CZ299689B6

CZ299689B6 - Farmaceutický prostredek na vodné bázi

Info

Publication number: CZ299689B6
Application number: CZ0437798A
Authority: CZ
Inventors: Kim@Soo-Il
Original assignee: Aventis Pharmaceuticals Inc.
Priority date: 1996-07-03
Filing date: 1997-07-02
Publication date: 2008-10-22
Also published as: AP1045A; IL127611A0; CN1235568C; CZ437798A3; AP9901495A0; CA2268927C; AU3647197A; US6143329A; PL194269B1; ZA975947B; KR100383601B1; NO986023D0; HU227993B1; HK1022652A1; ATE250432T1; CN1228712A; DE69725161D1; JP2001501914A; BR9710115B1; BG64585B1

Abstract

Vodný farmaceutický prostredek pro rozprášení do nosní dutiny obsahující (A) farmaceuticky úcinné množství pevných cástic léciva, které je úcinné prilécbe tím, že setrvává na sliznicních površích nosní dutiny a (B) suspendacní prostredek v množstvíúcinném pro udržování techto cástic jednotne dispergovaných v lécivém prostredku a pro zajištení následujících tixotropních vlastností tohoto prostredku: (i) viskozita prostredku je relativne vysoká a prostredek je ve forme podobné gelu, (ii) jestliže je prostredek podroben smykovým silám (trepání)pri príprave pro rozprášení, viskozita prostredkuse stává relativne nízkou, takže prostredek ve forme mlhy snadno proudí do nosních cest, aby se mohl usadit na sliznicních površích nosní dutiny a (iii) v usazené forme na sliznicních površích je viskozita prostredku relativne vysoká, takže tento prostredek odolává odstranování ze sliznicních povrchu pusobením prirozených mukociliárních sil, kteréexistují v nosní dutine. Popsán je též zpusob jeho prípravy. Lécivem je výhodne acetonid triamcinolonu.

Description

Farmaceutický prostředek na vodné bázi

Oblast techniky

Tento vynález se tyká farmaceutického prostředku na vodné bázi.' Konkrétněji se tento vynález tyká vodného farmaceutického prostředku obsahujícího léčivou látku, která je účinná při léčbě nenormálního tělesného stavu svou přítomností na površích sliznice, která tvoří výstelku nosních dutin. Vynález se také týká způsobu přípravy tohoto farmaceutického prostředku, výrobku, který obsahuje mimo jiné svrchu uvedený prostředek, a rovněž použití některých účinných látek pro výrobu uvedeného farmaceutického prostředku.

Oblast techniky tohoto vynálezu se popisuje nejprve v souvislosti s léčbou určitých forem rýmy, to jest nenormálního tělesného stavu, který zahrnuje zánět nosní sliznice. Je třeba chápat, že tento vynález má širší použitelnost, jak se popisuje níže.

Podle odhadu trpí čtyřicet milionů Američanů sezónní a celoroční alergickou rýmou. Mohou dalších milionů osob trpí tímto stavem na celém světě. Příznaky sezónní a celoroční alergické rýmy zahrnují svědění nosu, městnání, tečení z nosu, kýchání a slzení. Sezónní a.alergická rýma se běžně nazývá „senná rýma“. Je způsobená alergeny, které jsou přítomné ve vzduchu ve specifických obdobích roku. Pyl stromů na jaře představuje příklad takových alergenů. Celoroční alergickou rýmu způsobují alergeny, které jsou přítomny po celý rok v životním prostředí. Příklady takových alergenů jsou roztoči, látky pocházející od plísní, rzí a od domácích zvířat.

Tyto formy se léčí léky, jako jsou například steroidní protizánětlivé přípravky. Příkladem široce používaného steroidního protizánetlivého prostředkuje acetonid triamcinolonu. Tento prostředek se obecně používá nastříkáním do nosních cest u člověka, kde se usazuje na površích sliznice tvořící výstelku nosních dutin. Zde toto léčivo ukazuje své farmakologické působení, neboť je ve styku s tělesnými tkáněmi a interaguje s receptory steroidů.

Pro dosažení maximální účinnosti musí mít farmaceutický prostředek obsahující tento typ léčiva kombinaci žádaných vlastností. Například by povaha farmaceutického prostředku obsahujícího léčivo měla být taková, že se léčivo snadno dostává ke všem částem nosních dutin (cílovým tkáním), kde vykonává svou farmakologickou funkci. Navíc by léčivo mělo zůstávat ve styku s cílovými tkáněmi po relativně dlouhé časy. Čím déle zůstává léčivá látka ve styku s cílovými tkáněmi, tím větší je možnost, že plní svou funkci. Aby léčivá látka zůstala ve styku s cílovými tkáněmi, musí být schopná odolat působení v nosních cestách, které odstraňuje částice z nosu. Toto působení uváděné jako „mukociliámí clearance“ je velice účinné při rychlém odstraňování částic z nosu například během 10 až 3 min od doby, kdy částice vnikly do nosu.

Ostatní žádané charakteristiky farmaceutického prostředku jsou, že neobsahuje příměsi způsobující nepříjemné pocity uživatele a má dostatečnou stabilitu a dobu použitelnosti a že nezahrnuje složky, které lze považovat za škodlivé pro životní prostředí, například látky ničící ozón.

Tento vynález se týká farmaceutického prostředku, který slučuje vlastnosti, díky kterým je zvláště účinný a vhodný pro ulehčování abnormálních tělesných stavů, které lze léčit nanesením prostředku na povrch sliznice tvořící výstelku nosních cest.

Dosavadní stav technik

Dále uvedené patenty popisují farmaceutické prostředky obsahující různé typy léčiv včetně léčiv proti abnormálním tělesným stavům, která působí nanesením a povrchy sliznic nosních dutin: US patenty č. 3 780 176, 3 809 294, 3 897 779, 4 405 598, 4 250 163, 4 294 829, 4 304 765, 4 407 792,4 432 964,4 443 440,4 478 818 a 5 439 670.

-1 CZ 299689 B6

Oproti prostředkům popsaným v těchto patentech je farmaceutický prostředek podle tohoto vynálezu na vodné bázi.

Podstata vynálezu

Předmětem tohoto vynálezu je vodný farmaceutický prostředek, který je schopen být rozprašován do nosní dutiny osoby, který je prost hnacího plynu a který obsahuje; (A) farmaceuticky účinné množství tuhých částic léčiva, které je účinné pro léčení nenormálního tělesného stavu na základějeho přítomnosti na površích sliznic nosní dutiny, přičemž léčivem je acetonid triamcinolonu, dexaamethason nebo prednisolon, (B), 0,001 až 0,01 % hmotnostního dispergačního činidla, které je účinné při zvlhčování částic léčiva a (C) suspendační činidlo v účinném množství k udržování uvedených částic dispergovaných rovnoměrně v prostředku a k propůjčení prostředku těchto tixotropních vlastností: (i) viskozita prostředku ve formě bez působení smykových sil je relativně vysoká (tvrdící viskozita), neboť prostředek je ve formě podobné gelu, mající v sobě suspendované uvedené částice, (ii) podrobí-li se prostředek smyku v přípravku pro rozprášení (smyková viskozita), stává se viskozita prostředku relativně nízkou a tak tento prostředek ve formě mlhy snadno proudí do nosních cest, k usazení farmaceuticky účinných množství na površích sliznic nosní dutiny a (iii) v usazené formě ná nosních površích je viskozita prostředku relativně vysoká a tak prostředek odolává odstraňování z povrchů sliznic přirozenými mukociliámími silami, které nastává v nosní dutině v tom rozsahu, kdy množství léčiva je zadržováno na površích sliznice po dobu alespoň jedné hodiny.

