BG64585B1 - Фармацевтичен състав на водна основа, метод за получаване и използването му - Google Patents
Фармацевтичен състав на водна основа, метод за получаване и използването му Download PDFInfo
- Publication number
- BG64585B1 BG64585B1 BG103127A BG10312799A BG64585B1 BG 64585 B1 BG64585 B1 BG 64585B1 BG 103127 A BG103127 A BG 103127A BG 10312799 A BG10312799 A BG 10312799A BG 64585 B1 BG64585 B1 BG 64585B1
- Authority
- BG
- Bulgaria
- Prior art keywords
- composition
- agent
- composition according
- drug
- suspension
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0043—Nose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
- A61K31/573—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone substituted in position 21, e.g. cortisone, dexamethasone, prednisone or aldosterone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/58—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids containing heterocyclic rings, e.g. danazol, stanozolol, pancuronium or digitogenin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
- A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
- A61K9/006—Oral mucosa, e.g. mucoadhesive forms, sublingual droplets; Buccal patches or films; Buccal sprays
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/08—Solutions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B05—SPRAYING OR ATOMISING IN GENERAL; APPLYING FLUENT MATERIALS TO SURFACES, IN GENERAL
- B05B—SPRAYING APPARATUS; ATOMISING APPARATUS; NOZZLES
- B05B11/00—Single-unit hand-held apparatus in which flow of contents is produced by the muscular force of the operator at the moment of use
- B05B11/01—Single-unit hand-held apparatus in which flow of contents is produced by the muscular force of the operator at the moment of use characterised by the means producing the flow
- B05B11/10—Pump arrangements for transferring the contents from the container to a pump chamber by a sucking effect and forcing the contents out through the dispensing nozzle
- B05B11/1001—Piston pumps
- B05B11/1016—Piston pumps the outlet valve having a valve seat located downstream a movable valve element controlled by a pressure actuated controlling element
- B05B11/1018—Piston pumps the outlet valve having a valve seat located downstream a movable valve element controlled by a pressure actuated controlling element and the controlling element cooperating with means for opening or closing the inlet valve
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Immunology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Physiology (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Изобретението се отнася до фармацевтичен състав на водна основа за лечение на ринити, включващ в тегл. %: твърди частички на противовъзпалителен стероид приблизително от 0,001 до 2, суспендиращо средство около 1 до 5 и в даден случай добавки като диспергатор, антиоксидант, противомикробно средство, стабилизатор, хелатиращо и изоосмотично средство. В предпочитана форма на изпълнение противовъзпалителният стероид е триамцинолон ацетонид, дексаметазон и преднизолон и най-вече триамцинолон ацетонид. Изобретението се отнася и до метод за получаване на посочения състав, както и до използването му като лекарствено средство за лечение на ринити.
Description
(54) ФАРМАЦЕВТИЧЕН СЪСТАВ НА ВОДНА ОСНОВА, МЕТОД ЗА ПОЛУЧАВАНЕ И ИЗПОЛЗВАНЕТО МУ
Област на техниката
Изобретението се отнася до фармацевтичен състав на водна основа за лечение на ринити, до метод за получаването и използването му. По-специално то се отнася до воден състав, съдържащ лекарство, което е ефикасно при лечение на ненормално физиологично състояние, когато се намира върху мукозните повърхности, които покриват носните кухини.
Използването на настоящото изобретение е описано първоначално във връзка с лечението на определени форми на ринити, т.е. ненормално физиологично състояние, което се обуславя от възпаление на мукозната мембрана на носа. Разбираемо е, че изобретението има по-широко приложение, както е описано подолу.
В света приблизително няколко десетки милиона хора страдат от сезонни и целогодишни алергични ринити. Към симптомите на сезонните и целогодишни алергични ринити спадат сърбеж на носа, запушване, течащ нос, кихане и сълзящи очи. Сезонните алергични ринити са известни обикновено като “сенна хрема”. Тя се причинява от алергени, които се намират във въздуха през определени периоди от време на годината. Такива алергени са, например, дървесни полени през пролетта. Целогодишните алергични ринити се причиняват от алергени, които се намират целогодишно в околната среда. Примери за такива алергени са прахови акари, плесен, мана и мъх от домашни животни.
Известно е, че такива форми на ринити се лекуват с медикаменти, като стероидни противовъзпалителни средства (агенти). Триамцинолон ацетонидът е пример за широко използвано стероидно противовъзпалително средство. Такова средство, по принцип, се използва чрез пулверизиране (впръскване) в носните ходове на болния, където то се отлага върху мукозните повърхности, които покриват носните кухини. При това положение, лекарството проявява фармакологичното си действие, като осъществява контакт с телесните тъкани и взаимодейства със стероидни рецептори.
За да се постигне максимална ефективност, фармацевтичният състав, съдържащ гореспоменатия тип лекарство, трябва да притежава комбинация от свойства. Така например, характерът на фармацевтичния състав, съдържащ лекарството, трябва да бъде такъв, че лекарството да достига лесно до всички части на носните кухини (атакуваните тъкани), където то реализира фармакологичното си действие. Освен това, лекарството трябва да бъде в контакт с атакуваните тъкани за сравнително дълъг период от време. Колкото по-дълго лекарството остава в контакт с атакуваните тъкани, толкова по-голяма е възможността то да осъществи действието си. За да бъде в контакт с атакуваните тъкани, лекарството трябва да е в състояние да издържа на тези сили в носните ходове, които способстват отстраняването на частици от носа. За такива сили, известни като „мукоциларно почистване”, се счита, че са изключително ефикасни за бързо отстраняване на попаднали частици от носа, например, за 10-30 min от момента на попадане на частиците в носа.
Към други необходими характеристики на фармацевтичния състав се отнасят изискванията той да не съдържа ингредиенти, причиняващи дискомфорт на потребителя, да има необходимата стабилност и продължителност на съхранение на склад, да не включва съставки, които са вредни за околната среда, например такива, намаляващи съдържанието на озон.
Изобретението се отнася до фармацевтичен състав на водна основа, който притежава комбинация от свойства, правещи го особено ефикасен и подходящ за облекчаване на ненормалните физиологични състояния, които могат да бъдат лекувани чрез нанасяне на състава върху мукозната повърхност, покриваща носните проходи.
Предшестващо състояние на техниката
В следващите патенти са описани фармацевтични състави, съдържащи различни типове лекарства, включително лекарства, които спомагат за лечение на неестествено физиологично състояние чрез присъствието си върху мукозните повърхности на носните кухини. Такива патенти са US 3 780 176, US 3 809 294, US 3 897 779, US 4 405 598, US 4 250 163, US 4 294 829, US 4 304 765, US 4 407 792,
US 4 432 964, US 4 443 440, US 4 478 818 и US 5 439 670.
Противно на съставите, описани в посочените патенти, фармацевтичният състав съгласно изобретението е на водна основа.
Техническа същност на изобретението
Изобретението се отнася до фармацевтичен състав на водна основа за лечение на ринити, характеризиращ се с това, че включва твърди частички на противовъзпалителен стероид в количество от около 0.001 до около 2 тегл. % по отношение теглото на състава, суспендиращо средство в количество около 1 до 5 тегл. % по отношение теглото на състава и в даден случай добавки като диспергатор, антиоксидант, противомикробно средство, стабилизатор, хелатиращо и изоосмотично средство.
В предпочитана форма на изпълнение противовъзпалителният стероид е триамцинолон ацетонид, дексаметазон и преднизолон и най-вече триамцинолон ацетонид. В предпочитана форма на изпълнение съставът съгласно изобретението е без мирис и включва кватернерно амониево съединение, за предпочитане безалкониев хлорид и хелатиращо средство, за предпочитане двунатриев етилендиаминтетраацетат (EDTA).
Друг аспект на изобретението е използването на състава като лекарствено средство за лечение на ринити. Това може да се осъществи, като доза от водния фармацевтичен състав, съдържащ твърдите частички от противовъзпалителното лекарство, се пулверизира и нанесе във всяка от носните кухини. Включеното в състава суспендиращо средство поддържа частичките равномерно диспергирани в състава и придава на състава тиксотропни свойства, така че фармацевтично ефективни количества от лекарството се отлагат най-малко върху всяка от мукозните повърхности на предните области от носа, фронталния синус и максиларните синуси и върху всяка от мукозните повърхности, която лежи върху спиралните кости на носа, покриващи раковините и такива, че част от количеството да се задържи върху всяка от мукозните повърхности най-малко около 1 h.
В предпочитан вариант, съставът се прилага към носните кухини чрез пулверизиране (впръскване), като се използва помпа с предварително сгъстяване.
Друг аспект на изобретението се отнася до метод за получаване на воден фармацевтичен състав, съдържащ лекарство под формата на твърди частици, диспергатор за умокряне на частиците и суспендиращ агент за поддържане на частиците, в по-голямата им част, равномерно диспергирани в състава и за придаване на състава на тиксотропни свойства. Този метод включва: (А) получаване на воден разтвор на диспергатора и смесване на разтвора с твърдите частици, при което се получава суспензия на частиците; (Б) добавяне на суспендиращия агент към воден кисел разтвор, като се получава тиксотропна суспензия; и (В) смесване на всяка от суспензиите чрез въвеждане на една от суспензиите в долната част на другата суспензия.
В предпочитан вариант, суспензията на твърдите частици на лекарството се въвежда в долната част на тиксотропната суспензия.
Изобретението осигурява редица и важни предимства при лечението на състояние, което включва прилагане на лекарство към повърхността на мукозата, покриваща носните кухини. Както ще стане ясно от примерите в описанието, изобретението се отнася и до средство, осигуряващо лесен достъп на лекарството до много от участъците на носните кухини, където то изпълнява фармакологичната си функция. Съгласно изобретението, лекарството остава в контакт с атакуваните тъкани за сравнително дълъг период от време, като например, най-малко около 1 h и дори 2 или повече часа. Освен това, съставът съгласно изобретението може да се формулира така, че ингредиенти, причиняващи дискомфорт на потребителя, да отсъстват, съставът да има задоволителна стабилност и продължителност на съхранение, например една или две години, и да не включва компоненти, за които се счита, че увреждат околната среда.
