JPS607965B2 - 鼻腔粘膜投与用粉剤の製造法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は鼻腔粘膜に適用するための粉末状薬学的組成物
に関する。

更に詳しくは、鼻粘膜に付着し、鼻粘膜上で粘液から水
分を吸収して適当な粘着性と適当な流動性とを備えた粘
穂な液体状態を生成し、それによってその内に含有され
る薬物が鼻粘膜を通して徐々に且つ有効に吸収される粉
末状薬学的組成物に関する。

従来、鼻腔内投与を目的とした製剤としては、点景液剤
あるいは贋霧剤が知られている。

しかしながら、これらの点鼻液剤あるいは贋霧剤は薬物
を鼻腔内に長時間保持しておくことが困難であり、従っ
ていずれの製剤も薬物を徐々に放出させて、薬物の効力
を長時間持続させるには十分に満足のいくものではない
。

そのため、薬物の徐放を目的として、鼻粘膜に接着し、
粘液から水分を吸収して接着したまま次第に膨潤し、膨
潤した部分から徐々に薬物を放出する製剤が本発明者ら
によって先に提案された（特願昭５４一２４４０２、特
願昭５４−２４４０３）。

この製剤は、セルロースエーテルの約５０〜９５重量％
と、アクリル酸重合体又はその薬学的に許容しうる塩の
約５０〜５重量％とを包含して成る水膨潤性でかつ粘膜
接着剤のポリマーマトリックスからなるものであり、セ
ルロースエーテルとアクリル酸重合体とを共に含有する
粘膜接着性ポリマーマトリックスを有する点で特徴的で
ある。またト特関昭５４一８４０２２号には「 少なく
とも９０重量％が１０ミクロン以下の粒子のビクロメタ
ソンジプロピオネートと、無機塩類、有機塩類あるいは
漣類の如き粉末担体との混合物から成る、鼻孔からの投
与方法により該薬物を鼻および（または）肺に投与する
ための薬学的組成物が開示されている。

この薬学的組成物は、該薬物の粒子が個々の粒子間に存
在する凝集力によって凝集して容易分散しなくなるのを
防止するため、粉末担体の助けを借りて該薬物の粒子を
良好に分散せしめたものであり、徐放を目的としたもの
ではない。

本発明者等のその後の研究によれ‘ま、本発明者らが先
に提案した粘膜接着性マトリックスを有する鼻腔内投与
のための粉剤は、投与された鼻粘膜上に接着し且つその
場所にほとんど止まり膨潤して薬物を放出しつづけるた
め薬物の徐放という観点からは優れたものであるが、粉
剤は投与された鼻粘膜上のその位置にほとんど止まって
膨潤しつづけるため、該粉剤と鼻粘膜従って該粉剤中に
含まれる薬物と鼻粘膜との接触が粉剤の粒度に大きく依
存すること、しかしながら接触を良好にしようとして粉
剤の粒度を小さくすると鼻腔内に曙霧投与した際に鼻粘
膜上に付着する割合が少なくなり肺にまで到達したりあ
るいは鼻孔外へ逸散する割合が無視できないほど大きく
なること、更には鼻粘膜上に付着した粉剤からの薬物の
吸収は膨潤した該粉剤中を薬物が拡散することによって
達成されるためこのような意味でも薬物の利用効率が必
ずしも満足のいくものではないこと等が明らかにされた
。

本発明者は、鼻腔粘膜への適用に適した、長時間に亘つ
て薬物を徐々に放出しつづけ、しかも薬物利用効率の高
い粉剤を提供すべ〈、従来の点員液剤あるし・は噴霧剤
と全く異なることはもちろん、上記の如き粘膜接着性マ
トリックスを有する粉剤とは全く異なる観点から研究を
行い本発明に到達したものである。

すなわち、本発明は約８７ｏ０における２重量％の水溶
液の粘度が約５センチポイズ以上を示すセルロース低級
アルキルェーテルと薬学的に有効量の薬物とから成る、
鼻腔粘膜へ適用するための「その約９０重量％以上の粒
子が有効粒子蓬約２０〜約２５０ミクロンの間にある粉
末状薬学的組成物である。

上記の如き本発明によれば鼻腔への投与により、鼻粘膜
上に付着し、鼻粘膜上で水分を吸収して適当な粘着性と
適当な流動性とを備えた粘鋼な液体状態を生成し、それ
によって鼻粘膜を実質的な流動面として被覆し、そして
鼻粘膜上を鼻粘膜との接触面をゆっくりと更新しつつ次
第に流動することによって、薬物を長時間に亘つて放出
しつづけ且つ薬物の高い利用効率を与える粉末状薬学的
組成物が提供される。

本発明によって用いられるセルロース低級アルキルェー
テルは、セルロースの複数個のヒドロキシル基が少なく
とも部分的に同一もしくは異なる低級アルキルヱーテル
基により置換されたものである。

低級アルキルェーテル基の低級アルキル基は置換基によ
って置換されていてもよい。かかる置換基としては例え
ばヒドロキシル基、あるいはナトリウムカルボキシレー
ト基などのアルカリ金属カルボキシレート基等を好まし
いものとしてあげることができる。置換されていてもよ
い低級アルキル基としては、例えばメチル基、炭素数２
〜３のヒドロキシ低級アルキル基、あるいは炭素数２〜
３のカルボキシ低級アルキル基のカルボキシル基の水素
原子がアルカリ金属で置換されたものに相当するそのカ
ルボキシレート基等を好ましいものとしてあげることが
できる。

かかる置換されていてもよい低級ァルキル基としては、
例えばメチル、ェチルトｎ−プロピル、ｌｓｏ−プロピ
ル又は３−ヒドロキシルェチル、８−ヒドロキシプロピ
ル又はカルボキシメチル、Ｑーカルボキシエチルもしく
は８−力ルボキシヱチルのアルカリ金属とのカルボキシ
レート等をあげることができる。

セルロース低級アルキルェーテルとしては「例えば、メ
チルセルロース、ヒドロキシェチルセルロース、ヒドロ
キシプロピルセルロース〜ヒドロキシプロピルメチルセ
ルロ−ス、力ルボキシメチルヒドロキシエチルセルロー
ス、力ルボキシメチルセルロースナトリウム等をあげる
ことができる。

これらのうち、メチルセルロースヘヒドロキシプロピル
セルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロース
は、とりわけ匂いおよび刺激に対し敏感な鼻粘膜への投
与に対し、匂いおよび刺激を実質的に持たないので好ま
しい。

更に、これらのうち、ヒドロキシプロピルセルロースは
、鼻粘膜上で適度の接着性と適度の流動性を与えるまで
鼻粘膜から水分を吸収し易い性質を示すため特に好まし
い。

本発明において「 これらのヒドロキシ低級アルキルェ
ーテルは、１種又は２種以上混合して用いることもでき
る。

本発明者の研究によれば、粉体として鼻粘膜上＊に適用
され、鼻粘膜上で水分を吸収して鼻粘膜上を次第に流動
する流動体を形成する本発明の粉末状薬学的組成物の望
ましい性質は、セルロース低級アルキルェーテルの２重
量％の水溶液を調製しトそして、その粘度を約３７００
すなわち３７００十０．ぞ０において測定した際、約５
センチポィズ以上好ましくは約５〜約５０００センチポ
ィズの間の粘度を示す該セルロース低級アルキルェーテ
ルの性質によってほぼ代表し得ることが明らかとされた
。