Léčivo přednostně zahrnuje protizánětlivý steroid, nejlépe acetonid triamcinolonu. Rovněž se preferuje přípravek podle tohoto vynálezu ve formě bez zápachu s obsahem kvartémí amoniové sloučeniny, přednostně benzalkoniumchloridu a chelatačního prostředku, přednostně dvojsodné soli kyseliny ethylendiamintetraoctové (EDTA).

Způsob nanesení pevných částic léčivé látky na povrchy sliznic nosních dutin je dosahován roz_:prášení dávky vodného farmaceutického' prostředku obsahujícího tuto léčivou látku do každé nosní dutiny s podmínkou, že tato dávka obsahuje farmaceuticky účinné množství této léčivé látky. Tento prostředek zahrnuje též suspenzační činidlo v množství, které je účinné při udržování částic jednotně dispergovaných v tomto prostředku a při zajištění pro tento prostředek takových tixotropních vlastností, že se farmaceuticky účinná množství tohoto léčiva nanesou nejméně na slizniční povrchy předních oblastí nosu, čelní paranasální dutiny a čelistních dutin a na slizniční povrchy, které pokrývají útvary skořepy a že se podíly těchto množství udrží na každém z těchto slizničn ích povrchů po dobu alespoň 1 h.

V preferované formě se tento prostředek nanáší do nosních dutin rozprášením s použitím rozprašovače s předběžným stlačením.

Dalším aspektem tohoto vynálezu je způsob přípravy vodného farmaceutického prostředku, který , obsahuje léčivo ve formě pevných částic, 0,001 až 0,01 % hmotnostního dispergační Činidlo pro smáčení těchto částic a suspendační činidlo pro udržování těchto částic v podstatě rovnoměrně dispergovaných rovnoměrně v prostředku a pro zajištění tixotropních vlastností prostředku zahrnujících; (A) vytvoření vodného roztoku dispergačního činidla a spojení roztoku s pevnými částicemi s vytvořením suspenze částic, (B) přidání suspenzačního činidla k vodnému kyselému roz♦ toku s vytvořením tixotropní suspenze a (C) spojení každé z těchto suspenzí uvedením jedné ze suspenzí pod druhou suspenzi.

V preferované formě se zavádí suspenze pevných částic léčivé látky pod tixotrópní suspenzi.

Předmětem tohoto vynálezu je též použití acetonidu triamcinolonu, dexamethasonu nebo prednisolonu pro výrobu farmaceutického prostředku vymezeného výše, pro potírání alergické rinitidy.

-2CZ 299689 B6

V preferované formě je použit acetonid tríamcinolonu pro výrobu farmaceutického prostředku pro potírání alergické rinitidy a je přítomen v dávce od 200 do 450 mikrogramů.

Předmětem tohoto vynálezu je konečně výrobek, který obsahuje:

(A) farmaceutický prostředek vymezený výše, ....

(B) nádobku, která obsahuje uvedený prostředek a (C) čerpadlo s předběžným stlačením, které je spojeno s nádobkou a které je schopno rozstřikovat celou dávku prostředku do nosní dírky osoby.

ίο V preferované formě tohoto vynálezu výrobek obsahuje alespoň 120 plných dávek uvedeného prostředku.

Tento vynález poskytuje četné a důležité výhody při léčbě daného stavu zahrnující nanesení léčiva na povrch sližnice pokrývající nosní dutiny. Jak lze pochopit čtením oddílu příkladů, posky15 tuje tento vynález prostředky pro snadné dodání léčivé látky k mnoha částem nosních dutin, kde může tato látka plnit svou farmakologickou funkci. V souladu s tímto vynálezem zůstává léčivo ve styku s cílovými tkáněmi po relativně diouhé časy, například nejméně okolo 1 nebo dokonce okolo 2 h či déle. Dále je přípravek podle tohoto vynálezu schopen formulace takovým způsobem, že neobsahuje složky, které by způsobily uživateli nepříjemné pocity, že složení má uspo20 kojivou stabilitu a dobu použitelnosti, například 1 až 2 roky, a že nezahrnuje složky, které lze považovat za škodlivé pro životní prostředí.

Přehled obrázků na výkresech ²⁵

Obr. 1 znázorňuje průřez rozprašovačem s předběžným stlačením v klidové poloze, který se může použít při aplikaci prostředku podle tohoto vynálezu do nosních dutin.

Obr. 2 ukazuje průřez rozprašovačem z obr, 1 v poloze pro spuštění.

Následuje podrobný popis vynálezu

Prostředek na vodné bázi podle tohoto vynálezu zahrnuje léčivo ve formě pevných částic a další farmaceuticky přijatelné složky, to jest látky, které jsou kompatibilní s léčivem, které nejsou za podmínek použití toxické pro lidský organismus, s jejichž použitím se lze vyhnout nebo minimalizovat dráždění tkání. Jak lze ocenit z následujícího popisu, není při použití prostředku na vodné bázi o tomto složení nutno použít hnací plyn, který jé nezbytnou složkou aerosolových přípravků.

Voda je v prostředku přítomná jako hlavní podíl. Představuje obvykle nejméně okolo 85 hmot40 nostních procent a ještě obvykleji alespoň 90 hmotnostních procent z celkového množství.

Léčivo pro použití v praxi podle tohoto vynálezu je takové, které lze užít pro léčbu abnormálních tělesných stavů tím, zeje přítomno na slizničních površích nosních dutin. Příklady takového léčiva jsou steroidní a nesteroidní protizánětlivé prostředky, beta agonisté a bronchodilatační pro45 středky. Takové léčivo zajišťuje ulehčení nosních symptomů způsobených zánětem horních cest dýchacích a alergickou rýmou.

. Lze uvažovat, že nejčastěji používaným léčivem podle tohoto vynálezu bude v praxi protizánětlivý steroid, jako je například klomethason, dexamethason, fluticason, prednisolon a acetonid tríamcinolonu. Takové steroidní látky jsou relativně účinnými léky při místním podání a jsou vysoce účinné s omezením systémové expozice. Acetonid tríamcinolonu je preferovaným lékem pro použití v praxi podle tohoto vynálezu.

-3 CZ 299689 B6

Léčivo, jako je acetonjid triamcinolonu, je v podstatě nerozpustné ve vodě a hydrofobní. Pro použití podle tohoto vynálezu je toto léčivo přítomno ve směsi ve formě pevných částic, které jsou dispergované ve vodné fázi tohoto prostředku. Rozměry částic jsou takové, že léčivo je schopné vytvářet jednoduchou disperzi v léčivém prostředku, K tomuto účelu by neměla být velikost částic větší než okolo 50 μπι. Přednostně mají částice průměrný rozměr zhruba od f do 20 μπΐ.

