KR19990087261A - 분말상 경비 투여 조성물 - Google Patents

분말상 경비 투여 조성물

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Abstract

본 발명은 (1) 약제①, 하이드록시프로필셀룰로스, 하이드록시프로필메틸셀룰로스 등의 수흡수성이면서 동시에 겔 형성성인 기제② 및 결정 셀룰로스, α-셀룰로스 등의 수흡수성이면서 동시에 수난용성인 기제③을 포함하고,
(2) 수흡수성이면서 동시에 겔 형성성인 기제의 양이 수흡수성이면서 동시에 겔 형성성인 기제와 수흡수성이면서 동시에 수난용성인 기제를 합한 양의 약 5 내지 40중량%이며,
(3) 약제가 수흡수성이면서 동시에 겔 형성성인 기제보다도 수흡수성이면서 동시에 수난용성인 기제에 편재하여 분산되어 있음을 특징으로 하는 분말상 경비 투여 조성물에 관한 것으로, 수용성이 높은 약제, 지용성이 높은 약제, 분자량이 큰 펩티드·단백질성 약제에 대해서도 비강으로부터의 흡수성이 우수하여, 최고 혈중 농도가 종래의 경비 투여 조성물보다 현저히 증가된 분말상 경비 투여 조성물을 제공한다.

Description

분말상 경비 투여 조성물
예를 들면, 소염 스테로이드제 등의 비펩티드·단백질성 약제에서는 1. 작용 부위로서 비점막(鼻粘膜) 국소도 대상이 될 수 있는 점, 2. 속효성이 요구되는 점, 3. 경구 투여에 의한 흡수율이 낮은 것이 있는 점 등의 이유로 경비 투여제의 개발이 요망되고 있다.
또한, 펩티드·단백질성 약제의 대부분은, 경구 투여되더라도 위장관 내의 단백질 분해효소에 의해 분해되는 등의 이유로 체내에 용이하게 흡수되지 않는다. 그래서, 이들의 약제를 치료에 사용하기 위해서는 주사에 의해 투여하지 않으면 안되는 경우가 많다. 그러나 주사는 고통, 통원의 필요성 등에 의해 환자에게 부담을 준다. 따라서, 경비 투여제와 같이 주사를 대신하는 비침습(非侵襲)적인 투여 방법의 개발이 요구되고 있다.
경비 투여는 약제를 비점막을 통해서 순환 혈류로 이행시키는 투여 방법이다. 이러한 경비 투여는, 예를 들면, 경피(經皮) 투여, 경안(經眼) 투여, 경직장(經直腸) 투여, 경폐(經肺) 투여 등과 함께, 비주사형의 투여 방법으로서 활발하게 연구되고 있다. 비주사형 투여 방법 중에서도 경비 투여가 투여하기에 용이하다. 더구나 비점막은 피부, 안점막, 직장 점막 등에 비하여 혈관계가 발달되어 있기 때문에, 비주사형 투여 방법 중에서도 경비 투여는 약제의 흡수성이 우수한 것으로 사료된다. 따라서, 일부의 약제에 대해 경비 투여 제제로서 실용화되어 있는 것도 있다. 또한, 경비 투여는 경구 투여에 비하여 약제를 혈중으로 빠르게 이행시키기 때문에, 경비 투여에 의해 주사 투여 수준의 즉효성을 기대할 수 있다. 그러나, 약제의 비점막으로부터의 흡수성은 지용성 등의 약제의 물리적 성질 및 분자량 등에 의존한다. 일반적으로, 수용성이 높은 약제, 지용성이 높은 약제 및 분자량이 큰 펩티드·단백질성 약제 등에서는 이들의 흡수성이 낮은 것이 지적되어 있다. 따라서, 이들 약제의 비점막으로부터의 흡수성을 향상시키기 위한 연구가 제안되어 있다.
예를 들면, 스즈키 등(일본 공개특허공보 제(평)60-34925호)은 셀룰로스 에테르와 약제로 이루어진 지속성 비강용(鼻腔用) 제제에 대하여 보고하고 있다.
당해 공보의 지속성 비강용 제제는 비점막에 점착하여 서서히 장시간 약제를 방출하는 것을 목적으로 하는 제제이고, 약제를 비점막으로부터 흡수하여 그 유효량을 지속적으로 방출시킬 수 있다. 그러나, 당해 공보의 지속성 비강용 제제에서는 약제의 서방(徐放)에 주안을 두고 있기 때문에, 약제의 흡수를 촉진시키는 기능이 반드시 충분히 갖추어져 있는 것은 아니라고 생각된다. 그리고, 구체적으로 바람직한 약제로서 예시되어 있는 것(소염 스테로이드제, 진통 소염제, 항히스타민제 및 항알러지 작용을 가지는 약제 등)은 전신혈(全身血)로의 흡수성보다도 오히려 국소에서의 약제 농도의 유지에 중요한 약제이다.
따라서 당해 공보의 지속성 비강용 제제는 수용성이 높은 약제나 지용성이 높은 약제, 분자량이 큰 펩티드·단백질성 약제에 대해서는 경비 흡수율이 높다고 인정하기 어려운 것으로 사료된다. 따라서, 이들의 약제를 치료 효과, 치료 효율 측면에서 유효하게 이용할 수 있는 비점막 투여용 조성물의 개발이 강하게 요망되고 있다.
또한, 놀트 등(문헌 참조; Hormone Metabolic Research Vol. 22, 170-174, 1991)과 브루이스 등(문헌 참조; Diabetic Medicine Vol. 8, 366-370, 1991)은 글리콜산 나트륨 또는 타우로푸시딘산 나트륨과 같은 흡수 촉진제를 함유시킨 인슐린 경비 투여 제제에 관해서 보고하고 있다. 그러나, 이들 흡수 촉진제는 비점막에의 자극성으로 인해 문제가 되고 있어 실용화에는 이르지 못하고 있다.
한편, 스즈키 등(일본 공개특허공보 제(평)62-42888호)은 폴리펩티드류와 수흡수성(水吸收性)이면서 동시에 수난용성(水難溶性)인 기제(基劑)로 이루어진, 비점막으로부터의 흡수성이 우수한 분말상 경비 투여 조성물에 관해서 보고하고 있다. 그리고, 이러한 조성물은 흡수 촉진제를 사용하지 않더라도 폴리펩티드류를 경비 흡수시킬 수 있는 것으로 보고하고 있다.
그러나 당해 공보의 조성물의 경우라 하더라도, 폴리펩티드류의 경비 흡수율(경비 투여 후의 혈중 농도·시간 곡선하의 면적(AUC))은 아직 주사 투여 후의 경비 흡수율의 10 내지 20%를 넘지 않는다. 예를 들면, 당해 공보의 실시예 4에 의하면, 집토끼에 인슐린 10단위를 투여하는 경우, 최고 혈중 농도는 200μU/㎖ 이하로서 동일 단위의 주사 투여의 20% 정도이고, 또한 이의 AUC에서 수득한 흡수율은 10% 이하로 추정된다.
또한, 당해 공보에는 수흡수성이면서 동시에 수난용성인 기제에 수흡수성이면서 동시에 수이용성(水易溶性)인 기제를, 수흡수성이면서 동시에 수난용성인 기제에 대하여 0.1 내지 60중량%, 특히 바람직하게는 1 내지 50중량%의 비율로 병용하는 것이 기재되어 있다.
그러나, 이와 같은 병용의 목적 내지 효과는 수흡수성이면서 동시에 수난용성인 기제 단독에 비교한 서방 효과(서방성 내지 지속성)에 대해서만 기재되어 있고 그 이외는 기재되어 있지 않다.
또한, 당해 공보에는 폴리펩티드류를 비펩티드·단백질성 약제로 대체하여 사용하는 것에 대해서는 전혀 기재되어 있지 않다.
게다가, 당해 공보에는 결정 셀룰로스를 위시한 다수의 수흡수성이면서 동시에 수난용성인 기제나 하이드록시프로필셀룰로스를 위시한 다수의 수흡수성이면서 동시에 수이용성인 기제를 예시하고 있다. 그러나, 이들의 기제 중의 특정의 종류, 조성 및 입도의 기제의 조합이 펩티드·단백질성 약제 및 비펩티드·단백질성 약제에 관해서 우수한 최고 혈중 농도를 나타내는 분말상 경비 투여 조성물을 제공할 수 있는가에 관해서는 전혀 기재되어 있지 않다.
일반적으로, 펩티드·단백질성 약제는 고가이다. 또한, 흡수율이 낮으면 혈중 농도의 격차가 크게 되어 기대되는 치료 효과를 안정되게 얻지 못하는 경우가 많다. 따라서, 보다 흡수율이 높은 펩티드·단백질성 약제의 경비 투여용 조성물의 제공이 요구되고 있다. 또한, 안전하고 보다 흡수율이 높은 경비 투여용 조성물의 제공이 강하게 요구되고 있다. 게다가, 보다 높은 최고 혈중 농도를 제공할 수 있는 경비 투여용 조성물의 제공이 요구되고 있다. 이것은 비펩티드·단백질성 약제에서도 동일하다.
즉, 본 발명의 목적은 약제의 흡수성이 우수한 경비 투여 조성물을 제공하는 것이다.
또한, 본 발명의 목적은 약제의 흡수성, 그 중에서도 특히 최고 혈중 농도가 보다 높은 경비 투여 조성물을 제공하는 것이다.
또한, 본 발명의 목적은 수용성이 높은 약제, 지용성이 높은 약제 또는 분자량이 큰 펩티드·단백질성 약제에 대해서도 흡수성이 우수하며, 그 중에서도 특히 최고 혈중 농도가 보다 높은 경비 투여 조성물을 제공하는 것이다.
게다가, 본 발명의 목적은 수용성이 높은 약제, 지용성이 높은 약제 이외의 약제 또는 비펩티드·단백질성 약제 등의 원래 양호한 경비 흡수성을 나타내는 약제에 대해서도 흡수성이 보다 우수하며, 그 중에서도 최고 혈중 농도가 보다 높은 경비 투여 조성물을 제공하는 데 있다.
또한, 본 발명의 목적은 이들 경비 투여 조성물에 있어서 안전한 경비 투여 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명자들은 상기의 과제를 해결하기 위하여 예의 검토한 결과, 특정한 종류 및 조성의 기제를 사용하여 기제 중의 주약의 존재 상태를 특정함으로써 비점막으로부터의 흡수성이 낮았던 약물 및 비펩티드·단백질성 약제에 대해서도 흡수성이 우수한 신규의 분말상 경비 투여 조성물을 제공할 수 있으며, 특히 최고 혈중 농도가 현저하게 높은 신규한 분말상 경비 투여 조성물을 제공할 수 있다는 것을 발견하여 본 발명에 이르게 되었다.
본 발명은 경비 점막(經鼻 粘膜)으로부터의 약제의 흡수성이 개선된 분말상 경비 투여용 조성물에 관한 것이다. 더욱 구체적으로는, 특정한 종류 및 조성의 기제를 사용하여, 기제 중의 주약(主藥)의 존재 상태를 특정함으로써 최고 혈중 농도를 나타낼 수 있는 분말상 경비 투여 조성물에 관한 것이다.
도 1은 흡수성이 개선된 본 발명의 분말상 경비 투여 조성물(실시예 66: -○-)과 비교예의 분말상 경비 투여 조성물(비교예 58 내지 60: 각각, -□-, -△-, -×-)을 집토끼에 투여한 경우의 FITC-덱스트란 농도(ng/㎖)를 나타낸다.
본 발명은
(1) 약제①, 하이드록시프로필셀룰로스, 하이드록시프로필메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 하이드록시에틸셀룰로스 및 카복시메틸셀룰로스나트륨으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1종 또는 2종 이상의 수흡수성이면서 동시에 겔 형성성인 기제② 및 결정 셀룰로스, α-셀룰로스, 가교 카복시메틸셀룰로스나트륨, 가교 전분, 젤라틴, 카제인, 트라가칸트 고무, 폴리비닐폴리피롤리돈, 키틴 및 키토산으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1종 또는 2종 이상의 수흡수성이면서 동시에 수난용성인 기제③을 포함하고,
(2) 수흡수성이면서 동시에 겔 형성성인 기제의 양이 수흡수성이면서 동시에 수난용성인 기제와 수흡수성이면서 동시에 겔 형성성인 기제를 합한 양의 약 5 내지 40중량%이고,
(3) 약제가 수흡수성이면서 동시에 겔 형성성인 기제보다 수흡수성이면서 동시에 수난용성인 기제에 편재(偏在)하여 분산되어 있음을 특징으로 하는 분말상 경비 투여 조성물이다.
