EA001406B1 - Фармацевтическая композиция на водной основе и способ нанесения лекарственного препарата - Google Patents

Фармацевтическая композиция на водной основе и способ нанесения лекарственного препарата Download PDF

Info

Publication number
EA001406B1
EA001406B1 EA199900080A EA199900080A EA001406B1 EA 001406 B1 EA001406 B1 EA 001406B1 EA 199900080 A EA199900080 A EA 199900080A EA 199900080 A EA199900080 A EA 199900080A EA 001406 B1 EA001406 B1 EA 001406B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
composition
particles
consists essentially
drug
viscosity
Prior art date
Application number
EA199900080A
Other languages
English (en)
Other versions
EA199900080A1 (ru
Inventor
Су-Ил Ким
Original Assignee
Рорер Фармасьютикал Продактс Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=24722901&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA001406(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Рорер Фармасьютикал Продактс Инк. filed Critical Рорер Фармасьютикал Продактс Инк.
Publication of EA199900080A1 publication Critical patent/EA199900080A1/ru
Publication of EA001406B1 publication Critical patent/EA001406B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0043—Nose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
    • A61K31/573—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone substituted in position 21, e.g. cortisone, dexamethasone, prednisone or aldosterone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/58—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids containing heterocyclic rings, e.g. danazol, stanozolol, pancuronium or digitogenin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A61K9/006—Oral mucosa, e.g. mucoadhesive forms, sublingual droplets; Buccal patches or films; Buccal sprays
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/08—Solutions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B05—SPRAYING OR ATOMISING IN GENERAL; APPLYING FLUENT MATERIALS TO SURFACES, IN GENERAL
    • B05B—SPRAYING APPARATUS; ATOMISING APPARATUS; NOZZLES
    • B05B11/00—Single-unit hand-held apparatus in which flow of contents is produced by the muscular force of the operator at the moment of use
    • B05B11/01—Single-unit hand-held apparatus in which flow of contents is produced by the muscular force of the operator at the moment of use characterised by the means producing the flow
    • B05B11/10—Pump arrangements for transferring the contents from the container to a pump chamber by a sucking effect and forcing the contents out through the dispensing nozzle
    • B05B11/1001—Piston pumps
    • B05B11/1016—Piston pumps the outlet valve having a valve seat located downstream a movable valve element controlled by a pressure actuated controlling element
    • B05B11/1018—Piston pumps the outlet valve having a valve seat located downstream a movable valve element controlled by a pressure actuated controlling element and the controlling element cooperating with means for opening or closing the inlet valve

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Водная фармацевтическая композиция, которая может распыляться в полость носа человека и которая включает: (А) фармацевтически эффективное количество твердых частиц лекарственного препарата, который эффективен при лечении патологического соматического состояния благодаря его присутствию на поверхностях слизистой оболочки полости носа; и (В) суспендирующее средство в количестве, эффективном для поддержания равномерной дисперсии указанных частиц в композиции и для придания композиции следующих тиксотропных свойств: (i) вязкость положения в форме без сдвига относительно высокая, причем композиция находится в гелеподобной форме; (ii) когда композиция подвергается сдвигу (взбалтыванию) при приготовлении к распылению, вязкость композиции становится относительно низкой и такой, что композиция в виде тумана легко поступает в носовые ходы для отложения на поверхностях слизистой оболочки полости носа; и (iii) в виде отложения на поверхностях слизистой оболочки вязкость композиции относительно высокая и такая, что она противодействует очищению с поверхностей слизистой оболочки под влиянием присущих ресничному эпителию сил, которые действуют в полости носа, способ применения композиции и способ получения композиции, включая в предпочтительной форме использование противовоспалительного стероида, например триамсинолона ацетонида, и лишенной запаха формы композиции.