Léčivo je v přípravku přítomno při farmaceuticky účinné koncentraci. Tato koncentrace se bude měnit v závislosti na daném léčivu či směsi použitých léčiv, na léčeném stavu a na povaze léčené osoby. Jako vodítko se doporučuje, aby léčivo obsahovalo zhruba 0,001 až 2 hmotnostní procenta celkové směsi, přednostně zhruba 0,01 až 0,2 hmotnostního procenta celkové směsi.

Prostředek podle tohoto vynálezu též obsahuje farmaceuticky přijatelnou pomocnou látku, která je účinná při vytváření tixotropní suspenze pevných částic léčiva vytvářejících tento prostředek. Tato pomocná látka je přítomná v množstvích udržujících částice léčiva suspendované v prostředku po dobu, kdy se nepoužívá, a během rozprašování prostředku do nosní dutiny a také za podmínek, kdy je prostředek nanesen na sliznicní povrchy nosních dutin. Tixotropní povahu prostředku ve stavu klidu (bez vystavení smykového působení) lze popsat jak gel, ve kterém jsou částice léčiva v podstatě jednotně dispergované a suspendované. Viskozita prostředku v klidu je relativně vysoká, například zhruba 0,4 až 1 Pa.s (400 až 1000 cP). Když je prostředek vystaven smykovému působení, například silám, které se uplatňují při jeho třepání před rozprášením, poklesne jeho viskozita například zhruba na 0,05 až 0,2 Pa.s (50 až 200 cP), takže snadno proudí rozprašovacím zařízením a vytváří jemný obláček, který proniká na sliznicní povrchy a usazuje se na slizničních površích nejméně následujících částí nosu: čelní nosní dutina, čelní paranasální dutina, maximální dutiny a útvary pokrývající skořepy nosních dutin. Tixotropní prostředek tedy představuje volně proudící kapalinu a v rozprášené formě jemnou mlhu, která proniká k žádané sliznici a usazuje se na ní. Při usazení v relativně nerušené formě prostředek zvyšuje svou viskozitu a obnovuje své vlastnosti podobné gelu zahrnujícího částice léčiva, které jsou v něm suspendované a které odolávají odstraňování z nosních cest přirozeným mukociliámím působením které. nastává v nosních dutinách. Zkoušky ukázaly, že množství naneseného prostředku zůstává na slizničních površích po relativně dlouhé doby, například nejméně 1 h a dokonce až 2 h či déle.

Pro usnadnění se viskozita prostředku v klidu nazývá „klidová viskozita“ a viskozita prostředku, který se protřepe, se uvádí jako „smyková viskozita“. Jak se uvádí výše, měla by být klidová' viskozita prostředku dostatečně vysoká pro zadržení a udržení částic léčiva tak, aby byly ve směsi rozloženy v podstatě jednotně a aby po delší časové období udržovala tento prostředek na slizničních površích, na které se aplikoval v nosních dutinách, to jest, aby prostředek odolával

- odstranění mukociliámím působením v nosních “dutinách. Smyková viskozita prostředku je dostatečně nízká tak, aby se umožnil volný průtok prostředku ústím rozprašovače a jeho rozbití na jemnou mlhu.

' Vhodné hodnoty klidové viskozity a smykové viskozity prostředku se pro danou směs stanoví tak, že se též vezmou v úvahu konkrétní pomůcky používané pro aplikaci směsi do nosních dutin. Jako příklad se doporučuje viskozita okolo 0,4 až 0,8 Pa.s (400 až 800 cP) pro směs obsahující protizánětlivý steroid, například acetonid triamcinolonu. Doporučená smyková viskozita pro takovou směs je okolo 0,05 až 0,2 Pa.s (50 až 200 cP). Viskozita se měří Brokfieldovým viskozimetrem Synchro-Letrie (Model LVT) při teplotě 20 °C. Klidová viskozita se měří po míchání při frekvenci otáček 30 min’¹ po dobu 30 s po promíchání na Burrellově třepačce při plné rychlosti po dobu 5 min.

Lze použít jakoukoliv farmaceuticky přijatelnou látku, která je schopná udržet pevné částice léčiva v podstatě jednotně dispergované ve směsi, a která propůjčuje směsi žádané tixotropní vlastnosti. Taková látka se uvádí jako „suspenzační prostředek“. Příklady suspenzačních prostředků zahrnují karboxymethylcelulózu, veegum, tragakant, bentonit, methylcelulózu a polyethylenglykoly. Preferovaným suspenzacním prostředkem je směs mikrokrystalické celulózy a karbo-4CZ 299689 B6 xy methy (celulózy, kde mikrokrystalícká celulóza je přednostně přítomna ve velkém množství, nejlépe v množství od zhruba 85 do zhruba 95 hmotnostních procent a druhá složka představuje od zhruba 5 do zhruba 15 % směsi.

Množství suspenzačního činidla tvořícího tuto směs se bude měnit v závislosti na daném použitém léčivu a jeho množství, na daném použitém suspenzačním činidlem, na povaze a množství dalších složek tvořících směs a na konkrétních hodnotách viskozity, které se vyžadují. Obecně se uvažuje, že nejčastěji použité směsi budou obsahovat od zhruba 1 do zhruba 5 hmotnostních procent suspenzačního činidla.

Farmaceutický prostředek podle tohoto vynálezu přednostně obsahuje další složky, které celkově směsi propůjčují žádané vlastnosti.

Směs, která obsahuje léčivo, které je hydrofobní, přednostně zahrnuje farmaceuticky přijatelné dispergační činidlo, které způsobuje zvlhčení částic léčiva pro umožnění jejich disperze ve vodné fázi směsi. Množství dispergačního činidla by mělo být dostatečné pro zvlhčení hydrofobních částic léčiva v krátké době, například během zhruba 5 až zhruba 60 min při míchání vodné disperze částic v konvenčním míchacím zařízení. Dává se přednost použití množství dispergačního činidla, které nezpůsobí pěnění disperze během jejího míchání. Doporučuje se, aby dispergační činidlo činilo zhruba 0,001 až 0,01 hmotnostního procenta směsi.

Lze použít jakékoliv dispergační činidlo, které účinně zvlhčuje částice a které je farmaceuticky přijatelné. Příklady dispergačních činidel, které lze použít, jsou mastné alkoholy, estery a ethery^rvčetně například těch, které se prodávají pod obchodními známkami Pluronic, Torgitol, Spán a Tween. Dává se přednost použití hydrofilních neiontových povrchově aktivních látek. Znamenité výsledky se dosáhly s použitím polyoxyethylensorbitanmonooleátu, který lze obdržet pod obchodní známkou Polysorbate 80.

