BR9710115B1 - composiÇço aquosa farmacÊutica, e processo de preparaÇço de uma composiÇço aquosa farmacÊutica. - Google Patents

Description

"COMPOSIÇÃO AQUOSA FARMACÊUTICA, Ε, PROCESSOPREPARAÇÃO DE UMA COMPOSIÇÃO AQUOSA FARMACÊUTICA"

Campo da invenção

Esta invenção refere-se a uma composição farmacêutica à basede água. Mais particularmente, esta invenção refere-se a uma composiçãoaquosa contendo um medicamento que é efetivo no tratamento de umacondição corporal anormal em virtude de sua presença sobre as superfícies demucosa que se alinham com as cavidades nasais.

O campo da presente invenção é inicialmente descrito emconexão com o tratamento de formas particulares de rinite, isto é, umacondição corporal anormal que envolve inflamação da membrana de mucosado nariz. Deve ser entendido que a invenção apresenta uma aplicabilidademais ampla, a qual será descrita abaixo.

Estima-se que quatro milhões de americanos sofrem de rinitealérgica perenal ou sazonal. Muitos outros milhões de indivíduos sofremdesta condição em todo o mundo. Sintomas de rinite alérgica sazonal eperene incluem prurido nasal, congestão, nariz pingante, espirro e olhoslacrimejantes. Rinite alérgica sazonal é comumente conhecida como "febredo feno". Ela é causada por alérgenos que estão presentes no ar em estaçõesespecíficas do ano. Três pólens na estação da primavera do ano são exemplosde tais alérgenos. Rinite alérgica perene é causada por alérgenos que estãopresentes no ambiente no decorrer do ano. Exemplos de tais alérgenos sãoácaros de poeira, mofos, míldio, e descamação epidérmica de animal deestimação.

E conhecido o tratamento de tais formas de rinite commedicamentos tais como, por exemplo, agentes esteroidais antiinflamatórios.Triancinolona acetonida é um exemplo de um agente esteroidalantiinflamatório amplamente empregado. Um tal agente é em geral utilizadopor meio de sua pulverização dentro das passagens nasais do pacientehumano onde ele se deposita sobre as superfícies de mucosa que se alinhamcom as cavidades nasais. Nesta posição, o medicamento exerce sua açãofarmacológica visto que ele está em contacto com os tecidos corporais einterage com os receptores de esteróide.

Para a máxima efetividade, uma composição farmacêuticacontendo o tipo de medicamento acima mencionado tem que apresentar umacombinação de propriedades desejadas. Por exemplo, a natureza dacomposição farmacêutica contendo o medicamento deve ser tal que omedicamento seja liberado prontamente em todas as porções das cavidadesnasais (os tecidos alvos) onde ele desempenha sua função farmacológica. Emadição, o medicamento deve permanecer em contacto com os tecidos alvospor períodos de tempo relativamente longos. Quando mais tempo omedicamento permanecer em contacto com os tecidos alvos, maior será aoportunidade de o medicamento de desempenhar sua função. Com o objetivode permanecer em contacto com os tecidos alvos, o medicamento tem que sercapaz de resistir àquelas forças dentro das passagens nasais que funcionampara remover as partículas do nariz. Tais forças, referidas como "limpezamucocilária", são reconhecidas como sendo extremamente efetivas naremoção de partículas do nariz em um modo rápido, por exemplo, dentro de10 a 30 minutos a partir do instante de tempo de entrada das partículas nonariz.

Outras características desejadas da composição farmacêuticasão o fato de ela não conter ingredientes que causam desconforto ao usuário,de ela apresentar satisfatórias propriedades de estabilidade e armazenagem, ede ela não incluir constituintes que são considerados prejudiciais ao meioambiente, por exemplo, destruidores da camada de ozônio.A presente invenção refere-se a uma composição farmacêuticaque apresenta uma combinação de propriedades que a tornam particularmenteefetiva e adequada para aliviar condições corporais anormais que podem sertratadas pela deposição da composição sobre a superfície de mucosa que sealinha com as passagens nasais.

Desenvolvimentos relatados

As seguintes patentes descrevem composições farmacêuticasque contêm vários tipos de medicamentos, incluindo medicamentos quefuncionam para tratar uma condição corporal anormal em virtude da presençado medicamento sobre superfícies de mucosa das cavidades nasais, patentesUS: 3.780.176; 3.809.294; 3.897.779; 4.405.598; 4.250.163; 4.294.82;4.304.765; 4.407.792; 4.432.964; 4.443.440; 4.478.818; e 5.439.670.

Em contraste com as composições descritas nas patentesacima mencionadas, a composição farmacêutica da presente invenção é àbase de água.

Sumário da invenção

De acordo com a presente invenção, é proporcionada umacomposição aquosa farmacêutica que é capaz de ser pulverizada dentro dacavidade nasal de um indivíduo e que compreende: (A) uma quantidadefarmaceuticamente efetiva de partículas sólidas de medicamento que éefetivo no tratamento de uma condição corporal em virtude de sua presençasobre as superfícies de mucosa da cavidade nasal; e (B) um agente desuspensão em uma quantidade efetiva para manter as citadas partículasuniformemente dispersadas na composição e para fornecer à composição asseguintes propriedades tixotrópicas: (i) a viscosidade de posição na formanão-cisalhada é relativamente elevada, com a composição se apresentando naforma semelhante a gel; (ii) à medida que a composição é submetida aocisalhamento (agitação) na preparação para pulverização, a viscosidade dacomposição torna-se relativamente baixa e tal que a composição na forma deuma névoa flui prontamente para dentro das passagens nasais para serdepositada sobre as superfícies de mucosa da cavidade nasal; e (iii) na formadepositada sobre as superfícies de mucosa, a viscosidade da composição érelativamente elevada e tal que ela resiste à sua remoção das superfícies demucosa pelas forças inerentes mucocilárias que estão presentes na cavidadenasal.

Na forma preferida, o medicamento compreende um esteróideantiinflamatório, mais preferivelmente triancinolona acetonida. Também naforma preferida, a composição da presente invenção é inodora e inclui umcomposto de amônio quaternário, preferivelmente cloreto de benzalcônio, eum agente quelante, preferivelmente etileno-diamino-tetraacetato de dissódio(EDTA).