Description

Область изобретения
Изобретение относится к фармацевтической композиции на водной основе. Более конкретно, это изобретение относится к водной композиции, содержащей лекарственный препарат, который эффективен при лечении патологического соматического состояния благодаря его присутствию на поверхностях слизистых оболочек, которые выстилают полости носа.
Область настоящего изобретения первоначально описана в связи с лечением определенных форм ринита, то есть, патологического соматического состояния, которое включает воспаление слизистой оболочки носа. Следует понимать, что как будет описано ниже, изобретение имеет более широкую сферу применения.
По оценкам, сорок миллионов американцев страдают сезонным и круглогодичным аллергическим ринитом. Гораздо больше миллионов лиц страдают этим заболеванием во всем мире. Симптомы сезонного и круглогодичного аллергического ринита включают зуд, отек в носу, насморк, чихание и слезотечение. Сезонный аллергический ринит обычно известен как сенная лихорадка. Он вызван аллергенами, которые присутствуют в воздухе в определенные времена года. Пыльца деревьев в весеннее время года является примером таких аллергенов. Круглогодичный аллергический ринит вызван аллергенами, которые присутствуют в окружающей среде в течение всего года. Примерами таких аллергенов являются пылевые клещи, плесень, милдью и перхоть домашних животных.
Известно, что такие формы ринита лечат лекарственными препаратами, такими как, например, стероидные противовоспалительные средства. Триамсинолон ацетонид является примером широко используемого стероидного противовоспалительного средства. Такое средство в целом применяется с помощью распыления его в носовые ходы человека-пациента, где оно откладывается на поверхностях слизистой оболочки, которая выстилает полости носа. В этом положении лекарственный препарат оказывает свое фармакологическое действие, контактируя с тканями тела, и взаимодействует со стероидными рецепторами.
Для максимальной эффективности фармацевтическая композиция, содержащая упомянутый выше вид лекарственного препарата, должна иметь комбинацию желательных свойств. Например, природа фармацевтической композиции, содержащей лекарственный препарат, должна быть такой, чтобы лекарственный препарат легко доставлялся ко всем частям полостей носа (целевым тканям), где он выполняет свою фармакологическую функцию. Кроме того, лекарственный препарат должен оставаться в контакте с целевыми тканями в течение относительно длительных периодов времени. Чем дольше лекарственный препарат остается в кон такте с целевыми тканями, тем больше возможность для лекарственного препарата выполнить его функцию. Для того, чтобы оставаться в контакте с целевыми тканями, лекарственный препарат должен быть способен противодействовать тем силам в носовых ходах, которые действуют для удаления частиц из полости носа. Такие силы, именуемые очищение ресничным эпителием, считаются крайне эффективными в быстром удалении частиц из полости носа, например, в пределах 10-30 мин с момента попадания частиц в полость носа.
Другими желательными характеристиками фармацевтической композиции являются те, что она не содержит ингредиенты, которые вызывают дискомфорт пользователя, что она имеет удовлетворительную стабильность и устойчивость при хранении и что она не включает ингредиенты, считающиеся вредными для окружающей среды, например, вещества, истощающие запасы озона.
Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, которая имеет комбинацию свойств, которые делают ее особенно эффективной и пригодной для облегчения патологических соматических состояний, которые можно лечить с помощью отложения композиции на поверхности слизистой оболочки, которая выстилает носовые ходы.
Известный уровень техники
Следующие патенты раскрывают фармацевтические композиции, которые содержат различные виды лекарственных препаратов, включая лекарственные препараты, которые действуют для лечения патологического соматического состояния благодаря лекарственному препарату, присутствующему на поверхностях слизистой оболочки полостей носа: патенты США № 3,780,176; 3,809,294; 3,897,779;
4,405,598; 4,250,163; 4,294,829; 4,304,765;
4,407,792; 4,432,964; 4,443,440; 4,478,818 и 5,439,670.
В отличие от композиций, описанных в упомянутых выше патентах, фармацевтическая композиция настоящего изобретения имеет водную основу.
Сущность изобретения
В соответствии с настоящим изобретением, предлагается водная фармацевтическая композиция, которая может распыляться в полость носа человека и которая включает: (А) фармацевтически эффективное количество твердых частиц лекарственного препарата, который эффективен при лечении соматического состояния благодаря его присутствию на поверхностях слизистой оболочки полости носа; и (В) суспендирующее средство в количестве, эффективном для поддержания равномерной дисперсии указанных частиц в композиции и придания композиции следующих тиксотропных свойств: (1) вязкость положения в форме без сдвига относительно высокая, причем композиция находится в гелеподобной форме; (ίί) когда композиция подвергается сдвигу (взбалтыванию) при приготовлении к распылению, вязкость композиции становится относительно низкой и такой, что композиция в виде тумана легко поступает в носовые ходы для отложения на поверхностях слизистой оболочки полости носа; и (ш) в виде отложения на поверхностях слизистой оболочки вязкость композиции относительно высокая и такая, что она противодействует очищению с поверхностей слизистой оболочки под влиянием присущих ресничному эпителию сил, которые действуют в полости носа.
В предпочтительной форме лекарственный препарат содержит противовоспалительный стероид, наиболее предпочтительно - триамсинолон ацетонид. Также в предпочтительной форме композиция настоящего изобретения лишена запаха и включает соединение четвертичного аммония, предпочтительно бензалконий хлорид, и хелатообразующее средство, предпочтительно двунатриевый этилендиаминтетраацетат (ЭДТА).
Другой аспект настоящего изобретения включает способ нанесения твердых частиц лекарственного препарата на поверхности слоистой оболочки полостей носа, включающий распыление дозы водной фармацевтической композиции, содержащей указанный лекарственный препарат, в каждую из полостей носа, причем указанная доза содержит фармацевтически эффективное количество указанного лекарственного препарата, причем указанная композиция включает также суспендирующее средство в количестве, которое эффективно в поддержании указанных частиц равномерно диспергированными в композиции и придании композиции тиксотропных свойств, так что фармацевтически эффективные количества лекарственного препарата откладываются, по меньшей мере, на каждой из поверхностей слизистой оболочки передних отделов полости носа, лобной пазухи и гайморовых пазух и на каждой из поверхностей слизистой оболочки, которая перекрывает спиралевидные ходы, покрывая носовые раковины, и так, что части указанных количеств удерживаются на каждой из указанных поверхностей слизистой оболочки в течение, по меньшей мере, одного часа.
В предпочтительной форме композиция наносится на полости носа с помощью распыления с использованием насоса с предварительной компрессией.
Еще один аспект настоящего изобретения включает способ получения водной фармацевтической композиции, включающей лекарственный препарат в форме твердых частиц, диспергирующее средство для смачивания указанных частиц и суспендирующее средство для поддержания указанных частиц по существу равномерно диспергированными в композиции и для придания композиции тиксотропных свойств, включающий: (А) приготовление водного раствора диспергирующего средства и комбинирование раствора с твердыми частицами для образования суспензии частиц; (В) добавление суспендирующего средства в водный кислотный раствор для образования тиксотропной суспензии; и (С) комбинирование каждой из суспензий путем введения одной из суспензий в нижнюю часть другой суспензии.
В предпочтительной форме суспензия твердых частиц лекарственного препарата вводится в нижнюю часть тиксотропной суспензии.
Настоящее изобретение дает множественные и важные преимущества в лечении заболевания, которое включает нанесение лекарственного препарата на поверхность слизистых оболочек, которые выстилают полости носа. Как будет понятно из содержащего примера заявки, настоящее изобретение предоставляет средство для легкой доставки лекарственного препарата во многие части полостей носа, где оно может выполнить свою фармакологическую функцию. В соответствии с настоящим изобретением, лекарственный препарат остается в контакте с целевыми тканями в течение относительно длительных периодов времени, например, по меньшей мере, около одного часа и даже в течение двух или более часов. Кроме того, композиция настоящего изобретения может быть составлена таким образом, что отсутствуют ингредиенты, которые вызывают дискомфорт пользователя, композиция имеет свойства удовлетворительной стабильности и устойчивости при хранении, например, от одного до двух лет, и она не включает ингредиенты, которые считаются вредными для окружающей среды.
Краткое описание чертежей
Фиг. 1 представляет собой вид в разрезе насоса с предварительным сжатием, который показан в его нерабочем положении и который может быть использован при нанесении композиции настоящего изобретения в полости носа.
Фиг. 2 представляет собой вид в разрезе насоса фиг. 1 , показанный в его рабочем положении.
Подробное описание изобретения
Композиция на водной основе настоящего изобретения включает лекарственный препарат в форме твердых частиц и другие фармацевтически приемлемые ингредиенты, т. е. материалы, которые совместимы с лекарственным препаратом, которые не токсичны для организма в условиях применения и которые исключают или сводят к минимуму раздражение тканей. Как будет понятно из следующего описания, нет необходимости использовать в композиции на водной основе настоящего изобретения пропеллент, который является необходимым ингредиентом аэрозольных продуктов.
Вода присутствует в композиции в большом количестве. Обычно она будет составлять, по меньшей мере, приблизительно 85 мас.% композиции, а еще обычнее - по меньшей мере, приблизительно 90 мас.% композиции.
Лекарственный препарат для применения в частицах настоящего изобретения представляет собой препарат, который способен лечить патологическое соматическое состояние, благодаря его присутствию на поверхностях слизистой оболочки полостей носа. Примерами такого лекарственного препарата являются нестероидные противовоспалительные средства, бета - агонисты и бронхолитические средства. Такой лекарственный препарат обеспечивает облегчение симптомов со стороны полости носа, вызванных воспалением верхних дыхательных путей и аллергическим ринитом.
Считается, что лекарственный препарат, который будет наиболее широко применяться в практике настоящего изобретения, будет представлять собой противовоспалительный стероид, такой как, например, клометазон, дексаметазон, флутиказон, преднизолон и триамсинолон ацетонид. Такие стероидные соединения являются относительно активными препаратами, которые при местном применении высоко эффективны при уменьшенном системном воздействии. Триамсинолон ацетонид является предпочтительным лекарственным препаратом для применения в практике настоящего изобретения.
Лекарственный препарат, такой как триамсинолон ацетонид является по существу нерастворимым в воде и гидрофобным. Для применения в настоящем изобретении такой лекарственный препарат присутствует в композиции в форме твердых частиц, которые диспергированы в водной фазе композиции. Размеры частиц таковы, что лекарственный препарат способен быть равномерно диспергированным в композиции. Для этой цели размер частиц должен быть не больше, чем приблизительно 50 мкм. Предпочтительно, частицы имеют средний размер от приблизительно 1 до приблизительно 20 мкм.
Лекарственный препарат присутствует в композиции в фармацевтически эффективной концентрации. Такая концентрация будет варьировать в зависимости от конкретного применяемого лекарственного препарата или смеси лекарственных препаратов, подлежащего лечению состояния и природы получающего лечения индивидуума. В целях установки рекомендуется, чтобы лекарственный препарат включал от приблизительно 0,001 до приблизительно 2 мас.% композиции, предпочтительно, от приблизительно 0,01 до приблизительно 0,2 мас.% композиции.
Композиция настоящего изобретения содержит также фармацевтически приемлемый наполнитель, который эффективен при образовании тиксотропной суспензии твердых частиц лекарственного препарата, включающего композицию. Наполнитель присутствует в количе стве, которое поддерживает частицы лекарственного препарата суспендированными в композиции во время неиспользования и во время распыления композиции в полость носа, а также когда композиция откладывается на поверхностях слизистой оболочки полостей носа. Тиксотропная природа композиции в покое (не подверженной сдвигу) может быть описана как гель, в котором частицы лекарственного препарата диспергированы и суспендированы по существу равномерно. Вязкость композиции в покое относительно высокая, например, от приблизительно 400 до приблизительно 1000 сП. Когда композиция подвергается силам сдвига, например, при воздействии сил, возникающих при ее встряхивании перед распылением, вязкость композиции уменьшается (например, до приблизительно от 60 до приблизительно 200 сП), и она легко протекает через распыляющее устройство и выходит из него в форме тонкой струи, которая инфильтрирует и отлагается на поверхностях слизистой оболочки, по меньшей мере, следующих частей полости носа: передних областей полости носа (передние полости носа); лобной пазухи; гайморовых пазух и спиралевидных ходов, которые лежат на носовых раковинах полостей носа. Таким образом, тиксотропная композиция такова, что она включает свободно текучую жидкость в распыляемой форме, в виде мельчайшего тумана, который находит доступ и откладывается на желательной слизистой оболочке. В отложенном виде и в состоянии относительного покоя композиция увеличивает свою вязкость и принимает свою гелеподобную форму, которая включает частицы лекарственного препарата, суспендированные в ней, и которая противодействует очищению из носовых ходов под влиянием присущих им сил ресничного эпителия, действующих в полостях носа. Исследования показали, что количества отложившейся композиции остаются на поверхностях слизистой оболочки в течение относительно длительных периодов времени, например, по меньшей мере, одного часа и даже до двух или более часов.
Для удобства вязкость композиции в покое именуется вязкостью затвердевания, а вязкость композиции, которая встряхивается, именуется вязкостью сдвига. Как указано выше, вязкость затвердевания композиции должна быть достаточна высокой для удерживания и сохранения частиц лекарственного препарата по существу равномерно диспергированными в композиции и для удерживания в течение продолжительного периода времени композиции на поверхностях слизистой оболочки, на которой она отложилась в полостях носа, то есть, композиция противодействует удалению под влиянием сил ресничного эпителия, действующих в полостях носа. Вязкость сдвига композиции достаточно низкая для обеспечения возможно сти свободного течения композиции через сопла насоса и превращения в мельчайший туман.