Je známo, že různá léčiva typu, který lze použít ve směsi podle tohoto vynálezu, mají tendenci k degradaci za přítomnosti vody následkem oxidace. Tomu lze zabránit nebol lze tento proces zpomalit použitím antioxidačního činidla. Příklady farmaceuticky přijatelných antioxidačních činidel, které lze použít v tomto prostředku, zahrnují kyselinu askorbovou, askorbát sodný, hydrogensiřičitan sodný, thiosulfát sodný, 8-hydroxychinolin.aN-acetylcysterin. Doporučuje se, aby prostředek obsahoval od zhruba 0,001 do zhruba 0,01 hmotnostního procenta antioxidačního činidla.

V zájmu stability by měl být též prostředek chráněn proti mikrobiální kontaminaci a růstu. Příklady farmaceuticky přijatelných antimikrobiálních prostředků, které lze použít v této směsi, zahrnují kvartémí amonné sloučeniny, například benzalkoniumchlorid, benzethoniumchlorid, cetrimid a cetylpyridiniumchlorid, rtuťnaté prostředky, například dusičnan fenylrtuťnatý, octan fenylrtuťnatý a thimerosal, alkoholické prostředky, například chlorbutanol, fenylethylalkohol a benzylalkohool, antibakteriální estery, například estery kyseliny parahydroxybenzoové a další mikrobiální prostředky, jako je chlorhexidin, chlorkresol a polymyxin. Doporučuje se, aby tato směs obsahovala od zhruba 0,001 do zhruba 1 hmotnostního procenta antimikrobiálního prostředku.

Jak se uvádí výše, jeden aspekt tohoto vynálezu zahrnuje směs, která je bez zápachu a která obsahuje směs stabilizačních prostředků působících jako antioxidační prostředek a antimíkrobiální prostředek. Tato směs zahrnuje kvartémí amonnou sloučeninu, která má antimikrobiální vlastnosti a látku, která se obecně uznává za chelatační prostředek. Použití této kombinace látek v této směsi s léčivem, například s acetonidem triamcinolonu, vede k vysoce stabilní směsi, která odolává oxidační degradaci a růstu bakterií a podobně. V preferované formě tato směs obsahuje benzalkoniumchlorid a dvojsodnou sůl kyseliny ethylendiamintetraoctové.

- 5 CZ 299689 B6

Tento prostředek bez zápachu bude obecně obsahovat od zhruba 0,004 do zhruba 0,02 hmotnostního procenta kvartémí amonné sloučeniny a zhruba 0,01 až 0,5 hmotnostního procenta chelatačního prostředku. Díky použití této směsi sloučenin není třeba zahrnovat do prostředku látku, která se považuje za antioxidační činidlo.

Prostředek podle tohoto vynálezu zahrnuje přednostně izoosmotíckou látku, která brání podráždění nosní slizníce tímto prostředkem. Preferovaným izoosmotickým prostředkem je bezvodá forma dextrózy. Příklady jiných farmaceuticky přijatelných izoosmotických prostředků, které lze použít, zahrnují chlorid sodný, dextrózu a chlorid vápenatý. Doporučuje se, aby směs obsahovala až zhruba 5 hmotnostních procent izoosmotického prostředku.

pH této směsi se bude měnit v závislosti na daném použitém léčivu a s úvahou biologické přijatelnosti a stability léčiva. Obvykle bude pH této směsi v rozmezí od zhruba 4,5 do zhruba 7,5. Preferované pH pro směs obsahující acetonid triamcinolonu je okolo 4,5 až zhruba 6,'nejlépe okolo 5. Příklady farmaceuticky přijatelných látek, které lze použít pro úpravu pH prostředku, zahrnují kyselinu chlorovodíkovou a hydroxid sodný.

Prostředek podle tohoto vynálezu lze připravit jakýmkoliv vhodným způsobem. V preferované formě se vytvoří vodná suspenze pevných částic léčiva a dispergačního činidla a spojí se s vodnou suspenzí obsahující suspenzační Činidlo. První podíl se přednostně připraví přídavkem léčiva do vodného roztoku dispergačního činidla a důkladným promícháním. Druhá část se připraví okyselením vody (pH okolo 4,7 až 5,3) před přídavkem suspenzačního činidla. Ve zvláště preferované formě se přidává vodný roztok kvartémí sloučeniny (antimikrobiální prostředek) k vodné suspenzi léčiva a k tixotropní suspenzi se přidají další složky (například izoosmotický prostředek, antioxidační prostředek nebo chelatační prostředek). Každá z výše popsaných částí směsi se před spojením důkladně promíchá. Preferovaný způsob spojení částí směsi je zavedení jedná části, přednostně částí obsahující léčivo, pod vrstvu druhé části, například čerpáním této částice tak, aby procházela směrem vzhůru druhou částí. Směs obsahující spojení části se důkladně promísí. Použití preferovaného způsobu přípravy zajišťuje účinný způsob formulace prostředku, který má pevné částice léčiva v podstatě jednotně dispergované a přitom se předchází problémům, které obecně souvisí s přípravou farmaceutických prostředků na vodné bázi, jako je například nadbytečné pěnění a nejednotnost rozptýlení částic.

Množství léčiva aplikovaného do každého nosního otvoru se bude měnit v závislosti na daném použitém léčivu, na povaze stavu, který se má léčit, a na povaze léčené osoby. Pro orientaci se doporučuje, aby jednotková dávka aplikovaná do jedné z nosních dutin činila okolo 200 až 450 pg nebo méně, jak se popisuje dále. Při pokračujícím použití tohoto prostředku může uživatel určit, že lze denní dávku potřebnou pro účinné ulehčení snížit, například na zhruba 100 až 225 pg léku na nosní dutinu.

Použití preferované formy prostředku podle tohoto vynálezu poskytuje tu výhodu, že prostředek lze účinně aplikovat jednou denně. Pro takové dávkování jednou denně se doporučuje, aby množství léčiva, například acetonidu triamcinolonu, aplikované do jednoho z nosních otvorů činilo okolo 100 až 220 pg, ještě lépe okolo 100 až 130 pg. V případě pokračujícího použití preferované formy tohoto prostředku může uživatel stanovit, že lze redukovat denní dávku pro účinné ulehčení, například na zhruba 55 až 110 pg léčiva na nosní dutinu.

Pro aplikace dětem mladším než 12 let se doporučuje, aby denní dávka najeden nosní otvor činila okolo 100 až 250 pg léčiva a pro preferovanou formu prostředku, aby denní dávka najeden nosní otvor byla okolo 50 až 110 pg léčiva, kterou lze redukovat při pokračujícím používání léku na denní dávku okolo 30 až 55 pg na jeden nosní otvor.

Preferovanou pomůckou pro podávání farmaceutického prostředku podle tohoto vynálezu do nosních cest je použití rozprašovače s předběžným stlačením. Preferovaným rozprašovačem

-6CZ 299689 B6 s předem vytvořeným přetlakem je model VP7 vyráběný společností Valais SA, Francie, který v USA podává Valois of Amerika, 15 Valley Drive, Greenwich, Connecticut 06831.