Описание на фигурите
Фигура 1 е изглед при напречен разрез на помпа с предварително сгъстяване, която е показана в изходно положение и която може да се използва при прилагане на състава съгласно изобретението към носните кухини.
Фигура 2 е изглед при напречен разрез на помпата от фигура 1, показана в работно положение.
Подробно описание на изобретението
Съставът на водна база съгласно изобретението съдържа лекарство под формата на твърди частици и други фармацевтично приемливи ингредиенти, т.е., вещества, които са съвместими с лекарството, които не са токсични за организма при употреба и при които е избегнато или е сведено до минимум тъканното раздразнение. Както ще стане ясно от описанието, което следва, в състава на водна основа съгласно изобретението не е необходимо да се използва препелент, който е задължителен ингредиент в аерозолните продукти.
В състава водата присъства в значително количество. В повечето случаи, тя се съдържа в него над 85 тегл.% и най-често над 90 тегл.%.
Лекарството, което се използва за целите на настоящето изобретение, е подходящо за лечение на неестествено физиологично състояние, когато се намира върху мукозните повърхности на носните кухини. Примери за такова лекарство са стероидни и нестероидни противовъзпалителни средства, бета агонисти и бронходилатори. Такова лекарство води до облекчение на симптомите в носа, причинени от възпаление на горните дихателни пътища и алергични ринити.
Предполага се, че лекарството, което би се използвало най-често за целите на настоящето изобретение, е противовъзпалителен стероид, такъв, като клометазон, дексаметазон, флутиказон, преднизолон и триамцинолон ацетонид. Тези стероидни съединения са сравнително силно действащи лекарства, които, ако се прилагат местно, са много ефикасни и с ограничено системно действие. За целите на настоящето изобретение предпочитаното лекарство е триамцинолон ацетонидът.
Лекарство като триамцинолон ацетонидът е по същество неразтворимо във вода и хидрофобно. Когато се използва съгласно изобретението, такова лекарство присъства в състава под формата на твърди частици, които са диспергирани във водната фаза на състава. Размерът на частиците е такъв, че да позволява равномерно диспергиране на лекарството в състава. За тази цел, размерът на частиците не трябва да бъде по-голям от около 50 μ. За предпочитане, средният размер на частиците е от около 1 до около 20 μ.
Лекарството се съдържа в състава във фармацевтично ефективна концентрация. Тази концентрация ще варира в зависимост от вида на използваното конкретно лекарство или на използваната смес от лекарства, болестното състояние и особеностите на индивида, подлежащ на лечение. Като указание се препоръчва съдържанието на лекарството в състава да е от около 0.001 до около 2, за предпочитане от около 0.01 до около 0.2 тегл.%.
Съставът съгласно изобретението съдържа и фармацевтично приемлив пълнител, който има значение за образуване на тиксотропна суспензия на твърдите частици на лекарството, съдържащо се в състава. Количеството на пълнителя е такова, че поддържа частиците на лекарството суспендирани в състава, когато той не се използва, както и при впръскването му в носната кухина, а също и при отлагането на състава върху мукозните повърхности на носните кухини. Тиксотропният характер на състава в покой (когато не е подложен на разклащане) може да се опише като гел, в който частиците на лекарството са диспергирани и суспендирани до голяма степен равномерно. Вискозитетът на състава в покой е сравнително висок, например, от около 400 до около 1000 ср. Тъй като съставът се подлага на сили на срязване, например, след като е подложен на силите, участващи в разбъркването преди пръскане, вискозитетът на състава се понижава (например, до около 50 до 200 ср) и той изтича лесно през разпръскващото приспособление, като излиза под формата на фина струйка, която преминава и се отлага върху мукозните повърхности поне на следните части от носа: предните области на носа (фронталните носни кухини); фронталния синус; максиларните синуси; и спиралните кости, които покриват раковините на носните кухини. Или тиксотропният състав е такъв, който съдържа свободно изтичаща течност, а под формата на спрей - фина мъгла, която се насочва и отлага върху желаната мукоза (слизеста обвивка). Когато е отложен или е в ненапрегната форма, съставът повишава вискозитета си и придобива гелообразната си форма, която включва суспендирани в нея частици на лекарството и която се запазва при почистване на носните ходове посредством съществуващите мукоциларни сили в носните кухини. Опити показват, че количеството на отложения състав се запазва върху мукозните повърхности сравнително дълъг период от време, например, поне 1 h и дори 2 или повече часа.
За удобство, вискозитетът на състава в покой се нарича „вискозитет при покой”, а вискозитетът на състава, след разклащане се нарича „вискозитет при срязване”. Както се споменава по-горе, вискозитетът на състава при покой трябва да бъде достатъчно висок, за да се поддържат частиците на лекарството в поголямата си част равномерно диспергирани в състава и за да се задържи съставът дълго време върху мукозните повърхности, върху които е отложен в носните кухини, т.е., съставът да устои на отстраняването му от мукоциларните сили, действащи в носните кухини. Вискозитетът при срязване на състава е достатъчно нисък, за да позволи на състава да изтече свободно през помпената дюза и да се разпръсне като фина мъгла.
Могат да се определят подходящите стойности за вискозитета при покой и за вискозитета при срязване за определен състав, като се има пред вид и конкретното средство, което се използва за прилагане на състава към носните кухини. Като примерни стойности се препоръчва вискозитет при покой от около 400 ср до около 800 ср за състав, съдържащ противовъзпалителен стероид, като например, триамцинолон ацетонид. За такъв състав се препоръчва вискозитет при срязване от около 50 до около 200 ср. Вискозитетът се измерва, като се използва вискозиметър на Brookfield Synchro-Letric (модел LVT). Вискозитетът се измерва при 20°С. Вискозитетът при покой се измерва след разбъркване при 30 об/min в продължение на 30 s. Вискозитетът при срязване се измерва при разбъркване при 30 об/min в продължение на 30 s след разбъркване върху буталнодействащ вибратор на Burrel при гранична скорост в продължение на 5 min.
Може да се използва всеки фармацевтично приемлив материал, който е в състояние да поддържа твърдите частици на лекарството диспергирани, в по-голямата си част, равномерно в състава и да придава на състава желаните тиксотропни свойства. Такъв материал се нарича „суспендиращ агент”. Примери за суспендиращи агенти са карбоксиметилцелу лоза, вигум, трагант, бентонит, метилцелулоза и полиетиленгликоли. Предпочитаният суспендиращ агент е смес от микрокристална целулоза и карбоксиметилцелулоза, като количеството на първата е по-голямо, за предпочитане от 85 до 95 тегл.%, а количеството на втората целулоза е от 5 до 15 тегл.% в сместа.
Количеството на суспендиращия агент в състава варира, в зависимост от вида на конкретното лекарство и използваното количество, от вида на използвания конкретен суспендиращ агент, от характера и количествата на останалите ингредиенти, включени в състава и от желаните конкретни стойности за вискозитета. Счита се, че най-широко използваните състави ще съдържат около 1 до около 5 тегл.% суспендиращ агент.
Фармацевтичният състав съгласно изобретението включва, за предпочитане, други ингредиенти, които придават желаните свойства на състава.
Състав, който съдържа хидрофобно лекарство, за предпочитане включва фармацевтично приемлив диспергиращ агент (диспергатор), чиито функции са да умокри лекарствените частици, за да се улесни диспергирането им във водната фаза на състава. Количеството на диспергатора трябва да бъде достатъчно, за да умокри хидрофобните частици на лекарството за кратко време, например, за около 5 до 60 min, като водната дисперсия на частиците се разбърква с обичайно съоръжение за разбъркване. Предпочита се да се използва такова количество от диспергатора, което не води до разпенване на дисперсията по време на разбъркването й. Препоръчва се количеството на диспергатора да бъде от около 0.001 до около 0.01 тегл.% от състава.
Може да се използва всеки диспергатор, който е ефективен за умокряне на частиците и който е фармацевтично приемлив. Примери за подходящи диспергатори са: мастни алкохоли, естери и етери, включително, например, такива, които са търговски продукти, като Pluronic, Tergitol, Span и Tween. Предпочита се използването на хидрофилно, нейоногенно повърхностноактивно вещество. Отлични резултати се получават, когато се използва полиоксиетиленсорбитан моноолеат, който се продава като Polysorbate 80.
Известно е, че различни лекарства от този тип, който може да се използва в състава съгласно изобретението, са склонни към разграждане в присъствието на вода в резултат на окисление. Това може да бъде предотвратено или спряно с използването на антиоксидант. Като примери за фармацевтично приемливи антиоксиданти, които могат да се използват в състава, се посочват: аскорбинова киселина, натриев аскорбат, натриев бисулфит, натриев тиосулфат, 8-хидроксихинолин и N-ацетилцистерин. Препоръчва се съставът да включва от около 0.001 до около 0.01 тегл.% антиоксидант.
Освен това, от гледна точка на стабилността, съставът трябва да бъде защитен от микробно замърсяване и развитие. Примери за фармацевтично приемливи антимикробни агенти, които могат да се използват в състава, са: кватернерни амониеви съединения, като например, бензалкониев хлорид, бензетониев хлорид, цетримид и цетилпиридинов хлорид; живачни агенти, като например, фенилживачен(П) нитрат, фенилживачен(П) ацетат и тимерозал; алкохолни агенти, като например, хлоробутанол, фенилетилов алкохол и бензилов алкохол; антибактериални естери, като например, естери на пара-хидроксибензоена киселина; и други антимикробни агенти, като хлорхексидин, хлорокрезол и полимиксин. Препоръчва се количеството на антимикробния агент в състава да бъде от около 0.001 до около 1 тегл.%.