본 발명의 바람직한 약제로는 예를 들면, 비펩티드·단백질성 약제 및 펩티드·단백질성 약제가 있다.
본 발명의 비펩티드·단백질성 약제로는 광범위한 비펩티드·단백질성 약제가 이용가능하다. 이의 구체예로서는 소염 스테로이드 또는 비스테로이드계 소염제, 진통 소염제, 진정제, 항우울제, 진해거담제, 항히스타민제, 항알러지제, 진토제, 수면제, 비타민제, 성스테로이드 호르몬제, 항종양제, 항부정맥제, 고혈압제, 항불안제, 향정신제, 항궤양제, 강심제, 진통제, 기관지 확장제, 비만치료제, 혈소판 응집 억제제, 당뇨병제, 근육이완제 및 항류마티스제 등을 들 수 있다. 비펩티드·단백질성 약제로서는 이들로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1종 또는 2종 이상의 약제를 사용할 수 있다. 그 중에서도, 바람직한 약제는 진토제, 수면제, 비타민제, 성스테로이드 호르몬제 및 진통제로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1종 또는 2종 이상의 약제이다.
이와 같은 비펩티드·단백질성 약제로서 구체적으로는, 예를 들면, 하이드로코르티손, 프레드니솔론, 트리암시놀론, 덱사메타손, 베타메타손, 베클로메타손, 플루티카존, 모메타손, 플루오콜틴, 부데소니드, 살부타몰, 살메테롤 등의 소염 스테로이드 또는 비스테로이드계 소염제; 아세트아미노펜, 페나세틴, 아스피린, 아미노필린, 설피린, 페닐부타존, 메페남산, 프루페남산, 이부페낙, 이부프로펜, 알클로페낙, 디클로페낙, 인도메타신 등의 진통 소염제; 스코폴라민 등의 진정제; 이미프라민 등의 항우울제; 크로모그릭산 나트륨, 인산 코데인, 염산 이소프로테레놀 등의 진해거담제; 디펜히드라민, 트리프롤리딘, 이소티펜딜, 클로르페니라민 등의 항히스타민제; 안렉사녹스, 아젤라스틴, 오자크렐, 트라닐라스트, 케토티펜 등의 항알러지제; 온단세토론, 그라니세토론, 메토클로프라미드, 시사푸리드, 돔페리돈 등의 진토제; 브로티졸람, 멜라토닌 등의 최면제; 시아노코발라민, 메코발라민 등의 비타민제; 에스트라디올, 에스트리올, 프로제스테론, 테스토스테론 등의 성스테로이드 호르몬제; 타목시펜, 테가푸르 등의 항종양제; 프로프라놀롤, 아테놀롤 등의 항부정맥제; 니카르디핀 등의 고혈압제; 디아제팜 등의 항불안제; 니트라제팜 등의 향정신약; 시메티딘, 라니티딘 등의 항궤양제; 도파민 등의 강심제; 모르핀, 부플레놀핀 등의 진통제; 옥시트로피움, 오자크렐 등의 기관지 확장제; 마진돌 등의 비만치료제; 베라프로스트, 카르바시크린 등의 혈소판 응집 억제제; 아카르보스, 솔비닐 등의 당뇨병제; 피나베리움, 이나페리존 등의 근육이완제; 아크타릿트, 플라토닌 등의 항류마티스제 등으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1종 또는 2종 이상의 비펩티드·단백질성 약제를 들 수 있다.
또한, 본 발명의 펩티드·단백질성 약제는 분자량이 30,000 이하인 것이 바람직하다. 분자량 30,000 이하의 펩티드·단백질성 약제로는, 예를 들면, 황체 형성 호르몬 방출 호르몬류, 성장 호르몬 방출 인자류, 소마토스타틴 유도체류, 바소프레신류, 옥시토신류, 히루딘 유도체류, 엔케팔린류, 부신 피질 자극 호르몬 유도체류, 브라디키닌 유도체류, 칼시토닌류, 인슐린류, 글루카곤 유도체류, 성장 호르몬류, 성장 호르몬 방출 호르몬류, 황체 형성 호르몬류, 인슐린 유사 성장 인자류(insulin-like growth factor), 칼시토닌 유전자 관련 펩티드류, 심방성 나트륨 이뇨 펩티드 유도체류, 인터페론류, 인탈로이킨류, 에리스로포에틴, 과립구 콜로니 형성 자극 인자, 마크로파아지 형성 자극 인자, 부갑상선 호르몬류, 부갑상선 호르몬 방출 호르몬, 프롤락틴, 갑상선 자극 호르몬 방출 호르몬 및 안지오텐신류 등을 들 수 있다. 본 발명의 펩티드·단백질성 약제로서는 이들 구체예로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1종 또는 2종 이상의 것을 사용할 수 있다.
본 발명의 수흡수성이면서 동시에 겔 형성성인 기제는 하이드록시프로필셀룰로스, 하이드록시프로필메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 하이드록시에틸셀룰로스 및 카복시메틸셀룰로스나트륨으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1종 또는 2종 이상인 기제이다.
이들 중에서도, 본 발명의 수흡수성이면서 동시에 겔 형성성인 기제로는 하이드록시프로필셀룰로스, 하이드록시프로필메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스 및 카복시메틸셀룰로스나트륨으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1종 또는 2종 이상의 것이 바람직하며, 그 중에서도 특히 하이드록시프로필셀룰로스가 바람직하다.
또한 하이드록시프로필셀룰로스는 이의 2% 수용액의 점도가 150 내지 4,000cps인 것이 바람직하다. 본원에서 언급되는 점도란 동점도(動粘度)이고, 캐논-펜스케, 캐논-펜스케 불투명액용, 우벨로데, 오스트왈드 등의 점도계로 측정한다. 그 중에서도, 우벨로데 점도계에 의한 측정이 정밀도가 높고 바람직하다. 본원에 기재된 점도치는 37℃의 환경하에서 시바타카가쿠기카이고가쿠샤제의 우벨로데 점도계로 수득한 값이다. 하이드록시프로필셀룰로스에는 이보다 저점도의 것도 있지만, 150cps보다 저점도의 것을 사용하는 경우에는, 본 발명의 최고 혈중 농도의 상승 효과가 반드시 충분하지만은 않은 경우가 생긴다.
본 발명의 수흡수성이면서 동시에 수난용성인 기제는 결정 셀룰로스, α-셀룰로스, 가교 카복시메틸셀룰로스나트륨, 가교 전분, 젤라틴, 카제인, 트라가칸트 고무, 폴리비닐폴리피롤리돈, 키틴 및 키토산으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1종 또는 2종 이상인 기제이다.
이들 중에서도 본 발명의 수흡수성이면서 동시에 수난용성인 기제로는 결정 셀룰로스, α-셀룰로스, 가교 카복시메틸셀룰로스나트륨, 가교 전분, 젤라틴, 카제인, 트라가칸트 고무, 폴리비닐폴리피롤리돈, 키틴 및 키토산으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1종 또는 2종 이상의 것이 바람직하고, 그 중에서도 특히 결정 셀룰로스가 바람직하다. 수흡수성이면서 동시에 겔 형성성인 기제와 수흡수성이면서 동시에 수난용성인 기제의 바람직한 배합물로서는 상기와 같은 각각의 적합예끼리의 배합물을 들 수 있으며, 특히 바람직한 배합물로는 수흡수성이면서 동시에 겔 형성성인 기제로서의 하이드록시프로필셀룰로스와 수흡수성이면서 동시에 수난용성인 기제로서의 결정 셀룰로스를 들 수 있다.
본 발명에서 수흡수성이면서 동시에 겔 형성성인 기제의 사용량은 수흡수성이면서 동시에 수난용성인 기제와 수흡수성이면서 동시에 겔 형성성인 기제를 합한 양의 약 5 내지 40중량%이다.
수흡수성이면서 동시에 겔 형성성인 기제의 양은 본 발명의 약제의 종류에 따라 좌우된다. 약제가 비펩티드·단백질성 약제인 경우에는 약 20 내지 40중량%에서 최고 혈중 농도의 상승 효과가 현저하므로 바람직하다.
또한, 본 발명의 약제가 펩티드·단백질성 약제의 경우에는 분자량에 의존하여 수흡수성이면서 동시에 겔 형성성인 기제의 적합한 양이 세분된다. 펩티드·단백질성 약제의 분자량이 500 이상 내지 1,500 미만인 경우에는 수흡수성이면서 동시에 겔 형성성인 기제의 양이 약 5 내지 30중량%일 때 최고 혈중 농도의 상승 효과가 현저하기 때문에 바람직하고, 특히 바람직하게는 20 내지 30중량%이다. 또한, 펩티드·단백질성 약제의 분자량이 1,500 이상 내지 30,000 이내의 경우에는 수흡수성이면서 동시에 겔 형성성인 기제의 양이 약 5 내지 20중량%인 경우에 최고 혈중 농도의 상승 효과가 현저하기 때문에 바람직하고, 특히 바람직하게는 10 내지 20중량%이다.
분자량이 500 이상 내지 1,500 미만인 펩티드·단백질성 약제로서는, 예를 들면, 바소프레신류, 황체 형성 호르몬 방출 호르몬류, 성장 호르몬 방출 인자류, 소마토스타틴 유도체류, 옥시토신류, 히루딘 유도체류, 엔케팔린류, 부신 피질 자극 호르몬 유도체류 및 브라디키닌 유도체류 등을 들 수 있다. 또한 분자량 1,500 이상 내지 30,000 이내의 펩티드·단백질성 약제로는, 예를 들면 칼시토닌류, 인슐린류, 글루카곤 유도체류, 성장 호르몬류, 성장 호르몬 방출 호르몬류, 황체 형성 호르몬류, 인슐린 유사 성장 인자류, 칼시토닌 유전자 관련 펩티드류, 심방성 나트륨 이뇨 펩티드 유도체류, 인터페론류, 에리스로포에틴, 과립구 콜로니 형성 자극 인자, 마크로파아지 형성 자극 인자, 부갑상선 호르몬류, 부갑상선 호르몬 방출 호르몬, 프롤락틴, 갑상선 자극 호르몬 방출 호르몬 및 안지오텐신류 등을 들 수 있다.
본 발명의 분말상 경비 투여 조성물에 있어서, 약제가 수흡수성이면서 동시에 겔 형성성인 기제보다 수흡수성이면서 동시에 수난용성인 기제에 편재하여 분산되어 있는 상태임을 특징으로 한다.
약제가 수흡수성이면서 동시에 겔 형성성인 기제보다 수흡수성이면서 동시에 수난용성인 기제에 편재하여 분산되어 있는 상태란, 예를 들면, 기제의 배합 비율에 따라 약제가 기제에 부착되어 있는 상태를 말한다. 그 중에서도, 약제의 70중량% 이상이 양쪽 기제에 이들의 배합 비율에 따라 부착되어 있는 상태가 바람직하다. 특히 바람직하게는, 약제의 80중량% 이상이 양쪽 기제에 이들의 배합 비율에 따라 부착되어 있는 상태를 들 수 있다. 예를 들면, 약제의 70중량% 이상이 양쪽 기제에 이들의 배합 비율에 따라 부착되어 있는 상태에서 수흡수성이면서 동시에 겔 형성성인 기제의 양이 양쪽 기제를 합한 양의 40중량%인 경우에는 약제의 42중량%는 수흡수성이면서 동시에 수난용성인 기제에 부착되고, 또한 약제의 28중량%는 수흡수성이면서 동시에 겔 형성성인 기제에 부착되며, 나머지 30중량%의 약제는 조성물 중에 균일하게 분산되어 있는 상태를 말한다.