Outro aspecto da presente invenção compreende um processopara aplicar partículas sólidas de um medicamento em superfícies de mucosadas cavidade nasais compreendendo pulverização de uma dosagem de umacomposição aquosa farmacêutica contendo o citado medicamento dentro decada uma das cavidades nasais, contendo a citada dosagem uma quantidadefarmaceuticamente efetiva do citado medicamento, incluindo também acitada composição um agente de suspensão em uma quantidade que é efetivapara manter as citadas partículas uniformemente dispersas na composição epara fornecer à composição propriedades tixotrópicas tais que as quantidadesfarmaceuticamente efetivas do medicamento são depositadas pelo menossobre cada uma das superfícies de mucosa das regiões anteriores do nariz, doseio frontal e dos seios maxilares e sobre cada uma das superfícies de mucosasobrejacentes aos turbinados que cobrem as conchas nasais de tal modo queas porções das citadas quantidades são retidas sobre cada uma das superfíciesde mucosa por pelo menos cerca de uma hora.

Na forma preferida, a composição é aplicada nas cavidadesnasais por meio de pulverização utilizando uma bomba de pré-compressão.Ainda outro aspecto da presente invenção compreende umprocesso para a preparação de uma composição aquosa farmacêuticacompreendendo um medicamento na forma de partículas sólidas, um agentede dispersão para umectar as citadas partículas, e um agente de suspensãopara manter as citadas partículas substancialmente uniformementedispersadas na composição e para fornecer à composição propriedadestixotrópicas compreendendo as etapas de: (A) formar uma solução aquosa deagente de dispersão e combinação da solução com as partículas sólidas a fimde formar uma suspensão de partículas; (B) adicionar o agente de suspensãoem uma solução aquosa ácida para formar uma suspensão tixotrópica; e (C)combinar cada uma das suspensões pela introdução de uma das suspensõesno fundo da outra suspensão.

Na forma preferida, a suspensão de partículas sólidas domedicamento é introduzida dentro do fundo da suspensão tixotrópica.

A presente invenção fornece numerosas e importantesvantagens ao tratamento de uma condição que envolve aplicação de ummedicamento na superfície de mucosa que se alinha com cavidades nasais.

Como será entendido a partir da leitura da seção de exemplo do pedido; apresente invenção proporciona meio para liberar um medicamentoprontamente em muitas porções das cavidades nasais onde ele podedesempenhar sua função farmacológica. De acordo com a presente invenção,o medicamento permanece em contacto com os tecidos alvos por períodos detempo relativamente longos, por exemplo, durante pelo menos uma hora epor até duas ou mais horas. Além do mais, a composição da presenteinvenção é capaz de ser formulada em um modo tal que estejam ausentes osingredientes que causam desconforto ao usuário, a composição apresentasatisfatórias propriedades de estabilidade e de armazenagem, por exemplo, deum a dois anos, e ela não inclui constituintes que são consideradosprejudiciais ao meio ambiente.Breve descrição dos desenhos

Figura 1 é uma vista de seção transversal de uma bomba depré-compressão que é mostrada em sua posição de repouso e que pode serutilizada na aplicação da composição da presente invenção nas cavidadesnasais.

Figura 2 é uma vista de seção transversal da bomba da figura1 mostrada em sua posição acionada.

Descrição detalhada da invenção

A composição aquosa da presente invenção compreende ummedicamento na forma de partículas sólidas e outros ingredientesfarmaceuticamente aceitáveis, isto é, materiais que são compatíveis com omedicamento, que são atóxicos para o corpo sob as condições de uso e queevitam ou minimizam irritação de tecido. Como será apreciado a partir dadescrição seguinte, não há necessidade de utilizar na composição aquosa dapresente composição um agente propelente que é um ingrediente necessárioem produtos de aerossol.

Água está presente na composição em uma maior quantidade.Tipicamente, ela compreenderá pelo menos cerca de 85% em peso dacomposição e de modo mais típico pelo menos cerca de 90% em peso dacomposição.

O medicamento para uso na prática da presente invenção é umque seja capaz de tratar uma condição corporal anormal em virtude de suapresença sobre superfícies de mucosa das cavidades nasais. Exemplos de umtal medicamento são agentes antiinflamatórios esteroidais e não-esteroidais,beta-antagonistas e broncodilatadores. Um tal medicamento proporciona oalívio dos sintomas nasais causados pela inflamação do trato respiratóriosuperior e pela rinite alérgica.

É crido que o medicamento que será empregado maisamplamente na prática da presente invenção será um esteróideantiinflamatório tal como, por exemplo, clometasona, dexametasona,fluticasona, prednisolona e triancinolona acetonida. Tais compostosesteroidais são drogas relativamente potentes que, quando aplicadas no local,são elevadamente efetivas com exposição sistêmica reduzida. Triancinolonaacetonida é um medicamento preferido para o uso na prática da presenteinvenção.

Um medicamento tal como triancinolona acetonida ésubstancialmente insolúvel em água e hidrofóbica. Para a utilização napresente invenção, tal medicamento está presente na composição na forma departículas sólidas que são dispersas na fase aquosa da composição. Ostamanhos das partículas são tais que o medicamento é capaz de seruniformemente disperso na composição. Para este propósito, o tamanho daspartículas não deve ser maior do que cerca de 50 micrometros. De preferênciaas partículas apresentam um tamanho médio de cerca de 1 a cerca de 20micrometros.

O medicamento está presente na composição em umaconcentração farmaceuticamente efetiva. Tal concentração variará o quedepende do medicamento ou da mistura de medicamento específicosutilizados, da condição a ser tratada e da natureza do indivíduo sendo tratado.

Para propósitos de orientação, recomenda-se que o medicamento compreendacerca de 0,001 a cerca de 2% em peso da composição, preferivelmente cercade 0,01 a cerca de 0,2% em peso da composição.