Както е посочено по-горе, един аспект на изобретението се отнася до състав, който е без мирис и който съдържа смес от стабилизатори, действаща като антиоксидант и като антимикробен агент. Сместа съдържа кватернерно амониево съединение, което притежава антимикробни свойства и вещество, което по принцип се счита като хелатиращ агент. Използването в състава на тази комбинация от материали, заедно с лекарството, което е, например триамцинолон ацетонид, води до получаване на много стабилен състав, който е устойчив на окислително разграждане и на развитие на бактерии и други подобни. В предпочитана форма на изпълнение, сместа съдържа бензалкониев хлорид и динатриев етилендиаминтетраацетат.
Съставът без мирис, по принцип, съдържа от около 0.004 до около 0.02 тегл.% кватернерно амониево съединение и от около 0.01 до около 0.5 тегл.% хелатиращ агент. Благодарение на използването на споменатата смес от съединения, не е необходимо да се включва в състава вещество, което е антиоксидант.
За предпочитане, съставът съгласно изобретението включва изоосмотичен агент, с чието действие се предотвратява дразненето на носната мукоза от състава. Безводна форма на декстроза е предпочитаният изоосмотичен агент. Примери за други фармацевтично приемливи изоосмотични агенти, които могат да се използват, са: натриев хлорид, декстроза и калциев хлорид. Препоръчва се количеството на изоосмотичния агент в състава да бъде до около 5 тегл.%.
pH на състава ще варира в зависимост от вида на използваното конкретно лекарство и като се имат пред вид биологичното приемане и стабилността на лекарството. Обикновено, pH на състава е в границите от около
4.5 до около 7.5. Предпочитаната стойност на pH за състав, който съдържа триамцинолон ацетонид, е от около 4.5 до около 6, като е най-добре тя да е около 5. Примери за фармацевтично приемливи вещества, които могат да се използват за регулиране на стойностите на pH на състава, са солна киселина и натриев хидроксид.
Съставът съгласно изобретението може да се получи по всеки подходящ за целта начин. Съгласно предпочитан вариант, се получава водна суспензия на твърдите частици на лекарството и диспергатора и тя се смесва с водна суспензия, съдържаща суспендиращия агент. Първата, за предпочитане, се приготвя чрез добавяне на лекарството към воден разтвор на диспергатора и добро разбъркване. Втората суспензия се получава чрез подкиселяване на водата (pH около 4.7 до около 5.3) преди добавянето на суспендиращия агент. Съгласно особено оптимален вариант, към водната суспензия на лекарството се добавя воден разтвор на кватернерното съединение (антимикробен агент), а останалите ингредиенти (като например, изоосмотичен агент, антиоксидант или хелатиращ агент) се добавят към тиксотропната суспензия. Всяка от гореспоменатите изходни дозирани суспензии на състава се разбърква добре преди смесване. Предпочитан начин за смесване на тези изходни суспензии за получаване на състава е чрез въвеждане на една от суспензиите, за предпочитане на суспензията с лекарството, в долната част на другата суспензия, като например, чрез възходящо нагнетяване с помпа на едната изходна суспензия през другата суспензия. Съставът, съдържащ смесените изходни суспензии, се разбърква добре. Използването на предпочитания метод за получаване осигурява производителен и ефективен начин за формулиране на състав, в който твърдите частици на лекарството са в по-голямата си част равномерно диспергирани в него, като същевременно се отстраняват проблемите, които обикновено са свързани с получаването на фармацевтични състави на водна основа, като например, прекадено разпенване и неравномерно диспергиране на частиците. Количеството лекарство, приложено към всеки от носните ходове, ще варира в зависимост от вида на конкретното използвано лекарство, характера на третираното състояние и особеностите на лекувания индивид. Само като указание се препоръчва единичната приложена доза към носните кухини да съдържа от около 200 до около 450 pg лекарство или по-малко, както е дадено по-долу. При непрекъсната употреба на състава, потребителят може да определи, че необходимата дневна доза за ефикасно облекчение, може да се редуцира, например, от около 100 до около 225 pg лекарство за една носна кухина.
Предимството, което осигурява използването на предпочитаната форма на състава съгласно изобретението е, че съставът може да се прилага ефикасно веднъж дневно. При доза, прилагана един път дневно, се препоръчва количеството на лекарството, например, на триамцинолон ацетонида, приложено към една от ноздрите, да бъде от около 100 до около 220 pg, за предпочитане от около 100 до около 130 pg. В случай на непрекъсната употреба на предпочитаната форма на състава, потребителят може да определи, че дневната доза за ефикасно облекчение може да се намали, например, от около 55 до около 110 pg лекарство за всяка носна кухина.
Когато съставът се прилага на деца, които са под 12 години, се препоръчва дневната доза за една ноздра да бъде от около 100 до около 225 pg лекарство, а предпочитаната форма на състава, за която дневната доза за една ноздра е от около 50 до около 110 pg лекарство, може да се редуцира от около 30 до около 55 pg за една ноздра при непрекъсната употреба на лекарството.
Предпочитаният начин за прилагане на фармацевтичния състав съгласно изобретението към носните ходове е чрез използване на помпа с предварително сгъстяване. Предпочитана помпа с предварително сгъстяване е модел VP7, произведена от Valois SA, Франция и продавана в САЩ от Valois, USA, 15 Valley Drive, Greenwich. Connecticut 06831.
Както е показано на фигура 1, помпата с предварително сгъстяване 10 има тяло 12 и включва средство като резба 14 за свързване на помпата 10 със съда, съдържащ състава. Тялото 12 включва цилиндрична външна стена 16, оформяща куха тръба 18, входящ отвор 20, свързан с потапяща се тръба 22, през която течността постъпва в помпата 10 от съда (непоказан) и цилиндрична вътрешна стена 24, разположена между входящия отвор 20 на входящата тръба 22 и външната стена 16.
Стебло 26 се простира от горната част на тялото 12 и има долна част 28, разположена в кухата тръба на тялото 18, плъзгащо свързана с външната стена 16, така че да образува хидравлично уплътнение. Централна тръба 30 в стеблотото свързва входящ отвор на стеблото 32 с изходящ отвор на стеблото 34, през който течността преминава дозирано към дюзата, за да произведе струя.
Затварящ клапан 36 е подвижно разположен в кухата тръба 18 между стеблото 26 и вътрешната стена 24. Затварящият клапан 36 има горна част 38, която блокира входящия отвор на стеблото 32, за да спре преминаването на течния поток, опорен пръстен 40 и камбановидна долна част 42, предназначена да се плъзга и затваря вътрешната стена на тялото 24, когато затварящият клапан се движи низходящо. Пружина 44 между дъното на тялото 12 и долната страна на горната част на затварящия клапан 38 поддържа горната част на затварящия клапан в такова положение, че да блокира и затвори входящия отвор на стеблото 32.
Помпата 10 работи както следва. В състояние на покой, (фиг. 1), горната част на затварящия клапан 38 затваря входящия отвор на стеблото 32, като спира течния поток. Дозиращата камера 46 е запълнена със състава. Вижда се, че обемът на дозиращата камера 46 е определен от външната стена на тялото 16, вътрешната стена на тялото 24, затварящия клапан 36 и стеблото 26. Дозиращият обем се контролира от размерите на тези различни елементи, ограничаващи дозиращата камера 46.
Действието на пръста на потребителя, натискащ стеблото 26, принуждава стеблото 26 и затварящия клапан 36 да се задвижат низходящо. Както се вижда от фигура 2, дозиращата камера 46 се затваря от долната част 42 на затварящия клапан, която затваря вътрешната стена на тялото 24. Фигура 2 показва странична разпръсквателна (пулверизираща) дюза, като е разбираемо, че това е само с илюстративна цел и че други форми също могат да бъдат използвани, например горна разпръсквателна дюза. Допълнително налягане води до повишаване на хидравличното налягане в състава, който е изолиран в дозиращата камера 46, в сравнение с налягането на състава във вътрешната стена на тялото 24. Тъй като течността е по принцип несвиваема, повишеното хидравлично налягане на състава в дозиращата камера 46 създава резултираща низходяща сила върху затварящия клапан 36. Когато тази низходяща сила стане по-голяма от подемната сила, действаща върху затварящия клапан 36, така както от пружината 44, затварящият клапан се придвижва надолу от стеблото 26, за да отвори входящия отвор на стеблото 32 и да даде възможност на течния състав да премине от дозиращата камера 46 към изходящия отвор на стеблото 34, за да произведе струя.
След като се получи струя, когато действието на пръста на потребителя освободи стеблото, пружината 44 връща затварящия клапан 36 да блокира и затвори входящия отвор 32 и да го върне към положение на покой. Това движение създава вакуум, който изтегля състава в дозиращата камера 46 през входящия отвор на тялото 20 на входящата тръба 22 за следващата доза.
Помпата с предварително сгъстяване осигурява по-добро разпръскване в сравнение с обичайните помпи. При нормален режим на работа, помпата с предварително сгъстяване подава пълна доза от състава. Както вече беше описано, съставът ще се пулверизира, когато хидравличното му налягане достигне „гранично” налягане в помпата, достатъчно, за да освободи затварящият клапан 36 входящия отвор на стеблото 32. След като затварящият клапан 36 освободи входящия отвор на стеблото 32, хидравличното налягане, осъществено от пръста на потребителя, принуждава предварително определеното количество от състава във входящия отвор на стеблото 32 да се пулверизира. Следователно, не се освобождава струя преди да се достигне граничното налягане и когато то се достигне, се освобождава пълната (цялата) доза. С традиционните помпи може да се освободи количество, което е по-малко от пълната доза, ако не се приложи достатъчно сила или, ако тази сила не се приложи правилно. С помпата с предварително сгъстяване е изключително трудно да се освободи по-малко количество от пълната доза, когато помпата работи нормално.
Друго предимство на помпата с предварително сгъстяване е, че пулверизирането на струята е гарантирано. При традиционните помпи, може да не се подаде достатъчно налягане от потребителя, за да се пулверизира както трябва струята. Помпата с предварително сгъстяване, обаче, не освобождава състава преди да се достигне граничното налягане, което е изчислено, че е достатъчно за пулверизиране.