또한, 본 발명에서 언급되는, 약제가 수흡수성이면서 동시에 겔 형성성인 기 제보다 수흡수성이면서 동시에 수난용성인 기제에 편재하여 분산되어 있는 상태란, 양쪽 기제의 배합 비율에 따라 약제가 양쪽 기제에 부착하는 것보다 약제가 수흡수성이면서 동시에 수난용성인 기제인 쪽에 대부분 부착하고 있는 상태를 말한다. 그 중에서도, 약제의 60중량% 이상이 수흡수성이면서 동시에 수난용성인 기제에 부착하고 있는 상태가 바람직하다. 특히 바람직하게는, 약제의 70중량% 이상, 그 중에서도 특히 80중량% 이상이 수흡수성이면서 동시에 수난용성인 기제에 부착하고 있는 상태가 바람직하다. 이들의 경우, 나머지 30중량% 미만 또는 20중량% 미만의 약제는 약제 단독 및/또는 약제가 수흡수성이면서 동시에 겔 형성성인 기제에 부착한 상태로 조성물 중에 균일하게 분산되어 있다.
본 발명에 있어서, 약제가 기제에 부착한다란, 약제가 기제의 표면에 부착하여 존재하는 상태, 약제의 일부가 기제 중에 존재하고 다른 부분이 기제 표면에 존재하는 상태, 또는 약제 전체가 기제 중에 존재하는 상태를 말한다.
상기와 같은 주약이 기제 중에 특정하게 편재하여 분산되어 있는 상태를 가지는 본 발명의 조성물은, 예를 들면, 하기의 제조방법 1 내지 3에 의해서 제조된다.
1. 90중량% 이상의 입자의 평균 입자 직경이 10 내지 350㎛의 범위에 있는 수흡수성이면서 동시에 수난용성인 기제에 약제를 기계적으로 혼합한다. 이어서, 90중량% 이상의 입자의 평균 입자 직경이 10 내지 350㎛의 범위에 있는 수흡수성이면서 동시에 겔 형성성인 기제를 상기 혼합물에 기계적으로 혼합한다.
2. 약제를 동결 건조에 의해 수흡수성이면서 동시에 수난용성인 기제에 부착시켜, 약제가 부착되어 있는 기제를 수득한다.
동결 건조에는 약제와 수흡수성이면서 동시에 수난용성인 기제를 수용액 중에 용해 또는 분산시킨 것을 사용할 수 있다. 그후, 수득된 기제를 90중량% 이상의 입자의 평균 입자 직경이 10 내지 350㎛로 되도록 분쇄하고, 체로 걸러 분상물(紛狀物)을 수득한다. 그 후, 90중량% 이상의 입자의 평균 입자 직경이 10 내지 350㎛의 범위에 있는 수흡수성이면서 동시에 겔 형성성인 기제를 상기 분상물에 기계적으로 혼합한다. 또는,
3. 90중량% 이상의 입자의 평균 입자 직경이 10 내지 350㎛의 범위에 있는 수흡수성이면서 동시에 수난용성인 기제, 90중량% 이상의 입자의 평균 입자 직경이 10 내지 350㎛의 범위에 있는 수흡수성이면서 동시에 겔 형성성인 기제 및 약제를 동시에 기계적으로 혼합한다.
상기의 제조방법 중, 제조방법 1과 제조방법 2의 경우에는, 약제가 수흡수성이면서 동시에 겔 형성성인 기제보다 수흡수성이면서 동시에 수난용성인 기제에 편재하여 분산되어 있는 상태인 것이 용이하기 때문에 바람직하다. 예를 들면, 제조방법 1에서, 약제와 수흡수성이면서 동시에 수난용성인 기제를 혼합할 때에는 강하게 혼합하고, 이어서 수흡수성이면서 동시에 겔 형성성인 기제와 혼합할 때는 약하게 혼합할 수 있다. 제조방법 2에서, 수흡수성이면서 동시에 겔 형성성인 기제를 기계적으로 혼합하는 때는 강하게 또는 약하게 혼합할 수 있다.
제조방법 1에서 약제의 60중량% 이상은 수흡수성이면서 동시에 수난용성인 기제에 부착한 상태로 분산되고, 또한 제조방법 2에서 약제의 80중량% 이상은 수흡수성이면서 동시에 수난용성인 기제에 부착한 상태로 분산되며, 수흡수성이면서 동시에 겔 형성성인 기제는 전체적으로 균일하게 분산된 상태가 된다.
또한, 제조방법 3의 경우에는 약제가 수흡수성이면서 동시에 수난용성인 기제와 수흡수성이면서 동시에 겔 형성성인 기제에 이들의 배합 비율에 따라 균일하게 분산되어 있는 상태인 것이 용이하기 때문에 바람직하다. 이 제조방법에서는 약제와 양쪽 기제를 동시에 혼합할 때에 강하게 혼합할 수 있다. 예를 들면, 약제의 80중량% 이상이 양쪽 기제의 배합 비율에 따라 균일하게 분산되고, 이 때 수흡수성이면서 동시에 수난용성인 기제의 양이 양쪽 기제를 합한 양의 60중량%인 경우에는 약제의 48중량% 이상은 수흡수성이면서 동시에 수난용성 기제에 부착한 상태로 분산되고, 양쪽 기제에 부착하지 않은 약제는 균일하게 분산된 상태가 된다. 이러한 경우, 상기의 약제가 수흡수성이면서 동시에 수난용성인 기제에 편재하여 분산되어 있는 상태에 비해 수흡수성이면서 동시에 겔 형성성인 기제에 부착하는 약제의 양이 다소 많기 때문에, 본 발명의 효과가 조금 저하하는 경우가 있다.
약제가 수흡수성이면서 동시에 수난용성인 기제에 편재하여 분산되어 있는 본 발명의 조성물의 또다른 제조방법으로서, 약제가 지용성인 경우에는 약제와 수흡수성이면서 동시에 수난용성인 기제를 에탄올 등의 유기 용매에 용해, 분산시키고, 유기 용매를 증발, 건고(乾固)시킴으로써 수득된 분말체를 10 내지 350㎛의 평균 입자 직경으로 정립(整粒)시킨 후, 수흡수성이면서 동시에 겔 형성성인 기제를 기계적으로 강하게 또는 약하게 혼합하는 방법도 사용할 수 있다.
또한, 제조방법 3을 실시하는 경우에는 약제, 수흡수성이면서 동시에 수난용성인 기제와 수흡수성이면서 동시에 겔 형성성인 기제를 수용액에 용해 또는 분산시켜 동결 건조후 분쇄하여 수득된 분말상체(粉末狀體)를 사용함으로써 목적하는 조성물을 수득할 수 있다.
또한, 상기의 제조방법 1과 제조방법 3의 경우에는 미리 약제를 90중량% 이상의 입자의 입자 직경이 10 내지 350㎛로 되도록 하는 것이 바람직하다.
여기서 말하는 약제가 편재된 상태란, 하기와 같은 방법에 의해 확인할 수 있다.
즉, 약제, 수흡수성이면서 동시에 수난용성인 기제 및 수흡수성이면서 동시에 겔 형성성인 기제를 각각 다른 색으로 식품 첨가용 색소 등의 색소, 또는 플루오레세인 등의 형광을 가지는 물질로 착색하는 방법 등에 의해 확인할 수 있다.
예를 들면, 약제가 백색 분말인 경우에는 수흡수성이면서 동시에 수난용성인 기제를 청색 1호와 같은 색소로 착색시키고, 한편 수흡수성이면서 동시에 겔 형성성인 기제를 수흡수성이면서 동시에 수난용성인 기제를 착색시킨 색과는 상이한 색소, 예를 들면, 상기한 바와 같이 청색 1호로 착색시킨 경우는 적색 3호나 황색 4호로 착색시킴으로써 각각 육안으로 주약, 기제를 분별할 수 있다. 색소 착색방법으로서는, 수흡수성이면서 동시에 수난용성인 기제의 경우, 각 색소의 수용액 중에 해당 기제를 침윤시켜 교반하여 방치한 다음, 여과 또는 용매를 증발, 건고시킴으로써 착색하는 방법 또는 수흡수성이면서 동시에 겔 형성성인 기제의 경우, 에탄올 등의 유기 용매에 색소를 용해시키고, 당해 용액에 기제를 첨가하여 용매를 증발, 건고시켜 착색하고 이로부터 수득된 필름상 기제를 적당한 입도로 분쇄하는 방법 등이 있다.
예를 들면, 수흡수성이면서 동시에 수난용성인 기제를 청색 1호로 착색시키고, 수흡수성이면서 동시에 겔 형성성인 기제를 적색 3호로 착색시킨 다음, 본원에 기재된 제조방법 1에 따라 백색 분말상의 주약과 본 발명의 조성물을 제조하여 수득한 조성물을 미량 슬라이드 글라스 위에 떨어뜨려 100 내지 1,000배, 예를 들면, 500배의 렌즈를 구비한 현미경하에서 관찰함으로써, 백색 주약이 대부분 청색으로 착색된 수흡수성이면서 동시에 수난용성인 기제에 흡착되어 있고 적색으로 착색된 수흡수성이면서 동시에 겔 형성성인 기제에 흡착된 정도는 작으므로, 주약이 수흡수성이면서 동시에 수난용성인 기제에 편재하여 흡착되어 있는 것이 확인된다.
또한, 제조방법 2 및 3의 동결건조 방법으로 조성물을 약제가 기제 중에 포함된 상태로서 수득할 수 있다.
또한, 본 발명의 조성물을 제조하는 경우에 있어서, 약제를 기제와 함께 동결건조시키는 방법 이외의 경우에는 약제를 미리 90중량% 이상의 입자의 입자 직경이 10 내지 350㎛로 되도록 하는 것이 바람직하다.
여기서, 본 발명의 조성물을 제조할 때의 기계적 혼합이란, 예를 들면, 용기 회전형의 혼합기인 V형 혼합기, 크로스 로터리 믹서, 이중 원추형 혼합기 등, 및 용기 고정형의 혼합기인 만능 혼합기, 리본 믹서, 자동 유발(乳鉢), 볼 밀 등이나 그 밖의 혼합기인 고속 혼합기, 강력 자동 혼합기 등 이외에, 유발에 의한 수동 압착 혼합도 포함한다.
또한 혼합시에 강하게 혼합한다란, 유발에 의한 수동 혼합이나, 용기 고정형의 만능 혼합기, 리본 믹서, 자동 유발, 볼 밀 등에 의한 혼합, 및 고속 혼합기, 강력 자동 혼합기 등에 의한 혼합을 말한다. 약제는 주로 이러한 혼합에 의해 기제에 부착하면서 균일하게 혼합된다. 또한 약하게 혼합한다란, 용기 회전형의 V형 혼합기, 크로스 로터리 믹서, 이중 원추형 혼합기, 볼을 사용하지 않은 볼 밀 등에 의한 혼합을 나타내며, 주로 약제는 기제와 독립적으로, 균일하게 분산 혼합된다.
또한, 본 발명의 분말상 경비 투여 조성물은 상기 제조방법 1 내지 3 이외에도 기제의 입자 직경을 특정함으로써도 제조할 수 있다. 예를 들면, ① 수흡수성이면서 동시에 수난용성인 기제의 90중량% 이상의 입자의 평균 입자 직경이 10 내지 350㎛의 범위이고, ② 수흡수성이면서 동시에 겔 형성성인 기제 90중량% 이상의 입자의 평균 입자 직경이 10 내지 105㎛의 범위이며, 또한 ③ 수흡수성이면서 동시에 수난용성인 기제의 평균 입자 직경을 수흡수성이면서 동시에 겔 형성성인 기제의 평균 입자 직경보다 크게 함으로써 제조된다.
그 중에서도, 수흡수성이면서 동시에 수난용성인 기제의 90중량% 이상의 입자의 평균 입자 직경이 10 내지 250㎛이고 수흡수성이면서 동시에 겔 형성성인 기제의 90중량% 이상의 입자의 평균 입자 직경이 10 내지 105㎛인 경우에는 최고 혈중 농도의 증가를 얻을 수 있기 때문에 바람직하다. 또한, 수흡수성이면서 동시에 수난용성인 기제의 90중량% 이상의 입자의 평균 입자 직경이 10 내지 250㎛이고 수흡수성이면서 동시에 겔 형성성인 기제의 90중량% 이상의 입자의 평균 입자 직경이 10 내지 65㎛이 경우에는 최고 혈중 농도를 훨씬 더 증가시킬 수 있기 때문에 바람직하다. 또한, 이들 중 어느 경우에서라도 수흡수성이면서 동시에 수난용성인 기제의 평균 입자 직경이 수흡수성이면서 동시에 겔 형성성인 기제의 평균 입자 직경보다 크다.