A composição da presente invenção também contémexcipiente farmaceuticamente aceitável que é efetivo na formação de umasuspensão tixotrópica de partículas sólidas de medicamento compreendendoa composição. O excipiente está presente em uma quantidade que mantém aspartículas de medicamento suspensas na composição durante o não-uso edurante a pulverização da composição dentro da cavidade nasal, e tambémquando a composição estiver depositada sobre as superfícies de mucosa dascavidades nasais. A natureza tixotrópica da composição em repouso (nãosubmetida ao cisalhamento) pode ser descrita como um gel no qual aspartículas de medicamento estão dispersas e suspensas no modosubstancialmente uniforme. A viscosidade da composição em repouso érelativamente elevada, por exemplo, cerca de 400 a cerca de 1000 mPa.s. Àmedida que a composição é submetida às forças cisalhantes, por exemplo,quando é submetida às forças envolvidas durante agitação antes dapulverização, a viscosidade da composição diminui (por exemplo, para cercade 50 a cerca de 200 mPa.s) e ela flui prontamente através do dispositivo depulverização e sai dele para cima das mucosas nasais na forma de uma colunafina que se infiltra e se deposita sobre as superfícies de mucosa de pelomenos as seguintes partes do nariz: as regiões anteriores do nariz (cavidadesnasais frontais); o seio frontal; os seios maxilares; e os turbinados querecobrem as conchas das cavidades nasais. Assim, a composição tixotrópica étal que ela compreende um líquido livremente escoável, e na formapulverizada, uma névoa fina que penetra e se deposita sobre a mucosadesejada. Na forma depositada não relativamente cisalhada, a composiçãotem sua viscosidade aumentada e assume sua forma semelhante a gel queinclui partículas de medicamento suspensas na mesma e que resiste à suaremoção das passagens nasais pelas forcas mucocilárias inerentes que estãopresentes nas cavidade nasais. Testes têm mostrado que quantidades decomposição depositada permanecem sobre as superfícies de mucosa porperíodos de tempo relativamente longos, por exemplo, pelo menos por umahora até mesmo por duas ou mais horas.

Por conveniência, a viscosidade da composição em repouso éreferida como a "viscosidade de endurecimento" e a viscosidade de umacomposição que é agitada é referida como a "viscosidade de cisalhamento".Como mencionado acima, a viscosidade de endurecimento da composiçãodeve ser suficientemente elevada para segurar e manter as partículas demedicamento dispersas substancialmente no modo uniforme na composição epara reter por um período de tempo prolongado a composição sobre assuperfícies de mucosa sobre as quais ela está depositada nas cavidadesnasais, isto é, a composição resiste ao seu arraste por meio de forçasmucocilárias presentes dentro das cavidades nasais. A viscosidade decisalhamento da composição é suficientemente baixa para permitir que acomposição flua livremente através do orifício da bomba e se desfaça emuma névoa fina.

Valores adequados de viscosidade de endurecimento e deviscosidade de cisalhamento da composição podem ser determinados parauma composição específica, levando também em consideração o meioparticular empregado para aplicar a composição nas cavidade nasais. Porintermédio de exemplo, uma viscosidade de endurecimento de cerca de 400 acerca de 800 mPa.s é recomendada para uma composição contendo umesteróide antiinflamatório, por exemplo, triancinolona acetonida. Umaviscosidade de cisalhamento recomendada para uma tal composição é decerca de 50 a cerca de 200 mPa.s. Viscosidade é medida usando umviscosímetro Syncro-Letric Brookfield (Modelo LVT). A viscosidade émedida a 20°C. A viscosidade de endurecimento é medida após misturação a30 rpm por 30 segundos. A viscosidade de cisalhamento é medida pormisturação a 30 rpm por 30 segundos após misturação em um agitador Burrelde ação pulsante na máxima velocidade por 5 minutos.

Qualquer material farmaceuticamente aceitável que seja capazde manter as partículas sólidas do medicamento dispersas no modosubstancialmente uniforme na composição e que forneça à composição aspropriedades tixotrópicas desejadas pode ser empregado. Tal material éreferido como um "agente de suspensão". Exemplos de agentes de suspensãoincluem carbóxi-metil-celulose, veegum, tragacanto, bentonita, metil-celulose, e poli(etileno-glicóis). Um agente de suspensão preferido é umamistura de celulose microcristalina e carbóxi-metil-celulose, estando aprimeira preferivelmente presente em maior quantidade, maispreferivelmente em uma quantidade de cerca de 85 a cerca de 95% em peso,com o último constituinte compreendendo cerca de 5 a cerca de 15% em pesoda mistura.

A quantidade de agente de suspensão compreendido nacomposição variará dependendo do medicamento particular e da quantidadeutilizados, do agente de suspensão específico empregado, e da natureza e dasquantidades de outros ingredientes compreendidos na composição, e dosespecíficos valores de viscosidade desejados. Enunciando em termos gerais, écrido que as composições mais amplamente utilizadas compreenderão cercade 1 a cerca de 5% em peso de agente de suspensão.

A composição farmacêutica da presente invenção inclui depreferência outros ingredientes que fornecem à composição as propriedadesdesejadas.

Uma composição que contém um medicamento que éhidrofóbico inclui de preferência um agente dispersante farmaceuticamenteaceitável que funciona para umectar as partículas de medicamento a fim defacilitar sua dispersar na fase aquosa da composição. A quantidade de agentedispersante deve ser suficiente para umectar as partículas hidrofóbicas domedicamento dentro de um tempo curto, por exemplo, de cerca de 5 a cercade 60 minutos, assim que a dispersão aquosa de partículas é misturada noequipamento de misturação convencional. Prefere-se o uso de umaquantidade de agente dispersante que não cause espumação da dispersãodurante sua misturação. E recomendado que o agente dispersante compreendacerca de 0,001 a cerca de 0,01% em peso da composição.

Qualquer agente dispersante que seja efetivo na umectaçãodas partículas e que seja farmaceuticamente aceitável pode ser empregado.Exemplos de agentes dispersantes que podem ser usados são álcoois graxos,ésteres e éteres, incluindo, por exemplo, aqueles vendidos sob os nomescomerciais Pluronic, Tergitol, Span e Tween. É preferido o uso de um agentetensoativo não-iônico hidrofílico. Excelentes resultados têm sido alcançadosutilizando monooleato de poli(óxi-etileno)-sorbitana que encontra-sedisponível sob o nome comercial de Polysorbate 80.