Podle obr. 1 má rozprašovač s předběžným stlačením Γ0 kryt 12 a zahrnuje šroubové závity J_4 pro připojení rozprašovače 10 k nádobce s léčivým prostředkem. Kryt 12 zahrnuje cylindrickou vnější stěnu 16 tvořící dutou trubici 18, přívod krytu 20 připojený k poměrné trubici 22, kterou kapalina vstupuje do rozprašovače 10 z nádobky (není ukázána), a válcovou vnitřní stěnu 24 umístěnou mezi přívod 20 a vnější stěnu 16.

Dřík 26 prochází ve vrchní Části krytu 12 a má spodní část 28 umístěnou v duté trubici krytu J_8 s posuvným spojením s vnější stěnou J_6 pro vytvoření kapalinového těsnění. Středová trubice 30 v dříku připojuje přívod dříku 32 na vývod dříku 34, kterým je kapalina dodávaná na atomizační zařízení pro vytvoření spreje.

Klapkový ventil 36 je umístěn posuvně v duté trubici J_8 mezi dříkem 26 a vnitřní stěnou 24. Klapkový ventil 36 má část hlavy 38, která se připojuje k přívodu dříku 32, aby zabránila průtoku kapaliny dříkem, osazení 40 a spodní část tvaru zvonu 42 konstruovanou tak, aby se nasouvala a těsnila proti vnitřní stěně krytu 24, když se klapkový ventil 36 pohybuje směrem dolů. Pružina 44 mezi spodkem krytu 12 a spodní stranou části hlavy klapkového ventilu 38 naklání hlavu klapkového ventilu tak, aby se dostala do záběru a utěsnila přívod dříku 32.

Rozprašovač 10 pracuje následujícím způsobem. V klidové poloze, jak ukazuje obr. 1, těsní hlavy klapkového ventilu 38 přívod dříku 32 a brání průtoku kapaliny. Dávkovači komora 46 je plněná léčivým prostředkem. Lze vidět, že se objem dávkové komory 46 definuje vnější stěnou krytu 16, vnitřní stěnou krytu 24, klapkovým ventilem 36 a dříkem 26. Dávkový objem je řízen rozměry těchto různých elementů, které definují dávkovou komoru 46.

Působení uživatele stisknutím dříku 26 prstem způsobuje pohyb dříku 26 a klapkového ventilu 36 směrem dolů. Jak lze vidět na obr. 2, dávkovači komora 46 se uzavře spodní částí 42 klapkového ventilu, který se dostane do kontaktu s vnitřní stěnou krytu 24 (obr. 2 ukazuje boční rozprašovací trysku a toto znázornění je pouze ilustrativní, takže lze použít i jiná uspořádání, jako je vrchní rozprašovací tryska), Další tlak způsobuje vzrůst hydraulického tlaku v léčivém prostředku, který je nyní oddělen v dávkovači komoře 46 vzhledem k tlaku léčivého prostředku uvnitř vnitřní stěny krytu 24. Jelikož kapalina je v podstatě nestlačitelná, vzrůstající hydraulický tlak léčivého prostředku v dávkovači komoře 46 vytváří účinnou sílu působící směrem dolů na klapkový ventil 36. Když tato síla působící směrem dolů převyšuje sílu působící směrem vzhůru na klapkový ventil 36, což je síla od pružiny 46, klapkový ventil se pohybuje dále dolů směrem od dříku 26, aby otevřel přívod dříku 32 a umožnil kapalnému léčivému prostředku proudění z dávkovači komory 46 k vývodu dříku 34 pro vytvoření spreje.

Když sprej při působení prstu uživatele opouští dřík, pružina 44 navrací klapkový ventil 36 do záběru s utěsněním přívodu 32 a tak jej navrací do jeho klidové polohy. Tento pohyb vytváří vakuum, které vysává kapalný léčivý prostředek do dávkové komory 46 přívodem krytu 20 pro další dávku.

Rozprašovač s předběžným stlačením zajišťuje vytvoření spreje způsobem převyšujícím vlastnosti konvenčních zařízení. Během normálního použití bude rozprašovač s předběžným stlačením dodávat plnou dávku léčivého prostředku. Jak se popisuje výše, nebude žádný léčivý prostředek rozprašován, dokud hydraulický tlak léčivého prostředku nedosáhne „prahového“ tlaku v rozprašovači, který je dostatečný k tomu, aby vyřadil ze záběru klapkový ventil 36 od přívodu dříku 32. Jakmile se klapkový ventil 36 odpojí od přívodu dříku 32. Jakmile se klapkový ventil 36 odpojí od přívodu dříku 32, vypudí hydraulický tlak dodávaný tlakem prstu uživatele předem určené množství léčivého prostředku do přívodu dříku 32 pro rozprášení. Proto se před dosažením tohoto prahového tlaku nevytváří žádný sprej a celková dávka se vypouští po dosažení prahového tlaku. S konvenčními rozprašovači se může vypustit množství menší než je plná dávka, jestliže se

7CZ 299689 Β6 neaplikuje dostateční síla, nebo jestliže se neaplikuje správným způsobem, U rozprašovače s předběžným stlačením je při normálním použití rozprašovače mimořádně obtížně vypustit méně než plnou dávku.

Další výhodou rozprašovače s předběžným stlačením je, že se zajistí atomizace spreje, U konvenčních rozprašovačů nemusí být uživatelem zajištěn dostatečný tlak ke správné atomizaci sprejem. Rozprašovač s předběžným stlačením však nevypustí léčivý prostředek, pokud se nedosáhne prahového tlaku, který je určen pro dostatečnou atomizaci.

Navíc je rozprašovač s předběžným stlačením méně závislý na uživateli. Jelikož nerozprašuje před dosazením prahového tlaku, má síla a způsob stlačení menší účinek na rozprašování.

Příklady provedení vynálezu

Následující příklady ilustrují provedení tohoto vynálezu,.

Přikladl

Preferovaný farmaceutický prostředek podle tohoto vynálezu se popisuje níže.

Složka Hmotnostních Množství % mg acetonid tríamcinolonu, americký lékopis USP mikronižovaný pro lokální aplikaci (TAA) 0,055 9,075 směs mikrokrystalické celulózy a sóďňé soli karboxymethylcelulózy, NF 2,0

330,00

Polysorbát 80, povrchově aktivní látka NF 0,004 0,66 dvojsodná sůl kyseliny ethyíendiamintětraoctové, USP 0,05

8,25 benzalkoniumchlorid (BzCl), roztok, hmotnostních % BzCl, NF o_z03 4,.95

-8CZ 299689 B6

d.extróza (bezvodá) USP	5>0	825,00
čištěná voda, USP rf-	92,86	15322
zředěná kyselina chlór úvodí ková.,. 0,1 N roztok hydroxidu sodného, ŇF	* *	' / - * *' -
celková hmotnost		16‘,5 <

* Pouzí vane pro úpravu pH·..

Léčivý prostředek se připraví použitím způsobu s dvěma nádobkami pro smíchání jednotlivých složek popsaných výše. Připraví se velká šarže prostředku způsobem popsaným níže. Podíl 16,5 g se odebere z této velké šarže pro naplnění sprejové láhve, jak se rovněž popisuje níže.