従って、上記値を満足するセルロース低級ァルキルェー
テルであれば、そのエーテル置換度は如何なるものであ
ってもよい。

一般に、エーテル置換度が０，１〜６、特に０．４〜４
．６のものが好ましく用いられる。エーテル置換度とは
、セルロースを構成する１グリコース単位当りに存在す
る、グリコースの環状エーテル基および隣接グリコース
単位との間に存在するエーテル基を除いたその他の全て
のエーテル性酸素原子の総数の平均をいう。

従って、エーテル置換度３のヒドロキシプロピルセルロ
ースは、例えば下記式｛ａ｝及び／又は｛ｂ｝で示され
る繰返し単位から構成され得る。

本発明の粉末状薬学的組成物は、鼻粘膜上で上記の如き
性質を発揮するセルロース低級アルキルヱーテルと薬学
的に有効量の薬物とから成る。

かかる薬物は適用疾患により適宜選択される。本発明の
組成物において、薬物について重要なことは、薬物が鼻
粘膜を通じて生体内に吸収されることであり、また薬物
がセルロース低級アルキルェーテルと反応しないことで
ある。しかしながら、大底の薬物はいくつかの例外があ
るかも知れないが上記の如きＩ性質を有している。本発
明の組成物に用い得る薬物としては、それ自体周囲雰囲
気温度で固体状であるものが好ましく用いられるが、場
合によっては液状のものであっても使用することができ
る。

かかる薬物としては、例えばヒドロコルチゾン、プレド
ニソン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、トリアム
シノロンアセトニド「デキサメタソーン、ベタメタゾン
、ベクロメタソーン、ベクロメタゾンジプロピオネート
などのステロイド系消炎薬；アセトアミノフェン、フェ
ナセチン、アスピリン、アミノピリン、スルピリン、フ
エニルフタゾン、メフェナム酸、フルフェナム酸、ィブ
フエナツク、イブプロフエン、アルクロフエナツク、ジ
クロフエナツクナトリウム、インドメタシン、コルヒチ
ン、プロベネシツドなどの非ステロイド系消炎薬：キモ
トリプシン、プロメラィンセラベプターゼなどの酵素系
消炎薬；塩酸ジフヱソヒドラミン、マレィン酸クロルフ
ヱニラミン「クレマスチンなどの抗ヒスタミン薬；クロ
モグリク酸ナトリウム、リン酸コデイン、塩酸イソプロ
テレノールなどの抗アレルギー薬（鍵咳去たん端息薬）
；塩酸テトラサィクリン「ロィコマィシン、フラジオマ
ィシン、ペニシリンおよびその誘導体、ェリスロマィシ
ンなどの抗生物質・殺菌薬；スルフアチアゾール、ニト
ロフラゾンなどの化学療法薬；ペンゾカィンなどの局所
麻酔薬；塩酸フェニレフリン、塩酸テトラヒドロゾリン
、硝酸ナフアゾリン、塩酸オキシメタゾリン、塩酸トラ
マゾリンなどの血管収縮薬；ジキタリス、ジゴキシンな
どの強心薬；ニトログリセｌｊン、塩酸パパベリンなど
の血管拡張薬：塩酸クロルヘキシジン、へキシルレゾル
シン、塩化デカリニウム、ェタクリジンなどの殺菌薬；
塩化リゾチーム、デキストラナーゼなどの酵素；インシ
ュリンなどの皿糖降下薬；カルシトニン、ビタミンＤ３
類、活性ビタミンＤ３類の如き骨代謝調節薬：その他止
血薬、性ホルモン類、血圧降下薬、鎮静薬、抗悪性腫場
薬などがあげられる。

これらの薬物は１種又は配合禁忌でない場合には２種以
上を混合して用いることができる。

これらの薬物のうち、特にステロイド系消炎薬、非ステ
ロイド系消炎薬、抗ヒスタミン薬、抗アレルギー薬およ
び血管収縮薬を用いた本発明の組成物においては、特に
優れた治療および予防効果を発揮することができる。就
中、トリアムシノロンアセトニド又はべクロメタゾンジ
プロピオネートの如きステロイド系消炎剤〜インドメサ
シンの如き非ステロイド系消炎薬、マレィン酸クロルフ
ェニラミン又はクレマスチンの如き抗ヒスタミン薬「ェ
ブドリン又はクロモグリク酸ナトリウムの如き抗アレル
ギー薬および硝酸ナファゾリンの如き血管収縮薬を用い
た本発明の組成物は、本発明者が特に推奨し得るもので
ある。

本発明の組成物は適用部位が鼻腔内であるところからｔ
員疾患例えばアレルギー性鼻炎、血管運動性鼻炎等の治
療又は予防に対し好ましく用いられる。

そのような目的のためには、鼻疾患又は予防に効果のあ
る薬物例えば消炎薬、抗ヒスタミン薬、抗アレルギー薬
あるいは血管収縮薬が用いられる。本発明の組成物は、
上記セルロース低級ァルキルェーテルと薬物とから成り
、しかもその約９の重量％以上の粒子が有効粒子蓬約２
０〜約２５０ミクｏンの間にあることが必要とされる。

このような粘度分布を持つ本発明の組成物は、粉剤とし
て鼻孔を通して鼻腔内に投与これたとき、鼻粘膜に付着
する割合が大きく、特に下鼻甲介、鼻中隅および下鼻道
に良く付着する。

有効粒子蚤約２０ミクロンより小さな粒子が約１０重量
％より多い量を占めるものでは肺まで到達したりあるい
は贋霧した際鼻孔外へ散逸するのが多くなり、一方有効
粒子蚤約２５０ミクロンを超える粒子が約１０重量％よ
り多い量を占めるものでは、鼻粘膜上に付着しても粘膜
から水分を吸収する前に粘膜から離れ易くなるため、い
ずれも鼻腔への噴霧に用いるための粉末状組成物として
は好ましくない。

本発明の組成物としては、特にその約９の重量％以上の
粒子が有効粒子怪約２０〜約１５０ミクロンの間にある
ものが好ましい。

本発明の上記の如き粘度分布を持つ組成物は、上記粘度
分布を有する限り、セルロース低級アルキルェーテルと
薬物とが独立の粒子を形成していてもよく「セルロース
低級アルキルェーテルの粒子の表面上に薬物の粒子が曙
霧操作によっては容易に離れないように付着していても
よく、またセルロース低級アルキルェーテルの粒子内に
薬物が区別された相を形成する粒子として分散していて
もよく、あるいはセルロース低級アルキルェーナルの粒
子内に薬物が良好な分散状態で緊密に分散していてもよ
い。