Подходящие величины для вязкости затвердевания и для вязкости сдвига композиции могут определяться для конкретной композиции с учетом также конкретного средства, используемого для нанесения композиции на полости носа. В качестве примера, рекомендуется вязкость затвердевания от приблизительно 400 до приблизительно 800 сП для композиции, содержащей противовоспалительный стероид, например, триамсиналон ацетанид. Рекомендуемая вязкость сдвига для такой композиции составляет от приблизительно 60 до приблизительно 200 сП. Вязкость измеряется с помощью вискозиметра ВтоокйеИ 8упсйто-Ье1пс (модель ЬУТ). Вязкость измеряется при 20°С. Вязкость затвердевания измеряется после смешивания при 30 об/мин в течение 30 с. Вязкость сдвига измеряется путем смешивания при 30 об/мин в течение 30 с после смешивания с помощью ручного встряхивателя Вигге11 на полной скорости в течение 5 мин.
Может использоваться любой фармацевтически приемлемый материал, который способен поддерживать твердые частицы лекарственного препарата диспергированными по существу равномерно в композиции и придать композиции желаемые тиксотропные свойства. Такой материал именуется суспендирующим средством. Примеры суспендирующих средств включают карбоксиметилцеллюлозу, смолу, трагакант, бентонит, метилцеллюлозу и полиэтиленгликоли. Предпочтительное суспендирующее средство представляет собой смесь микрокристаллической целлюлозы и карбоксиметилцеллюлозы, причем первое из них присутствует предпочтительно в большом количестве, наиболее предпочтительно, в количестве от приблизительно 85 до приблизительно 95 мас.%, причем последний ингредиент составляет от приблизительно 5 до приблизительно 15 мас.% смеси.
Количество суспендирующего средства, включающего композицию, будет варьировать в зависимости от конкретного лекарственного препарата и используемого количества, конкретного применяемого суспендирующего средства, природы и количеств других ингредиентов, включающих композицию, и конкретных желаемых величин вязкости. В общем, считается, что наиболее широко используемые композиции будут включать от приблизительно 1 до приблизительно 5 мас.% суспендирующего средства.
Фармацевтическая композиция настоящего изобретения включает предпочтительно другие ингредиенты, которые придают композиции желательные качества.
Композиция, содержащая гидрофобный лекарственный препарат, включает фармацевтически приемлемое диспергирующее средство, которое предназначено для смачивания частиц лекарственного препарата с целью облегчения его дисперсии в водной фазе композиции. Количество диспергирующего средства должно быть достаточным для смачивания гидрофобных частиц лекарственного препарата в пределах короткого периода времени, например, от приблизительно 5 да приблизительно 60 мин, при смешивании водной дисперсии частиц с помощью обычного оборудования для смешивания. Предпочтительно использовать количество диспергирующего средства, которое не вызовет пенообразование дисперсии во время ее смешивания. Рекомендуется, чтобы диспергирующее средство включало от приблизительно 0,001 до приблизительно 0,01 мас.% композиции.
Может использоваться любое диспергирующее средство, которое эффективно при смачивании частиц и фармацевтически приемлемо. Примерами диспергирующих средств, которые могут применяться, являются жирные спирты, сложные и простые эфиры, включая, например, вещества, имеющиеся в продаже под торговыми марками Р1игошс, Тегщ1о1. 8раи и Т\\сеп. Предпочтительно использовать гидрофильное, неионное ПАВ. Отличные результаты были достигнуты при использовании полиоксиэтилена сорбитана моноолеата, который имеется под торговой маркой Ро1у5ОтЬа1е 80.
Известно, что различные медикаменты того типа, который может использоваться в композиции настоящего изобретения, имеют тенденцию к распаду в присутствии воды в результате окисления. Это можно предотвратить или устранить с помощью использования антиоксиданта. Примеры фармацевтически приемлемых антиоксидантов, которые могут использоваться в композиции, включают аскорбиновую кислоту, аскорбат натрия, бисульфат натрия, тиосульфат натрия, 8-гидроксихинолин и Νацетилцистерин. Рекомендуется, чтобы композиция включала от приблизительно 0,001 до приблизительно 0,01 мас.% антиоксиданта.
В целях устойчивости композиция также должна быть защищена от микробного загрязнения и роста. Примеры фармацевтически приемлемых антимикробных средств, которые могут использоваться в композициях, включают соединения четвертичного аммония, например, бензалконий хлорид, бензетоний хлорид, цетримид и цетилпиридин хлорид; ртутные средства, например, фенилртутный нитрат, фенилртутный ацетат и тимеросал; спиртовые средства, например, хлорбутанол, фенилэтиловый спирт и бензиловый спирт; антибактериальные сложные эфиры, например, эфиры парагидроксибензойной кислоты; и другие антимикробные средства, такие как хлоргексидин, хлоркрезол и полимиксин. Рекомендуется, чтобы композиция включала от приблизительно 0,001 до приблизительно 1 мас.% антимикробного средства.
Как указано выше, аспект настоящего изобретения включает композицию, которая лишена запаха и которая содержит смесь стабилизирующих средств, которые функционируют в качестве антиоксиданта и в качестве антимикробного средства. Смесь включает соединение четвертичного аммония, которое имеет антимикробные свойства, и материал, который в целом признается в качестве хелатообразующего средства. Использование в композиции этой комбинации материалов с лекарственным препаратом, например, триамсинолоном ацетонидом, приводит к получению высокостабильной композиции, которая устойчива к окислительному распаду и к росту бактерий и им подобным. В предпочтительной форме смесь содержит бензалконий хлорид и двунатриевый этилендиаминтетраацетат.
Лишенная запаха композиция в целом будет включать от приблизительно 0,004 до приблизительно 0,02 мас.% соединения четвертичного аммония и от приблизительно 0,01 до приблизительно 0,5 мас.% хелатообразующего средства. Благодаря использованию упомянутой выше смеси соединений, нет необходимости включать в композицию материал, который считается антиоксидантом.
Композиция настоящего изобретения включает предпочтительно изоосмотическое средство, которое предназначено для предотвращения раздражения слизистой оболочки полости носа композицией. Декстроза в безводной форме является предпочтительным изоосмотическим средством. Примеры других фармацевтически приемлемых изоосмотических средств, которые могут использоваться, включают хлорид натрия, декстрозу и хлорид кальция. Рекомендуется, чтобы композиция включала приблизительно до 5 мас.% изоосмотического средства.
рН композиции будет варьировать в зависимости от конкретного используемого лекарственного препарата и учитывая биологическую приемлемость и устойчивость лекарственного препарата. Обычно рН композиции будет находиться в диапазоне от приблизительно 4,5 до приблизительно 7,5. Предпочтительно рН для композиции, содержащей триамсинолон ацетонид, составляет от приблизительно 4,5 до приблизительно 6, наиболее предпочтительно приблизительно 5. Примеры фармацевтически приемлемых материалов, которые могут использоваться для подгонки рН композиции, включают хлористоводородную кислоту и гидроокись натрия.
Композиция настоящего изобретения может быть получена любым подходящим образом. В предпочтительной форме водная суспензия твердых частиц лекарственного препарата и диспергирующего средства образуется и комби нируется с водной суспензией, которая содержит суспендирующее средство. Первая предпочтительно получается с помощью добавления лекарственного препарата в водный раствор диспергирующего средства и тщательного смешивания. Последняя получается с помощью подкисления воды (рН от приблизительно 4,7 до приблизительно 5,3) перед добавлением суспендирующего средства. В особенно предпочтительной форме водный раствор четвертичного соединения (антимикробное средство) добавляется в водную суспензию лекарственного препарата, а другие ингредиенты (например, изоосмотическое средство, антиоксидантное или хелатообразующее средство) добавляются в тиксотропную суспензию. Каждая из упомянутых выше порций композиции тщательно смешивается перед комбинированием. Предпочтительным средством комбинирования порций композиции является внесение одной из порций, предпочтительно порции лекарственного препарата в нижнюю часть другой порции, например, с помощью прокачки насосом порции по направлению вверх через другую порцию. Композиция, включающая комбинированные порции, тщательно смешивается. Применение предпочтительного способа получения предоставляет эффективный метод составления композиции, которая имеет твердые частицы лекарственного препарата, по существу равномерно диспергированные в ней, в то же время избегая проблем, которые в целом связаны с получением фармацевтических композиций на водной основе, например, избыточного образования пены и неоднородности диспергирования частиц.
Количество лекарственного препарата, вносимого в каждый из носовых ходов, будет варьировать в зависимости от конкретного используемого лекарственного препарата, природы заболевания, подвергающегося лечению, и природы получающего лечение индивидуума. В целях рекомендаций, предлагается, чтобы единица дозы, вносимой в каждую из полостей носа, содержала от приблизительно 200 до приблизительно 450 мкг лекарственного препарата или ниже, как описано здесь далее. При постоянном применении композиции пользователь может определить, что ежедневная доза, требуемая для эффективного облегчения, может быть снижена, например, до уровня от приблизительно 1 00 до приблизительно 225 мкг лекарственного препарата на полость носа.
Применение предпочтительной формы композиции настоящего изобретения обеспечивает преимущество в том, что композиция может эффективно применяться один раз в сутки. Для такой однократной суточной дозы рекомендуется, чтобы количество лекарственного препарата, например, триамсинолона ацетонида, вносимого в одну из ноздрей, включало от приблизительно 1 00 до приблизительно 220 мкг, более предпочтительно, от приблизительно 100 до приблизительно 130 мкг. В случае продолжительного применения предпочтительной формы композиции пользователь может определить, что ежедневная доза, требуемая для эффективного облегчения, может быть снижена, например, до уровня от приблизительно 55 до приблизительно 110 мкг лекарственного препарата на полость носа.
Для применения у детей в возрасте до 12 лет рекомендуется, чтобы ежесуточная доза на каждую ноздрю составляла от приблизительно 1 00 до приблизительно 225 мкг лекарственного препарата, а для предпочтительной формы композиции, чтобы ежесуточная доза на каждую ноздрю составляла от приблизительно 60 до приблизительно 110 мкг лекарственного препарата, которую можно уменьшить до ежесуточной дозы от приблизительно 30 до приблизительно 55 мкг на каждую ноздрю при продолжительном применении лекарственного препарата.
Предпочтительным средством введения фармацевтической композиции настоящего изобретения в носовые ходы является использование насоса с предварительной компрессией. Предпочтительным насосом с предварительной компрессией является модель УР7, производимая Уа1о1к 8Л во Франции и поставляемая на рынок США компанией Уа1о1к о Г Атенса, 15 Уа11еу Энте, Сгееимгсй, СоппесбсШ 06831.
Ссылаясь на фиг. 1 , насос с предварительной компрессией 1 0 имеет корпус 1 2 и включает средство, такое как винтовая резьба 14, для соединения насоса 1 0 с контейнером композиции. Корпус 12 включает цилиндрическую наружную стенку 1 6, ограничивающую полую трубку 18, впускное отверстие 20 корпуса, соединенное с погруженной трубкой 22, через которую жидкость поступает в насос 10 из контейнера (не показан), и цилиндрическую внутреннюю стенку 24, расположенную между впускным отверстием 20 впускной трубки 22 и наружной стенкой 1 6.
Стержень 26 простирается из верхней части корпуса 12 и имеет нижний отдел 28, расположенный внутри полой трубки 1 8 корпуса, входя в зацепление с наружной стенкой 1 6 с возможностью скольжения по ней для герметизации жидкости. Центральная трубка 30 внутри стержня соединяет впускное отверстие 32 стержня с выпускным отверстием 34 стержня, через которое жидкость подается в распылитель для образования аэрозоля.
Клапан 36 расположен с возможностью скольжения внутри полой трубки 1 8 между стержнем 26 и внутренней стенкой 24. Клапан 36 имеет головной отдел 38, который входит в зацепление с впускным отверстием 32 для предотвращения потока жидкости через него, выступ 40 и имеющий форму конуса нижний отдел 42, предназначенный для скольжения по внут ренней стенке 24 корпуса и плотного прилегания к ней, когда клапан 36 сдвинут вниз. Пружина 44 между нижней частью корпуса 1 2 и нижней стороной головного отдела 38 клапана отклоняет головку клапана для вхождения в зацепление и герметизации впускного отверстия 32 стержня.
Насос 10 работает следующим образом. В положении покоя, как показано на фиг. 1 , головной отдел 38 клапана плотно закрывает впускное отверстие 32 стержня для предотвращения потока жидкости. Дозирующая камера 46 заполнена композицией. Видно, что объем дозирующей камеры 46 определяется наружной стенкой 1 6 корпуса, внутренней стенкой 24 корпуса, клапаном 36 и стержнем 26. Объем дозы регулируется размерами этих различных элементов, которые ограничивают дозирующую камеру 46.
Действие пальца пользователя, нажимающего на стержень 26, вызывает движение вниз стержня 26 и клапана 36. Как видно из фиг. 2, дозирующая камера 46 закрыта нижним отделом 42 клапана, плотно прилегающим к внутренней стенке 24 корпуса. (На фиг. 2 показан распылитель с боковым соплом, что, как понятно, представлено только с целью иллюстрации и что могут использоваться другие формы, такие как распылитель с верхушечным соплом). Дальнейшее давление вызывает увеличение гидравлического давления в композиции, изолированной теперь в дозирующей камере 46, относительно давления композиции внутри внутренней стенки 24 корпуса. Поскольку жидкость по существу несжимаемая, возросшее гидравлическое давление композиции в дозирующей камере 46 создает силу, действующую исключительно по направлению вниз на клапан 36. Как только эта направленная вниз сила превышает силу, направленную вверх на клапан 36, в результате действия пружины 44, клапан дополнительно смещается вниз по направлению от стержня 26, открывая впускное отверстие 32 стержня и позволяя жидкой композиции течь из дозирующей камеры 46 к выпускному отверстию 34 стержня для образования аэрозоля.
После распыления, когда прекращается действие пальца пользователя на стержень, пружина 44 возвращает клапан 36 в положение плотного зацепления и герметизации впускного отверстия 32 и возврат в его положение покоя. Это движение создает вакуум, который засасывает композицию в дозирующую камеру 46 через впускное отверстие 20 корпуса впускной трубки 22 для следующей дозы. Насос с предварительной компрессией обеспечивает аэрозоль, превосходящий аэрозоли, получаемые обычными насосами. Во время обычного использования насос с предварительной компрессией доставит полную дозу композиции. Как описано выше, композиция не может распыляться до тех пор, пока гидравлическое давление композиции не достигнет порогового давления внутри насоса, достаточного для отцепления клапана 36 от впускного отверстия 32 стержня. Когда происходит отцепление клапана 36 от впускного отверстия 32 стержня, гидравлическое давление, создаваемое пальцем пользователя, заставляет предварительно заданное количество композиции поступать во впускное отверстие 32 стержня для распыления. Таким образом, перед достижением порогового давления не происходит выделения аэрозоля, и вся доза выделяется после достижения порогового давления. При использовании обычных насосов, если не прикладывается достаточное количество силы или если она прикладывается не должным, образом, может выделяться количество композиции, меньшее чем полная доза. При правильном использовании насоса с предварительной компрессией крайне трудно выделить количество композиции, меньшее чем полная доза.