Do nádoby z nerezavějící oceli vybavené lopatkovým míchadlem s proměnnou rychlostí, třepačkou s proměnnou rychlostí a dispergačním zařízením s konstantní rychlostí se přidá zhruba 500 kg čištěné vody. Do vody se přidá zhruba 0,4125 kg dvojsodné soli kyseliny ethylendiamintetraoctové (dále se uvádí jako „EDTA“) a 41,25 kg dextrózy. Po míchání složek popsaných výše po dobu zhruba 25 min se dispergační zařízení a třepačka zastaví a spustí se lopatkové míchadlo. Přidává se zhruba 0,6 zředěné kyseliny chlorovodíkové („HCL“) do roztoku EDTA a dextrózy, Dispergační zařízení se znovu spustí a následuje přídavek zhruba 16,5 kg směsi mikrokrystalické celulózy a sodné soli karboxymethylcelulózy homogenizuje nepřetržitým mícháním po dobu zhruba 10 min. Poté se veškerá míchací zařízení zastaví. Homogenizace se obnoví s použitím lopatkového míchadla a dispergačního zařízení po dobu 15 min.

Do druhé nádoby z nerezavějící oceli vybavené dispergačním zařízením s konstantní rychlostí a míchadlem s konstantní rychlostí se přidá zhruba 250 kg čištěné vody. Dispergační zařízení a míchadlo se spustí a následuje přidání zhruba 0,033 kg Polysorbatu 80 (smáčedlo). Zhruba po 10 min míchání se odebere okolo 1 litru roztoku. Při pokračujícím míchání se přidá okolo 0,45375 kg acetonidu trimacinolonu (TAA) do nerezavějící nádoby obsahující rozpuštěnou povrchovou aktivní látku. Nádoba s „TAA“ se vypláchne odebraným roztokem povrchově aktivní látky a podíl z promývání se přidá do nádoby z nerezavějící oceli. Suspenze TAA se homogenizuje po dobu zhruba 25 min s použitím dispergačního zařízení a míchadla. Při vypnutém dispergačním zařízení se přidá okolo 0,2475 kg benzalkoniumchloridu (BzCl) a rozpustí se ve výsledné disperzi TAA. Nádoba s „BZC1“ se vypláchne zhruba 1 kg čištěné vody a podíl z vypláchnutí se přidá do disperze TAA. Disperze „TAA“ se přenese do „tixotropního“ podílu směsi čerpáním disperze TAA spodními vývody obou nádob z nerezavějící oceli. Nádoba z nerezavějící oceli „TAA“ se promyje okolo 10 kg čištěné vody a podíl zpromytí se přidá ke směsi obsahující spojenou disperzi TAA a tixotropní podíl.

Poté se určí pH výsledného kapalného léčivého prostředku. V preferovaných ztělesněních tohoto vynálezu je cílové pH zhruba mezi 4,7 a 5,3. Je-li třeba, upraví se pH přídavkem nejlépe: 1) zředěné kyseliny chlorovodíkové, NF, která se dále zředí čištěnou vodou (20 dílů vody; 1 díl zředěné kyseliny chlorovodíkové, NF) nebo 2) 0,1 N roztokem hydroxidu sodného (připraví se rozpouštěním 4 g hydroxidu sodného, NF, v čištěné vodě a zředěním na 1000 ml). Množství přidaného roztoku kyseliny chlorovodíkové nebo hydroxidu sodného se změří a odebere se stejné množství ze 4,5 kg čištěné vody. Po odstranění tohoto odebraného podílu se přidá zbývající voda ke směsi s následnou homogenizací s použitím dispergačního zařízení po dobu 2 min.

-9CZ 299689 B6

Kapalný léčivý prostředek se poté přenese do nádoby z nerezavějící oceli vybavené míchadlein s konstantní rychlostí. Míchadlo se nastaví na frekvenci otáčení zhruba 6 min'¹ a směs se důkladně promíchá. Směs má pH okolo 4,8 a v klidu (bez míchání a bez podrobení smykovému působe5 ní) vytvoří suspenzi podobnou gelu. Částice TAA jsou v celé směsi jednotně dispergované.

Poté se podíl této směsi 16,5 g přidá do kulaté nádoby z nerezavějící oceli HDPE 20 ml. Před naplněním nádoby se vnitřek vyfouká zfiltrovaným stlačeným vzduchem 0,2u. Nádoba se zakryje víkem sodměřovacím čerpadlem. Odměřovací čerpadlo je čerpadlo Valois VP7/100S, které má ío ponornou trubici, spouštěč, krycí víko a pojistnou svorku.

Příklad 2

Další léčivý prostředek v rámci tohoto vynálezu se připraví s použitím způsobu a složek popsaných v příkladu 1, avšak s následujícími změnami. V první zmíněné nádobě z nerezavějící oceli se míchá EDTA, dextróza a voda po dobu zhruba 10 min od času přidání EDTA a dextrózy do vody. Do roztoku EDTA a dextrózy obsažené v nádobě se přidá zhruba 0,53 kg zředěného roztoku kyseliny chlorovodíkové. NF.

Příprava podílu „TAA“ v léčivém prostředku ajeho přenos do „tixotropního“ podílu léčivého prostředku se provede podle popisu v příkladu I. Během kroku úpravy pH, který nastává po přenosu podílu „TAA“ do „tixotropního“ podílu se odměří množství přidaného roztoku kyseliny chlorovodíkové nebo hydroxidu sodného a stejné množství se odebere od 4,57 kg čištěné vody.

Po odstranění odebraného podílu se zbývající voda přidá do směsi s následnou homogenizací s použitím dispergačního zařízení po dobu zhruba 2 min. pH směsi je okolo 5. Částice TAA jsou v celé směsi jednotně dispergované. Postup plnění láhve je stejný, jako se popisuje v příkladu 1.

Dále následuje popis příkladů toho, jal lze použít léčivý prostředek podle tohoto vynálezu.

··/ - ’ ·

Léčivé prostředky, jak se popisují v příkladech 1 a 2, lze inhíbovat nosem pro účinnou léčbu příznaků alergické rýmy. Jak se popisuje v příkladech 1 a 2, lze inhibovat nosem pro účinnou léčbu příznaků alergické rýmy. Jak se popisuje v příkladech 1 a 2, každý z těchto prostředků je balen v odměřovací rozprašovací lahvičce, která obsahuje 16,5 g prostředku,

Dávka léčivého prostředku se může dodávat pacientovi rozprášením prostředku do každé z nosních dutin. Pro dodání dávky se rozprašovač s předběžným stlačením (Valois VP7/100S) umístí do nosního otvoru pacienta a poté jej pacient uvede v činnost, která způsobí rozprášení do nosní dutiny. Po počátečním nanesení dodává každé stisknutí čerpadla zhruba 100 mg léčivového prostředku obsahujícího 55 pg TAA. Každá lahvička s léčivým prostředkem poskytuje alespoň 120 odměřených dávek. Pro prostředky popisované v příkladech Činí doporučené dávkování jednou denně pro dospělé a děti 12 let a starší, osoby začínají zhruba při 220 pg TAA, což je ekvivalentní dvojnásobnému rozprašování do každého nosního otvoru. Při pokračujícím používání léčivého prostředku je třeba vzít v úvahu možnost snížení denní dávky zhruba na 110 pg TAA (okolo 55 pg najeden nosní otvor).