セルロース低級アルキルェーテルと薬物とが独立の粒子
を形成している本発明の組成物は、一般に薬物の含有量
が多い組成物例えば非ステロイド系消炎薬、抗アレルギ
ー薬の如き薬学的な有効量が一般に高い薬物を用いた組
成物の場合に見られる形態であり、このような組成物は
約９の重量％の粒子が有効粒子径約２０〜約２５０ミク
ロンを占めるセルロース低級アルキルェーテルに対し一
般にその薬物の量が多ければ多いほど粒度の小さい（例
えば有効粒子径１０〜５０ミクロン）薬物粒子量を多く
して、両者を機械的に混合することにより製造される。

セルロース低級アルキルェーテルの粒子の表面上に薬物
の粒子が付着している本発明の組成物は、一般に薬物の
含有量が少ない組成物従って薬物ができるだけ組成物中
に均一に分散するように薬物の粒子をできるだけ４・さ
くした組成物の場合に見られる形態であり、このような
組成物は約９０重量％の粒子が有効粒子怪約２０〜約２
５０ミクロンを占めるセルロース低級アルキルェーテル
と薬物の小さい粒子（例えば、顕微鏡観察により粒子径
１〜１０ミクロンの粒子が大部分を占める）とを機械的
に混合することにより製造することができる。その理由
は必ずしも明らかではないが、薬物の粒子径がセルロー
ス低級アルキルェーテルの粒子径に対し小さくなるほど
、両者を単に混合するだけでセルロース低級ァルキルェ
ーテルの粒子の表面上に薬物の粒子が付着して、頃霧操
作によっては容易に離れないようなあたかも一つの粒子
の如く一緒に墳霧されることが事実として明らかとなっ
た。

そのため、本発明のこのような組成物は、それ自体が独
立して存在するならば噴霧によって肺にまで到達するか
あるいは鼻孔から散逸するような小さな粒径の薬物を使
用しているにもかかわらず、その大部分は鼻粘膜に有効
に付着される。セルロース低級アルキルェーテルの粒子
内に薬物が区別された相を形成する粒子として分散して
いる本発明の組成物は、セルロース低級アルキルェーテ
ルの粒子と薬物の粒子とを機械的に混合して、次いで得
られた混合物を加圧例えば２００〜４００ｋｇノの程度
に加圧して圧縮し、更に得られた圧縮物を粉砕し、約９
の重量％の粒子が有効粒子蓬約２０〜約２５０ミクロン
を占めるものとすることにより製造することができる。
このような本発明の組成物は、含有する薬物の含有量に
関係なく提供され得、セルロ−ス低級アルキルェーテル
と薬物とが一体となって粒子として形成されているため
輸送時等における激しい振動等によっても決してセルロ
ース低級ァルキルェーテルと薬物とが分離することはな
い。

また、このような本発明の組成物をそのまま投与するに
は薬物含有量が多過ぎるような量で薬物を含有するもの
として製造し「次いで製剤化する際にセルロース低級ア
ルキルェーテルと混合して稀釈し本発明の組成物とする
こともできる。

セルロース低級アルキルェーテルの粒子内に薬物が良好
な分散状態で緊密に分散している本発明の組成物は、セ
ルロース低級ァルキルェーテルに液体状態の薬物を含浸
せしめるかあるいは薬物を有機溶媒例えばエタノール等
に塗解した溶液として含浸せしめ（例えばスプレーによ
り靖霧して）次いで乾燥せしめるかによって製造するこ
とができる。この際、セルロース低級ァルキルェーテル
を予め約９０重量％の粒子が有効粒子蓬約２０〜約２５
０ミクロンを占める粒子としておくことができ、また含
浸又は含浸後乾燥したのちそのような粒度分布を持つも
のに粉砕あるいは節分けすることもできる。また、セル
ロース低級アルキルヱーテルと薬物とをし充分量の例え
ばエタノールの如き両者を溶解し得る溶媒に溶解し、次
いで溶媒を蟹去せしめ、更に得られた残留物を粉砕しあ
るいは必要に応じ節分けすることによって製造すること
もできる。

本発明の粉末状薬学的組成物は、前記セルロース低級ァ
ルキルヱーテルと薬物以外に、製剤の物性、外観あるい
は臭を改良する等のため、必要に応じ、公知の滑沢剤、
結合剤、稀釈剤、着色剤、矯臭剤、保存剤、界面活性剤
等の１種又は２種以上を含んでいてもよい。

滑沢剤としては、例えば、タルク、ステアリン酸および
その塩、ワックス類等；結合剤としては、例えばデンプ
ン、デキストリン、トラガント、ゼラチン、ポリビニル
ピロリドン「 ポルビニルアルコール等；稀釈剤として
は、デンプン、結晶セルロース、デキストリン、乳糖、
マンニトール、ソルビトールＬ無水リン酸カルシウム等
；矯臭剤としては、メントール、カンキツ香料等があげ
られる。これらは、通常全組成物あたり最大限約１の重
量％まで含有せしめることができる。

これらは、セルロース低級アルキルェーテルと薬物とか
ら本発明の組成物を製造する上記したと同様の方法によ
って、本発明の組成物中にくみ込まれることが理解され
るべきである。

本発明によれば、本発明の粉末状薬学的組成物から成る
単位投与形態にある粉剤が同様に提供される。

本発明の粉末状薬学的組成物がそのまま単位投与形態と
するに通した薬学的に有効量の薬物を含有するものでは
、そのまま本発明の粉剤とすることができる。

本発明の粉末状薬学的組成物がそのまま単位投与形態と
するには通さない量で薬学的に有効量の薬物を含有する
場合には、セルロース低級アルキルェーテルと混合して
稀釈するかおよび／または前記した如き公知の稀釈剤等
を混合して稀釈するかなどによって、単位投与形態に通
した薬学的に有効量の薬物を含有する本発明の粉末状薬
学的組成物とし、次いで本発明の粉剤とすることができ
る。

本発明の単位投与形態にある粉剤は、適用部位が鼻腔内
であることの制限により、一般に約５〜約２００池特に
、約１０〜１００の９の範囲の量とするのが好ましい、
薬物の含有量は、使用する薬物の薬学的有効量によって
異なり、また、１回で投与するか数回に分けて授与する
か等によっても異なる。

例えば、ステロイド系消炎剤クレマスチンの如き抗ヒス
タミン剤は一般に非常に少ない量で有効であることが知
られており、一方非ステロイド系消炎剤あるいは抗アレ
ルギー剤は〜般にそれよりも多い量で用いて初めて有効
であることが知られている。このような各薬物について
知られている単位投与に適切な量は、本発明の粉剤にお
ける薬物の含有量の目やすとなるが、本発明の粉剤によ
れば、一般に薬物の含有量を該薬物について知られてい
る単位投与に通した量よりも少なくして同等の効果を発
揮せしめることができる利点がある。