Освен това, действието на помпата с предварително сгъстяване е по-малко зависимо от потребителя. Тъй като тя не пръска, докато не се достигне граничното налягане, степента и методът на приложеното усилие от потребителя влияят по-малко върху струята.
Примерни изпълнения
Следващите примери илюстрират изобретението.
Пример 1.
По-долу е описан предпочитан фармацевтичен състав съгласно изобретението.
Компонент | тегл.% | количество. |
триамцинолон ацетонид, USP | 0.055 | 9.075 |
микронизиран за локално приложение (ТАА) | ||
смес от микрокристална це- | 2.0 | 330.00 |
лулоза и натриева карбокси-метилцелулоза, NF | ||
Polysorbate 80, повърхност- | 0.004 | 0.66 |
ноактивно вещество, NF | ||
двунатриев етилендиаминтет- | 0.05 | 8.25 |
раацетат, USP | ||
разтвор на бензалкониев хло- | 0.03 | 4.95 |
рид (BzCl), 50 тегл.% BzCl, NF | ||
декстроза (безводна), USP | 5.0 | 825.00 |
пречистена вода, USP | 92.86 | 15,322 |
разредена солна киселина, NF | * | * |
0.1 N разтвор на NaOH | * | * |
Общо тегло | 16.5 g |
♦използва се за регулиране на pH (NF - държавна фармакопея)
Съставът се получава като се използват 25 в метода два съда за смесване на отделните ингредиенти, изброени по-горе. Голяма партида от състава се получава по начина, описан по-долу. От тази голяма доза се отделят 16.5 g, за да се напълни бутилката (флакона) за пул- 30 веризиране, както е описано по-долу.
Към казан от неръждаема стомана, снабден с миксер с променлива (регулируема) скорост на въртене, с бъркалка с променлива скорост и диспергатор с постоянна скорост, се до- 35 бавят около 500 kg пречистена вода. Към водата се добавят около 0.4125 kg двунатриев етилендиаминтетраацетат (оттук нататък, даден със съкращението „EDTA”) и 41.25 kg декстроза. Изброените ингредиенти се смесват в про- 4Q дължение на 25 min, диспергаторът и бъркалката се спират и се включва миксерът с променлива скорост на въртене. Към разтвора на EDTA и декстрозата се добавят около 0.6 kg разреден разтвор на солна киселина (НС1). 45 Диспергаторът се пуска отново, след което се добавя около 16.5 kg смес от микрокристална целулоза и натриева карбоксиметилцелулоза към подкиселения разтвор на EDTA/декстроза. Получената суспензия се хомогенизира 59 чрез непрекъснато разбъркване в продължение на 10 min. Всички смесители се спират, за да се остърже казанът. Хомогенизирането продължава, като се използват миксерът с променлива скорост на въртене и диспергаторът в продължение на около 15 min.
Към втори казан от неръждаема стомана, снабден с диспергатор с постоянна скорост и миксер с постоянна скорост, се добавят около 250 kg пречистена вода. Пускат се диспергаторът и миксерът, след което се добавят около 0.033 kg Polysorbate 80 (умокрящ агент). След 10 min разбъркване, около 1 1 разтвор се извежда. При непрекъснато разбъркване, към казана, съдържащ разтвореното повърхностноактивно вещество, се добавят около 0.45375 kg триамцинолон ацетонид (ТАА). Съдът с ТАА се промива с изведения разтвор на повърхностноактивното вещество и промивните води се добавят към казана. Суспензията на ТАА се хомогенизира в продължение на около 25 min, като се използват диспергаторът и миксерът. Диспергаторът се спира и се добавят около 0.2475 kg разтвор на бензалкониев хлорид (BzCl), които се разтварят в получената дисперсия на ТАА. Дисперсията на ТАА се прехвърля в „тиксотропната” част от състава чрез изпомпването й (на дисперсията) през изходни отвори на дъното на двата казана. Казанът с ТАА се промива с около 10 kg пречисте9 на вода и промивната вода се добавя към състава, съдържащ смесените дисперсия на ТАА и тиксотропната част.
След това се определя pH на получения състав. В предпочитаните изпълнения съгласно изобретението се цели постигане на pH в границите от 4.7-5.3. При необходимост, pH се регулира чрез добавяне, за предпочитане, на: 1) разредена солна киселина, NF, която се разрежда по-нататък с пречистена вода (20 части вода : 1 част разредена солна киселина, NF); или 2) 0.1 N разтвор на натриев хидроксид (получен чрез разтваряне на 4 g натриев хидроксид, NF, в пречистена вода и разреждане до 1000 ml). Измерва се количеството на добавения разтвор на солна киселина или натриев хидроксид и от 4.5 kg пречистена вода се извежда количество, равно на измереното. След като се отдели това количество, останалата вода се добавя към състава, следвано от хомогенизиране с помощта на диспергатора в продължение на около 2 min.
След това съставът се прехвърля в казан, снабден с миксер с постоянна скорост. Миксерът се наглася на 6 об/min и съставът се разбърква до пълно смесване. Съставът има pH около 4.8 и в покой (ненапрегнат - когато не е подложен на сили на срязване) съдържа гелообразна суспензия. Частиците на ТАА са равномерно диспергирани в състава.
Порция от 16.5 g от състава се добавя в 20-милилитроваНОРЕ облодънна бутилка. Преди да се напълни бутилката, около 0.2 и филтруван сгъстен въздух се подава в бутилката. Бутилката се затваря с дозираща помпа. Дозиращата помпа е Valois VP7/100S с потопена тръба, задвижващ механизъм и защитен стягащ пръстен.
Пример 2.
Друг състав в обхвата на изобретението се получава, като се използват методът и ингредиентите, описани в пример 1, но със следните изменения. В първия споменат казан EDTA, декстрозата и водата се разбъркват 10 min, отмерени от момента, в който се добавят EDTA и декстрозата към водата. Около 0.53 kg разредена солна киселина, NF, се добавя към разтвора на EDTA и декстрозата, намиращ се в казана.
Получаването на частта, съдържаща ТАА, от състава и прехвърлянето й към „тиксотропната” част на състава се осъществява, както е описано в пример 1. По време на етапа на регулиране на pH, който се осъществява след прехвърлянето на частта, съдържаща ТАА към „тиксотропната” част, количеството на добавения разтвор на солна киселина или на натриев хидроксид се измерва и еквивалентно количество се отделя от 4.57 kg пречистена вода. След отстраняване на отделеното количество, останалата вода се добавя към състава, след което се хомогенизира с помощта на диспергатора в продължение на приблизително 2 min. pH на състава е около 5. Частиците ТАА се диспергират равномерно в състава. Операцията по запълване на бутилката е същата, както е описана в пример 1.
Следва описание на примери за начина на приложение на състава съгласно изобретението.
Състави като тези, описани в примери 1 и 2, могат да се инхалират в носа,за да се лекуват ефикасно симптоми на алергични ринити. Както е описано в примери 1 и 2, всеки от съставите се разфасова в пулверизираща бутилка с дозираща помпа, която съдържа около 16.5 g от състава.
Доза от състава може да се приложи към болен човек чрез пулверизиране на състава във всяка от носните кухини на болния. За да се приложи една доза, дозиращата помпа с предварително сгъстяване (Valois VP7/ 100S) се поставя в ноздрата на болния и след това се задейства от него, което води до пулверизиране в носната кухина. След началното зареждане, при всяко задействане на помпата се подават от задвижващия механизъм в носа около 100 mg състав, съдържащ около 55 pg ТАА. От всяка бутилка, съдържаща състава, могат да се получат най-малко 120 измерени дози. За примерните състави, най-ниската препоръчителна доза за прилагане един път дневно при възрастни и при деца на и над 12 години е около 220 pg ТАА, което е еквивалентно на две впръсквания във всяка ноздра. Когато съставът се използва непрекъснато, това трябва да се има пред вид и да се намали дневната доза до около 110 pg ТАА (около 55 pg за ноздра).
Състав, включващ рецептурата, дадена в примери 1 и 2, се прилага към двама болни доброволци. След прилагане, болните се изследват с позитронна емисионна томография, за да се определи: 1) изразходваното време, за което максимална доза от лекарството ТА А (оттук нататък само ТАА) достига до различни значими области в носната кухина и 2) количеството ТАА, отложено върху значимите области, в продължение на 2 h. За целите на изследването, обемът на челната област се разделя на 104 отделни области, представляващи интерес (значими области). В тези значими области са включени следните атакувани места: фронталните кухини, фронталния синус, максиларните синуси, горната раковина и долната раковина. Резултатите от изследването показват бързо разпределение на лекарството ТАА в атакуваните области от носа.
За един от доброволците максималното количество ТАА, което влиза в контакт с областите на раковината, е около 65% от общата доза, подадена към носа и това се установява около 45 s след дозирането. Около 46% от общата доза осъществява контакт с долната раковина и около 19% от общата доза влиза в контакт с горната раковина. Количеството ТАА, което е в контакт с тъканите на раковината, намалява с времето, докато едно постоянно количество от около 3.4-4% от общата приложена доза остава в тъканите на раковината в края на периода от време. Максималното количество ТАА, което осъществява контакт с областта на фронталната кухина, е около 41 % и това се установява около 45 s след дозирането. Максималното количество ТАА, контактуващо с областта на фронталната кухина, бавно намалява с течение на времето, като се запазват постоянни нива от около 12% 2 h след дозирането. Въз основа на тази информация, фронталната кухина се счита като атакувана тъкан, докато отложеното количество се задържа като резервен или запасен източник на лекарството. Бавното мигриране на вискозния състав от обратната страна на тъканите на раковината чрез мукоциларното почистване предполага, че ТАА непрекъснато мокри атакуваните тъкани, по което се съди за ефикасността на предпочитаната доза, която се прилага веднъж дневно. Лекарството изглежда влиза както в максиларните, така и във фронталния синуси. От данните се разбира, че частиците на лекарството постъпват в синусите благодарение на турбулентен въздушен поток при инхалация на носа. Максималното отложено количество е приблизително 3.5 и 3.9% от дозата във фронталния и в максиларните синуси, респектив но, като това се установява около 30 s след дозирането. Данните показват, че ТАА се отстранява от фронталния синус за 1 h и че приблизително 1% от лекарството все още се намира в максиларните синуси през двата часа опитно време.