여기서, 예를 들면 기제의 90중량% 이상의 입자의 평균 입자 직경이 10 내지 250㎛의 범위에 있다는 것은 시험용 체를 사용하여 수동 또는 기계에 의해 진동을 주어 가루를 분급하였을 때 가루가 그물눈의 크기가 250㎛인 체는 통과하고 10㎛인 체는 통과하지 못하는 것을 말한다. 이 때, 진동을 주는 사이에, 각 체 위의 분말체의 중량을 칭량하고, 그 중량의 변동이 0.1% 이하가 되는 시점을 진동의 종점으로 하며, 이 시점이 분말체의 분급이 완료되는 시점이다.
또한, 수흡수성이면서 동시에 수난용성인 기제의 평균 입자 직경이 수흡수성이면서 동시에 겔 형성성인 기제의 평균 입자 직경보다 크다란, 양쪽 기제의 평균 입자 직경이 각각 상기의 수치 범위 내에 있는 경우에도 수흡수성이면서 동시에 수난용성인 기제의 평균 입자 직경의 수치가 수흡수성이면서 동시에 겔 형성성인 기제의 평균 입자 직경의 수치보다 큰 것을 말한다.
이와 같이, 수흡수성이면서 동시에 수난용성인 기제의 평균 입자 직경을 수흡수성이면서 동시에 겔 형성성인 기제의 평균 입자 직경보다 크게 하여 제조한, 본 발명의 분말상 경비 투여 조성물은 주약과 수흡수성이면서 동시에 수난용성인 기제 및 수흡수성이면서 동시에 겔 형성성인 기제를 기계적으로 혼합하는 방법과 같은 당업자에게 일반적인 분말상 제제의 제조법으로 제조할 수 있다.
게다가, 상술한 제조방법 1 내지 3에 의해 제조하는 경우에 보다 높은 효과를 얻을 수 있기 때문에 바람직하다.
또한, 본 발명의 수흡수성이면서 동시에 수난용성인 기제 및 수흡수성이면서 동시에 겔 형성성인 기제로는, 본 발명의 목적에 반하지 않은 한, 상기의 특정 성질을 가지고 특정한 종류인 기제로 이루어진, 예를 들면, 전분, 결정 셀룰로스 등의 경비 투여용 분말상 조성물에 사용할 수 있는 기제로서 공지의 마이크로스페어를 사용할 수 있고, 이 경우에 있어서 입자의 입경이 상기 수치 범위와 같은 기제를 사용하는 것이 바람직하다.
또한, 본 발명에서 사용하는 약제의 양은 치료학적 유효량이고, 각각의 약제, 질환의 종류나 정도, 환자의 연령이나 체중 등에 따라 정할 수 있다. 통상적으로, 각각의 약제가 주사 투여에 사용되는 양의 20배량, 보다 바람직하게는 동량으로부터 10배량이다.
또한, 본 발명의 조성물의 약제와 기제(수흡수성이면서 동시에 수난용성인 기제와 수흡수성이면서 동시에 겔 형성성인 기제를 합한 양)의 양은 비강에 적용할 수 있는 분말의 양에 한계가 있으므로 약제의 치료 필요량에 의존하고 있기 때문에 일률적으로 한정할 수는 없지만, 약제 1중량에 대하여 동량 이상이 바람직하고, 특히 바람직하게는 약제 1중량에 대하여 5중량 이상, 또한 바람직하게는 10중량 이상이다.
또한, 본 발명의 조성물에는 제제로서의 물성, 외관 또는 냄새 등을 개선시키기 위해, 필요에 따라 공지의 활탁제, 결합제, 희석제, 착색제, 보존제, 방부제, 교취제 등을 첨가할 수 있다. 활탁제로서는, 예를 들면 운모, 스테아린산 및 이의 염, 왁스 등이 있고, 결합제로서는, 예를 들면 전분, 덱스트린 등이 있으며, 희석제로서는 예를 들면, 전분, 유당 등이 있고, 착색제로서는, 예를 들면 적색 2호 등이 있으며, 보존제로서는 아스코르빈산 등이 있고, 방부제로서는, 예를 들면 파라옥시안식향산 에스테르류 등이 있으며, 교취제(矯臭制)로서는, 예를 들면 멘톨 등이 있다.
또한, 본 발명의 조성물은 제제로서 투여하기에 적당한 투여 형태로 된다. 이와 같은 형태로는, 본 발명의 조성물이 투여 단위로 충전된 캡슐제가 있으며, 이것을 적당한 투여기로 비강내에 분무한다. 또한, 투여 단위량의 본 발명의 조성물 또는 복수회분의 투여 단위량의 본 발명의 조성물을 적당한 용기에 수납하고, 투여 조작시에 투여 단위량의 본 발명의 조성물을 단회(單回) 투여 또는 분할 투여할 수 있다.
이렇게 하여, 본 발명에 의해, 수용성이 높은 약제, 지용성이 높은 약제, 분자량이 큰 펩티드·단백질성 약제에 대해서도 비강으로부터의 흡수성이 우수하고, 최고 혈중 농도가 종래의 경비 투여 조성물보다도 현저히 증가된 분말상 경비 투여 조성물이 제공된다.
이러한 본 발명의 분말상 경비 투여 조성물에 의해, 고가인 펩티드·단백질성 약제 뿐만 아니라 비펩티드·단백질성 약제를 종래와 동일한 양으로 사용하더라도 보다 현저하고 높은 최고 혈중 농도를 얻을 수 있다. 따라서, 약제의 사용량을 줄일 수 있다. 또한, 혈중 농도의 격차를 작게 하여, 원하는 치료 효과를 안정하게 얻을 수 있다.
또한, 본 발명의 분말상 경비 투여 조성물은 종래의 분말상 경비 투여 조성물과 마찬가지로 약제의 흡수성(혈중 농도 지속성)이 우수하고, 특히 자극성이 있는 흡수 촉진제 등을 사용할 필요가 없어서 안전하기 때문에, 원하는 치료 효과를 안정하게 얻을 수 있는 것으로 예상된다.
따라서, 본 발명은 비주사형 약제의 투여에 의한 약물 요법에 있어서도 대단히 높은 의의가 있는 것으로 생각한다.
실시예
하기에서, 실시예, 비교예를 들어 본 발명을 상세히 서술하지만, 이들은 본 발명을 제한하는 것은 아니다.
하기의 실시예에 있어서, 결정 셀룰로스를 미결정(微結晶) 셀룰로스라 표현하고, CC라 약기한다. 또한 하이드록시프로필셀룰로스를 HPC라 약기한다.
[실시예 1 내지 4 및 비교예 1 내지 5]
소염 스테로이드 중의 하나인 프로피온산 베클로메타손(SICOR사 제품) 10㎎에 표 1에 기재된 조성을 가지는 기제를 각각 150㎎씩 유발 속에서 혼합하고, 활탁제로서 스테아린산 마그네슘 0.16㎎을 가하여 분말 조성물을 제조하였다(실시예 1 내지 4, 비교예 1 내지 5).
이 때, 미결정 셀룰로스(아사히가세이사 제품: Avicel PH101)로서는 90중량% 이상의 입자의 평균 입자 직경이 100 내지 250㎛인 것을 사용하고, 하이드록시프로필셀룰로스(니혼소다사 제품: HPC-H)로서는 90중량% 이상의 입자의 평균 입자 직경이 10 내지 100㎛인 것을 각각 사용하였다.
이들의 조성물을 백색 재래종 수컷 집토끼(체중 2.5 내지 3.0㎏)의 비강내에 분말 투여기(테이진사 제품: 파브라이저)를 사용하여 조성물의 투여량이 2㎎/㎏으로 되도록 투여하였다. 일정 시간 후에 귀 정맥에서 채혈하여, 혈중 프로피온산 베클로메타손을 RIA법으로 측정하였다. 결과가 표 1에 나타나 있다.
기제 전체 중에 차지하는 하이드록시프로필셀룰로스의 비율이 5 내지 40중량%인 경우에는 0%(비교예 1)보다 높은 최고 혈중 농도를 나타내고, 또한 30 내지 40중량%인 경우(실시예 3, 4)에는 보다 높은 최고 혈중 농도를 나타내므로, 본 발명의 조성물이 흡수성을 현저하게 개선하여 최고 혈중 농도를 상승시킨다는 것을 알 수 있었다.
각 조성물 투여 후, 시간에 따른 프로피온산 베클로메타손의 혈중 농도의 변화
(pg/㎖)
CC HPC 15분 30분 45분 60분 90분
실시예 1 95 5 100 140 120 90 40
실시예 2 80 20 100 160 140 100 50
실시예 3 70 30 105 160 180 120 60
실시예 4 60 40 105 160 200 140 80
비교예 1 100 0 95 130 100 60 20
비교예 2 50 50 80 100 120 80 40
비교예 3 40 60 70 90 90 70 40
비교예 4 20 80 35 40 30 15 10
비교예 5 0 100 20 25 25 20 15
주) 표에서, CC, HPC는 중량비를 나타낸다(이하의 표에 있어서도, 달리 언급이 없는 한 동일하다).
또한, 실시예 1 내지 4에 의해 수득된 조성물은 약제가 CC에 기제의 비율에 따라 편재하여 분산된 상태였다.
[실시예 5 내지 8 및 비교예 6 내지 10]
진토제 중의 하나인 메토클로프라미드(SIGMA사 제품) 100㎎에 표 2에 기재된 각종의 기제를 각각 200㎎씩 볼 밀로 혼합하고, 활탁제로서 스테아린산 마그네슘 0.30 ㎎을 가하여 분말 조성물을 제조하였다(실시예 5 내지 8 및 비교예 6 내지10). 이 때, 미결정 셀룰로스(아사히가세이사 제품: Avicel PH101)는 90중량% 이상의 입자의 평균 입자 직경이 50 내지 내지 350μm인 것을 사용하고, 하이드록시프로필셀룰로스(니혼소다사 제품: HPC-H)는 90중량% 이상의 입자의 평균 입자 직경이 10 내지 100㎛인 것을 각각 사용하였다.
이들의 조성물을 백색 재래종 수컷 집토끼(체중 2.5 내지 3.0kg)의 비강내에 분말 투여기(테이진사 제품: 파브라이저)를 사용하여 조성물의 투여량이 3㎎/㎏으로 되도록 투여하였다. 일정 시간 후에 귀 정맥에서 채혈하여, 혈중 메토클로프라미드 농도(ng/㎖)를 HPLC법으로 측정하였다. 결과가 표 2에 나타나 있다. 기제 전체 중에 차지하는 하이드록시프로필셀룰로스의 비율이 5 내지 40중량%인 경우에는 0%(비교예 6)보다 높은 최고 혈중 농도를 나타내고, 또한 30 내지 40%인 경우(실시예 7, 8)에는 보다 높은 최고 혈중 농도를 나타내므로, 본 발명의 조성물이 흡수성을 현저하게 개선하여 최고 혈중 농도를 상승시킨다는 것을 알 수 있었다.
각 조성물 투여 후, 시간에 따른 메토클로프라미드의 혈중 농도의 변화
(ng/㎖)
CC HPC 30분 6분 90분 120분 240분
실시예 5 95 5 15 35 40 30 20
실시예 6 80 20 20 40 50 35 25
실시예 7 70 30 30 60 80 70 50
실시예 8 60 40 30 60 75 60 45
비교예 6 100 0 15 30 35 20 10
비교예 7 50 50 10 20 20 15 5
비교예 8 40 60 10 15 15 15 5
비교예 9 20 80 5 10 15 10 10
비교예 10 0 100 5 5 10 5 0
또한, 실시예 5 내지 8에 의해 수득된 조성물은 약제가 CC에 기제의 비율에 따라 편재하여 분산된 상태였다.
〔실시예 9 내지 11 및 비교예 11 내지 15〕
황체 형성 호르몬 중의 하나인 초산 류플로라이드(Bachem사 제품) 10㎎에 표 3에 기재된 각종 기제를 각각 200㎎씩 혼합하고, 활탁제로서 스테아린산 마그네슘 0.21㎎을 가하여 분말 조성물을 제조하였다(실시예 9 내지 11 및 비교예 11 내지 15). 이 때, 초산 류플로라이드로서는 동결 건조품을 유발로 분쇄하여 90중량% 이상의 입자의 직경이 10 내지 150㎛인 것을 사용하고, 미결정 셀룰로스(아사히가세이사 제품: Avicel PH101)로서는 90중량% 이상의 입자의 평균 입자 직경이 50 내지 350㎛인 것을 사용하며, 하이드록시프로필셀룰로스(니혼소다사 제품: HPC-H)는 90중량% 이상의 입자의 평균 입자 직경이 10 내지 100㎛인 것을 각각 사용하였다.