Другим преимуществом насоса с предварительной компрессией является то, что гарантируется распыление аэрозоля. При использовании обычных насосов пользователь может не обеспечить достаточное давление для соответствующего распыления аэрозоля. Однако насос с предварительной компрессией не выделяет композицию до тех пор, пока не будет достигнуто пороговое давление, которое должно быть достаточным для распыления.
Кроме того, насос с предварительной компрессией менее зависим от пользователя. Поскольку он не будет проводить распыления до тех пор, пока не будет достигнуто пороговое давление, сила и способ нажатия, прикладываемого пользователем, меньше влияет на аэрозоль.
Примеры
Следующие примеры иллюстрируют настоящее изобретение.
Пример 1.
Предпочтительная фармацевтическая композиция настоящего изобретения описана ниже.
Компонент мас.% Количество, мг
Триамсинолон ацетонид, Фармакопея США микронизированный местный сорт (ТАА) 0,055 9,075
Смесь микрокристаллической целлюлозы и натрия карбоксиметилцеллюлозы, Натуральная Форма (НФ) 2,0 330,00
Полисорбат 80, ПАВ, НФ 0,004 0,66
Двунатриевый этилендиаминтетраацетат, Фармакопея США 0,05 8,25
Раствор бензалкония хлорнда(В/С1), 50 мас.% В/С1. НФ 0,03 4,95
Декстроза (безводная), Фармакопея США 5,0 825,00
Очищенная вода, Фармакопея США 92,86 15,322
Разбавленная хлористоводородная кислота, Фармакопея США * *
0,1Ν раствор ХаОН * *
Общая масса 16,5 г
* Использован для контроля рН.
Композицию получают с использованием двухконтейнерного способа для смешивания отдельных ингредиентов, перечисленных выше. Большая партия композиции получается описанным ниже образом. Порция массой 16,5 г экстрагируется из большой партии для заполнения флакона для распыления, так, как описано ниже.
В реактор из нержавеющей стали, оборудованный миксером с блоком регулировки скорости, мешалкой с меняющейся скоростью и диспергирующим устройством с фиксированной скоростью, добавляют приблизительно 500 кг очищенной воды. В воду добавляют приблизительно 0,4125 кг двунатриевого этилендиаминтетраацетата (далее -ЭДТА) и 41,25 кг декстрозы. После смешивания указанных выше ингредиентов в течение приблизительно 25 мин диспергирующее устройство и мешалку останавливают и включают миксер с регулируемой скоростью. В раствор ЭДТА и декстрозы добавляют приблизительно 0,6 кг раствора разведенной хлористоводородной кислоты (НС1). Снова запускают диспергирующее устройство с последующим добавлением в подкисленный раствор ЭДТА/декстрозы приблизительно 16,5 кг смеси микрокристаллической целлюлозы и карбоксиметилцеллюлозы натрия. Полученную в результате суспензию гомогенизируют с помощью продолжающегося смешивания в течение приблизительно 10 мин. Затем все миксеры останавливают для очистки реактора. Гомогенизацию возобновляют путем использования в течение приблизительно 1 5 мин миксера с регулируемой скоростью и диспергирующего устройства.
Во второй реактор из нержавеющей стали с диспергирующим устройством с фиксированной скоростью и миксером с фиксированной скоростью добавляют приблизительно 250 кг очищенной воды. Диспергирующее устройство и миксер включают с последующим добавлением приблизительно 0,033 кг Полисорбата 80 (смачивающее средство). Приблизительно после 1 0 мин смешивания удаляют приблизительно 1 л раствора. При продолжающемся перемешивании в реактор, содержащий растворенное ПАВ, добавляют приблизительно 0,45375 кг триамсинолона ацетонида ТАА. Контейнер ТАА ополаскивают удаленным раствором сурфактанта и промывочную жидкость добавляют в реактор. Суспензию ТАА гомогенизируют в течение 25 мин с использованием диспергирующего устройства и миксера. При выключенном диспергирующем устройстве в полученную в результате дисперсию ТАА добавляют и растворяют приблизительно 0,2475 кг раствора бензалкония хлорида (В/С1). Контейнер В/С1 ополаскивают приблизительно 1 кг очищенной воды и промывочную жидкость добавляют в дисперсию ТАА. Дисперсию ТАА переносят в тиксотропную порцию композиции с помощью нагнетания дисперсии ТАА через нижние выпускные отверстия двух реакторов. Реактор ТАА ополаскивают приблизительно 10 кг очищенной воды и промывочную жидкость добавляют в композицию, содержащую комбинированную дисперсию ТАА и тикссЗаюяиунлродщшют рН полученной в результате композиции. Целевое рН предпочтительных вариантов реализации настоящего изобретения находится в диапазоне приблизительно 4,7-5,3. При необходимости рН наиболее предпочтительно доводят с помощью добавления или 1) разведенной НС1, НФ, которая дополнительно разбавлена очищенной водой (20 частей воды : 1 часть разведенной НС1, НФ); или 2) 0,1Ν раствором ΝαΟΗ (полученным с помощью растворения 4 г гидрооокиси натрия, НФ в очищенной воде и разбавления до 1 000 мл). Измеряют количество добавленного раствора НС1 или ΝαΟΗ, и равное этому количество удаляют из 4,5 кг очищенной воды. После удаления взятой порции остающуюся воду добавляют в композицию с последующей гомогенизацией в течение приблизительно 2 мин с использованием диспергирующего устройства.
Затем композицию переносят в реактор, оборудованный миксером с фиксированной скоростью. Миксер устанавливают приблизительно на 6 об/мин, и композицию тщательно перемешивают. Композиция имеет рН приблизительно 4,8 и в покое (без сжатия - будучи не подверженной сдвигу) содержит гелеподобную суспензию. Частицы ТАА равномерно диспергированы по композиции.
Затем порцию композиции массой 16,5 г добавляют в круглый флакон из полиэтилена высокой плотности емкостью 20 мл. Перед заполнением флакона внутрь флакона вдувают приблизительно 0,2 и профильтрованного сжатого воздуха. Флакон закрывают дозировочным насосом. Дозировочный насос представляет собой насос Уе1о15 УР7/1008. имеющий погруженную трубку, пускатель, перекрывающую крышку и фиксирующий зажим.
Пример 2.
Другую композицию в пределах диапазона притязаний настоящего изобретения получают с использованием способа и ингредиентов, описанных в примере 1 , но со следующими изменениями. В первом упомянутом реакторе ЭДТА, декстрозу и воду смешивают в течение приблизительно 1 0 мин с отсчетом времени от момента, когда в воду добавляют ЭДТА и декстрозу. В раствор ЭДТА и декстрозы, содержащийся в реакторе, добавляют приблизительно 0,53 кг разведенной НС1, НФ.
Получение порции ТАА композиции и перенос ее в тиксотропную порцию композиции осуществляют, как описано в примере 1. В течение этапа подгонки рН, который имеет место после переноса порции ТАА в тиксотропную порцию, измеряют количество добав ляемого раствора НС1 или ΝαΟΗ и равное количество удаляют из 4,57 кг очищенной воды. После удаления взятой порции оставшуюся воду добавляют в композицию с последующей гомогенизацией в течение приблизительно 2 мин с использованием диспергирующего устройства. рН композиции составляет приблизительно 5. Частицы ТАА равномерно диспергированы по композиции. Процесс заполнения флакона такой же как описано в примере 1 .
Следующее далее составляет описание примеров того, как может использоваться композиция настоящего изобретения.
Композиции, подобные описанным в примерах 1 и 2, могут использоваться в виде ингаляций в полость носа для эффективного лечения симптомов аллергического ринита. Как описано в примерах 1 и 2, каждая из композиций упакована в мерный флакон аэрозольного насоса, который содержит приблизительно 16,5 г композиции.
Доза композиции может доставляться человеку-пациенту с помощью распыления композиции в каждую из носовых полостей пациента. Для подачи дозы мерный насос с предварительной компрессией (Уа1о15 УР7/1008) размещают в ноздре пациента и затем пациент приводит его в действие, что ведет к распылению в полость носа. После первоначальной заливки каждый запуск насоса подает из носового пускателя приблизительно 1 00 мг композиции, содержащей приблизительно 55 мкг ТАА. Каждый флакон композиции обеспечит, по меньшей мере, приблизительно 1 20 дозированных порций. Для приведенных в качестве примера композиций рекомендуемая однократная ежесуточная доза для взрослых и детей от 1 2 лет и старше начинается на уровне приблизительно 220 мкг ТАА, что эквивалентно двум распылениям в каждую ноздрю. При длительном использовании композиции следует обратить внимание на необходимость снижения ежесуточной дозы приблизительно до 110 мкг ТАА (приблизительно 55 мкг на одну ноздрю).
Композицию, содержащую состав примеров 1 и 2, ввели двум пациентам-добровольцам. После введения состояние пациентов оценивали с помощью позитронной эмиссионной томографии для определения 1 ) количества времени, требуемого для доставки максимальной дозы ТАА в различные области в полости носа, представляющие интерес, и 2) количества лекарственного препарата ТАА, отложившегося в областях, представляющих интерес, в течение двухчасового периода времени. В целях оценки объем области головы делили на сегменты, составившие 1 04 области, представляющие интерес. В области, представляющие интерес, включены следующие целевые участки: лобные пазухи, лобный синус, гайморовы пазухи, верхние носовые раковины и нижние носовые раковины. Результаты оценки указывают на быстрое рас пределение лекарственного препарата ТАА в целевые области полости носа.
У одного из добровольцев максимальное количество лекарственного препарата ТАА, которое вступило в контакт с областями носовых раковин, составило приблизительно 65% общей доставленной в полость носа дозы, и это произошло приблизительно через 45 с после введения дозы. Приблизительно 46% общей дозы вступило в контакт с нижними носовыми раковинами и приблизительно 19% общей дозы вступило в контакт с верхними носовыми раковинами. Количество лекарственного препарата ТАА, контактирующего с тканями носовых раковин, со временем снижалось до тех пор, пока в конечный период времени в тканях носовых раковин не оставалась постоянная величина, составляющая приблизительно 3,4 - 4% общей введенной дозы. Максимальное количество лекарственного препарата ТАА, вступившего в контакт с областью лобной пазухи, составило приблизительно 41%, и это произошло приблизительно через 45 с после введения дозы. Максимальное количество лекарственного препарата ТАА, вступившего в контакт с областью лобной пазухи со временем медленно снижалось, сохраняя через 2 ч после введения дозы постоянные уровни, составляющие приблизительно 12%. На основании этой информации, лобная пазуха считается целевой тканью, поскольку отложившаяся композиция сохраняется в виде резервной или подкрепляющей подачи лекарственного препарата. Медленная миграция вязкой композиции в обратном направлении по тканям носовых раковин в противодействие очищению ресничным эпителием, свидетельствует о том, что лекарственный препарат ТАА постоянно омывает целевые ткани, определяя таким образом эффективность предпочтительного применения один раз в сутки. Интересно, что, как оказывается, препарат попадает и в гайморовы, и в лобные пазухи. Эти данные свидетельствуют о том, что частицы лекарственного препарата переносятся в пазухи благодаря турбулентному воздушному потоку во время ингаляции в полость носа. Максимальное отложившееся количество составило приблизительно 3,5 и 3,9% дозы в лобных и гайморовых пазухах, соответственно, и это произошло в пределах приблизительно 30 с после введения дозы. Данные указывают на то, что лекарственный препарат ТАА очищается из лобной пазухи в пределах 1 ч и что приблизительно 1 % лекарственного препарата еще присутствует в гайморовых пазухах через 2 ч периода времени целевого взятия проб.
У другого добровольца максимальное количество лекарственного препарата ТАА, которое вступило в контакт с областями носовых раковин, составило приблизительно 53% общей доставленной в полость носа дозы, приблизительно 25% было связано с верхними носовыми раковинами и приблизительно 75% было связано с нижними носовыми раковинами. Контакт максимального количества лекарственного препарата ТАА с областью верхних носовых раковин произошел приблизительно через 25 с после введения дозы, а с областью нижних носовых раковин - приблизительно через 3,5 мин. Эти данные свидетельствуют о том, что лекарственный препарат ТАА движется в область носовых раковин из области лобной пазухи. Приблизительно через 2 ч после введения приблизительно 6-8% введенной дозы еще оставалось в контакте с областями носовых раковин, причем лекарственный препарат медленно очищался из этого целевого участка.
Максимальное количество лекарственного препарата ТАА, вступившего в контакт с лобной пазухой, составило приблизительно 55% общей дозы, доставленной в полость носа, и это произошло в пределах приблизительно 30 с после введения дозы. Оказалось, что лекарственный препарат медленно покидает полость носа, и через 2 ч в ней еще остается приблизительно 22% дозы. Небольшая процентная доля введенной дозы лекарственного препарата ТАА вступила в контакт с гайморовыми и лобными пазухами. Максимальное количество отложилось в пределах приблизительно 30 с после введения дозы при величинах, составляющих около 3,5% для лобной пазухи и около 2% для гайморовой пазухи. Эти величины оставались относительно постоянными с приблизительно от 0,5% до 1% дозы, еще остающимися в пазухах через 2 ч.
Оценка включала также определение процентной доли лекарственного препарата ТАА, остающейся на целевых участках через 2 ч после его введения каждому из пациентов. Эта процентная доля определялась делением количества, остающегося в каждой интересующей области, на общее количество, остающееся в 104 интересующих областях. Результаты этой оценки показывают, что непосредственно на целевых участках откладывалось более 85% дозы, включая лобную пазуху, лобный синус, гайморовы пазухи, верхние носовые раковины и нижние носовые раковины.
Для первого из обсужденных выше добровольцев результаты показывают, что через 2 ч после введения препарата приблизительно 47,9% общего количества лекарственного препарата ТАА оставались отложенными в лобной пазухе. Комбинированное количество процентной доли общего количества лекарственного препарата, отложившегося в области нижних носовых раковин, через 2 ч после введения (приблизительно 27,8%), с количеством, отложившимся в области верхних носовых раковин (приблизительно 8,6%), составляет приблизительно 36,4% количества, остающегося от дозы, введенной в основную целевую область полости носа. В течение двухчасового периода времени приблизительно 1,2% дозы откладывалось на лобной пазухе, тогда как приблизительно 3% дозы откладывалось в области гайморовых пазух. Суммирование процентных долей введенного препарата, остающихся на целевых участках через 2 ч после введения лекарственного препарата, показывает, что приблизительно 88,5% введенной дозы непосредственно откладывалось на целевых тканях в течение двухчасового периода серийного взятия проб.
Для второго из обсужденных выше добровольцев результаты показывают, что через 2 ч после введения препарата приблизительно 52,2% введенной дозы оставались отложившимися в лобной пазухе. Приблизительно 23,5% дозы оставались отложившимися на нижних носовых раковинах и приблизительно 6,9% дозы оставались отложившимися на верхних носовых раковинах. Общая процентная доля дозы, остающейся отложившейся в области носовых раковин, составила приблизительно 30,4% общей доставленной дозы. Величины для лобных и гайморовых пазух составили соответственно приблизительно 1,6% и приблизительно 1,4% введенной дозы. Суммирование процентных долей введенного препарата, остающихся на целевых участках через 2 ч после введения лекарственного препарата, показывает, что приблизительно 85,6% введенной дозы непосредственно откладывалось на целевых тканях в течение двухчасового периода серийного взятия проб.
Следует понимать, что настоящее изобретение предоставляет эффективное и усовершенствованное средства для облегчения состояния пациентов, страдающих не разрешающимися патологическими соматическими состояниями.