このような利点は、本発明の粉剤が鼻粘膜上で水分を吸
収して、鼻粘膜を実質的に流動面として被覆し次第に流
動することのためであると信じられている。例えば、ベ
クロメタゾンジプロピオネートについて一般に知られて
いる単位投与に通した量は約２００〜４００山タノ体重
／１日であるが、本発明の粉剤にべクロメタゾンジプロ
ピオネートを含有せしめるときには、約２５〜１００仏
タノ体重／１日でほぼ同等の薬効が得られることが臨床
的に確かめられている。

それ故、本発明の粉剤は例えばステロイド系消炎薬を薬
物として含有するものでは、約０．００５〜約１重量％
の薬物を含有するもの、すなわち例えば４０の９の粉剤
の場合約２〜約４００ｒ夕の薬物を含有するものとして
提供することができる。

また、例えば抗ヒスタミン薬を薬物として含有するもの
では、約０．１〜約２０重量％の薬物を含有するもの、
すなわち例えば４０側の粉剤の場合約０．０４〜約８の
９の薬物を含有するものとして提供することができる。

本発明の粉剤は、投与のための好ましい形態として、カ
プセル例えばハードゼラチンカプセルに充填することが
できる。本発明の粉剤を鼻腔内に頃霧投与する方法とし
ては、例えば、粉剤を充填したカプセルを、針を備えた
専用のスプレー器具にセットして針を貫通させ、それに
よりカプセルの上下に微小な孔をあげ、次いで空気をゴ
ム球等で送りこんで粉剤を噴出させる方法などがある。

本発明の研究によれば、本発明の粉剤の水分含有率を約
９重量％以下に維持することによって粉剤を形成する粒
子が凝集することなく、従って上記の如き曙霧方法によ
り階霧するとき、極めて良好な分散状態において鼻腔内
に投与されることが明らかとされた。

それ故、本発明の粉剤は好ましくは、約９重量％以下の
水分含有率を有するものである。特に、本発明方法は、
鼻疾患例えばアレルギー性鼻炎、血管運動性鼻炎等を該
鼻疾患の治療又は予防に効果のある薬物を含む粉剤によ
って袷療又は予防するために、好ましく適用することが
できる。

以下、実施例により本発明を詳述するが、実施例を本発
明を説明するために記載するものであり本発明の範囲を
限定するために記載するものではない。

なお、本明細書をとおして、有効粒子径および粘度とは
以下の如く定義され且つ測定されるものである。

有効粒子径 有効粒子径は、ふるいの目開きによって決定した。

例えば、有効粒子径【ｄ｝が３７＜ｄＳ４４ミクロンの
中を持つ粒子とは、目開き４４ミクロンのふるいを通過
し且つ目開き３７ミクロンのふるいを通過しないものを
いう。有効粒子径が３７ミクロンより大きい粒子の有効
粒子径は振動式ふるいを用いて測定し、そして有効粒子
径が３７ミクロン以下の粒子の有効粒子径は、音波式ふ
るい（筒井理化学器械株式会社製のミクロ型ハンドシフ
ターＳＷＭ−２型）を用いて測定した。

なお、使用したふるいの目開き（〃）は以下のとおりで
ある。

５００、４２０、３５０、２９７、２５０、２１０、１
７７、１４９、１２５、１０５、８８、７４、６３、５
３、４４、３７、２５、２０（仏）．粘度 セルロース低級アルキルェーテルの２れ％水溶液は、所
定量を冷水〜温水（例えば、約５℃〜約３０００）に加
え凝拝することによって調製するか又は糸の温度を上下
させる履歴を与える方法例えば約８０ｏ０の熱水中で境
拝してセルロース低級アルキルヱーテルを分散せしめ、
次いで例えば約５℃に冷却して完全に均一な溶液とする
方法によって調製することができる。

セルロ−ス低級アルキルェーテルには、その種類によっ
て上記いずれかの方法が適宜選択される。

調製された公九％の水溶液の粘度は、東京計器欄製のＢ
−型粘度計ＢＬ型を用いて３７０±０．〆０において、
常法により試料溶液の粘度に応じ、ローターおよびロー
ター回転数を適宜選択し測定した。

一般には、水溶液の粘度によって、下記の測定上限値表
に基づいてローターおよびロー夕−回転数を採用するの
が推奨される。

実施例 １ 本実施例は、セルロース低級アルキルェーテルを鼻腔内
に噴霧投与したときの官能的な性質を明らかにするため
、その匂い、鼻粘膜に対する刺激性、鼻粘膜に対する粘
着性および鼻粘膜上で水分を吸収した状態での鼻腔内異
物感を試験したものである。

その９の重量％以上の粒子が３７〜１４９ミクロンの有
効粒子径を有するセルロース低級アルキルェーテル類の
粉末４０の９をとり、＃２のゼラチンハードカプセルに
充填し、このカプセルを、カプセルに孔を開けるための
針と空気を送るためのゴム球のついた専用のスプレー用
具にセットする。

セットされたカプセルに直径０．８肋の針を貫通させて
、カプセルの両端に孔を開け、次いでゴム球を押して空
気を送り、スプレー用具のノズル先端からセルロース低
級アルキルヱーテルの粉末を噴出せしめる。このノズル
先端を１０名の通年性アレルギー性鼻炎の志願患者の鼻
腔に差し込み、左右４回ずつ交互に噴射して４０の９（
全量）のセルロース低級アルキルェーテルを鼻腔内に噴
霧投与し、その匂い、刺激性、粘膜への粘着性および水
分を吸収し膨潤した後の鼻腔内異物感について官能検査
を行つた。その結果を表１に示した。

匂いおよび刺激性に関して以下のとおり評価した；匂い
および刺激性がほとんどないため該セルロース低級アル
キルェーテルを鼻腔内頃霧用製剤の基剤として継続使用
してもよいとした者が９〜１０名であった場合を○印、
匂いおよび刺激性がややあるが継続使用してもよいとし
た者が６〜８名であった場合を△印、匂いまた刺激性が
あるが継続使用してもよいとした者が５名以下であるか
または継続使用したくないとした者が３名以上あった場
合を×印であらわした。又、鼻粘膜に関しては以下のと
おり評価した：鼻腔内にセルロース低級アルキルェーテ
ルを噴霧後１び分間に鼻腔から白に粉末として該セルロ
ースエーテルがほとんど脱落して来ない者が８名以上の
場合を○印、ごく少量の該セルロースエーテルの粉末が
脱落して来る者が８名以上の場合を△印、かなりの量（
約４の９以上）の該セルロースエーテルが脱落してくる
者が３名以上である場合を×印であらわした。

靖霧した該セル。ース低級アルキルェーテルが鼻腔内で
水分を吸収し膨潤した後の鼻腔内異物感に関しては以下
のとおり評価した：ほとんど異物感を感じない者が９〜
１０名である場合を○印、ほとんど異物感を感じない者
が６〜８名でや）感じる者が２〜４名である場合を△印
、５名以上の者が不快な異物感を感じる場合を×印であ
らわした。尚、カルボキシメチルセルロースカルシウム
、セルロースアセテートフタレートおよびポリアクリル
酸を用いた場合を比較として行い、結果を表１に合せ示
した。