E sabido que vários medicamentos, do tipo que pode ser usadona composição da presente invenção, tendem a se degradar na presença deágua como um resultado de sua oxidação. Isto pode ser evitado ou eliminadopor meio do emprego de um antioxidante. Exemplos de antioxidantesfarmaceuticamente aceitáveis que podem ser utilizados na composiçãoincluem ácido ascórbico, ascorbato de sódio, bissulfito de sódio, tio-sulfatode sódio, 8-hidróxi-quinolina, e N-acetil-cisterina. Recomenda-se que acomposição compreenda cerca de 0,001 a cerca de 0,01% em peso deantioxidante.

Também, para propósitos de estabilidade, a composição deveestar protegida contra contaminação e crescimento microbianos. Exemplos deagentes antimicrobianos farmaceuticamente aceitáveis que podem ser usadosna composição incluem compostos de amônio quaternário, por exemplo,cloreto de benzalcônio, cloreto de benzetônio, cetrimida, e cloreto decetilpiridínio; agentes mercuriais, por exemplo, nitrato fenil-mercúrico,acetato fenil-mercúrico, e timerosal; agentes alcoólicos, por exemplo, cloro-butanol, fenil-etil-álcool, e benzil-álcool; ésteres antibacterianos, porexemplo, ésteres de ácido para-hidróxi-benzóico; e outros agentesantimicrobianos tais como cloro-hexidina, cloro-cresol e polimixina.Recomenda-se que a composição compreenda cerca de 0,001 a cerca de 1%em peso de agente antimicrobiano.

Como mencionado acima, um aspecto da presente invençãocompreende uma composição que é inodora e que contém uma mistura deagentes estabilizantes que funciona como um agente antioxidante e como umagente antimicrobiano. A mistura compreende um composto de amônioquaternário que apresenta propriedades antimicrobianas e um material que éem geral reconhecido como um agente quelante. O uso na composição destacombinação de materiais com o medicamento, por exemplo, triancinolonaacetonida, resulta em uma composição elevadamente estável que é resistenteà degradação oxidativa e ao crescimento de bactérias e semelhantes. Naforma preferida, a mistura compreende cloreto de benzalcônio e etileno-diamino-tetraacetato de dissódio.

A composição inodora em geral compreenderá cerca de 0,004a cerca de 0,02% em peso de composto de amônio quaternário e cerca de0,01 a cerca de 0,5% em peso de agente quelante. Em virtude do uso damistura de compostos acima mencionada, não é necessário incluir nacomposição um material que seja considerado um antioxidante.

A composição da presente invenção inclui de preferência umagente iso-osmótico que funciona para evitar irritação da mucosa nasal pelacomposição. Dextrose na forma anidra é um agente iso-osmótico preferido.Exemplos de outros agentes iso-osmóticos farmaceuticamente aceitáveis quepodem ser utilizados incluem cloreto de sódio, dextrose e cloreto de cálcio.Recomenda-se que a composição compreenda até cerca de 5% em peso deagente iso-osmótico.

O pH da composição variará dependendo do medicamentoespecífico usado e da consideração da aceitação biológica e da estabilidadedo medicamento. Tipicamente, o pH da composição cairá dentro da faixa decerca de 4,5 a cerca de 7,5. O pH preferido para uma composição quecontenha triancinolona acetonida é de cerca de 4,5 a cerca de 6, maispreferivelmente de cerca de 5. Exemplos de materiais farmaceuticamenteaceitáveis que podem ser usados para ajustar o pH da composição incluemácido clorídrico e hidróxido de sódio.

A composição da presente invenção pode ser preparada emqualquer modo adequado. Na forma preferida, uma suspensão aquosa departículas sólidas de medicamento e agente dispersante é formada ecombinada com uma suspensão aquosa que contém o agente de suspensão.^primeira é preferivelmente preparada pela adição de medicamento em umasolução aquosa de agente dispersante e misturação intensa. A última épreparada pela acidificação da água (pH cerca de 4,7 a cerca de 5,3) antes daadição do agente de suspensão. Na forma particularmente preferida, umasolução aquosa do composto quaternário (agente antimicrobiano) éadicionada na suspensão aquosa de medicamento, e os outros ingredientes(por exemplo, agentes iso-osmótico, antioxidante, quelante) são adicionadosna suspensão tixotrópica. Cada uma das bateladas de composição acimamencionadas é misturada intimamente antes de ser combinada. O meiopreferido de combinar as bateladas de composição é a introdução de uma dasbateladas, de preferência a batelada de "medicamento" dentro do fundo daoutra batelada, por exemplo, por meio de bombeamento ascendente atravésda outra batelada. A composição compreendendo as bateladas combinadas émisturada intimamente. Uso do processo preferido de preparação proporcionaum modo eficiente e efetivo de formulação de uma composição que apresentapartículas sólidas de medicamento substancialmente uniformementedispersas dentro da mesma evitando simultaneamente os problemas que estãoem geral associados com a preparação de composições aquosasfarmacêuticas, por exemplo, excessiva espumação e não uniformidade dadispersão de partículas.

A quantidade de medicamento aplicada em cada uma daspassagens nasais variará dependendo do medicamento específico utilizado,da natureza da condição sendo tratada e da natureza do indivíduo sendotratado. Para propósitos de orientação sugere-se que a dosagem unitáriaaplicada em uma das cavidades nasais compreenda cerca de 200 a cerca de400 mcg de medicamento, ou menor conforme o descrito mais adiante. Nouso contínuo da composição, o usuário pode determinar que a dosagem diárianecessária para alívio imediato possa ser reduzida, por exemplo, para cercade 100 a cerca de 225 mcg de medicamento por cavidade nasal.

Uso da forma preferida da composição da presente invençãoproporciona a vantagem pelo fato de que a composição pode ser aplicadaefetivamente uma vez ao dia. Para uma tal dosagem de uma vez ao dia,recomenda-se que a quantidade de medicamento, por exemplo, triancinolonaacetonida, aplicada em uma das narinas compreenda cerca de 100 a cerca de220 mcg, com maior preferência cerca de 100 a cerca de 130 mcg. No casode uso contínuo da forma preferida da composição, o usuário poderádeterminar que aquela dosagem diária para alívio efetivo poderá ser reduzida,por exemplo, para cerca de 55 a cerca de 110 mcg de medicamento porcavidade nasal.