Claims (20)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1 . Способ нанесения твердых частиц лекарственного препарата на поверхности слизистой оболочки полостей носа, включающий распыление дозы водной фармацевтической композиции, содержащей указанный лекарственный препарат, в каждую из полостей носа, причем указанная доза содержит фармацевтически эффективное количество указанного лекарственного препарата, при этом указанная композиция включает также суспендирующее средство в количестве, которое эффективно в поддержании указанных частиц равномерно диспергированными в композиции и придании композиции тиксотропных свойств, так что фармацевтически эффективные количества лекарственного препарата откладываются на каждой из поверхностей слизистой оболочки передних отделов полости носа, лобной пазухи и гайморовых пазух и на каждой из поверхностей слизистой оболочки, которая перекрывает спиралевидные ходы, покрывая носовые раковины, и так, что части указанных количеств удерживаются на каждой из указанных поверхностей слизистой оболочки в течение, по меньшей мере, одного часа.
  2. 2. Способ по п.1, отличающийся тем, что лекарственный препарат содержит противовоспалительный стероид.
  3. 3. Способ по п.2, отличающийся тем, что противовоспалительный стероид содержит триамсинолон ацетонид и указанная доза включает указанный триамсинолон ацетонид в количестве, эффективном для обеспечения облегчения симптомов аллергического ринита.
  4. 4. Способ по п.3, отличающийся тем, что вязкость затвердевания композиции, составляет от приблизительно 50 до приблизительно 200 сантипуаз, а вязкость сдвига композиции составляет от приблизительно 400 до приблизительно 1 000 сантипуаз.
  5. 5. Способ по п.4, отличающийся тем, что указанная композиция лишена запаха и включает также соединение четвертичного аммония и хелатообразующее средство и в котором указанное суспендирующее средство состоит по существу из смеси микрокристаллической целлюлозы и карбоксиметилцеллюлозы натрия.
  6. 6. Способ по п.5, отличающийся тем, что указанное соединение четвертичного аммония состоит по существу из бензалкония хлорида, а указанное хелатообразующее средство состоит по существу из ЭДТА.
  7. 7. Способ по п.1, отличающийся тем, что указанная композиция распыляется с помощью насоса с предварительной компрессией.
  8. 8. Водная фармацевтическая композиция, которая может распыляться в полость носа человека и которая включает фармацевтически эффективное количество твердых частиц лекарственного препарата, который эффективен при лечении патологического соматического состояния благодаря его присутствию на поверхностях слизистой оболочки полости носа, и суспендирующее средство в количестве, эффективном для поддержания равномерной дисперсии указанных частиц в композиции и для придания композиции следующих тиксотропных свойств: относительно высокая структурная вязкость композиции, находящейся в гелеподобной форме с суспендированными в ней частицами; при этом при взбалтывании композиции при приготовлении к распылению, ее вязкость становится относительно низкой и такой, что композиция в виде тумана легко поступает в носовые ходы для отложения на поверхностях слизистой оболочки полости носа и в виде отложения на поверхностях слизистой оболочки, вязкость композиции относительна высокая и такая, что она противодействует очищению с поверхностей слизистой оболочки под влиянием присущих ресничному эпителию сил, которые действуют в полости носа.
  9. 9. Композиция по п.8, отличающаяся тем, что относительно низкая вязкость композиции составляет от приблизительно 50 до приблизи тельно 200 сантипуаз, а относительно высокая вязкость композиции составляет от приблизительно 400 до приблизительно 1000 сантипуаз.
  10. 10. Композиция по п.8, отличающаяся тем, что лекарственный препарат представляет собой противовоспалительный стероид.
  11. 11. Композиция по п.9, отличающаяся тем, что лекарственный препарат представляет собой противовоспалительный стероид.
  12. 12. Композиция по п.10, отличающаяся тем, что стероид состоит по существу из триамсинолона ацетонида.
  13. 13. Композиция по п.11, отличающаяся тем, что стероид состоит по существу из триамсинолона ацетонида.
  14. 14. Композиция по п.12, отличающаяся тем, что лишена запаха и которая включает соединение четвертичного аммония и хелатообразующее средство.
  15. 15. Композиция по п.14, отличающаяся тем, что соединение четвертичного аммония состоит по существу из бензалкония хлорида, хелатообразующее средство состоит по существу из ЭДТА, а суспендирующее средство состоит по существу из смеси микрокристаллической целлюлозы и карбоксиметилцеллюлозы натрия.
  16. 16. Композиция по п.15, отличающаяся тем, что вязкость затвердевания композиции составляет от приблизительно 400 до приблизительно 800 сантипуаз, а вязкость сдвига составляет от приблизительно 50 до приблизительно 200 сантипуаз.
  17. 17. Способ получения водной фармацевтической композиции, включающей лекарствен-
    Фиг. 1 ный препарат в форме твердых частиц, диспергирующее средство для смачивания указанных частиц и суспендирующее средство для поддержания указанных частиц по существу равномерно диспергированными в композиции и для придания композиции тиксотропных свойств, включающий приготовление водного раствора диспергирующего средства и комбинирование раствора с твердыми частицами для образования суспензии частиц, добавление суспендирующего средства в водный кислотный раствор для образования тиксотропной суспензии и комбинирование каждой из суспензий путем введения одной из суспензий в нижнюю часть другой суспензии.
  18. 18. Способ по п.17, отличающийся тем, что суспензия частиц вводится в нижнюю часть тиксотропной суспензии.
  19. 19. Способ по п.18, отличающийся тем, что суспензия частиц включает частицы триамсинолона ацетонида, гидрофильное неионное поверхностно-активное вещество и антимикробное средство в форме четвертичного аммония, и в котором тиксотропная суспензия включает хелатообразующее средство и антиосмотическое средство.
  20. 20. Способ по п.19, отличающийся тем, что антимикробное средство состоит по существу из бензалкония хлорида, хелатообразующее средство состоит по существу из ЭДТА, а антиосмотическое средство состоит по существу из декстрозы.
EA199900080A 1996-07-03 1997-07-02 Фармацевтическая композиция на водной основе и способ нанесения лекарственного препарата EA001406B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/678,465 US5976573A (en) 1996-07-03 1996-07-03 Aqueous-based pharmaceutical composition
PCT/US1997/011462 WO1998000178A1 (en) 1996-07-03 1997-07-02 Aqueous-based pharmaceutical composition