За другия доброволец, максималното количество от лекарството, което влиза в контакт с областите на раковината, е около 53% от общата доза, подадена към носа, като около 25% (от тях) се отнасят за горната раковина и около 75% се отнасят за долната раковина. Максималното количество ТАА, което влиза в контакт с областта на горната раковина, се установява около 25 s след дозирането, а за долната раковина - 3.5 min след дозирането. Тези данни навеждат на мисълта, че ТАА преминава в областта на раковината от областта на фронталната кухина. 2 h след прилагането, около 6-8% от приложената доза все още е в контакт с областите на раковината, като лекарството бавно се отстранява от това атакувано място.
Максималното количество ТАА, което осъществява контакт с фронталната кухина, е около 55% от общата доза, подадена към носа и това се установява около 30 s след дозирането. Лекарството напуска носната кухина бавно, като приблизително 22% от дозата все още остава след 2 h. Малък процент от приложената доза ТАА контактува с максиларните и с фронталния синуси. Максималното количество се отлага около 30 s след дозирането, като неговата стойност за фронталния синус е около 3.5%, а за максиларния синус е около 2%. Тези стойности се запазват сравнително постоянни, като приблизително 0.5 до 1% от дозата остават в синусите след 2 h.
Изследването включва също определяне на процента ТАА, оставащ върху атакуваните места 2 h след прилагане на лекарството към всеки от болните. Този процент се определя чрез разделяне на оставащото количество във всяка значима област на общото оставащо количество в 104-те значими области. Резултатите от това изследване показват, че повече от 85% от дозата се отлагат директно върху атакуваните места, включително фронталната кухина, фронталния синус, максиларните синуси, горната и долна раковина.
За първия от дискутираните по-горе доброволци, резултатите показват, че около 47.9% от общото количество от лекарството ТАА остават отложени във фронталната кухина 2 h след прилагане на лекарството. Процентът на общото отложено количество в областта на долната раковина 2 h след прилагане (около 27.8%), заедно с отложеното количество в областта на горната раковина (около 8.6%), възлиза на около 36.4% от оставащото количество от приложената доза към основната атакувана област от носа. За 2 h, около 1.2% от дозата се отлага върху фронталния синус, докато 3% от дозата се отлагат в областта на максиларния синус. Като се сумират процентите на приложеното лекарство, оставащо върху атакуваните области 2 h след прилагане на лекарството, се установява, че около 88.5% от приложената доза са отложени директно върху атакуваните тъкани през изследвания период от 2 h.
За втория от споменатите по-горе доброволци, резултатите показват, че около 52.2% от приложената доза остават отложени във фронталната кухина 2 h след прилагане на лекарството. Около 23.5% от дозата (приложената) остават отложени върху долната раковина и около 6.9% от дозата остават отложени върху горната раковина. Общият процент на лекарството, оставащо отложено в областта на раковината, е около 30.4% от общата подадена доза. Този процент за фронталния синус и за максиларните синуси е, съответно, около 1.6% и около 1.4% от общата приложена доза. Като се сумират процентите на приложеното лекарство, оставащо върху атакуваните области 2 h след прилагане на лекарството, се установява, че около 85.6% от приложената доза са отложени директно върху атакуваните тъкани през изследвания период от 2 h.
Става ясно, че изобретението осигурява ефикасно и подобрено средство за облекчаване на нарушения в нормалното физиологично състояние на хора.
Claims (18)
- Патентни претенции1. Фармацевтичен състав на водна основа за лечение на ринити, характеризиращ се с това, че включва твърди частички на противовъзпалителен стероид в количество от около 0.001 до около 2% тегл. по отношение теглото на състава, суспендиращо средство в количество около 1 до 5% тегл. по отношение теглото на състава и в даден случай добавки като диспергатор, антиоксидант, противомикробно средство, стабилизатор, хелатиращо и изоосмотично средство.
- 2. Състав съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че противовъзпалителният стероид е подбран от групата дексаметазон, преднизолон и триамцинолон ацетонид.
- 3. Състав съгласно претенция 2, характеризиращ се с това, че противовъзпалителният стероид е триамцинолон ацетонид.
- 4. Състав съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че твърдите частички на противовъзпалителния стероид са с размери от около 1 до около 20 μ.
- 5. Състав съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че като противомикробно средство се включва кватернерно амониево съединение в количество около 0.004 до около 0.02% тегл. по отношение на състава и хелатиращо средство в количество около 0.01 до около 0.5% тегл. по отношение на състава.
- 6. Състав съгласно претенция 5, характеризиращ се с това, че кватернерното амониево съединение се състои главно от безалкониев хлорид, а хелатиращото средство се състои главно от динатриев етилендиаминтетраацетат.
- 7. Състав съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че като суспендиращо средство се използва смес от микрокристална целулоза и натриева карбоксиметилцелулоза.
- 8. Състав съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че включва най-малко около 85 тегл. % вода, около 0.001 до 2 тегл. % твърди частички на триамцинолон ацетонид, около 1 до 5 тегл. % суспендиращо средство, включващо смес от около 85 до 95 тегл. % микрокристална целулоза и около 5 до 15 тегл. % карбоксиметилцелулоза от суспендиращата смес, около 0.004 до около 0.02 тегл. % антимикробно кватернерно амониево съединение, около 0.01 до около 0.5 тегл. % хелатиращо средство и евентуално диспергатор и изоосмотично средство.
- 9. Състав съгласно претенция 8, характеризиращ се с това, че кватернерното амониево съединение е безалкониев хлорид и хелатиращото средство е динатриев етилендиаминтетраацетат.
- 10. Състав съгласно претенция 8, характеризиращ се с това, че съдържа диспергатор в количество около 0.001 до около 0.01 тегл. % по отношение на състава.
- 11. Състав съгласно претенция 10, характеризиращ се с това, че диспергаторът е полиоксиетиленсорбитан моноолеат (Polysorbate 80).
- 12. Състав съгласно претенция 8, характеризиращ се с това, че като изоосмотично средство съдържа декстроза.
- 13. Метод за получаване на фармацевтичен състав на водна основа съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че включва етапите: (а) суспендиране на твърдите частички на противовъзпалителния стероид във воден разтвор на диспергатора, (б) получаване на тиксотропна суспензия чрез прибавяне на суспендиращото средство към воден кисел разтвор и (в) смесване на двете суспензии чрез въвеждане на една от суспензиите в долната част на другата суспензия.
- 14. Метод съгласно претенция 13, характеризиращ се с това, че суспензията на противовъзпалителния стероид (а) се въвежда в долната част на тиксотропната суспензия (б).
- 15. Метод съгласно претенция 13, харак теризиращ се с това, че противовъзпалителният стероид е триамцинолон ацетонид.
- 16. Метод съгласно претенция 15, характеризиращ се с това, че преди смесването на суспензиите, в суспензията на противовъзпалителния стероид (а) се прибавя триамцинолон ацетонид, хидрофилен нейоногенен диспергатор и кватернерно амониево антимикробно средство, а в тиксотропната суспензия (б) се включва хелатиращо и изоосмотично средство.
- 17. Метод съгласно претенция 16, характеризиращ се с това, че антимикробното средство е главно бензалкониев хлорид, хелатиращото средство е главно динатриев етилендиаминтетраацетат и изоосмотичното средство е главно декстроза.