Para aplicações envolvendo crianças de menos de 12 anos deidade, recomenda-se que a dosagem diária por narina seja de cerca de 100 acerca de 225 mcg de medicamento e, para a forma preferida da composição,que a dosagem diária por narina seja de cerca de 50 a cerca de 110 mcg demedicamento, reduzível para uma dosagem diária de cerca de 30 a cerca de55 mcg por narina durante uso contínuo do medicamento.

O meio preferido de aplicação da composição farmacêutica dapresente invenção nas passagens nasais é por intermédio do emprego de umabomba de pré-compressão. Uma bomba de pré-compressão preferida é umade modelo VP7 fabricada pela Valois SA of France e comercializada nosEstados Unidos pela Valois SA of America, 15 Valley Drive, Greenwich,Connecticut 06831.

Referindo à figura 1, a bomba de pré-compressão 10 apresentaum alojamento 12 e inclui meio tal como roscas internas 14 para conexão dabomba 10 em um contêiner da composição. O alojamento 12 inclui umaparede externa cilíndrica 16 definindo um tubo oco 18, uma entrada dealojamento 20 conectada em um tubo de imersão 22 através do qual líquidoentra na bomba 10 a partir do contêiner (não mostrado), e uma parede internacilíndrica 24 posicionada entre a entrada 20 do tubo de entrada 22 e a paredeexterna 16.

Uma haste 26 se estende do topo do alojamento 12 e apresentauma seção de fundo 28 posicionada dentro do tubo oco do alojamento 18engatando-se deslizantemente na parede externa 16 para formar uma vedaçãode líquido. Um tubo central 30 dentro da haste conecta uma entrada de haste32 em uma entrada de haste 34 através da qual o líquido é dispensado em umatomizador para gerar uma pulverização.

Uma chapeleta 36 está deslizantemente posicionada dentro dotubo oco 18 entre a haste 26 e a parede interna 24. A chapeleta 36 apresentauma seção de cabeça 38 que se engata na entrada da haste 32 para evitar quelíquido flua dentro da mesma, um ombro 40, e uma seção de fundo na formade sino 42 projetada para se deslizar sobre, e vedar contra, a parede internado alojamento 24 quando a chapeleta 36 for movida para baixo. Uma mola 44entre o fundo do alojamento 12 e o lado inferior da seção de cabeça dachapeleta 38 pressiona a cabeça da chapeleta para engatar e vedar a entradade haste 32.

A bomba 10 opera como segue. Na posição de repouso, comona figura 1, a cabeça da chapeleta 38 veda a entrada de haste 32 para evitarfluxo de líquido. A câmara de dosagem 46 é cheia com a composição. E vistoque o volume da câmara de dosagem 46 é definido pela parede externa doalojamento 16, a parede interna do alojamento 24, a chapeleta 36, e a haste26. O volume de dosagem é controlado pelas dimensões destes várioselementos que definem a câmara de dosagem 46.

A ação do dedo do usuário pressionando a haste 26 faz comque a haste 26 e a chapeleta 36 se movam para baixo. Como visto na figura 2,a câmara de dosagem 46 é fechada pela seção de fundo 42 da chapeleta seengatando na parede interna do alojamento 24. (Figura 2 mostra um bocal depulverizador lateral, sendo entendido que este é mostrado apenas compropósitos de ilustração e que outras formas podem ser utilizadas tal comoum bocal de pulverização de topo). Pressão adicional causa um aumento dapressão hidráulica na composição agora isolada dentro da câmara de dosagem46 em relação à pressão da composição dentro da parede interna doalojamento 24. Como líquido é essencialmente incompressível, a pressãohidráulica aumentada da composição dentro da câmara de dosagem 46 gerauma força efetiva descendente sobre a chapeleta 36. Quando esta forçadescendente supera a força ascendente sobre a chapeleta 36, tal como a damola 44, a chapeleta se move mais para baixo em relação à haste 26 a fim deabrir a entrada de haste 32 e permitir que composição de líquido flua dacâmara de dosagem 46 para a saída de haste 34 para gerar a pulverização.

Após a pulverização, quando a ação do dedo do usuário liberaa haste, a mola 44 retorna a chapeleta 36 para engatar e vedar a entrada 32 eretorná-la para sua posição de repouso. Este movimento gera um vácuo quesucciona a composição para dentro da câmara de dosagem 46 através daentrada de alojamento 20 do tubo de entrada 22 para a próxima dosagem.

Uma bomba de pré-compressão proporciona uma pulverizaçãosuperior àquela das bombas convencionais. Durante uso normal, a bomba depré-compressão liberará toda a dosagem de composição. Como previamentedescrito, nenhuma composição será pulverizada até que a pressão hidráulicada composição alcance uma pressão "limite" dentro da bomba suficiente paradesengatar a chapeleta 36 da entrada de haste 32. Quando a chapeleta 36desengata a entrada de haste 32, a pressão hidráulica proporcionada pelodedo do usuário força a quantidade predeterminada de composição paradentro da entrada de haste 32 para pulverização. Assim, nenhumapulverização é liberada antes de alcançar a pressão limite, e toda a dosagem é"segue-se a página 16a"liberada após a pressão limite ter sido alcançada. Com as bombasconvencionais, uma quantidade menor do que a dosagem total pode serliberada se uma quantidade suficiente de força não for aplicada ou se ele nãofor aplicada em um modo apropriado. Com a bomba de pré-compressão, éextremamente difícil liberar menos do que a dosagem total quando a bomba éusada normalmente.

Outra vantagem da bomba de pré-compressão é o fato de queatomização da pulverização é garantida. Com as bombas convencionais,pressão suficiente pode não ser proporcionada pelo usuário para atomizarapropriadamente a pulverização. A bomba de pré-compressão, entretanto, nãolibera composição até que a pressão limite tenha sido alcançada, a qual éprojetada para ser suficiente para atomização.

Além do mais, a bomba de pré-compressão depende menos dousuário. Visto que ela não pulverizará até que a pressão limite seja alcançada,a força e o processo de pressionar aplicadas pelo usuário apresentam ummenor efeito sobre a pulverização.

Exemplos

Os seguintes exemplos são ilustrativos da presente invenção.

EXEMPLO 1

Uma composição farmacêutica preferida da presente invençãoé descrita abaixo.<table>table see original document page 20</column></row><table>

A composição é preparada pela utilização de um processo dedois contêineres para misturar os ingredientes individuais listados acima.Uma grande batelada de composição é preparada no modo descrito abaixo.Uma porção de 16,5 g é extraída da grande batelada para encher uma garrafade pulverização conforme descrita abaixo.