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA199900080A1 EA199900080A1 (ru) 1999-06-24
EA001406B1 true EA001406B1 (ru) 2001-02-26

Family

ID=24722901

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA199900080A EA001406B1 (ru) 1996-07-03 1997-07-02 Фармацевтическая композиция на водной основе и способ нанесения лекарственного препарата

Country Status (27)

Country Link
US (8) US5976573A (ru)
EP (2) EP1382330A1 (ru)
JP (1) JP2001501914A (ru)
KR (1) KR100383601B1 (ru)
CN (1) CN1235568C (ru)
AP (1) AP1045A (ru)
AT (1) ATE250432T1 (ru)
AU (1) AU737506C (ru)
BG (1) BG64585B1 (ru)
BR (1) BR9710115B1 (ru)
CA (1) CA2268927C (ru)
CZ (1) CZ299689B6 (ru)
DE (1) DE69725161T2 (ru)
DK (1) DK0938345T3 (ru)
EA (1) EA001406B1 (ru)
ES (1) ES2208931T3 (ru)
HK (1) HK1022652A1 (ru)
HU (1) HU227993B1 (ru)
IL (1) IL127611A0 (ru)
NO (1) NO318241B1 (ru)
OA (1) OA10950A (ru)
PL (1) PL194269B1 (ru)
PT (1) PT938345E (ru)
SK (1) SK284491B6 (ru)
UA (1) UA68337C2 (ru)
WO (1) WO1998000178A1 (ru)
ZA (1) ZA975947B (ru)

