試験の結果からも明らかな如（、本発明の有効
成分であるトコフェリルレチノエートは、他剤に比較し
、低用量で優れた抗潰瘍効果を示すことが判明する。し
たがって、前項工の組織修復作用試験の結果を併せ考え
てみると、トコフェリルレチノエートはその強力な組織
修復作用により、極めて優れた潰瘍治療効果を発揮する
ものであることが理解される。

ＩＩＩ　、ラット酢酸潰瘍に対するＥＤ３Ｑ値の比較前
記工およびＩＩ項に記載の生物活性試験より明らかな如
く、トコフェリルレチノエートは（憂れた潰瘍治療効果
を有することが判明したので、このトコフェリルレチノ
エートを含有する実際の製剤を用い、ラット酢酸潰瘍に
対するＥＤ３Ｑ値を比較検討した。

■、トコフェリルレチノエート含有製剤処方本試験で使
用した製剤の処方は以下のとおりのものである。

処方Ｎｏ、１ トコフェリルレチノエート１００ｍｇ 軽質無水ケイ酸　　　　　　　　　　１０６ｍｇ高粘性
ヒドロキシプロピルセルロース１００ｍｇムｊ」−１之
ｐ　ｖ　、乙主主」し位−一一一一一一亙郵一全　　　
量　　　　　　　　　　　　　３１２ｍｇ本処方は、本
発明の潰瘍治療剤において必須として配合される（ｂ）
成分の低置換ヒドロキシプロピルセルロースに代え、高
粘性のヒドロキシプロピルセルロースを配合したもので
ある。

処方Ｎｏ、２ トコフェリルレチノエート　　　　　１００ｍｇメタケ
イ酸アルミン酸マグネシウム　１０４ｍｇステアリン酸
マグネシウム　　　　　　４ｍ全　　　量　　　　　　
　　　　　　　　２０８ｍｇ本処方は、本発明の（ａ）
成分となる粉末状物で使用される軽質無水ケイ酸の代り
に、同様の吸着剤として製剤挙上汎用されているメタケ
イ酸アルミン酸マグネシウムを配合したものである。

処方Ｎｏ、３ トコフェリルレチノエート　　　　　　５０．０ｍｇ軽
質無水ケイ酸　　　　　　　　　　５５．０ｍｇアスコ
ルビン酸　　　　　　　　　　　０．５ｍｇ低置低置上
ヒドロキシプロピルセルロース２００ｍｇトウモロコシ
デンプン　　　　　　　　３６．５ｍｇポリビニルピロ
リドン　　　　　　　　７．０ｍｇステアリン酸マグネ
シウム　　　　　　６．０ｍ全　　　量　　　　　　　
　　　　　　　１７５．０ｍｇ本処方は前記実施例１に
記載の処方に基づく本発明の潰瘍治療剤の１例に基づ（
ものである。

２、方法： ラット一群２０匹使用し、ラット酢酸潰瘍の作成および
試験方法は第１Ｉ項の試験と同様に行なった。ＥＤ３Ｑ
値は、術後１４日目における潰瘍指数を基準とし、無処
理コントロール群の潰瘍指数に対しその３０％を改善す
るのに必要な用量値としてｍｇ／ｋｇ／　１回で示した
。

なお、トコフェリルレチノエートの１．０　ｗ／ｖ％Ｈ
ＣＯ−６０懸濁液投与群のＥＤ３Ｑ値も同様に求め、こ
の値を１とし、それに対する各処方のＥＤ３ｏ値を相対
活性値として併せて計算した。

３、結果： その結果を第６表に示す。

第６表 １）ｍｇ／ｋｇ／　１回 以上の結果から明らかな様に、本発明の潰瘍治療剤（処
方Ｎｏ、　３）は、（ａ）成分としてトコフェリルレチ
ノエートー軽質無水ケイ酸−アスコルビン酸またはその
誘導体からなる粉末状物に（ｂ）低置換ヒドロキシプロ
ピルセルロースおよび（Ｃ）ポリビニルピロリドンを必
須として配合し、所望により他の添加剤を配合したもの
であるが、その特異的な組合せ配合処方により抗潰瘍作
用が顕著に優れるものであることが判明する。

＋ｖ、′？ム療交　　その３ 前ＩＩＩ項の試験結果より本発明の特異的配合処方に基
づ（潰瘍治療剤は優れた効果が発現されることが判明し
たが、その効果がトコフェリルレチノエート単独投与群
と比較しより顕著なものであるか否かを検討した。

■、方法 第１Ｉ項の試験と同様の方法によりラット酢酸潰瘍に対
する効果をみた。

２、投与薬剤： 前記実施例１に記載の処方を用い、薬剤投与量としてト
コフェリルレチノエートの１回量がそれぞれ１．５６．
６．２５および２５．０ｍｇ／ｋｇとなる用量で１日２
回経口投与した。

併せてトコフェリルレチノエートの１回量が同用量とな
る１、Ｏｗ／ｖ％ＨＣＯ−６０懸濁液も経口投与し、比
較検討した。

なお、対照群として１．０ｗ／ｖ％ＨＣＯ−６０溶液投
与群をおき、その潰瘍指数を基準として改善率を求めた
。

３、結果 その結果を第７表に示す。

第７表 以上の結果からも明らかな如く、トコフェリルレチノエ
ートは単独投与により抗潰瘍効果が認められるものの、
同様の用量を含有する本発明の特異的治療剤とした場合
にはよりその効果が優れたものとなっていることが理解
される。

この点から判断しても本発明の治療剤は、特に顕著な効
果を発揮するものであり、この効果は特異的配合処方の
結果のものであると結論される。

【図面の簡単な説明】

第１図は１．１０組織修復促進効果の試験結果を示し、
第２図は１．２゜肉芽種形成促進効果の試験結果を示す
。 外１名

Claims (8)

【特許請求の範囲】
1. （１）製剤全重量を基準として： （ａ）直径が約３ミクロン以下の軽質無水ケイ酸に吸着
   させたトコフェリルレチノエートの粉末状組成物；０．
   ０５ないし６０重量％ （ｂ）低置換ヒドロキシプロピルセルロース；５ないし
   ２０重量％、および （ｃ）分子量が約３０，０００ないし４０，０００であ
   るポリビニルピロリドン；２ないし１５重量％ を少なくとも配合することを特徴とする消化性潰瘍治療
   剤。
2. （２）軽質無水ケイ酸に吸着させたトコフェリルレチノ
   エートの粉末状組成物の配合量が製剤全重量を基準とし
   て３０ないし６０重量％である請求項１記載の消化性潰
   瘍治療剤。
3. （３）トコフェリルレチノエートの配合量が製剤全重量
   を基準として０．５ないし５０重量％である請求項１ま
   たは２記載の消化性潰瘍治療剤。
4. （４）賦形剤および／または滑沢剤を更に配合した請求
   項１記載の消化性潰瘍治療剤。
5. （５）賦形剤がトウモロコシデンプン、微結晶セルロー
   ス、乳糖、ショ糖、ヒドロキシプロピルスターチから選
   択される少なくとも一種である請求項４記載の消化性潰
   瘍治療剤。
6. （６）滑沢剤がステアリン酸マグネシウム、タルク、軽
   質無水ケイ酸、硬化植物油から選択される少なくとも一
   種である請求項５記載の消化性潰瘍治療剤。
7. （７）抗酸化剤を更に配合した請求項１記載の消化性潰
   瘍治療剤。
8. （８）抗酸化剤がアスコルビン酸、アスコルビン酸誘導
   体、トコフェロールから選ばれる少なくとも一種である
   請求項８記載の消化性潰瘍治療剤。