Prostředek obsahující směsi z příkladu 1 a 2 byly podány dvěma dobrovolníkům. Po podání se provedlo vyhodnocení pozitronovou emisní tomografií pro určení 1) doby potřebné pro dodání maximální dávky TAA do různých oblastí v nosní dutině a 2) množství léčiva TAA uloženého v daných oblastech během období dvou hodin. Pro vyhodnocení byl rozdělen objem v oblasti hlavy do 104 jednotlivých oblastí zájmu. Tyto oblasti zahrnují následující terčová místa: čelní nosní dutiny, čelní paranasální dutiny, maxilámí dutiny, svrchní skořepina a spodní skořepa. Výsledky vyhodnocení ukazují na rychlou distribuci léčiva s TAA v cílových oblastech nosu.

-10CZ 299689 B6

Pro jednoho z dobrovolníků bylo maximální množství léčiva TAA, které se dostalo do styku s oblastmi skořepy, okolo 65 % celkové dávky dodané do nosu a tento stav se dosáhnul zhruba 45 s po podání. Okolo 46 % celkové dávky se dostalo do styku se spodní skořepou a okolo 19 % celkové dávky se dostalo do styku s vrchní skořepou. Množství léčiva TAA v kontaktu s tkáněmi skořepy klesalo s časem až do dosažení konstantní hodnoty okolo 3,4 až 4 % celkové podané dávky, která setrvala v tkáních skořepy na konci časového období. Maximální množství léčiva TAA přicházející do styku s oblastí přední dutiny bylo okolo 41 % a tohoto stavu se dosáhlo zhruba 45 s po podání. Maximální množství léčiva TAA v přední dutině pomalu klesalo v závislosti na čase a konstantní hladiny 12 % se udržovaly 2 h po podání. Na základě tohoto údaje se čelní dutina považuje za cílovou tkáň, neboť uložené léčivo se udržuje jako rezerva či zálohový zdroj léčiva. Pomalá migrace viskózního léčiva zpět přes tkáně skořepy působením mukociliámí clearance ukazuje, že léčivo s TAA nepřetržitě smáčí cílové tkáně, což ukazuje na účinnost preferovaného dávkování jednou denně. Je zajímavé, že lék vstupuje do maxilámích i frontálních paranasálních dutin. Tyto údaje ukazují, že částice léčiva se přenášejí do dutin následkem turbulentního proudu vzduchu během nasální inhalace. Maximální uložení množství je zhruba 3,5 respektive 3,9 % dávky ve frontálních a maxilárních dutinách a tohoto stavu se dosahuje zhruba 30 s po podání. Tyto údaje ukazují, že léčivo s TAA se odstraňuje z frontální paranasální dutiny během 1 h a že zhruba 1 % léčívaje stále přítomno po 2 h maxilámích dutinách.

Pro druhého dobrovolníka bylo maximální množství léku, který přišel do styku s oblastmi skořepy, okolo 53 % celkové dávky do nosu, z toho zhruba 25 % v oblasti svrchní skořepy a zhruba 75 % v oblasti spodní skořepy. Maximální množství léku s TAA, které přišlo do styku s oblastí svrchní skořepy, se dosáhlo zhruba 25 s po podání a pro oblast spodní skořepy zhruba po 3,5 min. Tyto údaje ukazují, že lék s TAA se pohybuje v oblasti skořepy z oblasti čelní dutiny. Zhruba 2 h po podání zůstávalo zhruba 6 až 8 % podané dávky ve styku s oblastmi skořepy a léčivo se z tohoto cílového místa pomalu odstraňovalo.

Maximální množství léčiva s TAA, které přišlo do styku s čelní dutinou bylo zhruba 55 % celkové dávky podané do nosu a tohoto stavu se dosáhlo zhruba během 30 s po podání. Lék opouštěl nosní dutinu pomalu a zhruba 22 % podané dávky zůstávalo zachycené po 2 h. Malý procentní podíl podané dávky léku s TAA přišel do styku s maximálními a čelními paranasálními dutinami. Maximální množství bylo uloženo během 30 s po podání s hodnotami okolo 3,5 % pro čelní paranasální dutinu a okolo 2 % pro maxilámí dutinu. Tyto hodnoty zůstávaly relativně konstantní a zhruba 0,5 až 1 % podané dávky zůstávalo v těchto dutinách po 2 h.

Toto vyhodnocení zahrnuje též stanovení procentního podílu léku s TAA setrvávajícího na cílových místech 2 h po podání každému pacientovi, Tento procentní podíl byl stanoven dělením množství setrvávajícím ve 104 vyšetřovaných oblastech. Výsledky z tohoto hodnocení ukazují, že na cílových místech bylo přímo uloženo více než 85 % včetně čelní nosní dutiny, čelní paranasální dutiny, maxilárních dutin, svrchní skořepy a spodní skořepy.

Lí prvních dvou dobrovolníků diskutovaných výše výsledky ukazují, že okolo 47,9 % celkového množství léku s TAA zůstává uloženo v celní dutině 2 h po podání léku. Procentní podíl celkového množství léku uloženého v oblasti spodní skořepy 2 h po podání (okolo 27,8 %) spolu s množstvím uloženým v oblasti svrchní skořepy (zhruba 8,6 %) činí okolo 36,4 % množství setrvávajícího v zásadní cílové oblasti nosu. Během časového období 2 h se okolo l ,2 % dávky uloží v Čelní paranasální dutině, zatímco okolo 3 % dávky se uloží v oblasti maxilámí dutiny. Sečtení procentních podílů podaného léku setrvávajících na cílových místech 2 h po podání léku ukazuje, že zhruba 88,5 % z podané látky se uloží přímo na cílových tkáních v průběhu období 2 h sériového snímání.

U druhého z dobrovolníků diskutovaných výše výsledky ukazují, že podíl zhruba 52,2 % z podané dávky setrval uložen v čelní dutině 2 h po podání dávky. Zhruba 23,5 % dávky setrvalo v oblasti spodní skořepy a zhruba 6,9 v oblasti svrchní skořepy. Celkový procentní podíl, který setrvával v oblasti skořepy, byl okolo 30,4 % celkové podané dávky. Hodnoty z čelních a maxi-11 CZ 299689 Bó lamích paranasálních dutin byly okolo 1,6 % a okolo 1,4 % podané dávky. Součet procentních podílů podaného léku setrvávajících na cílových místech 2 h po podání dávky ukazuje, že zhruba 85,6 % podané dávky se uložilo přímo na cílových tkáních v průběhu období sériového snímkování 2 h.

Je třeba ocenit, že tento vynález poskytuje pacientům účinné a zlepšené prostředky pro úlevu od znepokojivých abnormálních tělesných stavů.