Families Citing this family (98)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5976573A (en) * 1996-07-03 1999-11-02 Rorer Pharmaceutical Products Inc. Aqueous-based pharmaceutical composition
DE19653969A1 (de) * 1996-12-20 1998-06-25 Boehringer Ingelheim Kg Neue wässrige Arzneimittelzubereitung zur Erzeugung treibgasfreier Aerosole
US20030215396A1 (en) * 1999-09-15 2003-11-20 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Method for the production of propellant gas-free aerosols from aqueous medicament preparations
GB9701552D0 (en) * 1997-01-25 1997-03-12 Bristol Myers Squibb Co Multi-dose wound gel
US20050163719A1 (en) * 1997-10-01 2005-07-28 Dugger Harry A.Iii Buccal, polar and non-polar spray containing diazepam
US20030082107A1 (en) * 1997-10-01 2003-05-01 Dugger Harry A. Buccal, polar and non-polar spray or capsule containing drugs for treating an infectious disease or cancer
US20030095926A1 (en) * 1997-10-01 2003-05-22 Dugger Harry A. Buccal, polar and non-polar spray or capsule containing drugs for treating disorders of the gastrointestinal tract or urinary tract
US20040141923A1 (en) * 1997-10-01 2004-07-22 Dugger Harry A. Buccal, polar and non-polar spray containing alprazolam
US20030190286A1 (en) * 1997-10-01 2003-10-09 Dugger Harry A. Buccal, polar and non-polar spray or capsule containing drugs for treating allergies or asthma
US20040136913A1 (en) * 1997-10-01 2004-07-15 Dugger Harry A. Buccal, polar and non-polar spray containing sumatriptan
US20030095925A1 (en) * 1997-10-01 2003-05-22 Dugger Harry A. Buccal, polar and non-polar spray or capsule containing drugs for treating metabolic disorders
US20040136914A1 (en) * 1997-10-01 2004-07-15 Dugger Harry A. Buccal, polar and non-polar spray containing ondansetron
US20040136915A1 (en) * 1997-10-01 2004-07-15 Dugger Harry A. Buccal, polar and non-polar spray containing atropine
US20030077227A1 (en) * 1997-10-01 2003-04-24 Dugger Harry A. Buccal, polar and non-polar spray or capsule containing drugs for treating disorders of the central nervous system
US20050180923A1 (en) * 1997-10-01 2005-08-18 Dugger Harry A.Iii Buccal, polar and non-polar spray containing testosterone
US20050287075A1 (en) * 1997-10-01 2005-12-29 Dugger Harry A Iii Buccal, polar and non-polar spray or capsule containing drugs for treating pain
US20030185761A1 (en) * 1997-10-01 2003-10-02 Dugger Harry A. Buccal, polar and non-polar spray or capsule containing drugs for treating pain
US7632517B2 (en) * 1997-10-01 2009-12-15 Novadel Pharma Inc. Buccal, polar and non-polar spray containing zolpidem
US20030077229A1 (en) * 1997-10-01 2003-04-24 Dugger Harry A. Buccal, polar and non-polar spray or capsule containing cardiovascular or renal drugs
AU4894697A (en) * 1997-10-01 1999-04-23 Flemington Pharmaceutical Corporation Buccal, polar and non-polar spray or capsule
US20050002867A1 (en) * 1997-10-01 2005-01-06 Novadel Pharma Inc. Buccal, polar and non-polar sprays containing propofol
US20030077228A1 (en) * 1997-10-01 2003-04-24 Dugger Harry A. Buccal, polar and non-polar spray or capsule containing drugs for treating endocrine disorders
US20030095927A1 (en) * 1997-10-01 2003-05-22 Dugger Harry A. Buccal, polar and non-polar spray or capsule containing drugs for treating muscular and skeletal disorders
TWI243687B (en) * 1998-04-21 2005-11-21 Teijin Ltd Pharmaceutical composition for application to mucosa
US20020061281A1 (en) * 1999-07-06 2002-05-23 Osbakken Robert S. Aerosolized anti-infectives, anti-inflammatories, and decongestants for the treatment of sinusitis
US6576224B1 (en) * 1999-07-06 2003-06-10 Sinuspharma, Inc. Aerosolized anti-infectives, anti-inflammatories, and decongestants for the treatment of sinusitis
AR026073A1 (es) 1999-10-20 2002-12-26 Nycomed Gmbh Composicion farmaceutica acuosa que contiene ciclesonida
US6565832B1 (en) * 2000-01-31 2003-05-20 Schering-Plough Healthcare Products, Inc. Spray composition with reduced dripping
US20020013331A1 (en) 2000-06-26 2002-01-31 Williams Robert O. Methods and compositions for treating pain of the mucous membrane
US20030072717A1 (en) * 2001-02-23 2003-04-17 Vapotronics, Inc. Inhalation device having an optimized air flow path
AU2002310054B2 (en) * 2001-05-21 2007-02-01 Injet Digital Aerosols Limited Compositions for protein delivery via the pulmonary route
BG65734B1 (bg) * 2002-02-22 2009-09-30 Био Терапютикс - Еоод Течен мукоадхезивен фармацевтичен състав
US6641799B2 (en) 2002-04-03 2003-11-04 Nos Spray, Inc. Nasal spray for decongesting nasal passages
GB2389530B (en) 2002-06-14 2007-01-10 Cipla Ltd Pharmaceutical compositions
EP1374856A1 (en) * 2002-06-18 2004-01-02 Impetus AG Oily thixotropic nasal spray
US20040023935A1 (en) * 2002-08-02 2004-02-05 Dey, L.P. Inhalation compositions, methods of use thereof, and process for preparation of same
WO2004024187A2 (en) * 2002-09-13 2004-03-25 Zicam, Llc. Compositions to reduce congestion and methods for application thereof to the nasal membrane
JP2006508138A (ja) * 2002-11-12 2006-03-09 アルコン，インコーポレイテッド アレルギー性鼻炎を処置するための抗アレルギー剤およびステロイドの使用
US20040109826A1 (en) * 2002-12-06 2004-06-10 Dey, L.P. Stabilized albuterol compositions and method of preparation thereof
CA2509775C (en) * 2003-01-13 2010-06-01 The Procter & Gamble Company Compositions for prevention and treatment of cold and influenza-like symptoms comprising select mucoadhesive polymers
US7811606B2 (en) * 2003-04-16 2010-10-12 Dey, L.P. Nasal pharmaceutical formulations and methods of using the same
US9808471B2 (en) * 2003-04-16 2017-11-07 Mylan Specialty Lp Nasal pharmaceutical formulations and methods of using the same
US8912174B2 (en) 2003-04-16 2014-12-16 Mylan Pharmaceuticals Inc. Formulations and methods for treating rhinosinusitis
CA2537185A1 (en) * 2003-08-29 2005-03-10 Ranbaxy Laboratories Limited Inhibitors of phosphodiesterase type-iv
US20050058673A1 (en) 2003-09-09 2005-03-17 3M Innovative Properties Company Antimicrobial compositions and methods
EP1694655A2 (en) * 2003-11-26 2006-08-30 Ranbaxy Laboratories Limited Phosphodiesterase inhibitors
WO2005065185A2 (en) * 2003-12-24 2005-07-21 Collegium Pharmaceuticals, Inc. Temperature-stable formulations, and methods of development thereof
US7361168B2 (en) 2004-04-21 2008-04-22 Acclarent, Inc. Implantable device and methods for delivering drugs and other substances to treat sinusitis and other disorders
SE0401031D0 (sv) 2004-04-22 2004-04-22 Duocort Ab A new glucocorticoid replacement therapy
US9028852B2 (en) * 2004-09-07 2015-05-12 3M Innovative Properties Company Cationic antiseptic compositions and methods of use
US20060051384A1 (en) * 2004-09-07 2006-03-09 3M Innovative Properties Company Antiseptic compositions and methods of use
US8198326B2 (en) * 2004-09-07 2012-06-12 3M Innovative Properties Company Phenolic antiseptic compositions and methods of use
PL1814538T3 (pl) * 2004-11-24 2010-02-26 Alcon Inc Sposób dostarczania donosowego sprayu
EP2486942B1 (en) 2004-11-24 2018-10-10 Meda Pharmaceuticals Inc. Compositions comprising azelastine and methods of use thereof
KR100666220B1 (ko) * 2005-01-31 2007-01-09 영남대학교 산학협력단 구내염 치료용 분사제 조성물
KR20070113281A (ko) * 2005-03-10 2007-11-28 쓰리엠 이노베이티브 프로퍼티즈 컴파니 항미생물성 조성물 및 방법
WO2006099325A2 (en) * 2005-03-10 2006-09-21 3M Innovative Properties Company Methods of treating ear infections
WO2006099359A2 (en) * 2005-03-10 2006-09-21 3M Innovative Properties Company Methods of reducing microbial contamination
US7851419B2 (en) * 2005-09-12 2010-12-14 Nawaz Ahmad Substantially anhydrous sprayable personal lubricant
US20070059250A1 (en) * 2005-09-12 2007-03-15 Nawaz Ahmad Sprayable personal lubricant
US7915286B2 (en) 2005-09-16 2011-03-29 Ranbaxy Laboratories Limited Substituted pyrazolo [3,4-b] pyridines as phosphodiesterase inhibitors
RU2008119323A (ru) 2005-10-19 2009-11-27 Рэнбакси Лабораториз Лимитед (In) Фармацевтические композиции мускаринового рецептора
BRPI0617673C1 (pt) * 2005-10-19 2012-05-22 Ranbaxy Lab Ltd composições de inibidores de fosfodiesterase do tipo iv
US8497258B2 (en) * 2005-11-12 2013-07-30 The Regents Of The University Of California Viscous budesonide for the treatment of inflammatory diseases of the gastrointestinal tract
US8679545B2 (en) 2005-11-12 2014-03-25 The Regents Of The University Of California Topical corticosteroids for the treatment of inflammatory diseases of the gastrointestinal tract
US20070202186A1 (en) 2006-02-22 2007-08-30 Iscience Interventional Corporation Apparatus and formulations for suprachoroidal drug delivery
US20070231396A1 (en) * 2006-03-29 2007-10-04 Ray Charles D Medication spray formulation
US20100029728A1 (en) * 2006-09-22 2010-02-04 Ranbaxy Laboratories Limited Phosphodiesterase inhibitors
EA200900472A1 (ru) * 2006-09-22 2009-10-30 Ранбакси Лабораторис Лимитед Ингибиторы фосфодиэстеразы iv типа
US8338491B2 (en) 2006-10-27 2012-12-25 3M Innovative Properties Company Antimicrobial compositions
EP1958947A1 (en) 2007-02-15 2008-08-20 Ranbaxy Laboratories Limited Inhibitors of phosphodiesterase type 4
KR20080076667A (ko) * 2007-02-15 2008-08-20 주식회사 중외제약 요변성 약학 조성물
EP2124944B1 (en) * 2007-03-14 2012-02-15 Ranbaxy Laboratories Limited Pyrazolo[3,4-b]pyridine derivatives as phosphodiesterase inhibitors
EP2124943A1 (en) * 2007-03-14 2009-12-02 Ranbaxy Laboratories Limited Pyrazolo [3, 4-b]pyridine derivatives as phosphodiesterase inhibitors
AU2008251370A1 (en) * 2007-05-10 2008-11-20 Novadel Pharma Inc. Anti-insomnia compositions and methods
EP2111861A1 (en) 2008-04-21 2009-10-28 Ranbaxy Laboratories Limited Compositions of phosphodiesterase type IV inhibitors
WO2010052575A2 (en) 2008-11-10 2010-05-14 Scandivir Ab Ngna compositions and methods of use
US9629868B2 (en) 2009-04-06 2017-04-25 Joshua D. Levine Method of treating and preventing neuro-olfactory triggered or aggravated illnesses or related conditions
US10350233B2 (en) 2009-04-06 2019-07-16 Joshua D. Levine Method of treating and preventing neuro-olfactory triggered or aggravated illnesses or related conditions
US8439896B2 (en) * 2009-11-13 2013-05-14 The Invention Science Fund I, Llc Device, system, and method for targeted delivery of anti-inflammatory medicaments to a mammalian subject
US8894630B2 (en) 2009-11-13 2014-11-25 The Invention Science Fund I, Llc Device, system, and method for targeted delivery of anti-inflammatory medicaments to a mammalian subject
US8888761B2 (en) * 2009-11-13 2014-11-18 The Invention Science Fund I, Llc Device, system, and method for targeted delivery of anti-inflammatory medicaments to a mammalian subject
US20120000941A1 (en) * 2010-06-30 2012-01-05 Inspire Pharmaceuticals, Inc. Medicine dispenser
EP3520749A1 (en) 2010-10-15 2019-08-07 Clearside Biomedical, Inc. Device for ocular access
BR112013017183A2 (pt) * 2011-01-04 2017-07-25 Bausch & Lomb composições de bepostatina
FR2970180B1 (fr) 2011-01-06 2013-08-02 Substipharm Dev Procede de preparation de suspensions aqueuses pharmaceutiques comprenant un medicament efficace dans le traitement des rhinites
US9181185B2 (en) 2011-10-31 2015-11-10 Purdue Pharma L.P. Heteroaryl compounds as sodium channel blockers
BR112015010566A2 (pt) * 2012-11-08 2017-07-11 Clearside Biomedical Inc métodos e dispositivos para o tratamento de doenças oculares em indivíduos humanos
WO2014179698A2 (en) 2013-05-03 2014-11-06 Clearside Biomedical, Inc. Apparatus and methods for ocular injection
US10188550B2 (en) 2013-06-03 2019-01-29 Clearside Biomedical, Inc. Apparatus and methods for drug delivery using multiple reservoirs
WO2017023162A1 (en) * 2015-08-04 2017-02-09 Inqpharm Group Sdn Bhd A nasal composition
US20170121098A1 (en) * 2015-11-02 2017-05-04 American Sterilizer Company Non-aspirating transport gel dispenser
US10390901B2 (en) 2016-02-10 2019-08-27 Clearside Biomedical, Inc. Ocular injection kit, packaging, and methods of use
WO2017192565A1 (en) 2016-05-02 2017-11-09 Clearside Biomedical, Inc. Systems and methods for ocular drug delivery
IL264764B2 (en) 2016-08-12 2024-02-01 Clearside Biomedical Inc Devices and methods for adjusting the insertion depth of a drug administration needle
EP3694524A1 (en) 2017-10-11 2020-08-19 Lifescience AS N-acetylneuraminic acid compositions and methods of use
HRP20211996T1 (hr) 2018-09-11 2022-04-01 Lead Biotherapeutics Ltd. Sustav mukoadhezivne disperzijske nanočestice i metoda proizvodnje istog
CN115461057A (zh) 2020-04-01 2022-12-09 生命科学股份有限公司 用于抑制和治疗冠状病毒感染的唾液酸组合物