- 18. Използване на фармацевтичен състав на водна основа съгласно всяка от претенциите от 1 до 12 като лекарствено средство за лечение на ринити.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US08/678,465 US5976573A (en) | 1996-07-03 | 1996-07-03 | Aqueous-based pharmaceutical composition |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
BG103127A BG103127A (bg) | 1999-09-30 |
BG64585B1 true BG64585B1 (bg) | 2005-08-31 |
Family
ID=24722901
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
BG103127A BG64585B1 (bg) | 1996-07-03 | 1999-01-28 | Фармацевтичен състав на водна основа, метод за получаване и използването му |
Country Status (27)
Country | Link |
---|---|
US (8) | US5976573A (bg) |
EP (2) | EP1382330A1 (bg) |
JP (1) | JP2001501914A (bg) |
KR (1) | KR100383601B1 (bg) |
CN (1) | CN1235568C (bg) |
AP (1) | AP1045A (bg) |
AT (1) | ATE250432T1 (bg) |
AU (1) | AU737506C (bg) |
BG (1) | BG64585B1 (bg) |
BR (1) | BR9710115B1 (bg) |
CA (1) | CA2268927C (bg) |
CZ (1) | CZ299689B6 (bg) |
DE (1) | DE69725161T2 (bg) |
DK (1) | DK0938345T3 (bg) |
EA (1) | EA001406B1 (bg) |
ES (1) | ES2208931T3 (bg) |
HK (1) | HK1022652A1 (bg) |
HU (1) | HU227993B1 (bg) |
IL (1) | IL127611A0 (bg) |
NO (1) | NO318241B1 (bg) |
OA (1) | OA10950A (bg) |
PL (1) | PL194269B1 (bg) |
PT (1) | PT938345E (bg) |
SK (1) | SK284491B6 (bg) |
UA (1) | UA68337C2 (bg) |
WO (1) | WO1998000178A1 (bg) |
ZA (1) | ZA975947B (bg) |
Families Citing this family (98)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5976573A (en) * | 1996-07-03 | 1999-11-02 | Rorer Pharmaceutical Products Inc. | Aqueous-based pharmaceutical composition |
DE19653969A1 (de) * | 1996-12-20 | 1998-06-25 | Boehringer Ingelheim Kg | Neue wässrige Arzneimittelzubereitung zur Erzeugung treibgasfreier Aerosole |
US20030215396A1 (en) * | 1999-09-15 | 2003-11-20 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Method for the production of propellant gas-free aerosols from aqueous medicament preparations |
GB9701552D0 (en) * | 1997-01-25 | 1997-03-12 | Bristol Myers Squibb Co | Multi-dose wound gel |
US20030077229A1 (en) * | 1997-10-01 | 2003-04-24 | Dugger Harry A. | Buccal, polar and non-polar spray or capsule containing cardiovascular or renal drugs |
US20040136915A1 (en) * | 1997-10-01 | 2004-07-15 | Dugger Harry A. | Buccal, polar and non-polar spray containing atropine |
US20030077228A1 (en) * | 1997-10-01 | 2003-04-24 | Dugger Harry A. | Buccal, polar and non-polar spray or capsule containing drugs for treating endocrine disorders |
US20030190286A1 (en) * | 1997-10-01 | 2003-10-09 | Dugger Harry A. | Buccal, polar and non-polar spray or capsule containing drugs for treating allergies or asthma |
US20030082107A1 (en) * | 1997-10-01 | 2003-05-01 | Dugger Harry A. | Buccal, polar and non-polar spray or capsule containing drugs for treating an infectious disease or cancer |
US20030077227A1 (en) * | 1997-10-01 | 2003-04-24 | Dugger Harry A. | Buccal, polar and non-polar spray or capsule containing drugs for treating disorders of the central nervous system |
US20040141923A1 (en) * | 1997-10-01 | 2004-07-22 | Dugger Harry A. | Buccal, polar and non-polar spray containing alprazolam |
US20050180923A1 (en) * | 1997-10-01 | 2005-08-18 | Dugger Harry A.Iii | Buccal, polar and non-polar spray containing testosterone |
US20030095925A1 (en) * | 1997-10-01 | 2003-05-22 | Dugger Harry A. | Buccal, polar and non-polar spray or capsule containing drugs for treating metabolic disorders |
US20050163719A1 (en) * | 1997-10-01 | 2005-07-28 | Dugger Harry A.Iii | Buccal, polar and non-polar spray containing diazepam |
US20040136914A1 (en) * | 1997-10-01 | 2004-07-15 | Dugger Harry A. | Buccal, polar and non-polar spray containing ondansetron |
US20040136913A1 (en) * | 1997-10-01 | 2004-07-15 | Dugger Harry A. | Buccal, polar and non-polar spray containing sumatriptan |
US20050287075A1 (en) * | 1997-10-01 | 2005-12-29 | Dugger Harry A Iii | Buccal, polar and non-polar spray or capsule containing drugs for treating pain |
AU4894697A (en) * | 1997-10-01 | 1999-04-23 | Flemington Pharmaceutical Corporation | Buccal, polar and non-polar spray or capsule |
US20030095927A1 (en) * | 1997-10-01 | 2003-05-22 | Dugger Harry A. | Buccal, polar and non-polar spray or capsule containing drugs for treating muscular and skeletal disorders |
US7632517B2 (en) * | 1997-10-01 | 2009-12-15 | Novadel Pharma Inc. | Buccal, polar and non-polar spray containing zolpidem |
US20050002867A1 (en) * | 1997-10-01 | 2005-01-06 | Novadel Pharma Inc. | Buccal, polar and non-polar sprays containing propofol |
US20030185761A1 (en) * | 1997-10-01 | 2003-10-02 | Dugger Harry A. | Buccal, polar and non-polar spray or capsule containing drugs for treating pain |
US20030095926A1 (en) * | 1997-10-01 | 2003-05-22 | Dugger Harry A. | Buccal, polar and non-polar spray or capsule containing drugs for treating disorders of the gastrointestinal tract or urinary tract |
TWI243687B (en) * | 1998-04-21 | 2005-11-21 | Teijin Ltd | Pharmaceutical composition for application to mucosa |
US6576224B1 (en) * | 1999-07-06 | 2003-06-10 | Sinuspharma, Inc. | Aerosolized anti-infectives, anti-inflammatories, and decongestants for the treatment of sinusitis |
US20020061281A1 (en) * | 1999-07-06 | 2002-05-23 | Osbakken Robert S. | Aerosolized anti-infectives, anti-inflammatories, and decongestants for the treatment of sinusitis |
AR026073A1 (es) | 1999-10-20 | 2002-12-26 | Nycomed Gmbh | Composicion farmaceutica acuosa que contiene ciclesonida |
US6565832B1 (en) * | 2000-01-31 | 2003-05-20 | Schering-Plough Healthcare Products, Inc. | Spray composition with reduced dripping |
US20020013331A1 (en) | 2000-06-26 | 2002-01-31 | Williams Robert O. | Methods and compositions for treating pain of the mucous membrane |
US20030072717A1 (en) * | 2001-02-23 | 2003-04-17 | Vapotronics, Inc. | Inhalation device having an optimized air flow path |
CN1236831C (zh) * | 2001-05-21 | 2006-01-18 | 茵捷特数码浮质有限公司 | 用于经肺部途径递送蛋白质的组合物 |
BG65734B1 (bg) * | 2002-02-22 | 2009-09-30 | Био Терапютикс - Еоод | Течен мукоадхезивен фармацевтичен състав |
US6641799B2 (en) | 2002-04-03 | 2003-11-04 | Nos Spray, Inc. | Nasal spray for decongesting nasal passages |
GB2389530B (en) | 2002-06-14 | 2007-01-10 | Cipla Ltd | Pharmaceutical compositions |
EP1374856A1 (en) * | 2002-06-18 | 2004-01-02 | Impetus AG | Oily thixotropic nasal spray |
US20040023935A1 (en) * | 2002-08-02 | 2004-02-05 | Dey, L.P. | Inhalation compositions, methods of use thereof, and process for preparation of same |
US7714011B2 (en) * | 2002-09-13 | 2010-05-11 | Zicam, Llc | Compositions to reduce congestion and methods for application thereof to the nasal membrane |
AU2003291497B2 (en) * | 2002-11-12 | 2007-12-20 | Alcon, Inc. | The use of an anti-allergy agent and a steroid to treat allergic rhinitis |
US20040109826A1 (en) * | 2002-12-06 | 2004-06-10 | Dey, L.P. | Stabilized albuterol compositions and method of preparation thereof |
EP1583559B1 (en) * | 2003-01-13 | 2010-04-07 | The Procter & Gamble Company | Compositions for prevention and treatment of cold and influenza-like symptoms comprising select mucoadhesive polymers |
US9808471B2 (en) * | 2003-04-16 | 2017-11-07 | Mylan Specialty Lp | Nasal pharmaceutical formulations and methods of using the same |
US7811606B2 (en) * | 2003-04-16 | 2010-10-12 | Dey, L.P. | Nasal pharmaceutical formulations and methods of using the same |
US8912174B2 (en) | 2003-04-16 | 2014-12-16 | Mylan Pharmaceuticals Inc. | Formulations and methods for treating rhinosinusitis |
JP2007504123A (ja) * | 2003-08-29 | 2007-03-01 | ランバクシー ラボラトリーズ リミテッド | Iv型ホスホジエステラーゼの阻害剤 |
US20050058673A1 (en) * | 2003-09-09 | 2005-03-17 | 3M Innovative Properties Company | Antimicrobial compositions and methods |
US20070259874A1 (en) * | 2003-11-26 | 2007-11-08 | Palle Venkata P | Phosphodiesterase Inhibitors |
US20050153946A1 (en) * | 2003-12-24 | 2005-07-14 | Collegium Pharmaceuticals, Inc. | Temperature-stable formulations, and methods of development thereof |
US7361168B2 (en) * | 2004-04-21 | 2008-04-22 | Acclarent, Inc. | Implantable device and methods for delivering drugs and other substances to treat sinusitis and other disorders |
SE0401031D0 (sv) | 2004-04-22 | 2004-04-22 | Duocort Ab | A new glucocorticoid replacement therapy |
US8198326B2 (en) * | 2004-09-07 | 2012-06-12 | 3M Innovative Properties Company | Phenolic antiseptic compositions and methods of use |
US9028852B2 (en) * | 2004-09-07 | 2015-05-12 | 3M Innovative Properties Company | Cationic antiseptic compositions and methods of use |
US20060051384A1 (en) * | 2004-09-07 | 2006-03-09 | 3M Innovative Properties Company | Antiseptic compositions and methods of use |
US20060110328A1 (en) * | 2004-11-24 | 2006-05-25 | Cagle Gerald D | Method of delivering nasal spray |