이들의 조성물을 백색 재래종 수컷 집토끼(체중 2.5 내지 3.0㎏)의 비강내에 분말 투여기(테이진사 제품: 파브라이저)를 사용하여 조성물의 투여량이 2.5㎎/㎏으로 되도록 투여하였다. 일정 시간 후에 귀 정맥에서 채혈하여, 혈중의 초산 류플로라이드 농도(ng/㎖)를 RIA법으로 측정하였다. 또한 대조예 1로서, 초산 류플로라이드의 수용액을 동시에 투여하였다. 결과가 표 3에 나타나 있다.
기제 전체 중에 차지하는 하이드록시프로필셀룰로스의 비율이 5 내지 30중량%인 경우에는 0%(비교예 11)보다 높은 최고 혈중 농도를 나타내고, 또한 20 내지 30%인 경우(실시예 10, 11)에는 보다 높은 최고 혈중 농도를 나타내므로, 실시예의 조성물이 흡수성을 현저하게 개선하여 최고 혈중 농도를 상승시킨다는 것을 알 수 있었다.
각 조성물 투여 후, 시간에 따른 초산 류플로라이드의 혈중 농도의 변화
(ng/㎖)
CC HPC 15분 30분 45분 60분 90분 120분 180분
실시예 9 95 5 70 100 110 95 70 60 45
실시예 10 80 20 80 130 140 120 85 70 60
실시예 11 70 30 85 135 145 130 105 95 80
비교예 11 100 0 35 40 50 40 40 20 10
비교예 12 60 40 40 50 50 45 40 30 25
비교예 13 50 50 40 45 50 50 45 40 30
비교예 14 25 75 35 45 45 50 45 40 30
비교예 15 0 100 15 20 20 20 20 15 10
대조예 1 - - 0 5 10 5 0 0 0
또한, 상기의 실시예 9 내지 11의 조성에서, 미결정성 셀룰로스를 각각 100㎖의 정제수에 가하여 분산, 용해시키고, 동결 건조시켜 수득한 것을 유발로 분쇄하고, 이의 90중량% 이상의 입자의 평균 입자 직경이 50 내지 350㎛로 되도록 분급한 다음, 하이드록시프로필셀룰로스를 첨가하여 고속 혼합기로 혼합하고 활탁제를 가하여 분말 조성물을 제조하였다.
수득된 분말 조성물은 약제가 수가용성이면서 동시에 수난용성인 기제에 편재하여 분산되어 있는 상태였다.
또한, 이들의 실시예 9 내지 11의 각 분말 조성물의 경우에는 모든 조성물에서 투여한지 45분 후의 최고 혈중 농도가 100ng/㎖ 이상으로 매우 높았다.
[실시예 12 내지 14 및 비교예 16 내지 21]
칼시토닌류의 하나인 연어(salmon) 칼시토닌(Bachem사 제품) 0.10㎎에 표 4에 기재된 각종 기제를 각각 150㎎씩 혼합하고, 활탁제로서 스테아린산 마그네슘 0.16mg을 가하여 분말 조성물을 제조하였다(실시예 12 내지 14 및 비교예 16 내지 21). 이 때, 연어 칼시토닌으로서는 동결 건조품을 유발로 분쇄하여 이의 90중량% 이상의 입자의 입자 직경이 10 내지 150㎛인 것을 사용하고, 미결정 셀룰로스(아사히가세이사 제품: Avicel PH101)로서는 이의 90중량% 이상의 입자의 평균 입자 직경이 50 내지 350㎛인 것을 사용하며, 하이드록시프로필셀룰로스(니혼소다사 제품: HPC-H)로서는 이의 90중량% 이상의 입자의 평균 입자 직경이 10 내지 100㎛인 것을 각각 사용하였다.
이들의 조성물을 백색 재래종 수컷 집토끼(체중 2.5 내지 3.0㎏)의 비강내에 분말 투여기(테이진사 제품: 파브라이저)를 사용하여 조성물의 투여량이 0.6㎎/㎏으로 되도록 투여하였다. 일정 시간후에 귀 정맥에서 채혈하여, 혈중의 연어 칼시토닌 농도(pg/㎖)를 RIA법으로 측정하였다. 또한 대조예 2로서, 연어 칼시토닌의 수용액을 동시에 투여하였다. 결과가 표 4에 나타나 있다. 기제 전체 중에 차지하는 하이드록시프로필셀룰로스의 비율이 5 내지 20중량%의 경우에는 0%(비교예 16)보다 높은 최고 혈중 농도를 나타내고, 또한 10 내지 20%의 경우(실시예 13, 14)에는 보다 높은 최고 혈중 농도를 나타내므로, 실시예의 조성물이 흡수성을 현저하게 개선하여 최고 혈중 농도를 상승시킨다는 것을 알 수 있었다.
각 조성물 투여 후, 시간에 따른 연어 칼시토닌의 혈중 농도의 변화
(pg/㎖)
CC HPC 15분 30분 45분 60분 90분 120분 180분
실시예 12 95 5 25 50 45 35 25 15 5
실시예 13 90 10 30 80 70 50 40 20 10
실시예 14 80 20 30 70 75 65 55 35 20
비교예 16 100 0 5 25 40 20 10 0 0
비교예 17 70 30 5 20 15 15 5 5 0
비교예 18 60 40 5 15 15 15 10 5 5
비교예 19 50 50 0 5 10 10 5 5 5
비교예 20 25 75 0 5 5 5 0 0 0
비교예 21 0 100 0 5 5 5 0 0 0
대조예 2 - - 0 5 5 0 0 0 0
또한, 상기의 실시예 12 내지 14의 조성에서, 약제와 미결정 셀룰로스를 각각 100㎖의 정제수에 가하여 분산, 용해시키고 동결 건조하여 수득한 것을 유발로 분쇄하여 이의 90중량% 이상의 입자의 평균 입자 직경 50 내지 350㎛로 되도록 분급한 다음, 하이드록시프로필셀룰로스를 첨가하여 V형 혼합기로 혼합하고, 활탁제를 가하여 분말 조성물을 제조하였다.
수득된 분말 조성물은 약제의 90중량% 이상이 수가용성 이면서 동시에 수난용성인 기제에 편재하여 분산하고 있는 상태였다. 또한, 이들 실시예 12 내지 14의 각 분말 조성물의 경우에는 투여한 지 30분 내지 45분 후 모든 조성물의 최고 혈중 농도가 50pg/㎖ 이상으로 매우 높았다.
〔실시예 15 내지 17 및 비교예 22 내지 27〕
성장 호르몬류의 하나인 사람 성장 호르몬(Bachem사 제품) 10㎎에 표 5에 기재된 각종의 기제를 각각 240㎎씩 혼합하고, 활탁제로서 스테아린산 마그네슘 0.25 ㎎을 가하여 분말 조성물을 제조하였다(실시예 15 내지 17 및 비교예 22 내지 27). 이 때, 사람 성장 호르몬으로는 동결 건조품을 유발로 분쇄하여 이의 90중량% 이상의 입자의 평균 입자 직경이 10 내지 150㎛인 것을 사용하고, 미결정 셀룰로스(아사히가세이사 제품: Avicel PH101)로는 이의 90중량% 이상의 입자의 평균 입자 직경이 50 내지 350㎛인 것을 사용하며, 하이드록시프로필셀룰로스(니혼소다사 제품: HPC-H)로서는 이의 90중량% 이상의 입자의 평균 입자 직경이 10 내지 100㎛인 것을 각각 사용하였다.
이들의 조성물을 백색 재래종 수컷 집토끼(체중 2.5 내지 3.0㎏)의 비강내에 분말 투여기(테이진사 제품: 파브라이저)를 사용하여 조성물의 투여량이 2.5㎎/㎏이 되도록 투여하였다. 일정 시간후에 귀 정맥에서 채혈하여, 혈중의 사람성장 호르몬을 RIA법으로 측정하였다. 또한 대조예 3에서, 사람 성장 호르몬의 수용액을 동시에 투여하였다. 결과가 표 5에 나타나 있다. 기제 전체 중에 차지하는 하이드록시프로필셀룰로스의 비율이 5 내지 20중량%인 경우에는 0%(비교예 24)보다 높은 최고 혈중 농도를 나타내고, 또한 10 내지 20%의 경우(실시예 16, 17)에는 보다 높은 최고 혈중 농도를 나타내므로, 실시예의 조성물이 흡수성을 현저하게 개선하여 최고 혈중 농도를 상승시킨다는 것을 알 수 있었다.
각 조성물 투여 후, 시간에 따른 사람 성장 호르몬의 혈중 농도의 변화
(ng/㎖)
CC HPC 15분 30분 45분 60분 90분 120분 180분
실시예 15 95 5 15 35 25 20 15 10 5
실시예 16 90 10 25 70 55 35 25 10 5
실시예 17 80 20 25 60 75 55 35 25 15
비교예 22 100 0 10 20 15 10 5 0 0
비교예 23 70 30 5 15 15 10 5 5 0
비교예 24 60 40 5 10 15 15 10 5 5
비교예 25 50 50 0 5 10 10 5 5 0
비교예 26 25 75 0 5 5 10 5 0 0
비교예 27 0 100 0 5 5 0 0 0 0
대조예 3 - - 0 5 0 0 0 0 0
[실시예 18 내지 26 및 비교예 28 내지 36]
하기 표 6에 기재된 2종의 기제를 사용하여, 주약으로서 초산 류플로라이드(Bachem사 제품)를 함유하는, 수흡수성이면서 동시에 수난용성인 기제와 수흡수성이면서 동시에 겔 형성성인 기제의 중량비가 80:20인 조성물을 제조하고(실시예 18 내지 26), 실시예 9 내지 11과 같은 조건으로 집토끼에 투여하였다. 또한, 동일 표에 나타낸 기제를 사용하여 조성물을 제조하고(비교예 28 내지 36), 이를 집토끼에게 투여하였다. 여기서, 표 6에 기재된 수흡수성이면서 동시에 수난용성인 기제는 90중량% 이상의 입자의 평균 입자 직경이 50 내지 350㎛인 것을 사용하고, 수흡수성이면서 동시에 겔 형성성인 기제는 90중량% 이상의 입자의 평균 입자 직경이 10 내지 100㎛인 것을 각각 사용하였다.
수득된 최고 혈중 농도 및 이의 시기를 표 6에 나타내었다. 실시예 18 내지 26에서는 현저하게 높은 최고 혈중 농도를 보이는데 반하여, 비교예 28 내지 36에서는 흡수는 되지만 실시예와 비교하여 최고 혈중 농도가 낮은 것을 알 수 있었다.
각 조성물 투여 후, 초산 류플로라이드의 최고 혈중 농도와 이의 시기
수흡수성·수난용성 기제 수흡수성·겔 형성성 기제 최고 혈중 농도(pg/㎖) 시기(분)
실시예 18 α-셀룰로즈 HPC 120 45
실시예 19 가교 CMCNa HPC 125 45
실시예 20 가교 전분 HPC 100 30
실시예 21 젤라틴 HPC 120 45
실시예 22 카제인 HPC 110 40
실시예 23 트라가칸트 고무 HPC 105 30
실시예 24 폴리비닐폴리피롤리딘 HPC 90 30
실시예 25 키틴 HPC 115 45
실시예 26 키토산 HPC 125 45
비교예 28 하이드록시프로필 전분 HPC 65 30
비교예 29 카복시메틸 전분 HPC 50 30
비교예 30 아밀로즈 HPC 60 30
비교예 31 아밀로펙틴 HPC 55 30
비교예 32 펙틴 HPC 75 30
비교예 33 카제인 나트륨 HPC 70 30
비교예 34 아라비아 고무 HPC 60 30
비교예 35 글루코만난 HPC 55 30
비교예 36 가교 폴리아크릴산 Na HPC 60 30
[실시예 27 내지 30 및 비교예 37 내지 42]
하기 표 7에 기재된 2종의 기제를 사용하여, 주약으로서 초산 류플로라이드(Bachem 사제)를 함유하는, 수흡수성이면서 동시에 수난용성인 기제와 수흡수성이면서 동시에 겔 형성성인 기제의 중량비가 80:20인 조성물을 제조하고, 실시예 9 내지 11와 동일한 조건으로 집토끼에 투여하였다. 또한, 비교예 37 내지 42에서, 동일 표 7에 나타낸 기제를 사용하여 실시예 27 내지 30과 마찬가지로 조성물을 제조하여 집토끼에게 투여하였다. 여기서, 표 7 기재의 수흡수성이면서 동시에 수난용성인 기제는 이의 90중량% 이상의 입자의 평균 입자 직경이 50 내지 350㎛인 것을 사용하고, 수흡수성이면서 동시에 겔 형성성인 기제는 이의 90중량% 이상의 입자의 평균 입자 직경이 10 내지 100㎛인 것을 각각 사용하였다.