Em um vaso de aço inoxidável equipado com um misturadorde varredura de velocidade variável, um agitador de velocidade variável, eum dispersador de velocidade variável, são adicionados cerca de 500 kg deágua purificada. Cerca de 0,4125 kg de etileno-diamino-tetraacetato dedissódio (daqui por diante "EDTA") e 41,25 kg de dextrose são adicionadosna água. Após a misturação dos ingredientes acima por cerca de 25 minutos,o dispersador e o agitador são parados e o misturador de varredura é ligado.

Cerca de 0,6 kg de solução diluída de ácido clorídrico ("HCl") é adicionadona solução de EDTA e dextrose. O dispersador é religado, seguido pelaadição de cerca de 16,5 kg de uma mistura de celulose microcristalina esódio-carbóxi-metil-celulose na solução de EDTA/dextrose acidificada. Asuspensão resultante é homogeneizada pela misturação contínua por cerca de10 minutos. Todos os misturadores são então parados para que o vaso sejaraspado. Homogeneização é continuada por meio do emprego do misturadorde varredura e do dispersador por cerca de 15 minutos.

Em um segundo vaso de aço inoxidável equipado com umdispersador de velocidade fixa e um misturador de velocidade fixa, cerca de250 kg de água purificada são adicionados. O dispersador e o misturador sãoligados, seguidos pela adição de cerca de 0,033 kg de Polysorbate 80 (agenteumectante). Após cerca de 10 minutos de misturação, cerca de 1 litro desolução é removido. Com misturação contínua, cerca de 0,45375 kg detriancinolona acetonida TAA é adicionado no vaso contendo o agentetensoativo dissolvido. O contêiner de "TAA" é rinçado com a solução deagente tensoativo removida e a rinçagem é adicionada no vaso. A suspensãode TAA é homogeneizada por cerca de 25 minutos usando o dispersador e omisturador. Com o dispersador desligado, cerca de 0,2475 kg de solução decloreto de benzalcônio (BzCl) é adicionado e dissolvido na dispersão deTAA. O contêiner de "BzCl" é rinçado com cerca de 1 kg de água purificadae a rinçagem é adicionada na dispersão de TAA. A dispersão de "TAA" étransferida para a porção "tixotrópica" da composição por meio debombeamento da dispersão de TAA através das saídas de fundo dos doisvasos. O vaso de "TAA" é rinçado com cerca de 10 kg de água purificada e arinçagem é adicionada na composição compreendendo a dispersão de TAAcombinada e a porção tixotrópica.

O pH da composição resultante é depois determinado. O pHalvo das modalidades preferidas da presente invenção varia de cerca de 4,7 acerca de 5,3. Se necessário, o pH é ajustado pela adição, maispreferivelmente, quer de: 1) HCl diluído, NF que é adicionalmente diluídocom água purificada (20 partes de água : 1 parte de HCl diluído, NF); quer de2) solução de NaOH 0,1 N (preparada pela dissolução de 4 g de hidróxido desódio, NF em água purificada, e diluição para 1000 mL). A quantidade desolução de HCl ou NaOH adicionada é medida, e uma quantidade igual destaé removida de 4,5 kg de água purificada. Após a remoção da porção a serremovida, a água restante é adicionada na composição, seguida pelahomogeneização usando o dispersador por cerca de 2 minutos.

A composição é depois transferida para um vaso equipadocom um misturador de velocidade fixa. O misturador é ajustado para cerca de6 rpm e a composição é misturada intimamente. A composição apresenta umpH de cerca de 4,8 e quando em repouso (não submetida ao cisalhamento)compreende uma suspensão semelhante a gel. As partículas de TAA estãouniformemente dispersadas em toda a composição.

Uma porção de 16,5 g de composição é depois adicionada emuma garrafa redonda de HDPE de 20 mL. Antes de a garrafa ser cheia, cercade 0,2u de ar comprimido filtrado é soprado para dentro da garrafa. A garradaé tampada com uma bomba dosadora. A bomba dosadora é uma bombaValois VP7/100S possuindo um tubo de imersão, um atuador, umasobretampa, e um fecho de segurança.

EXEMPLO 2

Outra composição dentro do escopo da presente invenção épreparada utilizando o processo e os ingredientes descritos no exemplo 1,mas com as seguintes mudanças. No primeiro vaso mencionado, o EDTA, adextrose, e a água são misturados por cerca de 10 minutos medidos a partirdo instante que EDTA e dextrose são adicionados na água. Cerca de 0,53 kgde HCl diluído, NF é adicionado na solução de EDTA e dextrose contida novaso.

Preparação da porção de "TAA" da composição e suatransferência para a porção "tixotrópica" da composição é efetuada conformeo descrito no exemplo 1. Durante a etapa de ajuste de pH, que é realizadaapós a transferência da porção de "TAA" para a porção "tixotrópica", aquantidade de solução de HCl ou de NaOH adicionada é medida, e uma igualquantidade é removida de 4,57 kg de água purificada. Após a remoção daporção a ser removida, a água restante é adicionada na composição, seguidapela homogeneização usando o dispersador por cerca de 2 minutos. O pH dacomposição é de cerca de 5. As partículas de TAA estão dispersadasuniformemente em toda a composição. O processo de enchimento de garrafaé o mesmo que o descrito no exemplo 1.

A descrição seguinte refere-se a exemplos de como acomposição da presente invenção pode ser utilizada.

Composições tais como aquelas descritas nos exemplos 1 e 2podem ser inaladas nasalmente para o tratamento efetivo de sintomas derinite alérgica. Como descrito nos exemplos 1 e 2, cada uma das composiçõesé adicionada dentro de uma garrafa de pulverização de bomba dosadora queapresenta a capacidade de 16,5 g de composição.