ES2704482T3 (es) | 2004-11-24 | 2019-03-18 | Meda Pharmaceuticals Inc | Composiciones que comprenden azelastina y sus métodos de uso |
KR100666220B1 (ko) * | 2005-01-31 | 2007-01-09 | 영남대학교 산학협력단 | 구내염 치료용 분사제 조성물 |
US8476319B2 (en) * | 2005-03-10 | 2013-07-02 | 3M Innovative Properties Company | Methods of treating ear infections |
CN101175474B (zh) * | 2005-03-10 | 2011-09-07 | 3M创新有限公司 | 降低微生物污染的方法 |
US9826770B2 (en) * | 2005-03-10 | 2017-11-28 | 3M Innovative Properties Company | Antimicrobial compositions comprising esters of hydroxycarboxylic acids |
US20070059250A1 (en) * | 2005-09-12 | 2007-03-15 | Nawaz Ahmad | Sprayable personal lubricant |
US7851419B2 (en) * | 2005-09-12 | 2010-12-14 | Nawaz Ahmad | Substantially anhydrous sprayable personal lubricant |
WO2007031838A1 (en) | 2005-09-16 | 2007-03-22 | Ranbaxy Laboratories Limited | Substituted pyrazolo [3,4-b] pyridines as phosphodiesterase inhibitors |
WO2007045980A1 (en) * | 2005-10-19 | 2007-04-26 | Ranbaxy Laboratories Limited | Compositions of phosphodiesterase type iv inhibitors |
US20090221664A1 (en) | 2005-10-19 | 2009-09-03 | Abhijit Ray | Pharmaceutical compositions of muscarinic receptor antagonists |
US8497258B2 (en) * | 2005-11-12 | 2013-07-30 | The Regents Of The University Of California | Viscous budesonide for the treatment of inflammatory diseases of the gastrointestinal tract |
US8679545B2 (en) | 2005-11-12 | 2014-03-25 | The Regents Of The University Of California | Topical corticosteroids for the treatment of inflammatory diseases of the gastrointestinal tract |
US20070202186A1 (en) | 2006-02-22 | 2007-08-30 | Iscience Interventional Corporation | Apparatus and formulations for suprachoroidal drug delivery |
US20070231396A1 (en) * | 2006-03-29 | 2007-10-04 | Ray Charles D | Medication spray formulation |
WO2008035316A2 (en) * | 2006-09-22 | 2008-03-27 | Ranbaxy Laboratories Limited | Phosphodiesterase inhibitors |
US20110021473A1 (en) * | 2006-09-22 | 2011-01-27 | Ranbaxy Laboratories Limited | Inhibitors of phosphodiesterase type-iv |
EP2091324B1 (en) | 2006-10-27 | 2016-12-28 | 3M Innovative Properties Company | Antimicrobial compositions |
KR20080076667A (ko) * | 2007-02-15 | 2008-08-20 | 주식회사 중외제약 | 요변성 약학 조성물 |
US20080207659A1 (en) * | 2007-02-15 | 2008-08-28 | Asit Kumar Chakraborti | Inhibitors of phosphodiesterase type 4 |
US20110130403A1 (en) * | 2007-03-14 | 2011-06-02 | Ranbaxy Laboratories Limited | Pyrazolo [3, 4-b] pyridine derivatives as phosphodiesterase inhibitors |
MX2009009793A (es) | 2007-03-14 | 2009-10-16 | Ranbaxy Lab Ltd | Derivados de pirazolo (3,4-b) piridina como inhibidores de fosfodiesterasa. |
AU2008251370A1 (en) * | 2007-05-10 | 2008-11-20 | Novadel Pharma Inc. | Anti-insomnia compositions and methods |
EP2111861A1 (en) | 2008-04-21 | 2009-10-28 | Ranbaxy Laboratories Limited | Compositions of phosphodiesterase type IV inhibitors |
EP2364139A2 (en) | 2008-11-10 | 2011-09-14 | Life Science Nutrition AS | Ngna compositions and methods of use |
ES2563047T3 (es) | 2009-04-06 | 2016-03-10 | Joshua D. Levine | Método de tratamiento y prevención de enfermedades o dolencias relacionadas estimuladas o agravadas por vía neuroolfativa |
US10350233B2 (en) | 2009-04-06 | 2019-07-16 | Joshua D. Levine | Method of treating and preventing neuro-olfactory triggered or aggravated illnesses or related conditions |
US8894630B2 (en) * | 2009-11-13 | 2014-11-25 | The Invention Science Fund I, Llc | Device, system, and method for targeted delivery of anti-inflammatory medicaments to a mammalian subject |
US8439896B2 (en) * | 2009-11-13 | 2013-05-14 | The Invention Science Fund I, Llc | Device, system, and method for targeted delivery of anti-inflammatory medicaments to a mammalian subject |
US9078863B2 (en) * | 2009-11-13 | 2015-07-14 | The Invention Science Fund I, Llc | Device, system, and method for targeted delivery of anti-inflammatory medicaments to a mammalian subject |
US20120000941A1 (en) * | 2010-06-30 | 2012-01-05 | Inspire Pharmaceuticals, Inc. | Medicine dispenser |
JP5996544B2 (ja) | 2010-10-15 | 2016-09-21 | クリアサイド・バイオメディカル・インコーポレーテッドClearside Biomedical Incorporated | 眼球アクセス用装置 |
ES2626134T3 (es) * | 2011-01-04 | 2017-07-24 | Bausch & Lomb Incorporated | Composiciones de bepotastina |
FR2970180B1 (fr) | 2011-01-06 | 2013-08-02 | Substipharm Dev | Procede de preparation de suspensions aqueuses pharmaceutiques comprenant un medicament efficace dans le traitement des rhinites |
US9181185B2 (en) | 2011-10-31 | 2015-11-10 | Purdue Pharma L.P. | Heteroaryl compounds as sodium channel blockers |
CN104884049A (zh) | 2012-11-08 | 2015-09-02 | 克莱尔塞德生物医学股份有限公司 | 用于在人类受试者中治疗眼部疾病的方法和装置 |
MX2015015282A (es) | 2013-05-03 | 2016-02-26 | Clearside Biomedical Inc | Aparatos y metodos para inyeccion ocular. |
US10188550B2 (en) | 2013-06-03 | 2019-01-29 | Clearside Biomedical, Inc. | Apparatus and methods for drug delivery using multiple reservoirs |
US11123391B2 (en) * | 2015-08-04 | 2021-09-21 | Inqpharm Group Sdn Bhd | Nasal composition |
US20170121098A1 (en) * | 2015-11-02 | 2017-05-04 | American Sterilizer Company | Non-aspirating transport gel dispenser |
US10390901B2 (en) | 2016-02-10 | 2019-08-27 | Clearside Biomedical, Inc. | Ocular injection kit, packaging, and methods of use |
EP3452165A1 (en) | 2016-05-02 | 2019-03-13 | Clearside Biomedical, Inc. | Systems and methods for ocular drug delivery |
CN110177527B (zh) | 2016-08-12 | 2022-02-01 | 科尼尔赛德生物医学公司 | 用于调节药剂递送用针的插入深度的装置和方法 |
EP3694524A1 (en) | 2017-10-11 | 2020-08-19 | Lifescience AS | N-acetylneuraminic acid compositions and methods of use |
JP7164700B2 (ja) | 2018-09-11 | 2022-11-01 | リードバイオセラピューティクスリミテッド | 粘膜付着性分散ナノ粒子系およびその製造方法 |
CA3173633A1 (en) | 2020-04-01 | 2021-10-07 | Jan Remmereit | Sialic acid compositions for use in inhibiting and treating coronavirus infection |
Citations (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3780176A (en) * | 1971-10-05 | 1973-12-18 | American Cyanamid Co | Predominantly aqueous substituted triamcinolone compositions |
US3809294A (en) * | 1973-06-27 | 1974-05-07 | American Cyanamid Co | Dispensing lung contacting powdered medicaments |
US3897779A (en) * | 1973-06-27 | 1975-08-05 | American Cyanamid Co | Triamcinolone acetonide inhalation therapy |
US4250163A (en) * | 1979-03-05 | 1981-02-10 | Teijin Limited | Method and preparation for administration to the mucosa of the oral or nasal cavity |
US4294829A (en) * | 1979-07-31 | 1981-10-13 | Teijin Limited | Powdery pharmaceutical composition and powdery preparation for application to the nasal mucosa, and method for administration thereof |
US4304765A (en) * | 1980-10-14 | 1981-12-08 | Alza Corporation | Ocular insert housing steroid in two different therapeutic forms |
US4405598A (en) * | 1976-01-30 | 1983-09-20 | Fisons, Limited | Composition for treating asthma |
US4407792A (en) * | 1979-05-09 | 1983-10-04 | Alcon Laboratories, Inc. | Sustained release ophthalmic drug dosage |
Family Cites Families (49)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2156254A (en) * | 1937-10-29 | 1939-04-25 | Piedmont Dev Corp | Therapeutic composition |
US2186254A (en) * | 1939-03-31 | 1940-01-09 | Westinghouse Electric & Mfg Co | Multispeed motor control |
US3035984A (en) * | 1958-08-26 | 1962-05-22 | Wallace & Tiernan Inc | Dihydrocodeinone resin complex suspensions |
US3035064A (en) * | 1958-10-15 | 1962-05-15 | Roussel Uclaf | 18-11 lactone of 3-oxygenated 11beta-hydroxy-13, 17-seco-etiocholane-17, 18-dioic acid and its esters and processes for their production |
US3829794A (en) * | 1971-03-04 | 1974-08-13 | Lambda Electronics Corp | Circuit for reducing the direct current component of an alternating current output signal |
US4933168A (en) * | 1975-05-27 | 1990-06-12 | Syntex Pharmaceuticals International Limited | Stable, crystalline flunisolide |
US4280163A (en) * | 1979-03-05 | 1981-07-21 | Homexx International Corp. | Electronic lock |
JPS56138200A (en) * | 1980-02-15 | 1981-10-28 | Glaxo Group Ltd | Androstane carbothioate compound |
DE3046584C2 (de) * | 1980-12-11 | 1984-03-15 | Dr.-Ing. Rudolf Hell Gmbh, 2300 Kiel | Optisch-mechanischer Abtaster |
IT1194068B (it) * | 1981-05-20 | 1988-09-14 | Getters Spa | Linguetta di supporto perfezionata per dispositivi getter |
EP0073357A3 (en) | 1981-08-19 | 1984-02-22 | NESPAK S.p.A. Società Generale per L'Imballaggio | Assemblable and stackable crate of plastic material and apparatus for assembling same |
US4432964A (en) * | 1981-08-24 | 1984-02-21 | Alza Corporation | Topical composition containing steroid in two forms released independently from polymeric carrier |
US4443440A (en) * | 1982-08-30 | 1984-04-17 | The Upjohn Company | Amine containing ester prodrugs of corticosteroids |
US4427681A (en) * | 1982-09-16 | 1984-01-24 | Richardson-Vicks, Inc. | Thixotropic compositions easily convertible to pourable liquids |