수득된 최고 혈중 농도 및 이의 시기를 표 7에 나타내었다. 실시예 27 내지 30에서는 현저하게 높은 최고 혈중 농도를 보이는데 반하여, 비교예 37 내지 42에서는 흡수는 되지만 실시예와 비교하여 최고 혈중 농도가 낮은 것을 알 수 있었다.
각 조성물 투여 후, 초산 류플로라이드의 최고 혈중 농도와 이의 시기
수흡수성·수난용성 기제 수흡수성·겔 형성성 기제 최고 혈중 농도(pg/㎖) 시기(분)
실시예 27 미결정 셀룰로즈 하이드록시프로필메틸-셀룰로즈 120 45
실시예 28 미결정 셀룰로즈 메틸셀룰로즈 115 45
실시예 29 미결정 셀룰로즈 하이드록시에틸-셀룰로즈 95 30
실시예 30 미결정 셀룰로즈 카복시메틸셀룰로즈-나트륨 125 45
비교예 37 미결정 셀룰로즈 폴리아크릴산나트륨 70 30
비교예 38 미결정 셀룰로즈 폴리아크릴산칼륨 65 30
비교예 39 미결정 셀룰로즈 폴리에틸렌글리콜 50 30
비교예 40 미결정 셀룰로즈 폴리비닐피롤리돈 55 30
비교예 41 미결정 셀룰로즈 아밀로즈 55 30
비교예 42 미결정 셀룰로즈 풀루란 60 30
[실시예 31 내지 57]
하기의 표 8에 기재된 각종의 약제에 대해, 하이드록시프로필셀룰로스와 미결정 셀룰로스를 합한 중량에서 차지하는 하이드록시프로필셀룰로스의 비율을 5, 10, 20, 30, 40, 50중량%로 한 기제를 사용하여 분말상 조성물을 제조하고, 상기 실시예와 동일하게 집토끼에 투여하여 이의 혈중 농도를 방사능으로 측정하였다.
마찬가지로, 각종의 약제의 미결정 셀룰로스만으로 이루어진 분말상 조성물을 제조하여 집토끼에게 투여하였다. 여기서, 미결정 셀룰로스는 이의 90중량% 이상의 입자의 평균 입자 직경이 50 내지 350㎛인 것을 사용하고, 하이드록시프로필셀룰로스는 이의 90중량% 이상의 입자의 평균 입자 직경이 10 내지 100㎛인 것을 각각 사용하였다. 미결정 셀룰로스 단독의 최고 혈중 농도를 1.0로 하여, 각각의 최고 혈중 농도의 상대치를 표 8에 나타내었다. 여기에서, 비펩티드·단백질성 약제의 경우에는 하이드록시프로필셀룰로스가 5 내지 40중량%인 때에 최고 혈중 농도의 증가가 현저하고, 특히, 30 내지 40중량%인 때에 최고 혈중 농도가 더욱 급격하게 증가하였으며, 또한 분자량이 500 이상 내지 1,500 미만인 펩티드·단백질성 약제의 경우에는 하이드록시프로필셀룰로스가 5 내지 30중량%인 때에 최고 혈중 농도의 증가가 현저하고, 특히 20 내지 30중량%인 때에 최고 혈중 농도가 더욱 급격하게 증가하였다. 또한 분자량이 1,500 이상 내지 30,000 이내의 펩티드·단백질성 약제의 경우에는 하이드록시프로필셀룰로스가 5 내지 20중량%인 때에 최고 혈중 농도의 증가가 현저하고, 특히 10 내지 20중량%인 때에 최고 혈중 농도가 더욱 급격하게 증가함을 알 수 있었다.
〔실시예 58 내지 60 및 비교예 43 내지 48〕
성스테로이드 호르몬 중의 하나인 디프로피온산 에스트라디올(와코준야쿠고교(주)사 제품) 10㎎에 표 9에 기재된 입도로 미리 제조한 미결정 셀룰로스(아사히가세이사 제품: Avicel PH101) 및 하이드록시프로필셀룰로스(니혼소다사 제품: HPC-H)를 각각 140㎎과 60㎎씩 혼합하고, 활탁제로서 스테아린산 마그네슘 0.21㎎을 가하여 분말 조성물을 제조하였다(실시예 58 내지 60 및 비교예 43 내지 48).
이들의 조성물을 백색 재래종 수컷 집토끼(체중 2.5 내지 3.0kg)의 비강내에 분말 투여기(테이진사 제품: 파브라이저)를 사용하여 조성물의 투여량이 2㎎/㎏으로 되도록 투여하였다. 일정 시간후에 귀 정맥에서 채혈하여, 혈중의 디프로피온산 에스트라디올을 RIA법으로 측정하였다. 결과가 표 9에 나타나 있다. 수흡수성이면서 동시에 수난용성인 기제의 미결정 셀룰로스 90중량%의 입도가 50 내지 350㎛이고, 수흡수성이면서 동시에 겔 형성성인 기제인 하이드록시프로필셀룰로스 90중량%의 입도가 10 내지 100㎛인 경우(실시예 58)에는 다른 경우(비교예 43 내지 48)보다 더 높은 최고 혈중 농도를 나타내고, 또한 수흡수성이면서 동시에 수난용성인 기제인 미결정 셀룰로스 90중량%의 입도가 50 내지 350㎛이고, 수흡수성이면서 동시에 겔 형성성인 기제인 하이드록시프로필셀룰로스 90중량%의 입도가 20 내지 50㎛인 경우(실시예 59)와 수흡수성이면서 동시에 수난용성인 기제인 미결정 셀룰로스 90중량%의 입도가 100 내지 250㎛이고, 수흡수성이면서 동시에 겔 형성성인 기제인 하이드록시프로필셀룰로스 90중량%의 입도가 20 내지 50㎛인 경우(실시예 60) 더욱 현저한 최고 혈중 농도를 나타내므로, 이러한 조성물이 흡수성을 현저하게 개선하여 최고 혈중 농도를 상승시킨다는 것을 알 수 있었다.
각 조성물 투여 후, 시간에 따른 디프로피온산 에스트라디올의 혈중 농도의 변화
(ng/㎖)
CC HPC 15분 30분 45분 60분 90분 120분 180분
실시예 58 50∼350 10∼100 15 55 65 50 35 20 15
실시예 59 50∼350 20∼50 15 65 75 60 45 20 15
실시예 60 100∼250 20∼50 25 60 75 55 40 25 15
비교예 43 20∼150 20∼150 5 25 30 30 25 10 5
비교예 44 100∼350 20∼150 10 20 30 30 25 15 5
비교예 45 20∼50 100∼250 0 10 10 5 5 0 0
비교예 46 10∼50 100∼250 5 15 25 15 10 5 0
비교예 47 150∼250 100∼250 5 15 10 5 5 0 0
비교예 48 20∼150 100∼250 5 25 35 20 15 5 0
[실시예 61 내지 63 및 비교예 49 내지 54]
칼시토닌류의 하나인 연어 칼시토닌(Bachem사 제품) 0.10㎎에 표 10에 기재된 입도로 미리 제조한 미결정 셀룰로스(아사히가세이사 제품: Avicel PH101)와 하이드록시프로필셀룰로스(니혼소다사 제품: HPC-H)를 각각 120㎎과 30㎎씩 혼합하고, 활탁제로서 스테아린산 마그네슘 0.16㎎을 가하여 분말 조성물을 제조하였다(실시예 61 내지 63 및 비교예 49 내지 54).
이들의 조성물을 백색 재래종 수컷 집토끼(체중 2.5 내지 3.0㎏)의 비강내에 분말 투여기(테이진사 제품: 파브라이저)를 사용하여 조성물의 투여량이 0.6㎎/㎏으로 되도록 투여하였다. 일정 시간후에 귀 정맥에서 채혈하여, 혈중의 연어 칼시토닌을 RIA법으로 측정하였다. 결과가 표 10에 나타나 있다. 미결정 셀룰로스에서 90중량% 이상의 입자의 평균 입자 직경이 50 내지 350㎛이고, 하이드록시프로필셀룰로스에서 90중량% 이상의 입자의 평균 입자 직경이 10 내지 100㎛인 경우(실시예 61)에는 다른 경우(비교예 49 내지 54)보다 더 높은 최고 혈중 농도를 나타내고, 또한 미결정 셀룰로스에서 90중량% 이상의 입자의 평균 입자 직경이 100 내지 250㎛이고, 하이드록시프로필셀룰로스에서 90중량% 이상의 입자의 평균 입자 직경이 10 내지 100㎛인 경우(실시예 62)와 미결정 셀룰로스에서 90중량% 이상의 입자의 평균 입자 직경이 100 내지 250㎛이고, 하이드록시프로필셀룰로스에서 90중량% 이상의 입자의 평균 입자 직경이 20 내지 50㎛인 경우(실시예 63)에는 더욱 현저한 최고 혈중 농도를 나타내므로, 실시예의 조성물이 흡수성을 현저하게 개선하여 최고 혈중 농도를 상승시킨다는 것을 알 수 있었다. 또한 미결정 셀룰로스 및 하이드록시프로필셀룰로스의 90중량% 이상의 입자의 평균 입자 직경이 20 내지 150㎛인 경우(비교예 49)에는 미결정 셀룰로스 단독인 경우(비교예 54)와 비교하여 최고 혈중 농도에서의 차이는 확인되지 않고, 약간의 지속성이 확인되었다. 또한, 미결정 셀룰로스의 90중량% 이상의 입자의 평균 입자 직경을 20 내지 50㎛으로 하고 하이드록시프로필셀룰로스의 90중량% 이상의 입자의 평균 입자 직경을 100 내지 250㎛로 하여 조성물을 제조한 경우(비교예 51), 미결정 셀룰로스 단독에 비하여 최고 혈중 농도의 현저한 저하가 확인되었다.
각 조성물 투여 후, 시간에 따른 연어 칼시토닌의 혈중 농도의 변화
(pg/㎖)
CC HPC 15분 30분 45분 60분 90분 120분 180분
실시예 61 50∼350 10∼100 30 70 75 65 55 35 20
실시예 62 100∼250 10∼100 30 75 85 75 65 35 20
실시예 63 100∼250 20∼150 25 75 90 85 65 40 25
비교예 49 20∼150 20∼150 5 25 40 30 25 10 5
비교예 50 100∼350 20∼150 10 25 35 35 25 15 5
비교예 51 20∼50 100∼250 0 5 10 5 0 0 0
비교예 52 10∼50 100∼250 5 15 10 5 5 0 0
비교예 53 150∼250 100∼250 5 25 30 25 10 5 0
비교예 54 20∼150 - 5 25 40 20 10 0 0
〔실시예 64, 65 및 비교예 55 내지 57〕
황체 형성 호르몬 방출 호르몬류의 하나인 류플로라이드(Bachem사 제품) 10 ㎎에 90중량% 이상의 입자의 평균 입자 직경이 50 내지 350㎛로 되도록 제조한 미결정 셀룰로스(아사히가세이사 제품: Avicel PH101)와 90중량% 이상의 입자의 평균 입자 직경이 10 내지 100㎛로 되도록 제조한 하이드록시프로필셀룰로스(니혼소다사 제품: HPC)를 각각 160㎎와 40㎎씩 혼합하고, 활탁제로서 스테아린산 마그네슘 0.21㎎을 가하여 분말 조성물을 제조하였다(실시예 64, 65 및 비교예 55 내지 57). 단, 하이드록시프로필셀룰로스는 2% 수용액에서 점도가 2.0 내지 2.9cps(비교예 55), 3.0 내지 5.9cps(비교예 56), 6.0 내지 10.0cps(비교예 57), 150 내지 400cps(실시예 64) 및 1000 내지 4000cps(실시예 65)인 것을 사용하였다. 이들의 조성물(실시예 64, 65, 비교예 55 내지 57)을 백색 재래종 수컷 집토끼(체중 2.5 내지 3.0㎏)의 비강내에 분말 투여기(테이진사 제품: 파브라이저)를 사용하여 조성물의 투여량이 2.5㎎/㎏으로 되도록 투여하였다. 일정 시간후에 귀 정맥에서 채혈하여, 혈중의 류플로라이드를 RIA법으로 측정하였다. 결과가 표 11에 나타나 있다. 하이드록시프로필셀룰로스의 점도가 150cps 이상인 경우에 흡수성을 현저하게 개선하여 최고 혈중 농도를 상승시킨다는 것을 알 수 있었다.