Uma dosagem da composição pode ser liberada em umpaciente humano por meio de pulverização da composição para dentro decada uma das cavidades nasais do paciente. Para liberação de dosagem, abomba dosadora de pré-compressão (Valois VP7/100S) é posicionada dentrode uma narina do paciente e é depois acionada pelo paciente, resultando emuma pulverização para dentro da cavidade nasal. Após aplicação inicial, cadaacionamento da bomba libera do acionador nasal cerca de 100 mg decomposição contendo cerca de 55 mcg de TAA. Cada garrafa de composiçãoproporcionará pelo menos cerca de 120 dosagens medidas. Para ascomposições exemplificadas, a recomendada única dosagem diária paraadultos e crianças menores do que 12 anos de idade e mais velhas começacom cerca de 220 mcg de TAA, equivalente a duas pulverizações em cadanarina. A medida que a composição é usada continuamente, deve serconsiderada a redução da única dosagem diária para cerca de 110 mcg deTAA (cerca de 55 mcg por narina).

Uma composição compreendendo a formulação do exemplo 1e 2 foi administrada em dois pacientes voluntários. Após a administração, ospacientes foram avaliados por tomografia de emissão de pósitron com oobjetivo de determinar: 1) a quantidade de tempo necessária para que amáxima dosagem de medicamento TAA seja liberada em várias regiões deinteresse dentro da cavidade nasal, e 2) a quantidade de medicamento TAAdepositada sobre as regiões de interesse permanecem durante um período detempo de duas horas. Para propósitos de avaliação, o volume da região dacabeça foi segmentado em 104 regiões distintas de interesse. Estão incluídosnas regiões de interesse os seguintes sítios: as cavidades frontais, o seiofrontal, os seios maxilares, a concha superior e a concha inferior. Osresultados de avaliação indicam uma rápida distribuição do medicamentoTAA para as regiões alvo do nariz.

Para um dos voluntários, a quantidade máxima demedicamento TAA que ficou em contacto com as regiões de concha foi de65% da dosagem total liberada para o nariz e isto ocorreu em cerca de 45segundos após a dosagem. Cerca de 46% da dosagem total ficou em contactocom a concha inferior e cerca de 19% da dosagem total ficou em contactocom a concha superior. A quantidade de medicamento TAA em contacto comos tecidos de concha diminuiu com o tempo, até que um valor constante decerca de 3,4-4% da dosagem total administrada permanecesse nos tecidos deconcha no período final de tempo. A quantidade máxima de medicamentoTAA que ficou em contacto com a região de cavidade frontal diminuiulentamente como função do tempo, mantendo níveis constantes de cerca de12% 2 horas após a dosagem. Baseado nesta informação, a cavidade frontal éconsiderada um tecido alvo porque a composição depositada é mantida comoum fornecimento reserva ou de reposição de medicamento. A lenta migraçãoda composição viscosa de volta sobre os tecidos de concha via remoçãomucilária sugere que o medicamento TAA está continuamente banhando ostecidos alvos, contribuindo assim para a eficácia da única dosagem diáriapreferida. De modo interessante, a droga parece entrar em ambos os seiosfrontal e maxilar. Os dados sugerem que as partículas de medicamento sãoarrastadas para dentro dos seios devido ao fluxo de ar turbulento durante ainalação nasal. A máxima quantidade depositada foi de cerca de 3,5% e 3,9%da dosagem para dentro dos seios frontal e maxilar respectivamente, e istoocorreu no decorrer de cerca de 30 segundo após a dosagem. Os dadosindicam que o medicamento TAA é removido do seio frontal no decorrer de 1hora e que cerca de 1% do medicamento ainda está presente dentro dos seiosmaxilares no tempo de amostragem de aquisição de 2 horas.

Para o outro voluntário, a máxima quantidade de droga queficou em contacto com as regiões de concha foi cerca de 53% da dosagemtotal liberada para o nariz, cerca de 25% associada com a concha superior ecerca de 75% associada com a concha inferior. A máxima quantidade demedicamento TAA que ficou em contacto com a região de concha superiorocorreu em cerca de 25 segundos após a dosagem e para a região de conchainferior em cerca de 3,5 minutos. Estes dados sugerem que o medicamentoTAA está se movendo para dentro da região de concha a partir da área decavidade frontal. Em cerca de duas horas após a administração, cerca de 6-8% da dosagem administrada ainda permaneceu em contacto com as regiõesde concha, com o medicamento sendo removido lentamente de seu sítio alvo.

A máxima quantidade de medicamento TAA que ficou emcontacto com a cavidade frontal foi cerca de 55% da dosagem total liberadapara o nariz e isto ocorreu no decorrer de cerca de 30 segundos após adosagem. O medicamento pareceu deixar a cavidade nasal lentamente comcerca de 22% da dosagem ainda residente após duas horas. Uma pequenapercentagem da dosagem administrada de medicamento TAA ficou emcontacto com os seios maxilar e frontal. A máxima quantidade foi depositadano decorrer de 30 segundos após a dosagem, com valores ao redor de 3,5%para o seio frontal e cerca de 2% para o seio maxilar. Estes valorespermaneceram relativamente constantes, com aproximadamente 0,5% a 1%da dosagem ainda permanecendo dentro dos seios após duas horas.

A avaliação também incluiu uma determinação dapercentagem de medicamento TAA permanecendo sobre os sítios alvos duashoras após sua administração em cada um dos pacientes. Esta percentagemfoi determinada dividindo a quantidade permanecendo em cada região deinteresse pela quantidade total permanecendo dentro de 104 regiões deinteresse. Os resultados desta avaliação indicam que mais do que 85% dadosagem foi diretamente depositada sobre os sítios de interesse, incluindo acavidade frontal, o seio frontal, os seios maxilares, a concha superior e aconcha inferior.

Para o primeiro dos voluntários discutidos acima, osresultados indicam que cerca de 47,9% do medicamento total permaneceudepositado dentro da cavidade frontal duas horas após a administração dadroga. A percentagem (cerca de 27,8%) de medicamento total depositadodentro da região de concha inferior duas horas após a administração, quandocombinada com a quantidade (cerca de 8,6%) depositada na região de conchasuperior, totalizou cerca de 36,4% da quantidade restante da dosagemadministrada para a região alvo principal do nariz. Durante um período detempo de duas horas, cerca de 1,2% da dosagem foi depositado sobre o seiofrontal enquanto que cerca de 3% da dosagem foi depositado na região doseio maxilar. A soma das percentagens de droga administrada permanecendosobre os sítios alvos duas horas após a administração do medicamento indicaque cerca de 88,5% da dosagem administrada foi depositada diretamentesobre os tecidos alvos durante um período serial de amostragem de duashoras.