US4478818A (en) * | 1982-12-27 | 1984-10-23 | Alza Corporation | Ocular preparation housing steroid in two different therapeutic forms |
FR2546407B1 (fr) * | 1983-05-24 | 1986-04-18 | Therapeutique Applic Sa | Medicament a activite anti-allergique pour administration locale a base d'acide n-acetyl(a,b)-aspartyl glutamique |
EP0187433B1 (en) * | 1983-08-01 | 1990-12-27 | Teijin Limited | Powdery pharmaceutical composition suitable for application to mucosa of oral or nasal cavity |
JPS6032714A (ja) * | 1983-08-01 | 1985-02-19 | Teijin Ltd | 鼻腔粘膜に適用するための安定化された粉末状薬学的組成物 |
US4782047A (en) * | 1986-05-22 | 1988-11-01 | Syntex Pharmaceuticals International Ltd. | Aqueous steroid formulations for nasal administration |
US4983595A (en) * | 1986-05-22 | 1991-01-08 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Aqueous steroid formulations for nasal administration |
ES2058129T3 (es) * | 1986-12-23 | 1994-11-01 | Fisons Plc | Composiciones farmaceuticas que comprenden una solucion acuosa de un derivado de piranoquinolina. |
US4767612A (en) * | 1987-01-23 | 1988-08-30 | Rorer Pharmaceutical Corporation | Triamcinolone acetonide for the treatment of allergic rhinitis |
ES2053678T3 (es) * | 1987-11-13 | 1994-08-01 | Asta Medica Ag | Procedimiento para preparar un medicamento con contenido de azelastina para la aplicacion nasal y/u ocular. |
JPH01294620A (ja) | 1988-05-19 | 1989-11-28 | Kissei Pharmaceut Co Ltd | 水溶液製剤およびその製造方法 |
JP2546347B2 (ja) * | 1988-08-15 | 1996-10-23 | 日本電気株式会社 | 無線送受信装置 |
US5461081A (en) * | 1989-09-28 | 1995-10-24 | Alcon Laboratories, Inc. | Topical ophthalmic pharmaceutical vehicles |
US5439670A (en) * | 1989-11-28 | 1995-08-08 | Riker Laboratories, Inc. | Medicinal aerosol formulations |
US5124154A (en) * | 1990-06-12 | 1992-06-23 | Insite Vision Incorporated | Aminosteroids for ophthalmic use |
HU213401B (en) | 1990-09-10 | 1997-06-30 | Schering Corp | Process for producing mometasone furoate monohydrate and pharmaceutical composition containing it |
US5300302A (en) * | 1990-10-04 | 1994-04-05 | Nestec S.A. | Pharmaceutical composition in gel form in a dispensing package |
SE466134B (sv) * | 1990-11-22 | 1992-01-07 | Kabi Pharmacia Ab | Gelbildande flytande baerarkomposition samt anvaendning daerav i farmaceutiska kompositioner |
GB9102579D0 (en) | 1991-01-24 | 1991-03-27 | Glaxo Group Ltd | Compositions |
GB9103824D0 (en) | 1991-02-23 | 1991-04-10 | Fisons Ag | Formulation |
JP3026841B2 (ja) | 1991-12-12 | 2000-03-27 | グラクソ、グループ、リミテッド | 医 薬 |
GB9202464D0 (en) * | 1992-02-05 | 1992-03-18 | Danbiosyst Uk | Composition for nasal administration |
DE4221256C2 (de) * | 1992-06-26 | 1997-07-10 | Lancaster Group Ag | Galenische Zusammensetzung für die topische Anwendung |
GB9218834D0 (en) * | 1992-09-05 | 1992-10-21 | Procter & Gamble | Nasal spray products |
US5429824A (en) * | 1992-12-15 | 1995-07-04 | Eastman Kodak Company | Use of tyloxapole as a nanoparticle stabilizer and dispersant |
TW401300B (en) * | 1992-12-25 | 2000-08-11 | Senju Pharma Co | Antiallergic composition for ophthalmic or nasal use |
US5425952A (en) * | 1993-10-13 | 1995-06-20 | Church & Dwight Co., Inc. | Slow-release ammonium bicarbonate fungicide compositions |
US5540930A (en) * | 1993-10-25 | 1996-07-30 | Pharmos Corporation | Suspension of loteprednol etabonate for ear, eye, or nose treatment |
US5543434A (en) * | 1994-02-25 | 1996-08-06 | Weg; Stuart L. | Nasal administration of ketamine to manage pain |
JP3021312B2 (ja) | 1994-03-15 | 2000-03-15 | 千寿製薬株式会社 | プラノプロフェンの安定化方法および安定なプラノプロフェン水性液剤 |
US5389386A (en) * | 1994-06-30 | 1995-02-14 | Church & Dwight Co., Inc. | Method of controlling fungal disease in cultivated plants |
ATE236617T1 (de) | 1994-12-22 | 2003-04-15 | Astrazeneca Ab | Aerosol-arzneiformulierungen |
IT1275955B1 (it) * | 1995-03-22 | 1997-10-24 | Dompe Spa | Formulazioni farmaceutiche in forma di gel tissotropico |
EP0780127A1 (en) * | 1995-12-19 | 1997-06-25 | The Procter & Gamble Company | A nasal spray containing a steroid and a antihistamine |
AU3153797A (en) * | 1996-06-04 | 1998-01-05 | Procter & Gamble Company, The | A nasal spray containing an intranasal steroid and an antihistamine |
US5976573A (en) * | 1996-07-03 | 1999-11-02 | Rorer Pharmaceutical Products Inc. | Aqueous-based pharmaceutical composition |
-
1996
- 1996-07-03 US US08/678,465 patent/US5976573A/en not_active Expired - Lifetime
-
1997
- 1997-02-07 UA UA99020608A patent/UA68337C2/uk unknown
- 1997-07-02 EP EP03077914A patent/EP1382330A1/en not_active Withdrawn
- 1997-07-02 PL PL97330936A patent/PL194269B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1997-07-02 PT PT97933237T patent/PT938345E/pt unknown
- 1997-07-02 CN CNB971974799A patent/CN1235568C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1997-07-02 CZ CZ0437798A patent/CZ299689B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-07-02 JP JP10504409A patent/JP2001501914A/ja not_active Withdrawn
- 1997-07-02 DE DE69725161T patent/DE69725161T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-07-02 AP APAP/P/1999/001495A patent/AP1045A/en active
- 1997-07-02 CA CA002268927A patent/CA2268927C/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-07-02 AU AU36471/97A patent/AU737506C/en not_active Expired
- 1997-07-02 SK SK1816-98A patent/SK284491B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1997-07-02 BR BRPI9710115-0A patent/BR9710115B1/pt not_active IP Right Cessation
- 1997-07-02 KR KR10-1999-7000006A patent/KR100383601B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1997-07-02 ES ES97933237T patent/ES2208931T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-07-02 WO PCT/US1997/011462 patent/WO1998000178A1/en active IP Right Grant
- 1997-07-02 DK DK97933237T patent/DK0938345T3/da active
- 1997-07-02 IL IL12761197A patent/IL127611A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-07-02 EA EA199900080A patent/EA001406B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1997-07-02 EP EP97933237A patent/EP0938345B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-07-02 AT AT97933237T patent/ATE250432T1/de active
- 1997-07-02 HU HU9903503A patent/HU227993B1/hu unknown
- 1997-07-03 ZA ZA9705947A patent/ZA975947B/xx unknown
-
1998
- 1998-12-21 NO NO19986023A patent/NO318241B1/no not_active IP Right Cessation
- 1998-12-31 OA OA9800254A patent/OA10950A/en unknown
-
1999
- 1999-01-28 BG BG103127A patent/BG64585B1/bg unknown
- 1999-05-20 US US09/315,454 patent/US6143329A/en not_active Expired - Lifetime
-
2000
- 2000-03-13 HK HK00101538A patent/HK1022652A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-04-28 US US09/561,371 patent/US6375984B1/en not_active Expired - Lifetime
-
2002
- 2002-04-23 US US10/128,154 patent/US7122206B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2006
- 2006-10-16 US US11/581,565 patent/US20070031887A1/en not_active Abandoned
-
2008
- 2008-07-08 US US12/217,691 patent/US20090124586A1/en not_active Abandoned
-
2010
- 2010-03-22 US US12/728,984 patent/US7977045B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2011
- 2011-05-31 US US13/149,260 patent/US20110230455A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3780176A (en) * | 1971-10-05 | 1973-12-18 | American Cyanamid Co | Predominantly aqueous substituted triamcinolone compositions |
US3809294A (en) * | 1973-06-27 | 1974-05-07 | American Cyanamid Co | Dispensing lung contacting powdered medicaments |
US3897779A (en) * | 1973-06-27 | 1975-08-05 | American Cyanamid Co | Triamcinolone acetonide inhalation therapy |
US4405598A (en) * | 1976-01-30 | 1983-09-20 | Fisons, Limited | Composition for treating asthma |
US4250163A (en) * | 1979-03-05 | 1981-02-10 | Teijin Limited | Method and preparation for administration to the mucosa of the oral or nasal cavity |
US4407792A (en) * | 1979-05-09 | 1983-10-04 | Alcon Laboratories, Inc. | Sustained release ophthalmic drug dosage |
US4294829A (en) * | 1979-07-31 | 1981-10-13 | Teijin Limited | Powdery pharmaceutical composition and powdery preparation for application to the nasal mucosa, and method for administration thereof |
US4304765A (en) * | 1980-10-14 | 1981-12-08 | Alza Corporation | Ocular insert housing steroid in two different therapeutic forms |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
BG64585B1 (bg) | Фармацевтичен състав на водна основа, метод за получаване и използването му | |
JP2000508675A (ja) | 新規製剤 | |
JP2009526062A (ja) | 薬学的処方物 | |
JP2005281315A6 (ja) | 水性薬理組成物 | |
JP2005281315A (ja) | 水性薬理組成物 | |
US20220370445A1 (en) | Methods for administering (r)-n-[4-(1,4,5,6-tetrahydro-6-oxo-3-pyridazinyl)phenyl]acetamide | |
JP2022514340A (ja) | 過剰摂取および報酬に基づく障害を処置するための、組成物、装置、および方法 | |
US20040044035A1 (en) | Novel aqueous anti-inflammatory pharmaceutical formulation | |
MXPA99000152A (en) | Acu base pharmaceutical composition | |
JP2004503486A (ja) | 新規な水性抗炎症医薬製剤 |