각 조성물 투여 후, 시간에 따른 류플로라이드의 혈중 농도의 변화
(ng/㎖) HPC 점도(cps) 15분 30분 45분 60분 90분 120분 180분
실시예 64 150∼400 70 100 130 95 70 50 20
실시예 65 1000∼4000 60 120 130 100 65 45 15
비교예 55 2.0∼2.9 35 60 50 40 40 20 10
비교예 56 3.0∼5.9 40 65 50 45 30 25 20
비교예 57 6.0∼10.0 35 35 50 40 40 35 25
주) 2% 수용액의 점도.
〔실시예 66 및 비교예 58 내지 60〕
펩티드·단백질성 약제의 모델 화합물로 될 수 있는 친수성 다당인 FITC-덱스트란(Sigma사 제품, 평균 분자량; 4400) 10㎎에 90중량% 이상의 입자의 평균 입자 직경이 표 12에 기재된 것과 같은 하이드록시프로필셀룰로스(니혼소다사 제품: HPC), 미결정 셀룰로스(아사히가세이사 제품: Avicel PH101)를 각각 19㎎, 171㎎씩 혼합(실시예 66, 비교예 58, 59)하거나, 미결정 셀룰로스(아사히가세이사 제품: Avicel PH101) 190㎎만을 혼합(비교예 60)하여 분말상 조성물을 제조하였다.
이들의 조성물을 백색 재래종 수컷 집토끼(체중 3㎏)의 비강내에 분말 투여기(테이진사 제품: 파브라이저)를 사용하여 조성물의 투여량이 4mg/㎏으로 되도록 투여하였다. 일정 시간후에 귀 정맥에서 채혈하여, 혈중의 FITC-덱스트란(FD4) 농도(ng/㎖)를 HPLC로 측정하였다. 결과가 도 1에 나타나 있다.
수흡수성이면서 동시에 수난용성인 기제인 미결정 셀룰로스에 11중량%가 수흡수성이면서 동시에 겔 형성성인 기제인 하이드록시프로필셀룰로스를 조합시킴으로써 미결정 셀룰로스 단독의 경우보다 최고 혈중 농도를 향상시킬 수 있고, 게다가 하이드록시프로필셀룰로스의 평균 입자 직경을 38 내지 50㎛로 한, 본 발명의 조성물에 의해 또한 유의성있게 최고 혈중 농도를 향상시킬 수 있음을 알 수 있었다.
각 기제의 90중량% 이상이 차지하는 입도의 범위
CC HPC
실시예 66 38∼150 38∼50
비교예 58 38∼150 38∼150
비교예 59 38∼150 150∼350
비교예 60 38∼150 -
[실시예 67, 68 및 비교예 61 내지 63]
저분자 약제의 모델 화합물로서 5-카복시플루오레세인(Sigma사 제품, 분자량 376.3) 5㎎을 사용하여 이에, 90중량% 이상의 입자가 표 13에 기재된 바와 같은 평균 입자 직경을 가지는 하이드록시프로필셀룰로스(니혼소다사 제품: HPC), 미결정 셀룰로스(아사히가세이사 제품: Avicel PH101)를 각각 100㎎, 400㎎씩 혼합하여 분말상 조성물을 제조하였다(실시예 67, 68, 비교예 61 내지 63).
이들의 조성물을 일본 백색 재래종 수컷 집토끼(체중 2.5㎏)의 비강내에 분말 투여기(테이진사 제품: 파브라이저)를 사용하여 조성물의 투여량이 2.5㎎/㎏으로 되도록 투여하였다. 일정 시간후에 귀 정맥에서 채혈하여, 혈중의 5-카복시플루오레세인 농도를 HPLC로 측정하였다. 결과가 표 13에 나타나 있다.
표 13으로부터, 본 발명의 조성물이 유의성있게 혈중 농도를 향상시킨다는 것을 알 수 있었다.
각 조성물 투여 후, 시간에 따른 5-카복시플루오레세인의 혈중 농도의 변화
(ng/㎖)
CC HPC 점도 5분 15분 30분 45분 60분 90분
실시예 67 38∼150 38∼63 8.6 13.8 12.1 9.4 6.6 4.3
실시예 68 38∼150 63∼105 10.7 14.7 15.7 10.0 8.3 6.3
비교예 61 38∼150 38∼150 11.3 9.7 8.1 6.0 4.4 4.0
비교예 62 38∼150 105∼150 6.6 6.5 6.5 5.5 4.4 2.7
비교예 63 38∼150 150∼250 3.1 5.7 6.0 3.7 2.6
[실시예 69 내지 71 및 비교예 64, 65]
칼시토닌류의 하나인 연어 칼시토닌(Bachem사 제품) 및, 90중량% 이상의 입자의 평균 입자 직경이 10 내지 350㎛로 되도록 제조한 미결정 셀룰로스(아사히가세이사 제품: Avicel PH101)와 90중량% 이상의 입자의 평균 입자 직경이 10 내지 350㎛로 되도록 제조된 하이드록시프로필셀룰로스(니혼소다사 제품: HPC)를 사용하여 하기의 방법으로 조성물을 제조하였다(실시예 69 내지 71 및 비교예 64, 65).
연어 칼시토닌 0.10㎎과 미결정 셀룰로스 120㎎을 미리 유발로 혼합하고, 이 분말체에 하이드록시프로필셀룰로스 30㎎을 첨가하여 볼 밀로 혼합하였다(실시예 69). 연어 칼시토닌 0.10㎎과 미결정 셀룰로스 120㎎을 물 100㎖에 가하여 분산시켜 동결 건조 후, 유발로 분쇄하여 90중량% 이상의 입자의 평균 입자 직경이 10 내지 350㎛로 되도록 체로 걸르고, 이어서 하이드록시프로필셀룰로스 30㎎을 유발에서 혼합하였다(실시예 70). 연어 칼시토닌 0.10㎎, 미결정 셀룰로스 120㎎ 및 하이드록시프로필셀룰로스 30㎎을 동시에 볼 밀로 혼합하였다(실시예 71). 연어 칼시토닌 0.10㎎과 하이드록시프로필셀룰로스 30㎎을 유발에서 혼합한 다음, 결정 셀룰로스 120㎎을 첨가하여 볼 밀로 혼합하였다(비교예 64). 연어 칼시토닌 0.10㎎과 하이드록시프로필셀룰로스 30㎎을 물 100㎖에 용해시켜 동결 건조 후, 유발로 분쇄하여 90중량% 이상의 입자의 평균 입자 직경이 10 내지 350㎛로 되도록 체로 걸르고, 이어서 미결정 셀룰로스 120㎎을 볼 밀로 혼합하였다(비교예 65).
이들의 제법으로 수득한 조성물(실시예 69 내지 71, 비교예 64, 65)을 백색 재래종 수컷 집토끼(체중 2.5 내지 3.0㎏)의 비강내에 분말 투여기(테이진사 제품: 파브라이저)를 사용하여 조성물의 투여량이 0.6㎎/㎏으로 되도록 투여하였다. 일정 시간후에 귀 정맥에서 채혈하고, 혈중의 연어 칼시토닌을 RIA법으로 측정하였다. 결과가 표 14에 나타나 있다. 여기에서, 본 발명의 조성물(실시예 69 내지 71)을 투여한 경우에는 현저한 최고 혈중 농도의 상승이 확인되는데 반하여, 비교예 64 및 65의 조성물을 투여한 경우에는 현저한 최고 혈중 농도의 상승이 확인되지 않는 것이 명백하였다.
각 조성물 투여 후, 시간에 따른 연어 칼시토닌의 혈중 농도의 변화
(pg/㎖)
15분 30분 45분 60분 90분 120분 180분
실시예 69 30 70 75 65 55 35 20
실시예 70 30 75 85 75 65 55 40
실시예 71 25 55 60 45 35 25 15
비교예 64 5 25 40 30 25 10 5
비교예 65 5 15 20 10 5 0 0
[실시예 72 내지 74 및 비교예 66, 67]
저분자 약제의 모델 화합물인 5-카복시플루오레세인(Sigma사 제품)과, 90중량% 이상의 입자의 평균 입자 직경이 10 내지 150㎛로 되도록 제조한 미결정 셀룰로스(아사히가세이사 제품: Avicel PH101) 및 90중량% 이상의 입자의 평균 입자 직경이 10 내지 350㎛로 되도록 제조한 하이드록시프로필셀룰로스(니혼소다사 제품: HPC-H)를 사용하여 하기의 방법으로 분말상 조성물을 제조하였다(실시예 72 내지 74, 및 비교예 66, 67).
5-카복시플루오레세인 5㎎, 미결정 셀룰로스 350㎎ 및 하이드록시프로필셀룰로스 150㎎을 칭량하여 동시에 고속 혼합기로 혼합하였다(실시예 72). 5-카복시플루오레세인 5㎎과 미결정 셀룰로스 350㎎을 유발로 혼합하고, 이어서 하이드록시프로필셀룰로스 150㎎을 첨가하여 크로스 로터리 믹서로 혼합하였다(실시예 73). 5-카복시플루오레세인 5㎎과 미결정 셀룰로스 350mg을 10㎖의 정제수에 용해, 분산시키고, 동결 건조 후 수득된 케이크를 분쇄하고, 이의 평균 입자 직경이 10 내지 350㎛로 되도록 체로 거른 후, 280㎎을 칭량하고, 이어서 하이드록시프로필셀룰로스 120㎎을 첨가하여 볼을 사용하지 않은 볼 밀로 혼합하였다(실시예 74).
5-카복시플루오레세인 5㎎, 미결정 셀룰로스 350㎎ 및 하이드록시프로필셀룰로스 150㎎을 칭량하고, 동시에 볼을 사용하지 않은 볼 밀로 혼합하였다(비교예 66). 카복시플루오레세인 5㎎과 하이드록시프로필셀룰로스 150㎎을 10㎖의 정제수에 용해, 분산시키고, 동결 건조 후 수득된 케이크를 분쇄하고, 이의 평균 입자 직경이 10 내지 350㎛로 되도록 체로 거른 후, 90㎎을 칭량하고, 이어서 미결정 셀룰로스 210㎎을 첨가하여 볼을 사용하지 않은 볼 밀로 혼합하였다(비교예 67).
이들의 제법으로 수득한 조성물을 일본 백색 재래종 집토끼(수컷, 체중 2.5㎏)의 비강내에 분말 투여기(테이진사 제품: 파브라이저)를 사용하여 조성물의 투여량이 7.5㎎으로 되도록 투여하였다. 일정 시간후에 귀 정맥에서 채혈하여, 혈중의 5-카복시플루오레세인 농도를 HPLC로 측정하였다. 결과가 표 15에 나타나 있다. 여기에서, 본 발명의 조성물인 실시예 72 내지 74를 투여한 경우에는 비교예에 비하여 현저하게 높은 혈중 농도가 수득됨이 명백하였다.