表 １ 実施例 ２ 本実施例は、水分を吸収して膨潤したセルロース低級ア
ルキルェーテルからの薬物の鼻粘膜上における放出特性
を明らかにするため、該セルロース低級アルキルェーテ
ルと薬物からなる組成物をクロロホルムと水との界面に
静置し、薬物のクロロホルム層への移行速度を求めるモ
デル試験をしたものである。

９の重量％以上の粒子が２０〜２５０ミクロンの粒子径
を有し、３７土０．才０における２重量％の水溶液の粘
度が、それぞれ６センチポイズ、５０センチポイズおよ
び１５５０センチポイズであるヒドロキシプロピルセル
ロース２．０夕に、顕微鏡観察により大部分の粒子が１
〜１０ミクロンであるトリアムシノロンアセトニド１０
ミクロンであるトリアムシノロンアセトニド１０の９を
加え、乳鉢上で良く混合し、得られた粉体の２０の９を
とり、これをパンチとダィを用いて軽く圧縮して直径７
柳のディスクとした。

直径約４．５肌のビーカーにクｏロホルム２０叫をとり
次いで水２０の‘を入れ、クロロホルムを下層、水を上
層とする二液層を形成せしめ、該ディスクを水層を通し
てその界面まで静かに運び、水を吸収したディスクの下
面がクロロホルム層の上面に接するような状態でディス
クを水ノクロロホルム界面に静層せしめた。このように
して、５個のディスクについて同じ状態の試料を５個用
意した。静暦後３粉仇）ら２時間３び分まで３雌ご毎に
各ビーカー（試料）から１０の‘のクロロホルムを注射
器を用いて採取し、クロロホルムを留去後、これにべク
ロメサゾンジプロピオネートを内部標準物質として含有
するメタノールを５の‘加えて溶液とし、高速液体クロ
マト用試料を得た。日立製作所製高速液体クロマトグラ
フ（６３母型）を用い、日立ゲル＃３０１０を充填剤と
する２．５側め５０伽のガシムを使用し、各試料中のト
リアムシノロンアセトニドの量を定量した。結果を表２
に示した。

ディスクの水／クロロホルム界面への静瞳時間に対応し
てクロロホルム層へ移行したトリアムシノロンアセトニ
ドの全トリアムシノロンアセトニＮこ対する割合すなわ
ち移行率（％）で示した。尚、セルロース低級アルキル
ェーテルであるヒドロキシプロピルセルロースに代えて
、乳糖、結晶性セルロースを用いて全く同様の試験を行
ったときの結果も表２に合せて示した。

この結果、水分を吸収して膨潤したヒドロキシプロピル
セルロースからのトリアムシノロンアセトニドの放出は
、時間に関してほゞ直線的にしかも徐々に行われる徐放
特性を示すことが明らかとなつた。

尚、粉剤を軽く圧縮してディスクとしたのはクロロホル
ム界面に対する面積を各サンプルについてできるだけ同
一とするために行ったものである。

表 ２ 失０．５時間で薬物（トリアムシノロンアセトニド）の
全量が放出され、徐放性を示さ存い。

実施例 ８本実施例は種々の粘度を有するセルロース低
級アルキルェーテルと薬物とからなる本発明の粉剤を鼻
腔内に贋霧したときの該粉剤の鼻腔内滞留性および薬効
の持続性を明らかにするため【ａ）該セルロース低級ア
ルキルェーテル水溶液のガラス板上での流動性、‘ｂ）
サッカリンを含有する該セル。

ース低級アルキルェーテルの鼻粘膜上における流動性を
試験し、更に｛ｃー該粉剤を患者に投与し、薬効の発現
までの時間および効果の持続性を試験したものである。
なお、｛ｄ｝ヒドロキシプロピルセルロースについては
傾斜寒天坂上での流動性も試験した。上記‘ａ｝、‘ｂ
｝および｛ｃ｝の試験に用いた試料は次のようにして調
製した。

表３に記載したセルロース低級ァルキルェーナル類の２
．０夕をとり、水１００羽に溶解せしめ、次いでサッカ
リン２０雌を溶解せしめ更にべクロメサゾンジプロピオ
ネート１．２５の９を分散せしめ、ベク。

メサゾンジプロピオネートの分散液を得た。ロータリー
式ェバポレーターを用い、該分散液から水を蟹去せしめ
、サッカリンおよびべクロメサゾンジプロピオネートを
含有するセルロース低級アルキルヱーテルを固形物とし
て得、更に該固形物を減圧下に乾燥せしめた後、粉砕し
て９の重量％以上の粒子が３７〜１４９ミクロンの粒子
径を有する粉末を得た。上記｛ａ｝〜‘ｄ｝の試験は次
のようにして行った。

‘ａ｝ 該粉末０．１夕をとり、５のとの水に溶解せし
め該粉末の２重量％水溶液を得、この０．３夕を１０ｏ
に傾斜したガラス板上に置き５分間に流動する距離を測
定し表３に示した。【ｂ｝ 談粉末の４０の９をとり、
ゼラチンハードカプセルに充填し、これを実施例１に記
載したスプレ−用具にセットし、５名の被検者の左右鼻
腔内に噂霧投与した。

サッカリンに由来する甘味を喉奥部にはっきりと感ずる
までの時間を報告せしめ、５名の者の最小値と最大値の
中として表３に示した。尚、比較例として、９の重量％
以上の粒子が３７〜１４９ミクロンの粒子径を有する乳
糖粉末４０の９と顕微鏡観察により大部分の粒子が約（
５〜）１０ミクロンの粒子径を有するサッカリン粒子０
．４の９を混合し、この混合物をハードゼラチンカプセ
ルに充填し、そのカプセルを上記と同様に投与した。結
果を表３に合せて示した。‘ｃ｝ 更に、該粉末のうち
、３７±０．２００における２％溶液の粘度が、５０セ
ンチポィズおよび１５５０センチポイズであるヒドロキ
シプロピルセルロ−ス、６５０センチポイズであるメチ
ルセルロースおよび７００センチボイスであるトドロキ
シプロピルメチルセルロースを用いた粉末の４０の９を
とり、ゼラチンハードカプセルに充填し、これを実施例
１に記載したスプレー用具にセットし、鼻掻蓬感、〈し
やみ発作および鼻閉等のアレルギー性鼻炎症状を呈して
いる患者８名の左右鼻腔内に頃霧投与し、臨床症状の観
察を行った。