Claims

15 1. Vodný farmaceutický prostředek, který je schopen být rozprašován do nosní dutiny osoby, který je prost hnacího plynu, vyznačující se tím, že obsahuje: (A) farmaceuticky účinné množství tuhých částic léčiva, které je účinné pro léčení nenormálního tělesného stavu na základě jeho přítomnosti na površích sliznic nosní dutiny, přičemž léčivem je acetonid triamcinolonu, dexamethason nebo prednisolon, (B) 0,001 až 0,01 % hmotnostního dispergačního činidla,

20 které je účinné při zvlhěování částic léčiva a (C) suspendační činidlo v účinném množství k udržování uvedených částic dispergovaných rovnoměrně v prostředku a k propůjčení prostředku těchto tixotropních vlastností: (i) viskozita prostředku ve formě bez působení smykových sil je relativně vysoká (tvrdící viskozita), neboť prostředek je ve formě podobné gelu, mající v sobě suspendované uvedené částice, (ii) podrobí-1 i se prostředek smyku v přípravku pro rozprášení

25 (smyková viskozita), stává se viskozita prostředku relativně nízkou a tak tento prostředek ve formě mlhy snadno proudí do nosních cest, k usazení farmaceuticky účinných množství na površích sliznic nosní dutiny a (iii) v usazené formě na nosních površích je viskozita prostředku relativně vysoká a tak prostředek odolává odstraňování z povrchů sliznic přirozenými mukociliárními silami, které nastává v nosní dutině v tom rozsahu, kdy množství léčiva je zadržováno na

30 površích sliznice po dobu alespoň jedné hodiny.

2. Prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že tvrdící viskozita prostředku činí 400 až 1000 mPa.s a smyková viskozita prostředku činí 50 až 200 mPa.s.

35

3. Prostředek podle nároku 1 nebo nároku 2, vyznačující se tím, že obsahuje alespoň 85 % hmotnostních vody, 0,001 až 2 % hmotnostní léčiva a 1 až 5 % hmotnostních suspendačního činidla.

4. Prostředek podle jakéhokoli z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že

40 léčivem je acetonid triamcínolonu.

5. Prostředek podle nároku 4, v y z n a Č u j í c í se tím, že suspendační činidlo sestává v podstatě ze směsi mikrokrystalické celulózy a natriumkarboxymethylcelulózy.

45

6. Prostředek podle nároku 5, v y z n a č u j í c í se tí m , že uvedená směs obsahuje 85 až

95 % hmotnostních mikrokrystalické celulózy a 5 až 15 % hmotnostních uvedené karboxy methylcelulózy.

7. Prostředek podle nároku 5, vyznačující se tím, že je bez zápachu a obsahuje

50 kvartémí amoniovou sloučeninu a chelatační činidlo a izoosmotické činidlo.

8. Prostředek podle nároku 7, vyznačující se tím, že kvartémí amoniová sloučenina sestává v podstatě z benzalkoniumchloridu, chelatační činidlo sestává v podstatě z EDTA, izoosmotické činidlo sestává v podstatě z dextrózy.

-12CZ 299689 B6

9. Prostředek podle nároku 1, v y z n a č u j í c í se tím, že je bez zápachu a má pH asi 4,5 až asi 7,5 a obsahuje: (A) alespoň 85 % hmotnostních vody, (B) 0,001 až 2 % hmotnostní tuhých částic léčiva acetonid triamcinolonu, (C) 1 až 5 % hmotnostních suspendačního činidla obsahujícího 85 až 95 % hmotnostních mikrokrystalické celulózy a 5 až 15 % hmotnostních karboxy5 methylcelulózy, vztaženo na hmotnost směsi, přičemž množství suspendačního činidla je účinné k propůjčení prostředku těchto íixotropních vlastností: (i) viskozita prostředku ve formě bez působení smykových sil je 400 až 800 mPa.s, (ii) podrobí-li se prostředek smyku (třepáním) v přípravku pro rozprášení, viskozita prostředku je 50 až 200 mPa.s, (D) 0,004 až 0,02 % hmotnostního kvartémí amoniové sloučeniny, která má antimikrobiální vlastnosti a (E) 0,01 až 0,5 % io hmotnostního chelatačního Činidla.

10. Použití acetonidu triamcinolonu, dexamethasonu nebo prednisolonu pro výrobu farmaceutického prostředku podle jakéhokoli z nároků 1 až 9, pro potírání alergické rinitidy.

15

11. Použití podle nároku 10, acetonidu triamcinolonu pro výrobu farmaceutického prostředku pro potírání alergické rinitidy.

12. Použití podle nároku 11, při kterém množství acetonidu triamcinolonu v dávce prostředkuje 200 až 450 pg.

13. Použití podle nároku 12, při kterém množství acetonidu triamcinolonu v dávce prostředkuje 100 až 130 pg.

14. Výrobek, vyznačující se t í m , že obsahuje

25 (A) prostředek podle jakéhokoli z nároků 1 až 9, (B) nádobku, která obsahuje uvedený prostředek a (C) čerpadlo s předběžným stlačením, které je spojeno s nádobkou a které je schopno rozstřikovat celou dávku prostředku do nosní dírky osoby..

30

15. Výrobek podle nároku 14, vyznačující se tím, že nádobka obsahuje alespoň 120 plných dávek uvedeného prostředku.

16. Výrobek podle nároku 14, vy z n ač u j í c í se tí m , že čerpadlo s předběžným stlačením je schopno rozprášit alespoň jednu plnou dávku 100 mg uvedeného prostředku do nosní

35 dírky osoby.

17. Způsob přípravy vodného farmaceutického prostředku, který obsahuje léčivo ve formě pevných částic, 0,001 až 0,01 % hmotnostního dispergačního činidla pro smáčení těchto částic a suspendační činidlo pro udržování těchto částic v podstatě rovnoměrně dispergovaných rovnoměrně

40 v prostředku a pro zajištění tixotropních vlastností prostředku, vyznačující se t í m . že se (A) vytvoří vodný roztok dispergačního činidla a spojí tento roztok s pevnými částicemi za vzniku suspenze částic, (B) přidá suspenzační činidlo k vodnému kyselému roztoku za vzniku tixotropní suspenze a (C) spojí každá z těchto suspenzí s uvedením jedné ze suspenzí pod druhou suspenzi.

18. Způsob podle nároku 17, vy z n a č u j í c í se t í m, že suspenze tuhých částic se zavádí pod spodní část tixotropní suspenze.

19. Způsob podle nároku 18, vy zn ač u j í c í se t í m, že suspenze tuhých částic obsahuje so částice acetonidu triamcinolonu, hydrofitní neiontovou povrchově aktivní látku a kvartémí amoniové antimikrobiální činidlo a tixotropní suspenze obsahuje chelatační činidlo a izoosmotické činidlo.

-13CZ 299689 B6 i

Ί •i

20. Způsob podle nároku 19, vyznačující se tím, že antimikrobiální činidlo sestává v podstatě z benzalkoniumchloridu, chelatační činidlo sestává v podstatě z EDTA a izoosmotické činidlo sestává v podstatě z dextrózy.

21. Způsob podle nároku 17, v y z n a č u j fc í se ίím, že se připravuje prostředek podle jakéhokoli z nároků 1 až 9.