Para o segundo dos voluntários discutidos acima, osresultados indicam que cerca de 52,2% da dosagem administrada permaneceudepositada na cavidade frontal duas horas após a administração da droga.Cerca de 23,5% da dosagem permaneceu depositada sobre a concha inferior ecerca de 6,9% da dosagem permaneceu depositada sobre a concha superior.Percentagem total de dosagem permanecendo depositada sobre a região deconcha foi de cerca de 30,4% de toda a dosagem liberada. Valores para osseios frontal e maxilar foram de cerca de 1,6% e cerca de 1,4% da dosagemtotal administrada, respectivamente. A soma das percentagens de drogaadministrada permanecendo sobre os sítios alvos duas horas após aadministração do droga indica que cerca de 85,6% da dosagem administradafoi depositada diretamente sobre os tecidos alvos durante um período serialde amostragem de duas horas.

Deve ser reconhecido que a presente invenção proporcionameio efetivo e melhorado para aliviar pacientes importunados por condiçõescorporais anormais.

Claims (13)

1. Composição aquosa farmacêutica que é capaz de serpulverizada dentro da cavidade nasal de um indivíduo, que é livre depropelente, caracterizada pelo fato de compreender: (A) partículas sólidas deum ingrediente ativo em uma quantidade de 0,001% a 2% em peso dacomposição; e (B) um agente de suspensão em uma quantidade efetiva de 1 a-5% em peso da composição, para manter as ditas partículas uniformementedispersadas na composição, em que o ingrediente ativo é um esteróide anti-inflamatório selecionado a partir do grupo consistindo de dexametasona,prednisolona e triancinolona acetonida, em que a viscosidade da composiçãona forma não-cisalhada é de 400 a 1000 centipoises e a viscosidade depulverização da composição é de 50 a 200 centipoises.

2. Composição, de acordo com a reivindicação 1,caracterizada pelo fato de que o ingrediente ativo é triancinolona acetonida.

3. Composição, de acordo com a reivindicação 2,caracterizada pelo fato de que ainda compreende pelo menos 85% em peso deágua.

4. Composição, de acordo com qualquer uma dasreivindicação 1 a 3, caracterizada pelo fato de que é inodora e inclui umcomposto de amônio quaternário, um agente quelante e um agente anti-osmótico.

5. Composição, de acordo com a reivindicação 4,caracterizada pelo fato de que o composto de amônio quaternário consiste decloreto de benzalcônio, o agente quelante consiste de EDTA, o agente anti-osmótico consiste de dextrose e o agente de suspensão consiste de umamistura de celulose microcristalina e carbóximetilcelulose de sódio.

6. Composição, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 a 3, caracterizada pelo fato de que possui de 0,001 a 0,01%em peso de um agente dispersante que é efetivo para umectar as partículas deingrediente ativo.

7. Composição, de acordo com a reivindicação 6,caracterizada pelo fato de que o dito agente dispersante é Polisorbato 80TM.

8. Composição, de acordo com a reivindicação 2,caracterizada pelo fato de que é inodora e possui um pH de 4,5 a 7,5 e aindacompreende pelo menos 85% em peso de água, 0,004 a 0,02% em peso decloreto de benzalcônio, 0,01 a 0,5% em peso de agente quelante EDTA, emque o dito agente de suspensão compreende uma mistura de 85 a 95% empeso de celulose microcristalina e de 5 a 15% em peso de carbóxi-metil-celulose, com base no peso da mistura.

9. Composição, de acordo com a reivindicação 8,caracterizada pelo fato de que ainda compreende 0,001 a 0,01% em peso deum agente dispersante que é efetivo para umectar as partículas de ingredienteativo.

10. Processo de preparação de uma composição aquosafarmacêutica compreendendo partículas sólidas de um ingrediente ativo, emuma quantidade de 0,001 a 2% em peso da composição, um agentedispersante em uma quantidade de 0,001 a 0,01% em peso da composiçãopara umectar as ditas partículas, e um agente de suspensão em umaquantidade de 1 a 5% em peso da composição, para manter as ditas partículasuniformemente dispersadas na composição e para conferir à composição asseguintes propriedades tixotrópicas: (i) a viscosidade da composição naforma não-cisalhada é de 400 a 1000 centipoises, tal que a composição estáem uma forma semelhante a gel possuindo as ditas partículas suspensas namesma; (ii) à medida que a composição é submetida ao cisalhamento(agitação) na preparação para pulverização e tendo sido pulverizada, aviscosidade de pulverização da composição é de 50 a 200 centipoises, paraser depositada sobre as superfícies de mucosa da cavidade nasal; e (iii) naforma depositada sobre as superfícies de mucosa, a viscosidade dacomposição é de 400 a 1000 centipoises, tal que ela resiste à sua remoçãodas superfícies de mucosa pelas forças inerentes mucocilárias que estãopresentes na cavidade nasal, tal que o ingrediente ativo seja retido em umaquantidade de 0,001 a 2% em peso das composições nas superfícies demucosa, caracterizado pelo fato de compreender: (A) formação de umasolução aquosa de agente dispersante e combinação da solução com aspartículas sólidas para formar uma suspensão das partículas; (B) adição doagente de suspensão em uma solução aquosa ácida para formar umasuspensão tixotrópica; e (C) combinação de cada uma das suspensões pormeio de introdução de uma das suspensões no fundo da outra suspensão; emque o ingrediente ativo é um esteróide anti-inflamatório selecionado do grupoconsistindo de dexametasona, prednisolona e triancinolona acetonida.

11. Processo, de acordo com a reivindicação 10, caracterizadopelo fato de que a suspensão de partículas é introduzida no fundo dasuspensão tixotrópica.

12. Processo, de acordo com a reivindicação 11, caracterizadopelo fato de que a suspensão de partículas inclui partículas de triancinolonaacetonida, um tensoativo não-iônico hidrofílico e um agente antimicrobianode amônio quaternário e no qual a suspensão tixotrópica inclui um agentequelante e um agente anti-osmótico.

13. Processo, de acordo com a reivindicação 12, caracterizadopelo fato de que o agente antimicrobiano consiste de cloreto de benzalcônio,o agente quelante consiste de EDTA e o agente anti-osmótico consiste dedextrose.