｛ｄ）また、種々の粘度を示すヒドロキシプロピルセル
ロースの粉末３の９をとり、１５０に傾斜した寒天板上
に直径約５柳の円形になるように置き、膨潤して流動化
し流れ落ちてくる距離を時間の経過と共に測定し、代表
として開始後３び分時の距離を表４に示した。比較例と
して３７±０．をＣ２％水溶液の粘度が１５５０センチ
ポィズであるヒドロキシプロピルセルロース８５％とポ
リアクリル酸１５％とからなる混合粉末も同様に試験し
結果を表４に合せ示した。表 ３ 表 ４ 上記‘ｂーの結果によれば、３７士０．が０における２
％溶液の粘度が５センチポィズ以下である流動性の大き
なセルロース低級アルキルェーテルを用いた場合の甘味
を感ずるに要する時間は、比較例として示した乳糖を用
いた場合と大差なく、該セルロース低級アルキルェーテ
ルの鼻腔内滞留性は認められないが、約３７０における
２％溶液が５センチポイズ以上の５０００センチポイズ
以下の粘度をもつセルロース低級アルキルェーテルでは
、鼻腔内滞留が適度に長くなることが明らかとなった。

また、上記｛ｃ）の結果によれば、粘度が５センチポィ
ズ以上であるセルロース低級アルキルェーナルを用いた
場合には、鼻掻達感は比較的すみやかに取り除かれ、特
に５センチポィズ以上５０００センチポィズ以下のセル
ロース低級アルキルェーテルを用いた場合には約７０％
の者に於いて３〜６時間後に既にくしやみ発作が鎮静し
、その後数時間に亘り効果が持続することが明らかとな
った。通常べクロメサゾンジプロピオネートを含有する
ェアゾル剤を用いて２００〜４００り夕／日のべクロメ
サゾンジプロピオネートを鼻腔に投与しても薬効が発現
するまでには、２〜３日間に亘る連続投与を要すると云
われており、これに比較すると本発明の粉剤ではわずか
に２５仏夕のべクロメサゾンジプロピオネートの１回の
投与で薬効があらわれしかも持続しており、薬物の利用
効率が極めて高いことを示している。また、上記｛ａ｝
および（ｄ）の結果によれば、上記（ｂ｝および｛ｃー
の結果も勘案すると、ガラス坂上あるいは寒天板上での
流動性は、３７土０．２℃における２％溶液の粘度が５
センチポイズより小さいセルロース低級アルキルェーテ
ルを用いた場合には鼻腔内での適度な滞留性を示唆しえ
ないが、３７±０．２℃における２％溶液の粘度が５セ
ンチポィズ以上５０００センチポィズ以下である場合に
は鼻腔内での適度な滞留性を示唆しうろことが示されて
いる。

実施例 ４本実施例は、本発明の粉剤の粒子律分布の適
切な範囲を明らかにするため、有効粒子隆分布の異なる
セルロース低級アルキルェーテルを調製し、鼻腔内に噴
霧し、その時の管能的所感を試験したものである。

３７±０．公０における２重量％の水溶液の粘度が１５
５０センチポイズを示すヒドロキシプロピルセルロース
または３７±０．２℃における２重量％の水溶液の粘度
が６５０センチポィズを示すメチルセルロースを筒井理
化学器械社製のマイクロ形ハンドシフターＳＷＭ−２型
を用い分級し、該分級粉末を適宜混合して表５に記載し
た有効粒子律分布を有する粉末を得た。

これらの各粉体の４０の９を＃２のゼラチンハードカプ
セルにそれぞれ充填した。

これらのゼラチンハードカプセル内の粉体を実施例１に
記載したスプレー用具を用いて被検者５名の左右鼻腔内
に噴霧投与して、粉剤の飛散性に基ず〈鼻腔内異和感に
ついて官能検査を行った。

その結果２０ミクロン以下の粒子が２０％あるいは１３
％含有している粉剤では噴霧と同時に咽頭および喉頭□
付近に粉剤が到達し、従って、反射的にむせることがあ
るため不快であるとした者が４名おり、更に曙霧した際
鼻腔外へ散逸する微細な粉剤が多くなり不快であるとし
た者が５名おり、鼻腔内噴霧用粉剤としては好ましくな
いことが明らかとなった。更に２５０ミクロンを超える
粒子が１０重量％以上を占める粉剤にあっては、鼻腔内
に噴露したとき粉剤が鼻毛に付着し易いか又は鼻粘膜上
に付着しても離れ易いため投与後直ちに鼻孔外に脱落し
てくる粉剤が多くなり不快であるとした者が５名おり、
鼻腔内障霧用粉剤としては好ましくないことが明らかに
なった。これらの結果から２０〜２５０ミクロンの有効
粒子径を有する粒子が９０重量％以上を占める粉末が好
ましく、２０〜１４９ミクロンの有効粒子蚤を有する粒
子が９の重量％以上を占める粉末が特に好ましく用いら
れることがわかつた。更に、上記表５に記載の各粉体１
００の９を同様に＃２のゼラチンハードカプセルに充填
し、次の試験を行った。

これらのカプセルを実施例１に記載したスプレー用具に
セットし、このスプレー用具の先端ノズルを縦１００伽
、横６０肌、高さ５０肌の箱の横の面の中央にセットし
て、ゴム球を出釆るだけ強く瞬時に押して空気を送り、
箱内に粉剤を噴霧した。

この操作を１０回繰り返し行った後、先端ノズルから中
１２伽長さ７０肌の区域内の箱底に沈降落下した粉剤の
重量を測定し、これらの粉体の飛散性を求めた。結果を
表５に捕集率（％）として合せて示した。捕集率（％）
とは、燈霧した量に対する上記区域内に落下した量の割
合を示している。上記官能試験により好ましい有効粒子
隆分布を有すると判断されたものは「橘集率約８０〜９
４重量％を有していることがわる。

表 ５ 実施例 ５ 本実施例は、セルロース低級アルキルェーテルと薬物と
からなる本発明の粉剤を鼻腔内に噴霧したときの鰹時的
状態変化を明らかにするため、内視鏡により粉剤の粘膜
への粘着、膨潤、流動化および被覆状態の観察を行った
ものである。

３７±０．〆０における２重量％の水溶液が１５５０セ
ンチボイスの粘度を示し、その９の重量％以上の粒子が
３７〜１４９ミクロンの粒子径を有するヒドロキシプロ
ピルセルロースの５０夕を小型のコーティングパンに入
れ、コーティングパンを回転させることにより、該粉末
の表面を常に更新させつつ、５叫のエタノールにブリリ
アントブルー０．５夕を溶解せしめたエタノール溶液を
少量ずつスプレ−しエタノールを揮発させながらこの操
作を繰り返し、該ヒドロキシプロピルセルロース粒子に
ブリリアントブルー色素を含有せしめた粉末状組成物を
得た。

このものの１０雌をハードゼラチンカプセルに充填し、
実施例１に記載したスプレー用具にセットし、被検者の
下鼻甲介の下部に噴霧投与し、投与時間を追って、贋霧
された粉剤の状態変化を内視鏡により観察し、写真撮影
を行った。第１図、第２図、第３図、第４図は、写真撮
影をもとにして、粉剤を鼻腔内へ投与した時の粉剤の状
態を図面にしたものである。第１図は、贋霧された粉剤
が下鼻甲介部３の下部に粘着した噴霧直後の状態イを示
している。第２図は、投与後１時間目の同部の状態であ
り、ヒドロキシプロピルセルロースロが鼻粘膜から水分
を吸収し鼻粘膜上でフィルム状に変化しているが、未だ
流動化していない状態にあることを示している。第３図
は投与後２．虫時間目の同部の状態であり、色素を含有
するヒドロキシプロピルセルロース層ハは流動化し下鼻
甲介粘膜上を被覆しつつ次第に深部に流れていることを
示している。第４図は、投与後４時間目の状態であり、
すでに下鼻申介下部先端には色素を含むむヒドロキシプ
ロピルセルロースはない。下鼻甲介の下面に沿って更に
深部に流れていったためである。これらのことから本発
明の粉剤組成物を鼻腔内に頃霧することにより、該粉末
は鼻粘膜上に付着し、鼻粘膜上で粘液から水分を吸収し
て適当な粘着性と適当な流動性とを兼ね備えた粘瀬な液
体状態を生成し、それによって鼻粘膜を実質的な流体面
として被覆し、そして鼻粘膜上を鼻粘膜との接触面をゆ
っくりと更新しつつ鼻腔深部に至ることが明らかとなり
、これらのことが薬物を長時間に亘つて放出しつづけ且
つ薬物の高い利用効果を与える理由になっていることが
推測される。更に、色素を含有するヒドロキシプロピル
セルロースを４０の９または６０雌充填したカプセルを
用いて、上記と全く同機の試験を行った結果、より広範
囲に粘着し、内視鏡でみえる領域を通過する時間が２〜
３時間延長することの他はほゞ同様の挙動が観察された
。

実施例 ６ ３７±０．が０における２重量％水溶液の粘度が１５５
０センチポィズで、その９の重量％以上の粒子が３７〜
１４９ミクロンの粒子径を有するヒドロキシプロピルセ
ルロース１０夕をとり、そのうちの１夕とトリアムシノ
ロンアセトニド１０の９とを乳鉢中でよく混合し、更に
残りのヒドロキシプロピルセルロースを徐々に添加しな
がら混合してトリアムシノロンァセトニドが均一に分散
した粉末を得た。

該粉末の５０の９をとり、＃２ハードゼラチンカプセル
に充填し、実施例１に記載したスプレー用具にセットし
、激症季節性アレルギー性員炎を含む季節性アレルギー
性鼻炎症状を呈する志願患者８人に１週間の観察期間を
おいた後１日２回、１回１カプセルを鼻腔内に贋霧投与
し、１週間連続投与後の臨床効果について、医師の判定
により、６３％の有効率が得られた。実施例 ７実施例
６と全く同様にして１カプセル中トリアムシノロンアセ
トニド２５仏夕を含有するカプセルを調製し、通年性ア
レルギー性鼻炎の志願患者１５名に１日１回、１回１カ
プセル連続１週間の投与を行い、医師判定により、１０
０％の有効率が得られた。

実施例 ８ 実施例６におけるトリアムシノロンァセトニドに代えて
べクロメサゾンジプロピオネート６．２５雌を用い、１
カプセル中ヒドロキシプロピルセルロース４０の９およ
びべクロメサゾンジプロピオネート２５ｒ夕を含有する
カプセルを調製し、激症季節性を含むアレルギー性鼻炎
志願患者１０名に１日２回、１回１カプセル、連続１週
間の投与を行い、医師判定により、９０％の有効率が得
られた。

実施例 ９実施例６のトリアムシノロンアセトニド‘こ
代えてべクロメサゾンジプロピオネート２．５の９を用
い、１カプセル中にヒドロキシプロピルセルロース４０
の９Ｌべクロメサゾンジプロピオネート１０仏夕を含有
するカプセルを調製し、通年性アレルギー性鼻炎志願患
者１０名に１日２回、１回１カプセル、連続１週間に亘
り贋霧投与せしめた結果、医師判定により８０％の有効
率が得られた。

実施例 １０ 実施例６のトリアムシノロンアセトニド‘こ代えてフマ
ール酸クレマスチン５０の９を用い、１カプセル中にヒ
ドロキシプロピルセルロース４０の９およびフマール酸
クレマスチン０．２の９を含有するカプセルを調製し、
通年性アレルギー性鼻炎症状を呈する５名の志願患者に
１日１回、１回１カプセル連続１週間に亘り投与せしめ
た結果、医師判定により７５％の有効率が得られた。

実施例 １１ ３７±０．か０における２重量％水溶液の粘度が、１５
５０センチポィズで、その９の重量％以上の粒子が３７
〜１４９ミクロンの粒子径をするヒドロキシプ。

ピルセルロース１重量部とトリアムシノロンアセトニド
０．０１重量部とを掻漬器中でよく混合し、更に９重量
部のヒドロキシプロピルセルロースを徐々に添加しなが
ら同様に混合してトリアムシノロンアセトニドが均一に
分散した粉末を得た。該粉末を５０の９づつ＃２ハード
ゼラチンカプセルに充てんし、単位投与形態にある粉剤
となした。実施例 １２３７±０．２つのこおける２重
量％水溶液の粘度が１６センチポイズのヒドロキシフ。

ロピルメチルセルロース１０の重量部をとり、先ずうち
の１重量部とトリアムシノロンアセトニド０．０５重量
部とを乳鉢中でよく混合し、更に残りのヒドロキシプロ
ピルメチルセルロースを徐々に添加しながら混合して、
トリアムシノロンアセトニドが均一に分散した粉末を得
た。該粉末にステアリン酸マグネシウム０．５重量部を
加えたのち小型単発打錠機を用いて加圧成型し、得られ
た成型物を粉砕し、更に分級し約９の重量％以上の粒子
が、約３７〜１４９ミクロンの粒子径を占めるものとし
た。こうして得られた粉末を５０の９づつ＃２ハードゼ
ラチンカプセルに充てんし、単位投与形態にある粉剤と
なした。実施例 １３３７±０．２０における２重量％
水溶液の粘度が６００センチポィズで、その９の重量％
以上の粒子が２０〜２５０ミクロンの粒子径をもつメチ
ルセルロース１００重量部をとり、これを小型コーティ
ングパンに入れ、１０重量部のエタノールにべクロメサ
ゾンジプロピオネート０．０５重量部を溶解させたエタ
ノール溶液を少量づつスプレーし、エタノールを揮発さ
せながらこの操作をくり返し、該メチルセルロース粒子
にべクロメサゾンジプ。

ピオネートを含有せしめた粉末状組成物を得た。該粉末
組成物中のべクロメサゾンジプロピオネートの含量は、
定量試験の結果３２０山夕／夕であった。この組成物を
３１の９づつ＃２ハードゼラチンカプセルに充てんし「
単位投与形態にある粉剤となった。実施例 １４ ３７±０．２００における２重量％水溶液の粘度が１５
５０センチポィズで、その９の重量％以上の粒子が３７
〜１４９ミクロンの粒子径を有するヒドロキシプロピル
セルロース１の重量部をとり、先づそのうちの１重量部
とべクロメサゾンジプロピオネート０．００６２５重量
部を乳鉢中で良く混合し、更に残りのヒドロキシプロピ
ルセルロースを徐々に加えながら混合した、ベクロメサ
ゾンジプロピオネートが均一に分散した粉末を得た。

該粉末を４０の９つつ＃２ハードゼラチンカプセルに充
てんし、単位投与形態にある粉剤となした。実施例 １
５ 実施例１４に示したヒドロキシプロピルセルロースの１
の重量部にクレマスチン０．０８重量部を加えて乳鉢で
良く混合し、クレマスチンが均一に分散した粉末を得た
。

該粉末を２５雌づつ＃２ハードゼラチンカプセルに充て
んし単位投与形態にある粉剤となした。実施例 １６ ３７土０．〆０における２重量％水溶液の粘度が３００
センチポィズのメチルセルロース１０の重量部をとり、
これにクレマスチン０．５重量部を加えて混合して、ク
レマスチンが均一に分散した粉末を得た。

該粉末に、ステアリン酸マグネシウム０．５重量部を加
えたのち、小型単発打錠機を用いて加圧成型し、得られ
た成型物を粉砕分級し、約９の重量％以上の粒子が３７
〜１４９ミクロンの粒子蓬を有する粉末を得た。こうし
て得られた粉末を４０の９つつ＃２ハードゼラチンカプ
セルに充てんし、単位与形態にある粉剤とした。実施例
１７ ３７±０．がＯにおける２重量％水溶液の粘度が１５５
０センチポィズであり、その９の重量％以上の粒子が３
７〜１４９ミクロンの粒子径を有するヒドロキシプロピ
ルセルロース１００重量部に塩酸ヱフヱドリン６．７重
量部を加え、機械的に混合し、塩酸ェフェドリンが均一
に分散した粉末を得た。

該粉末を７５の９づつ＃２ハードゼラチンカプセルに充
てんし、単位投与形態にある粉剤とした。実施例 １８ 薬物としてインドメナシン６．０重量部を用いる他は、
実施例１７と同様にして単位投与形態にある粉剤を得た
。

実施例 １９ 薬物としてマレィン酸クロルフェニラミン０．８夕を用
いる他は、実施例１７と同様にして、マレィン酸クロル
フェニラミンが均一に分散した粉末を得、その５０の９
づつを＃２ハードゼラチンカプセルに充填し、単位投与
形態にある粉剤を得た。

実施例 ２０薬物としてクロモグリク酸ナトリウム５重
量部を用いる他は、実施例１７と全く同様にして、クロ
モグリク酸ナトリウムが均一に分散した粉末を得た。

該粉末の４０の９づつを＃２ハードゼラチンカプセルに
充填し、１カプセル当り２の９のクロモグリク酸ナトリ
ウムを含有した単位投与形態にある粉剤を得た。実施例
２１ ３７±０。

〆０における２重量％の水溶液の粘度が６５０センチポ
ィズで、その９の重量％以上の粒子が３７〜１４９ミク
ロンの粒子径を有するメチルセルロース１０の重量部に
０．１２５重量部の硝酸ナフアゾリンを添加混合し、均
一な粉体を得た。該粉体の４０の９づつを＃２ハードゼ
ラチンカプセルに充填し、１カプセル当り５０ｒ夕の硝
酸ナフアゾリンを含有した単位投与形態にある粉剤を得
た。実施例 ２２ 本実施例は単位投与形態にあるゼラチンカプセルからの
粉剤の噴出性における水分の影響を試験したものである
。

３７±０．２００における２重量％水溶液の粘度が１５
５０センチポィズを示し、９の重量％以上の粒子が３７
〜１４９ミクロンの有効粒子径を有するヒドロキシプロ
ピルセルロースの１００の９を０．５の９のステアリン
酸マグネシウムと共にハードゼラチンカプセルに充填し
て単位投与形態にある粉体となし、相対湿度５５％、６
５％、７０％、７５％の雰囲気に１日放置し水分を平衡
に至らしめ、次いで実施例１に記載したスプレー用具（
針の直径０．８肋）を用い頃霧試験を行い、カプセル中
にあった粉体重量に対する噴出された粉体の重量割合す
なわち噴出率（％）を求めた。

結果を表６に示した。表 ６ キカブセル内の残存物をカプセルから取り，出し、軽く
指で押圧すると粉体となった。

この粉体をカプセルに戻すと全て噴霧可能であつた。

【図面の簡単な説明】

第１図はＬ本発明の粉剤を鼻腔内の下鼻甲介部へ投与し
た直後の状態を示している。 第２図は投与後１時間の粉剤の状態を示している。第３
図は投与後２．虫時間の粉剤の状態を示している。第４
図は投与後４時間の粉剤の状態を示している。第１図に
おける１は鼻腔、２は中鼻甲介、３は下鼻甲介を示して
おり、第１図、第２図、第３図におけるイ、口、ハはそ
れぞれ粉剤の状態を示している。第１図 第２図 繁３図 第４図

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 約３７℃における２重量％の水溶液の粘度が約５セ
   ンチポイズ以上を示すセルロース低級アルキルエーテル
   と、その大部分が粒子径１〜５０ミクロンの範囲にある
   薬物とを機械的に混合することを特徴とする、その約９
   ０重量％以上の粒子が有効粒子径約２０〜約２５０ミク
   ロンの間にある鼻腔粘膜投与用粉剤の製造法。 ２ セルロース低級アルキルエーテルが、メチル基、炭
   素数２〜３のヒドロキシ低級アルキル基および炭素数２
   〜３のカルボキシ低級アルキル基のアルカリ金属とのカ
   ルボキシレート基の少なくとも１種を低級アルキル基と
   して有する特許請求の範囲第１項記載の鼻腔粘膜投与用
   粉剤の製造法。 ３ セルロース低級アルキルエーテルが、メチルセルロ
   ース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピ
   ルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、
   カルボキシメチルヒドロキシエチルセルロース又はカル
   ボキシメチルセルロースナトリウムである特許請求の範
   囲第２項記載の鼻腔粘膜投与用粉剤の製造法。 ４ セルロース低級アルキルエーテルの約３７℃におけ
   る２重量％の水溶液の粘度が約５〜約５０００センチポ
   イズの間にある特許請求の範囲第１項〜第３項のいずれ
   か１項記載の鼻腔粘膜投与用粉剤の製造法。 ５ 約９０重量％以上の粒子が有効粒子径約２０〜約１
   ５０ミクロンの間にある特許請求の範囲第１項〜第４項
   のいずれか１項記載の鼻腔粘膜投与用粉剤の製造法。 ６ 薬物が、ステロイド系消炎薬、非ステロイド系消炎
   薬、抗ヒスタミン薬、抗アレルギー薬および血管収縮薬
   からなる群から選ばれる特許請求の範囲第１項〜第５項
   のいずれか１項記載の鼻腔粘膜投与用粉剤の製造法。