각 조성물 투여 후, 시간에 따른 5-카복시플루오레세인의 혈중 농도의 변화
(ng/㎖)
15분 30분 45분 60분 90분
실시예 72 12.9 8.5 6.1 4.1 2.2
실시예 73 10.3 9.8 9.0 8.2 5.6
실시예 74 10.7 8.3 6.2 4.6 2.7
비교예 66 5.1 4.8 3.8 3.0 2.1
비교예 67 3.5 4.0 4.2 3.5 2.2
[실시예 75 내지 77 및 비교예 68, 69]
지용성 저분자 약제의 모델 화합물인 플루오레세인(와코준야쿠사 제품)과, 90중량% 이상의 입자의 평균 입자 직경이 10 내지 350㎛로 되도록 제조한 미결정 셀룰로스(아사히가세이사 제품: Avicel PH101) 및 90중량% 이상의 입자의 평균 입자 직경이 10 내지 350㎛로 되도록 제조한 하이드록시프로필셀룰로스(니혼소다사 제품 : HPC-H)를 사용하여 하기의 방법으로 분말상 조성물을 제조하였다(실시예 75 내지 77, 및 비교예 68, 69).
플루오레세인 5㎎, 미결정 셀룰로스 400㎎ 및 하이드록시프로필셀룰로스 100㎎을 칭량하여, 동시에 강력한 자동 혼합기로 혼합하였다(실시예 75). 플루오레세인 5㎎과 미결정 셀룰로스 400㎎을 유발로 혼합하고, 이어서 하이드록시프로필셀룰로스 100㎎을 첨가하여 볼을 사용하지 않은 볼 밀로 혼합하였다(실시예 76). 플루오레세인 5㎎과 미결정 셀룰로스 400㎎을 에탄올 10㎖에 용해, 분산시켜, 증발 건고 후 수득된 분말체를 재분쇄하고, 이의 평균 입자 직경이 10 내지 350㎛로 되도록 체로 거른 후, 320㎎ 칭량하고, 이어서 하이드록시프로필셀룰로스 80㎎을 첨가하여 볼을 사용하지 않은 볼 밀로 혼합하였다(실시예 77).
플루오레세인 5㎎, 미결정 셀룰로스 400㎎ 및 하이드록시프로필셀룰로스 100㎎을 칭량하고, 동시에 볼을 사용하지 않은 볼 밀로 혼합하였다(비교예 68). 플루오레세인 5mg과 하이드록시프로필셀룰로스 100㎎을 에탄올 10㎖에 용해, 분산시켜, 증발 건고 후 수득된 필름을 분쇄하고, 이의 평균 입자 직경이 10 내지 350㎛로 되도록 체로 거른 후, 80㎎을 칭량하고, 이어서 미결정 셀룰로스 320㎎을 첨가하여 볼을 사용하지 않은 볼 밀로 혼합하였다(비교예 69).
이들의 제법으로 수득한 조성물을 일본 백색 재래종 집토끼(수컷, 체중 2.5㎏)의 비강내에 분말 투여기(테이진사 제품: 파브라이저)를 사용하여 조성물의 투여량이 7.5㎎으로 되도록 투여하였다. 일정 시간후에 귀 정맥에서 채혈하여, 혈중의 플루오레세인 농도를 HPLC로 측정하였다. 결과가 표 16에 나타나 있다. 여기에서, 본 발명의 조성물인 실시예 75 내지 77를 투여한 경우에는 비교예에 비하여 현저하게 높은 혈중 농도가 얻어지는 것이 명백하다.
각 조성물 투여 후, 시간에 따른 플루오레세인의 혈중 농도의 변화
(ng/㎖)
15분 30분 45분 60분 90분
실시예 75 11.2 8.5 7.1 4.8 3.2
실시예 76 12.3 9.8 9.0 8.2 5.6
실시예 77 15.7 18.3 13.2 8.6 5.7
비교예 68 7.1 5.8 4.3 3.5 2.8
비교예 69 2.8 3.6 3.6 3.0 1.8

Claims (18)

  1. (1) 약제①, 하이드록시프로필셀룰로스, 하이드록시프로필메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 하이드록시에틸셀룰로스 및 카복시메틸셀룰로스나트륨으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1종 또는 2종 이상의 수흡수성이면서 동시에 겔 형성성인 기제② 및 결정 셀룰로스, α-셀룰로스, 가교 카복시메틸셀룰로스나트륨, 가교 전분, 젤라틴, 카제인, 트라가칸트 고무, 폴리비닐폴리피롤리돈, 키틴 및 키토산으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1종 또는 2종 이상의 수흡수성이면서 동시에 수난용성인 기제③을 포함하고,
    (2) 수흡수성이면서 동시에 겔 형성성인 기제의 양이, 수흡수성이면서 동시에 수난용성인 기제와 수흡수성이면서 동시에 겔 형성성인 기제를 합한 양의 약 5 내지 40중량%이며,
    (3) 약제가 수흡수성이면서 동시에 겔 형성성인 기제보다 수흡수성이면서 동시에 수난용성인 기제에 편재하여 분산되어 있음을 특징으로 하는 분말상 경비 투여 조성물.
  2. 제1항에 있어서,
    ① 수흡수성이면서 동시에 겔 형성성인 기제와 수흡수성이면서 동시에 수난용성인 기제의 90중량% 이상의 입자의 평균 입자 직경이 10㎛ 내지 350㎛의 범위이고,
    ② 약제가 수흡수성이면서 동시에 겔 형성성인 기제보다 수흡수성이면서 동시에 수난용성인 기제에 편재하여 분산되어 있는 상태가 이들의 배합 비율에 따라 부착되어 있는 상태임을 특징으로 하는 분말상 경비 투여 조성물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 약제의 60중량% 이상이 수흡수성이면서 동시에 수난용성인 기제에 부착하고 있는 상태임을 특징으로 하는 분말상 경비 투여 조성물.
  4. 제1항에 있어서, 약제가 수흡수성이면서 동시에 겔 형성성인 기제보다 수흡수성이면서 동시에 수난용성인 기제에 편재하여 분산되어 있는 상태가, 수흡수성이면서 동시에 수난용성인 기제의 평균 입자 직경이 수흡수성이면서 동시에 겔 형성성인 기제의 평균 입자 직경보다 크게 함으로써 수득됨을 특징으로 하는 분말상 경비 투여 조성물.
  5. 제4항에 있어서, 수흡수성이면서 동시에 수난용성인 기제의 90중량% 이상의 평균 입자 직경이 10 내지 350㎛의 범위이고, 수흡수성이면서 동시에 겔 형성성인 기제의 90중량% 이상의 평균 입자 직경이 10 내지 105㎛의 범위임을 특징으로 하는 분말상 경비 투여 조성물.
  6. 제4항에 있어서, 수흡수성이면서 동시에 수난용성인 기제의 90중량% 이상의 평균 입자 직경이 10 내지 250㎛의 범위이고, 수흡수성이면서 동시에 겔 형성성인 기제의 90중량% 이상의 평균 입자 직경이 10 내지 65㎛의 범위임을 특징으로 하는 분말상 경비 투여 조성물.
  7. 제1항 내지 제6항 중의 어느 한 항에 있어서, 약제가 비펩티드·단백질성 약제 및 분자량이 30,000 이내에 있는 펩티드·단백질성 약제로 이루어진 그룹으로부터 선택된 약제임을 특징으로 하는 분말상 경비 투여 조성물.
  8. 제7항에 있어서, 비펩티드·단백질성 약제가 소염 스테로이드 또는 비스테로이드계 소염제, 진통 소염제, 진해거담제, 항히스타민제, 항알러지제, 진토제, 수면제, 비타민제, 성스테로이드 호르몬제, 항종양제, 항부정맥제, 고혈압제, 항불안제, 향정신제, 항궤양제, 강심제, 진통제, 기관지 확장제, 비만치료제, 혈소판 응집 억제제, 당뇨병제, 근육이완제 및 항류마티스제로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1종 또는 2종 이상의 약제임을 특징으로 하는 분말상 경비 투여 조성물.
  9. 제7항에 있어서, 펩티드·단백질성 약제가 황체 형성 호르몬 방출 호르몬류, 성장 호르몬 방출 인자류, 소마토스타틴 유도체류, 바소프레신류, 옥시토신류, 히루딘 유도체류, 엔케팔린류, 부신 피질 자극 호르몬 유도체류, 브라디키닌 유도체류, 칼시토닌류, 인슐린류, 글루카곤 유도체류, 성장 호르몬류, 성장 호르몬 방출 호르몬류, 황체 형성 호르몬류, 인슐린 유사 성장 인자류, 칼시토닌 유전자 관련 펩티드류, 심방성 나트륨 이뇨펩티드 유도체류, 인터페론류, 에리스로포에틴, 과립구 콜로니 형성 자극 인자, 마크로파아지 형성 자극 인자, 부갑상선 호르몬류, 부갑상선 호르몬 방출 호르몬, 프롤락틴, 갑상선 자극 호르몬 방출 호르몬 및 안지오텐신류로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1종 또는 2종 이상의 약제임을 특징으로 하는 분말상 경비 투여 조성물.
  10. 제1항 내지 제6항 중의 어느 한 항에 있어서, 약제가 분자량이 500 내지 1,500인 펩티드·단백질성 약제이고, 수흡수성이면서 동시에 겔 형성성인 기제의 양이 수흡수성이면서 동시에 수난용성인 기제와 수흡수성이면서 동시에 겔 형성성인 기제를 합한 양의 약 5 내지 30중량%임을 특징으로 하는 분말상 경비 투여 조성물.
  11. 제10항에 있어서, 펩티드·단백질성 약제가 바소프레신류, 황체 형성 호르몬 방출 호르몬류, 성장 호르몬 방출 인자류, 소마토스타틴 유도체류, 옥시토신류, 히루딘 유도체류, 엔케팔린류, 부신 피질 자극 호르몬 유도체류 및 브라디키닌 유도체류로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1종 또는 2종 이상의 약제임을 특징으로 하는 분말상 경비 투여 조성물.
  12. 제1항 내지 제6항 중의 어느 한 항에 있어서, 약제가 분자량이 1,500 내지 30,000인 펩티드·단백질성 약제이고, 수흡수성이면서 동시에 겔 형성성인 기제의 양이 수흡수성이면서 동시에 수난용성인 기제와 수흡수성이면서 동시에 겔 형성성인 기제를 합한 양의 약 5 내지 20중량%임을 특징으로 하는 분말상 경비 투여 조성물.
  13. 제12항에 있어서, 펩티드·단백질성 약제가 칼시토닌류, 인슐린류, 글루카곤 유도체류, 성장 호르몬류, 성장 호르몬 방출 호르몬류, 황체 형성 호르몬류, 인슐린 유사 성장 인자류, 칼시토닌 유전자 관련 펩티드류, 심방성 나트륨 이뇨 펩티드 유도체류, 인터페론류, 에리스로포에틴, 과립구 콜로니 형성 자극 인자, 마크로파아지 형성 자극 인자, 부갑상선 호르몬류, 부갑상선 호르몬 방출 호르몬, 프롤락틴, 갑상선 자극 호르몬 방출 호르몬 및 안지오텐신류로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1종 또는 2종 이상의 약제임을 특징으로 하는 분말상 경비 투여 조성물.
  14. 제1항 내지 제13항 중의 어느 한 항에 있어서, 수흡수성이면서 동시에 수난용성인 기제가 결정 셀룰로스, α-셀룰로스, 가교 카복시메틸셀룰로스나트륨, 가교 전분, 젤라틴, 카제인, 트라가칸트 고무, 폴리비닐폴리피롤리돈, 키틴 및 키토산으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1종 또는 2종 이상의 기제임을 특징으로 하는 분말상 경비 투여 조성물,
  15. 제1항 내지 제13항 중의 어느 한 항에 있어서, 수흡수성이면서 동시에 수난용성인 기제가 결정 셀룰로스임을 특징으로 하는 분말상 경비 투여 조성물.
  16. 제1항 내지 제13항 중의 어느 한 항에 있어서, 수흡수성이면서 동시에 겔 형성성인 기제가 하이드록시프로필셀룰로스, 하이드록시프로필메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스 및 카복시메틸셀룰로스나트륨으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1종 또는 2종 이상의 기제임을 특징으로 하는 분말상 경비 투여 조성물.
  17. 제1항 내지 제13항 중의 어느 한 항에 있어서, 수흡수성이면서 동시에 겔 형성성인 기제가 하이드록시프로필셀룰로스임을 특징으로 하는 분말상 경비 투여 조성물.
  18. 제17항에 있어서, 2% 수용액에서 하이드록시프로필셀룰로스의 점도가 150 내지 4,000cps임을 특징으로 하는 분말상 경비 투여 조성물.
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