Family Cites Families (57)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2156254A (en) * 1937-10-29 1939-04-25 Piedmont Dev Corp Therapeutic composition
US2186254A (en) * 1939-03-31 1940-01-09 Westinghouse Electric & Mfg Co Multispeed motor control
US3035984A (en) * 1958-08-26 1962-05-22 Wallace & Tiernan Inc Dihydrocodeinone resin complex suspensions
US3035064A (en) * 1958-10-15 1962-05-15 Roussel Uclaf 18-11 lactone of 3-oxygenated 11beta-hydroxy-13, 17-seco-etiocholane-17, 18-dioic acid and its esters and processes for their production
US3829794A (en) * 1971-03-04 1974-08-13 Lambda Electronics Corp Circuit for reducing the direct current component of an alternating current output signal
US3780176A (en) * 1971-10-05 1973-12-18 American Cyanamid Co Predominantly aqueous substituted triamcinolone compositions
US3809294A (en) * 1973-06-27 1974-05-07 American Cyanamid Co Dispensing lung contacting powdered medicaments
US3895111A (en) * 1973-06-27 1975-07-15 American Cyanamid Co Asthma treatment by inhalation of micronized N,N-diethyl-4-methyl-1-piperazinecarboxamide pamoate
US4933168A (en) * 1975-05-27 1990-06-12 Syntex Pharmaceuticals International Limited Stable, crystalline flunisolide
US4405598A (en) * 1976-01-30 1983-09-20 Fisons, Limited Composition for treating asthma
GB2042888B (en) * 1979-03-05 1983-09-28 Teijin Ltd Preparation for administration to the mucosa of the oral or nasal cavity
US4280163A (en) * 1979-03-05 1981-07-21 Homexx International Corp. Electronic lock
US4407792A (en) * 1979-05-09 1983-10-04 Alcon Laboratories, Inc. Sustained release ophthalmic drug dosage
JPS6034925B2 (ja) * 1979-07-31 1985-08-12 帝人株式会社 持続性鼻腔用製剤およびその製造法
PH24267A (en) * 1980-02-15 1990-05-29 Glaxo Group Ltd Androstane carbothioates and pharmaceutical compositions containing the same
US4304765A (en) * 1980-10-14 1981-12-08 Alza Corporation Ocular insert housing steroid in two different therapeutic forms
DE3046584C2 (de) * 1980-12-11 1984-03-15 Dr.-Ing. Rudolf Hell Gmbh, 2300 Kiel Optisch-mechanischer Abtaster
IT1194068B (it) * 1981-05-20 1988-09-14 Getters Spa Linguetta di supporto perfezionata per dispositivi getter
EP0073357A3 (en) 1981-08-19 1984-02-22 NESPAK S.p.A. Società Generale per L'Imballaggio Assemblable and stackable crate of plastic material and apparatus for assembling same
US4432964A (en) * 1981-08-24 1984-02-21 Alza Corporation Topical composition containing steroid in two forms released independently from polymeric carrier
US4443440A (en) * 1982-08-30 1984-04-17 The Upjohn Company Amine containing ester prodrugs of corticosteroids
US4427681A (en) * 1982-09-16 1984-01-24 Richardson-Vicks, Inc. Thixotropic compositions easily convertible to pourable liquids
US4478818A (en) * 1982-12-27 1984-10-23 Alza Corporation Ocular preparation housing steroid in two different therapeutic forms
FR2546407B1 (fr) * 1983-05-24 1986-04-18 Therapeutique Applic Sa Medicament a activite anti-allergique pour administration locale a base d'acide n-acetyl(a,b)-aspartyl glutamique
JPS6032714A (ja) * 1983-08-01 1985-02-19 Teijin Ltd 鼻腔粘膜に適用するための安定化された粉末状薬学的組成物
EP0187433B1 (en) * 1983-08-01 1990-12-27 Teijin Limited Powdery pharmaceutical composition suitable for application to mucosa of oral or nasal cavity
US4782047A (en) * 1986-05-22 1988-11-01 Syntex Pharmaceuticals International Ltd. Aqueous steroid formulations for nasal administration
US4983595A (en) * 1986-05-22 1991-01-08 Syntex (U.S.A.) Inc. Aqueous steroid formulations for nasal administration
EP0279121B1 (en) * 1986-12-23 1993-09-01 FISONS plc Pharmaceutical compositions comprising an aqueous solution of a pyranoquinoline derivative
US4767612A (en) * 1987-01-23 1988-08-30 Rorer Pharmaceutical Corporation Triamcinolone acetonide for the treatment of allergic rhinitis
DE3877904D1 (de) * 1987-11-13 1993-03-11 Asta Pharma Ag Azelastin enthaltende arzneimittel zur anwendung in der nase und/oder am auge.
JPH01294620A (ja) 1988-05-19 1989-11-28 Kissei Pharmaceut Co Ltd 水溶液製剤およびその製造方法
JP2546347B2 (ja) * 1988-08-15 1996-10-23 日本電気株式会社 無線送受信装置
US5461081A (en) * 1989-09-28 1995-10-24 Alcon Laboratories, Inc. Topical ophthalmic pharmaceutical vehicles
US5439670A (en) * 1989-11-28 1995-08-08 Riker Laboratories, Inc. Medicinal aerosol formulations
US5124154A (en) * 1990-06-12 1992-06-23 Insite Vision Incorporated Aminosteroids for ophthalmic use
WO1992004365A1 (en) 1990-09-10 1992-03-19 Schering Corporation Mometasone furoate monohydrate, process for making same and pharmaceutical compositions
US5300302A (en) * 1990-10-04 1994-04-05 Nestec S.A. Pharmaceutical composition in gel form in a dispensing package
SE9003712L (sv) * 1990-11-22 1992-01-07 Kabi Pharmacia Ab Gelbildande flytande baerarkomposition samt anvaendning daerav i farmaceutiska kompositioner
GB9102579D0 (en) * 1991-01-24 1991-03-27 Glaxo Group Ltd Compositions
GB9103824D0 (en) * 1991-02-23 1991-04-10 Fisons Ag Formulation
CA2455115C (en) 1991-12-12 2008-05-27 Glaxo Group Limited Pharmaceutical aerosol formulation
GB9202464D0 (en) 1992-02-05 1992-03-18 Danbiosyst Uk Composition for nasal administration
DE4221256C2 (de) 1992-06-26 1997-07-10 Lancaster Group Ag Galenische Zusammensetzung für die topische Anwendung
GB9218834D0 (en) * 1992-09-05 1992-10-21 Procter & Gamble Nasal spray products
US5429824A (en) * 1992-12-15 1995-07-04 Eastman Kodak Company Use of tyloxapole as a nanoparticle stabilizer and dispersant
TW401300B (en) * 1992-12-25 2000-08-11 Senju Pharma Co Antiallergic composition for ophthalmic or nasal use
US5425952A (en) * 1993-10-13 1995-06-20 Church & Dwight Co., Inc. Slow-release ammonium bicarbonate fungicide compositions
US5540930A (en) * 1993-10-25 1996-07-30 Pharmos Corporation Suspension of loteprednol etabonate for ear, eye, or nose treatment
US5543434A (en) * 1994-02-25 1996-08-06 Weg; Stuart L. Nasal administration of ketamine to manage pain
JP3021312B2 (ja) 1994-03-15 2000-03-15 千寿製薬株式会社 プラノプロフェンの安定化方法および安定なプラノプロフェン水性液剤
US5389386A (en) * 1994-06-30 1995-02-14 Church & Dwight Co., Inc. Method of controlling fungal disease in cultivated plants
NZ298169A (en) 1994-12-22 1999-09-29 Astra Ab Aerosol drug formulation; comprises hydrofluoroalkane propellant, medicament for inhalation and a surfactant
IT1275955B1 (it) * 1995-03-22 1997-10-24 Dompe Spa Formulazioni farmaceutiche in forma di gel tissotropico
EP0780127A1 (en) * 1995-12-19 1997-06-25 The Procter & Gamble Company A nasal spray containing a steroid and a antihistamine
EP0954318A1 (en) * 1996-06-04 1999-11-10 The Procter & Gamble Company A nasal spray containing an intranasal steroid and an antihistamine
US5976573A (en) * 1996-07-03 1999-11-02 Rorer Pharmaceutical Products Inc. Aqueous-based pharmaceutical composition

Also Published As

Publication number Publication date
EP0938345B1 (en) 2003-09-24
HUP9903503A3 (en) 2000-06-28
UA68337C2 (ru) 2004-08-16
DE69725161D1 (de) 2003-10-30
US20030049322A1 (en) 2003-03-13
US6375984B1 (en) 2002-04-23
HUP9903503A2 (hu) 2000-04-28
KR100383601B1 (ko) 2003-05-14
JP2001501914A (ja) 2001-02-13
AU737506B2 (en) 2001-08-23
ATE250432T1 (de) 2003-10-15
NO318241B1 (no) 2005-02-21
AU737506C (en) 2002-03-21
HK1022652A1 (en) 2000-08-18
HU227993B1 (hu) 2012-08-28
US6143329A (en) 2000-11-07
DK0938345T3 (da) 2004-01-12
EP0938345A4 (en) 1999-12-29
CA2268927C (en) 2003-09-23
KR20000023563A (ko) 2000-04-25
CN1235568C (zh) 2006-01-11
ES2208931T3 (es) 2004-06-16
PT938345E (pt) 2004-02-27
US7977045B2 (en) 2011-07-12
CZ437798A3 (cs) 2000-01-12
AP9901495A0 (en) 1999-06-30
DE69725161T2 (de) 2004-06-09
ZA975947B (en) 1998-05-11
US20110230455A1 (en) 2011-09-22
US20090124586A1 (en) 2009-05-14
NO986023L (no) 1999-02-15
SK181698A3 (en) 2000-06-12
IL127611A0 (en) 1999-10-28
EP1382330A1 (en) 2004-01-21
US7122206B2 (en) 2006-10-17
US20070031887A1 (en) 2007-02-08
SK284491B6 (sk) 2005-05-05
CZ299689B6 (cs) 2008-10-22
OA10950A (en) 2002-02-18
NO986023D0 (no) 1998-12-21
BR9710115A (pt) 2000-01-11
CA2268927A1 (en) 1998-01-08
AU3647197A (en) 1998-01-21
US20100222314A1 (en) 2010-09-02
BR9710115B1 (pt) 2010-12-14
EA199900080A1 (ru) 1999-06-24
PL330936A1 (en) 1999-06-07
US5976573A (en) 1999-11-02
WO1998000178A1 (en) 1998-01-08
EP0938345A1 (en) 1999-09-01
AP1045A (en) 2002-02-19
CN1228712A (zh) 1999-09-15
BG103127A (en) 1999-09-30
PL194269B1 (pl) 2007-05-31
BG64585B1 (bg) 2005-08-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA001406B1 (ru) Фармацевтическая композиция на водной основе и способ нанесения лекарственного препарата
US6291445B1 (en) Low dose budesonide formulations and uses thereof
CZ243798A3 (cs) Nová odměřená dávkovací jednotka
JP2005281315A6 (ja) 水性薬理組成物
JP2005281315A (ja) 水性薬理組成物
US20040044035A1 (en) Novel aqueous anti-inflammatory pharmaceutical formulation
MXPA99000152A (en) Acu base pharmaceutical composition
JP2004503486A (ja) 新規な水性抗炎症医薬製剤
WO2024079676A1 (en) Novel nasal spray assembling process
MXPA03007402A (es) Composiciones farmaceuticas y su envase, que contienen un esteroide para administracion intranasal.

Legal Events

Date Code Title Description
TC4A Change in name of a patent proprietor in a eurasian patent

Designated state(s): RU

PD4A Registration of transfer of a eurasian patent in accordance with the succession in title
PD4A Registration of transfer of a eurasian patent in accordance with the succession in title
MK4A Patent expired

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU