CN115461057A - 用于抑制和治疗冠状病毒感染的唾液酸组合物 - Google Patents

Abstract

本发明涉及包括唾液酸的组合物抑制或治疗冠状病毒感染，以及特别是由SARS‑CoV‑2(严重急性呼吸综合征冠状病毒2)引起的那些感染的用途。

Description

用于抑制和治疗冠状病毒感染的唾液酸组合物

相关申请的交叉引用

本申请要求于2020年4月1日提交的美国临时申请63/003,477的权益，其整个内容通过援引并入本文。

技术领域

本发明涉及包括唾液酸的组合物抑制或治疗冠状病毒感染，以及特别是由SARS-CoV-2(严重急性呼吸综合征冠状病毒2)引起的那些感染的用途。

背景技术

冠状病毒是可引起疾病诸如普通感冒、严重急性呼吸综合征(SARS)和中东呼吸综合征(MERS)的病毒科。2019年，一种新的冠状病毒爆发。该病毒现在被称为严重急性呼吸综合征冠状病毒2(SARS-CoV-2)。它引起的疾病被称为2019冠状病毒病(COVID-19)。世界各地都报告了COVID-19病例，并且WHO于2020年3月宣布为全球大流行。

COVID-19的体征和症状可在暴露后二至14天出现，并且可能包括：发烧；咳嗽；以及气短或呼吸困难。其他症状可能包括：疲倦；疼痛；流鼻涕；和咽喉痛。COVID-19症状的严重程度范围可以从非常轻微到严重。一些人没有症状。年龄较大或患有现有慢性医学病症(诸如心脏或肺疾病或糖尿病)的人可能有更高的严重病情的风险。

本领域需要用于抑制或治疗SARS-CoV-2感染的安全组合物。

发明内容

本发明涉及包括唾液酸的组合物抑制或治疗冠状病毒感染，以及特别是由SARS-CoV-2(严重急性呼吸综合征冠状病毒2)引起的那些感染的用途。

因此，在一些优选的实施方式中，本发明提供了用于治疗或抑制人或动物受试者中的SARS-CoV-2(严重急性呼吸综合征冠状病毒2)感染的方法，所述方法包括：在使得SARS-CoV-2感染被抑制或治疗的条件下向所述受试者给药包括有效浓度的唾液酸的组合物。

在一些优选的实施方式中，本发明提供了用于预防人或动物受试者中的SARS-CoV-2(严重急性呼吸综合征冠状病毒2)感染的方法，所述方法包括：在使得SARS-CoV-2感染被抑制的条件下向所述受试者给药包括有效浓度的唾液酸的组合物。

在一些优选的实施方式中，本发明提供了唾液酸，用于治疗或抑制人或动物受试者中的SARS-CoV-2(严重急性呼吸综合征冠状病毒2)感染的用途。

在一些优选的实施方式中，本发明提供了唾液酸，用于预防人或动物受试者中的SARS-CoV-2(严重急性呼吸综合征冠状病毒2)感染的用途。

在一些优选的实施方式中，唾液酸选自由n-乙酰基神经氨酸(NANA) 和n-羟乙酰基神经氨酸(NGNA)组成的组。在一些优选的实施方式中，唾液酸是NANA。

在一些优选的实施方式中，唾液酸是鼻内给药的。在一些优选的实施方式中，唾液酸的有效浓度为水性溶液中约0.1至约100mg/ml。在一些优选的实施方式中，唾液酸的有效浓度为水性溶液中约0.5至约50mg/ml。在一些优选的实施方式中，唾液酸的日剂量为约0.1至100mg唾液酸/鼻孔/ 天。在一些优选的实施方式中，唾液酸的日剂量为约0.1至10mg唾液酸/ 鼻孔/天。在一些优选的实施方式中，包括唾液酸的组合物的pH优选在水性溶液中为2.0至4.0。在一些优选的实施方式中，包括唾液酸的组合物的 pH优选在水性溶液中为2.5至3.7。在一些优选的实施方式中，包括唾液酸的组合物的pH优选在水性溶液中为2.8至3.2。在一些优选的实施方式中，唾液酸的日剂量以每天2至8次给药递送。在一些优选的实施方式中，组合物进一步包括触变剂。

在一些优选的实施方式中，唾液酸是口服给药的。在一些优选的实施方式中，唾液酸的日剂量为20至200克。在一些优选的实施方式中，唾液酸的日剂量为50至150克。在一些优选的实施方式中，日剂量以1至20 个剂量给药。在一些优选的实施方式中，唾液酸作为水性溶液给药。在一些优选的实施方式中，水性溶液包括选自由芳香剂、稳定剂和防腐剂组成的组的附加剂，其中附加剂不与唾液酸一起天然存在。

在一些优选的实施方式中，受试者有被SARS-CoV-2感染的风险。

在一些优选的实施方式中，受试者患有COVID-19。

本文描述了另外的实施方式。

定义

如本文所用，术语“SARS-CoV-2(严重急性呼吸综合征冠状病毒2)”包括被确定为SARS-CoV-2的冠状病毒的任何毒株，包括SARS-CoV-2参考基因组序列的突变体。

如本文所用，术语“抑制”在提及SARS-CoV-2感染使用时是指暴露于 SARS-CoV-2的受试者中的感染的降低。

“患者”、“受试者”或“个体”可互换使用，并且是指人类或非人类动物。这些术语包括哺乳动物，诸如人类、灵长类动物、牲畜动物(包括牛、猪等)、伴生动物(例如，犬科动物、猫科动物等)和啮齿动物(例如，小鼠和大鼠)。

“给药”或向受试者“给药”物质、化合物或剂可以使用本领域技术人员已知的多种方法之一进行。例如，唾液酸可静脉内、动脉地、皮内、肌肉内、腹腔内、静脉内、皮下、舌下、口服(通过摄入)、鼻内(通过吸入)、椎管内、脑内和经皮(通过吸收，例如通过皮肤导管)给药。化合物或剂也可以适当地通过提供化合物或剂的延长、缓慢或受控的释放的可再充(rechargeable)或可生物降解的聚合物装置或其他装置(例如贴剂和泵)或制剂来引入。给药也可以进行例如一次、多次和/或在一个或多个延长的时间段内进行。在一些方面，给药包括直接给药(包括自给药)和间接给药(包括开药的行为)两者。例如，如本文所用，指示患者自给药药物或具有由另一人给药的药物和/或向患者提供药物处方的医生是向患者给药药物。

药物或剂(诸如唾液酸)的“治疗有效量”或“治疗有效剂量”是药物或剂的在给药于受试者时将具有预期治疗效果的量。完全治疗效果不一定通过一个剂量的给药而发生，并且可能仅在一系列剂量的给药后发生。因此，治疗有效量可以在一次或多次给药中给药。受试者所需的确切有效量将取决于例如受试者的大小、健康和年龄，所治疗病症(诸如COVID-19)的症状的性质和程度。技术人员可以通过常规实验容易地确定用于给定情况的有效量。

药物或剂(诸如唾液酸)的“预防有效量”或“预防有效剂量”是药物或剂的在给药于受试者时将具有预期预防效果的量。完全预防效果不一定通过一个剂量的给药而发生，并且可能仅在一系列剂量的给药后发生。因此，预防有效量可以在一次或多次给药中给药。受试者所需的确切有效量将取决于例如受试者的大小、健康和年龄，所治疗病症(诸如SARS-CoV-2感染) 的症状的性质和程度。技术人员可以通过常规实验容易地确定用于给定情况的有效量。

“治疗”病症或患者是指采取措施以获得有益或期望的结果，包括临床结果。有益或期望的临床结果包括但不限于缓解、改善或减缓与COVID-19 相关的一种或多种症状的进展。在某些实施方式中，治疗可以是预防性的，诸如用于预防SARS-CoV-2感染。

如本文所用，术语“膳食补充剂”是指以单剂量或多剂量单位包装的用于补充人类或动物饮食的少量化合物。膳食补充剂通常不提供大量卡路里，但可包含其他微量营养素(例如维生素或矿物质)。

如本文所用，术语“营养补充剂”是指包括与卡路里来源组合的“膳食补充剂”的组合物。在一些实施方式中，营养补充剂是膳食替代品或补充剂(例如，营养或能量棒或营养饮料或浓缩物)。

附图说明

图1提供了来自一个重复的数据，示出了在不同浓度的Neu5Ac或 Neu5Gc下CoV-OC43对细胞的感染。

图2提供了来自另一个重复的数据，示出了在不同浓度的Neu5Ac或 Neu5Gc下CoV-OC43对细胞的感染。

图3提供了来自实验的数据，其中将Neu5Ac对感染的抑制与对照糖半乳糖进行了比较。

具体实施方式

本发明涉及包括唾液酸的组合物抑制或治疗冠状病毒感染，以及特别是由SARS-CoV-2(严重急性呼吸综合征冠状病毒2)引起的那些感染的用途。

唾液酸是具有九个碳原子的单糖神经氨酸的N-或O-取代的衍生物的通用名称。这些物质最初是在唾液中描述的，因此它的名称源自希腊语唾液 (sialon)。唾液酸天然存在于细胞表面和许多可溶性蛋白质上糖分子、蛋白质和脂质的致密且复杂的编织物的末端。分子、细胞和遗传研究表明，唾液酸参与细胞和细胞基质相互作用的控制，细胞表面上的分子间相互作用以及与细胞的直接细胞外环境中其他分子的相互作用1。

唾液酸是存在于细胞膜上聚糖末端的九碳酮-醛壬酮糖酸 (keto-aldononulosonic acids)的家族。它们大量显示在脊椎动物细胞的表面上，以及特别是在所有粘膜表面上。N-乙酰基神经氨酸(Neu5Ac)是哺乳动物细胞中最常见的形式。

Neu5Ac可以被酶CMAH(胞苷一磷酸-N-乙酰基神经氨酸羟化酶)转化为Neu5Gc。这种酶在人类中没有发现，因为编码它的基因中存在一个缺失。因此，假设人类在史前时代失去了这个基因的功能，并且因此失去了将 NeuAc转化为Neu5Gc的能力。与动物和一些其他生物不同，人类只能合成Neu5Ac。

两种最常见的唾液酸是N-乙酰基神经氨酸(Neu5Ac)和N-羟乙酰基神经氨酸(Neu5Gc)。Neu5AC(正方形)中的5号碳原子可以被酶促修饰成一个N- 乙酰基基团，并进一步羟基化以形成Neu5Gc(圆形)。多个碳原子(C4、C7； C8和C9)上的羟基基团进一步可以被修饰，例如用O-乙酰基、O-硫酸酯、 O-乳酰基、O-甲基和O-磷酸酯基团。唾液酸通过不同的葡糖苷键连接到糖蛋白和糖脂上的碳水化合物链上。最常见的键是与半乳糖部分的α2,3键合，与半乳糖或N-乙酰基半乳糖胺部分的α2,6键合，以及与聚糖上的另一唾液酸部分的α2.8键合。唾液酸切割气道上皮-并且可以充当病毒的受体。使用聚糖微阵列和其他复杂方法的最新研究示出了细胞表面上含唾液酸的受体与病毒蛋白之间相互作用的复杂性。这为研究病毒如何粘附在气道上皮中的细胞表面提供了机会(4)。

根据Schalcter(2017)(5)，Neu5Ac在摄入后被迅速吸收。其还通过尿液迅速排泄。唾液酸的最高浓度发现于唾液、尿液和人脑中。

Neu5Ac的结构特征在于四种突出的官能团(羧酸酯、羟基、N-乙酰基和甘油官能团)。这大量的官能团使唾液酸能够同时参与许多氢键、盐桥和非极性相互作用。由于唾液酸通常位于聚糖的末端，因此其结合位点对于相互作用是容易接近的。大量病毒，包括许多严重的人类病原体(例如人类甲型、乙型和丙型流感、柯萨奇病毒A24变体和肠道病毒70、人JC和BK 多瘤病毒、轮状病毒)，在唾液酸化寡糖中使用唾液酸进行细胞附着。Neu et al.,Viruses and Sialic Acids:Rules of Engagement.Curr Opin Struct Biol., (2011)21(5),610–618)。

在大多数情况下，病毒吸附蛋白与其聚糖受体之间的相互作用主要涉及唾液酸本身，唾液酸与病毒蛋白的溶剂暴露区域中相对小的接触面积结合。与此相一致，这样的相互作用的亲和力非常低。许多病毒通过与位于唾液酸以外的官能团建立次要少量辅助相互作用，实现了对于唾液酸化寡糖的显著特异性。结合后，它们使用不同的机制(胞吞作用、胞饮作用、融合)进入细胞，以便接管系统进行病毒复制。最近的出版物(Tortorici et al.,Structural basis for human coronavirus attachment to sialic acidreceptors.Nat Struct Mol Biol.2019Jun；26(6):481-489)提出了在粘膜处与9-0-乙酰化唾液酸结合的人冠状病毒位点的结构。

对于能够繁殖并产生感染的病毒，病毒不仅应该粘附在上皮表面，还应该酶促地穿透细胞以利用细胞自身的复制机制。此外，新的病毒颗粒可以从细胞中出来。细胞膜的“打开”可以通过神经氨酸酶发生，神经氨酸酶是一种从糖缀合物中切割唾液酸的酶。因此，病毒酶提供了新病毒颗粒的额外传播。研究表明，它们还将能够中和含硅酸的可溶性蛋白质，否则其将干扰表面结合病毒(6,7)。

尽管进行了数十年的研究，但与病毒造成的人类疾病负担相比，有效的抗病毒化合物仍然相对少。加上某些病毒的高突变率，这使得抗病毒抗性突变体能够以惊人的速度和频率出现，对通用抗病毒剂的需求现在与以往一样重要。

因此，本文提供了用于治疗或抑制SARS-CoV-2感染的包括唾液酸的组合物。预期唾液酸的给药增加鼻粘膜中唾液酸的天然含量。在一些优选的实施方式中，将唾液酸通过包含有效量的唾液酸的喷雾剂、凝胶或其他溶液直接递送到鼻粘膜。在一些优选的实施方式中，唾液酸是NANA。本发明不限于任何具体的作用机制。然而，预期给药的唾液酸分子覆盖呼吸道的上皮，并且可以充当“钩住”病毒的受体。换句话说，游离的唾液酸分子 (不附着在鼻粘膜上)竞争性地结合可溶性病毒颗粒，从而抑制病毒附着在鼻上皮上。由于游离唾液酸是过量的，与细胞结合受体的结合和转运到细胞中降低，因此降低了病毒感染的风险并且抑制感染。

预期了多种唾液酸的使用。在一些实施方式中，唾液酸或唾液酸前体具有选自由大于90％、95％、99％和99.5％纯度组成的组的纯度。在一些优选的实施方式中，唾液酸或唾液酸前体选自由n-乙酰基神经氨酸(NANA)、 n-羟乙酰基神经氨酸(NGNA)、N-乙酰基-D-甘露糖胺及其组合组成的组。在其他优选的实施方式中，组合物可以包括以下唾液酸中的一种或多种：神经氨酸、5-N-乙酰基-4-O-乙酰基-神经氨酸、5-N-乙酰基-7-O-乙酰基-神经氨酸、5-N-乙酰基-8-O-乙酰基-神经氨酸、5-N-乙酰基-9-O-乙酰基-神经氨酸、 5-N-乙酰基-4,9-二-O-乙酰基-神经氨酸、5-N-乙酰基-7,9-二-O-乙酰基-神经氨酸、5-N-乙酰基-8,9-二-O-乙酰基-神经氨酸、5-N-乙酰基-7,8,9-三-O-乙酰基-神经氨酸、5-N-乙酰基-9-O-L-乳酰基-乙酰基-神经氨酸、5-N-乙酰基-4-O- 乙酰基-9-O-乳酰基-乙酰基-神经氨酸、5-N-乙酰基-8-O-甲基-神经氨酸、5-N- 乙酰基-9-O-乙酰基-8-O-甲基-神经氨酸、5-N-乙酰基-8-O-磺基-神经氨酸、 5-N-乙酰基-9-O-膦酰基-神经氨酸、5-N-乙酰基-2-脱氧-2,3-二脱氢-神经氨酸、5-N-乙酰基—9-O-乙酰基-2-脱氧-2,3-二脱氢-神经氨酸、5-N-乙酰基-2-脱氧-2,3-二脱氢-9-O-乳酰基-神经氨酸、5-N-乙酰基-2,7-脱水-神经氨酸、 4-O-乙酰基-5-N-羟乙酰基-神经氨酸、7-O-乙酰基-5-N-羟乙酰基-神经氨酸、8-O-乙酰基-5-N-羟乙酰基-神经氨酸、9-O-乙酰基-5-N-羟乙酰基-神经氨酸、 7,9-二-O-乙酰基-5-N-羟乙酰基-神经氨酸、8,9-二-O-乙酰基-5-N-羟乙酰基- 神经氨酸、7,8,9-三-O-乙酰基-5-N-羟乙酰基-神经氨酸、5-N-羟乙酰基-9-O- 乳酰基-神经氨酸、5-N-羟乙酰基-8-O-甲基-神经氨酸、9-O-乙酰基-5-N-羟乙酰基-8-O-甲基-神经氨酸、7,9-二-O-乙酰基-5-N-羟乙酰基-8-O-甲基-神经氨酸、5-N-羟乙酰基-8-O-磺基-神经氨酸、N-(O-乙酰基)羟乙酰基神经氨酸、 N-(O-甲基)羟乙酰基神经氨酸、2-脱氧-2,3-二脱氢-5-N-羟乙酰基-神经氨酸、 9-O-乙酰基-2-脱氧-2,3-二脱氢-5-N-羟乙酰基-神经氨酸、2-脱氧-2,3-二脱氢 -5-N-羟乙酰基-9-O-乳酰基-神经氨酸、2-脱氧-2,3-二脱氢-5-N-羟乙酰基 -8-O-甲基-神经氨酸、2,7-脱水-5-N-羟乙酰基-神经氨酸、2,7-脱水-5-N-羟乙酰基-8-O-甲基-神经氨酸、2-酮基-3-脱氧壬酸和9-O-乙酰基-2-酮基-3-脱氧壬酸。

在一些特别优选的实施方式中，唾液酸是NANA。

下面详细描述了示例性制剂。然而，在一些实施方式中，唾液酸被配制成用于局部、鼻内、阴道内、肛内或舌下给药的洗剂、喷雾剂、凝胶、软膏、散剂、水性或非水性溶液；用于肠内给药的胶囊、散剂或片剂；或用于肠胃外给药的溶液。

本发明的唾液组合物可以以任何合适的形式递送。在一些实施方式中，唾液酸的纯度优选约大于90％、95％、99％或99.9％。在一些实施方式中，唾液酸是经HPLC纯化的。例如，NANA可以从例如Sigma Chemical Company,St.Louis,MO商购。

在一些实施方式中，本发明提供了治疗、缓解、改善或抑制SARS-CoV-2 感染的方法，或减轻与SARS-CoV-2感染相关的症状或爆发的方法，包括给药有效浓度的唾液酸(例如，NANA)。在一些优选的实施方式中，唾液酸 (例如，NANA)的有效浓度为水性溶液中约0.1至约10mg/ml，例如用于治疗、缓解、改善、减轻或抑制SARS-CoV-2感染或与SARS-CoV-2相关的症状。在一些优选的实施方式中，唾液酸(例如，NANA)的有效浓度为水性溶液中约0.5至约100mg/ml。在一些优选的实施方式中，唾液酸(例如，NANA)的有效浓度为水性溶液中约0.5至约50mg/ml。在一些优选的实施方式中，唾液酸(例如，NANA)的有效浓度为水性溶液中约0.5至约5mg/ml。在一些优选的实施方式中，唾液酸(例如，NANA)的日剂量为约0.1至5.0mg 唾液酸(例如，NANA)/鼻孔/天。在一些优选的实施方式中，唾液酸(例如， NANA)的日剂量为约0.1至1.0mg唾液酸(例如，NANA)/鼻孔/天。在一些优选的实施方式中，唾液酸(例如，NANA)的有效浓度为水性溶液中约0.5 至约100mg/ml。在一些优选的实施方式中，唾液酸(例如，NANA)的日剂量为约0.1至100mg唾液酸(例如，NANA)/鼻孔/天。在一些优选的实施方式中，唾液酸(例如，NANA)的日剂量为约0.1至50mg唾液酸(例如，NANA)/ 鼻孔/天。

在一些优选的实施方式中，包括唾液酸(例如，NANA)的组合物的pH 优选在水性溶液中为2.0至4.0。在一些优选的实施方式中，包括唾液酸(例如，NANA)的组合物的pH优选在水性溶液中为2.5至3.7。在一些优选的实施方式中，包括唾液酸(例如，NANA)的组合物的pH优选在水性溶液中为2.8至3.2。

在一些实施方式中，唾液酸(例如，NANA)组合物在适合用作喷雾剂或雾剂(mist)的水性溶液(包括凝胶)中提供。在一些实施方式中，唾液酸(例如， NANA)水性溶液被并入泵喷雾容器中，诸如预压缩泵中，或装置诸如雾化器或冷雾系统中，用于作为细雾或喷雾剂递送到鼻、口腔或肺。在一些优选的实施方式中，本发明提供了一种喷雾瓶，该喷雾瓶被配置用于将鼻喷雾剂施加于动物或人的鼻，其包含任何上述组合物。

在一些优选的实施方式中，唾液酸(例如，NANA)的日剂量为约0.1至 5.0mg唾液酸(例如，NANA)/鼻孔/天。在一些优选的实施方式中，NANA 的日剂量为约0.1至1.0mg唾液酸(例如，NANA)/鼻孔/天。在一些优选的实施方式中，喷雾瓶被校准以递送包括0.03至1.0mg唾液酸(例如，NANA)/ 喷雾的喷雾剂量。在一些优选的实施方式中，喷雾瓶被校准以递送包括0.05 至0.3mg唾液酸(例如，NANA)/喷雾的喷雾剂量。在一些优选的实施方式中，唾液酸(例如，NANA)的日剂量以每天2至8次给药从喷雾瓶(即从喷雾剂的2至8次泵送)递送到每个鼻孔。

在一些优选的实施方式中，唾液酸(例如，NANA)的日剂量为约0.1至 100mg唾液酸(例如，NANA)/鼻孔/天。在一些优选的实施方式中，NANA 的日剂量为约1.0至100mg唾液酸(例如，NANA)/鼻孔/天。在一些优选的实施方式中，喷雾瓶被校准以递送包括1.0至100mg唾液酸(例如，NANA)/ 喷雾的喷雾剂量。在一些优选的实施方式中，喷雾瓶被校准以递送包括1.0 至50mg唾液酸(例如，NANA)/喷雾的喷雾剂量。在一些优选的实施方式中，唾液酸(例如，NANA)的日剂量以每天2至8次给药从喷雾瓶(即从喷雾剂的 2至8次泵送)递送到每个鼻孔。

在一些实施方式中，该组合物进一步包括触变剂(例如，包括但不限于岩藻多糖、藻酸盐或壳聚糖)。在一些实施方式中，触变剂是甘露糖醛酸。在一些实施方式中，甘露糖醛酸以0.01至2.0％(例如，0.01至1.0％或0.1％至0.5％)的w/w百分比范围存在于组合物中。

在一些实施方式中，本发明的唾液酸(例如，NANA)组合物包含药学上可接受的赋形剂，其可有效形成包括该组合物的药物固体颗粒的触变性混悬剂，诸如美国专利号7,122,206中描述的那些。赋形剂优选存在量为：在不使用期间和在将组合物喷入鼻腔期间，以及还当组合物沉积在鼻腔的粘膜表面或鼻腔或身体其他部位的内皮表面上时，维持悬浮在组合物中的药物颗粒。在一些实施方式中，组合物在静止时的粘度相对高，例如约400 至约1000cp。随着组合物受到剪切力，例如，在喷雾之前受到搅拌它所涉及的力时，组合物的粘度降低(例如，降低到约50至约200cp)，并且其容易流过喷雾装置并以细羽的形式从其中离开，该羽浸润并沉积在鼻的至少以下部位的粘膜表面：鼻的前部区域(额鼻腔)；额窦；上颌窦；以及覆盖鼻腔外壳(conchas)的鼻甲。因此，NANA组合物包括可自由流动的液体，以及喷雾形式的细雾，其找到其途径并沉积在期望的粘膜上。在沉积和相对无应力的形式，组合物的粘度增加并呈现其凝胶状形式，该形式包括悬浮在其中的药物颗粒，并且抵抗通过鼻腔中存在的固有粘液纤毛力 (mucocillary force)从鼻通道中清除。

可以使用能够保持药物的固体颗粒基本上均匀地分散在组合物中并且赋予组合物期望的触变特性的任何药学上可接受的材料。这样的材料被称为“助悬剂”。助悬剂的实例包括羧甲基纤维素、硅酸铝镁(veegum)、黄芪胶、膨润土、甲基纤维素和聚乙二醇。优选的助悬剂是微晶纤维素和羧甲基纤维素的混合物，前者优选以主要量，最优选以约85至约95wt.％的量存在，后者成分占混合物的约5至约15wt.％。

包括组合物的助悬剂的量将根据所使用的具体药物和量、所使用的具体助悬剂、包括组合物的其他成分的性质和量以及期望的具体粘度值而变化。一般而言，相信最广泛使用的组合物将包括约1至约5wt.％的助悬剂。

本发明的唾液酸(例如，NANA)组合物优选包含赋予组合物期望特性的其他成分。在一些实施方式中，利用分散剂或润湿剂。可以使用任何有效润湿颗粒且药学上可接受的分散剂。可以使用的分散剂的实例是脂肪醇、酯和醚，包括例如以商标Pluronic、Tergitol、Span和Tween销售的那些。优选使用亲水性、非离子表面活性剂。利用在商标Polysorbate80下可获得的脱水山梨糖醇单油酸酯聚氧乙烯已经取得了优异的结果。

在一些实施方式中，组合物包括抗氧化剂。可用于组合物的药学上可接受的抗氧化剂的实例包括抗坏血酸、抗坏血酸钠、亚硫酸氢钠、硫代硫酸钠、8-羟基喹啉和N-乙酰半胱氨酸。推荐组合物包括约0.001至约0.01 wt.％的抗氧化剂。

此外，出于稳定性目的，应保护唾液酸(例如，NANA)组合物免受微生物污染和生长。可用于组合物的药学上可接受的抗微生物剂的实例包括季铵化合物，例如，苯扎氯铵、苄索氯铵、西曲胺(cetrimide)和氯化鲸蜡基吡啶鎓(cetylpyridinium chloride)；汞剂，例如，硝酸苯汞、乙酸苯汞和硫柳汞 (thimerosal)；醇剂，例如，氯丁醇、苯乙醇和苯甲醇；抗菌酯，例如，对羟基苯甲酸的酯；以及其他抗微生物剂，诸如氯己定、氯甲酚和多粘菌素。推荐组合物包括约0.001至约1wt.％的抗微生物剂。

如上所述，本发明的方面包括一种组合物，它是无味的并且包含充当抗氧化剂和抗微生物剂的稳定剂的混合物。该混合物包括具有抗微生物特性的季铵化合物和通常被认为是螯合剂的材料。在组合物中使用材料与药物(例如曲安奈德(triamcinoloneacetonide))的这种组合导致高度稳定的组合物，其抵抗氧化降解和细菌的生长等。在优选形式中，混合物包括苯扎氯铵和乙二胺四乙酸二钠。

无味组合物通常将包括约0.004至约0.02wt.％的季铵化合物和约0.01 至约0.5wt.％的螯合剂。由于上述化合物的混合物的使用，没有必要在组合物中包括被认为是抗氧化剂的材料。

本发明的组合物优选包括等渗剂，其功能是防止通过该组合物刺激鼻粘膜。无水形式的右旋糖是优选的等渗剂。可以使用的其他药学上可接受的等渗剂的实例包括氯化钠、右旋糖和氯化钙。推荐组合物包括最高达约5 wt.％的等渗剂。

本发明的唾液酸(例如，NANA)组合物可以以任何合适的方式制备。在优选形式中，形成药物的固体颗粒和分散剂的水性悬浮液，并与包含助悬剂的水性悬浮液组合。前者优选通过将药物添加到分散剂的水性溶液中并充分混合来制备。后者通过在添加助悬剂之前将水酸化(pH约4.7至约5.3) 来制备。在特别优选的形式中，将季化合物(抗微生物剂)的水性溶液添加到药物的水性悬浮液中，并将其他成分(例如，等渗剂、抗氧化剂或螯合剂) 添加到触变悬浮液中。组合物的上述批次中的每批次在组合前都充分混合。组合组合物批次的优选方法是将一批次(优选“药物”批次)引入另一批次的底部，例如，通过将该批次向上泵送通过另一批次。将包括组合批次的组合物充分混合。使用优选的制备方法为配制具有基本上均匀地分散在其中的药物固体颗粒的组合物提供了一种高效和有效的方法，同时避免了通常与制备水基药物组合物相关的问题，例如，过度发泡和颗粒分散的不均匀。

施加于每个鼻通道的唾液酸(例如，NANA)的量将根据所治疗病症的性质和被治疗个体的性质而变化。在一些优选的实施方式中，唾液酸(例如， NANA)的有效浓度为水性溶液中约0.1至约100mg/ml。在一些优选的实施方式中，唾液酸(例如，NANA)的有效浓度为水性溶液中约1.0至约100 mg/ml。在一些优选的实施方式中，唾液酸(例如，NANA)的有效浓度为水性溶液中约1.0至约50mg/ml。在一些优选的实施方式中，唾液酸(例如， NANA)的有效浓度为水性溶液中约0.1至约10mg/ml。在一些优选的实施方式中，唾液酸(例如，NANA)的有效浓度为水性溶液中约0.5至约5mg/ml。在一些优选的实施方式中，唾液酸(例如，NANA)的日剂量为约0.001至0.1 mg唾液酸(例如，NANA)/鼻孔/天。在一些优选的实施方式中，唾液酸(例如，NANA)的日剂量为约0.01至0.05mg唾液酸(例如，NANA)/鼻孔/天。

在一些优选的实施方式中，唾液酸(例如，NANA)的日剂量以每天2至8次给药递送。

因此，本发明提供了一种制品，其包括喷雾瓶，该喷雾瓶具有在其中的用于递送到体腔(诸如鼻)中的唾液酸(例如，NANA)溶液或粉末。喷雾瓶可优选地包括用于从瓶中排出NANA组合物的泵系统，诸如压缩泵、喷雾泵或预压缩泵。在一些优选的实施方式中，喷雾瓶被校准以递送包括0.1至 10mg唾液酸(例如，NANA)/喷雾的喷雾剂量。在一些优选的实施方式中，喷雾瓶被校准以递送包括0.001至0.02mg唾液酸(例如，NANA)/喷雾的喷雾剂量。在一些优选的实施方式中，喷雾瓶被校准以递送包括0.004至0.01 mg唾液酸(例如，NANA)/喷雾的喷雾剂量。

在一些实施方式中，本发明提供了一种制品，其为一种可以佩戴在个体的体腔诸如口腔或鼻上的装置。在一些实施方式中，该装置是口罩，例如医用外科口罩。在优选的实施方式中，口罩包括向其中并入了唾液酸(例如，NANA)组合物的固体支持物或基质，诸如聚合物基质或织造织物基质。在一些实施方式中，唾液酸(例如，NANA)组合物作为水性溶液、凝胶或粉末被喷涂到基质上。在一些实施方式中，当通过口罩呼吸时，当病毒接触口罩时病毒被灭活。在一些实施方式中，用唾液酸(例如，NANA)组合物涂覆基质以提供每cm²基质约0.01微克至约100毫克的唾液酸，优选每cm²约1微克至约1毫克唾液酸(例如，NANA)。

在一些实施方式中，唾液酸(例如，NANA)被配制用于口服递送。本发明的补充剂的成分优选包含在可接受的赋形剂和/或载体中用于口服食用。载体的实际形式以及因此补充剂本身并不关键。载体可以是液体、凝胶、囊形片(gelcap)、胶囊、粉末、固体片剂(包衣或非包衣)、茶等。补充剂优选为片剂或胶囊形式，并且最优选为硬明胶胶囊形式。合适的赋形剂和/或载体包括麦芽糊精、碳酸钙、磷酸二钙、磷酸三钙、微晶纤维素、右旋糖、米粉、硬脂酸镁、硬脂酸、交联羧甲基纤维素钠、羟基乙酸淀粉钠、交联聚维酮、蔗糖、植物胶、乳糖、甲基纤维素、聚维酮、羧甲基纤维素、玉米淀粉等(包括其混合物)。优选的载体包括碳酸钙、硬脂酸镁、麦芽糊精及其混合物。使用常规技术将各种成分和赋形剂和/或载体混合并形成期望的形式。本发明的片剂或胶囊可以用在约6.0至7.0的pH下溶解的肠溶包衣包衣。在小肠中溶解但在胃中不溶解的合适的肠溶包衣是邻苯二甲酸乙酸纤维素。关于配制和给药技术的另外细节可以在最新版Remington's Pharmaceutical Sciences(Maack PublishingCo.,Easton,PA)中找到。

在一些实施方式中，上述口服递送运载体被配制为提供0.1g至10.0g 唾液酸(例如，NANA)、优选0.5至2.0g的NANA以及甚至更优选约1.0g 唾液酸(例如，NANA)的日剂量。在一些实施方式中，NANA的有效量是抑制目标病毒的生长和增殖或使病毒灭活所需的量。在一些实施方式中，有效量是足以在目标部位，诸如循环血流或体腔诸如鼻通道或鼻窦中提供约1 纳摩尔至10微摩尔的NANA浓度的唾液酸(例如，NANA)的量。

在一些优选的实施方式中，唾液酸是口服给药的。在一些优选的实施方式中，唾液酸的日剂量为20至200克。在一些优选的实施方式中，唾液酸的日剂量为50至150克。在一些优选的实施方式中，日剂量以1至20 个剂量给药。在一些优选的实施方式中，唾液酸作为水性溶液给药。在一些优选的实施方式中，水性溶液包括选自由芳香剂、稳定剂和防腐剂组成的组的附加剂，其中附加剂不与唾液酸一起天然存在。

在一些实施方式中，唾液酸(例如，NANA)在可用于大气处理的流体中提供，诸如通过雾提供。在一些实施方式中，本发明提供了一种包括储器、泵和喷嘴的装置，其中该储器包括包含唾液酸(例如，NANA)的流体，其可通过泵经喷嘴排出以提供包括唾液酸(例如，NANA)的雾。在一些实施方式中，该装置是加湿器，而在其他实施方式中，该装置是自动雾分配器。在一些实施方式中，唾液酸(例如，NANA)作为气溶胶喷雾剂在适当的气溶胶喷雾分配装置中提供。因此，在一些实施方式中，本发明提供了包括唾液酸(例如，NANA)和气溶胶抛射剂的装置或组合物。抛射剂包括但不限于挥发性烃的混合物，通常是丙烷、正丁烷和异丁烯、二甲醚(DME)、甲乙醚、一氧化二氮、二氧化碳和氢氟烷烃(HFA)：HFA 134a(1,1,1,2,-四氟乙烷)或 HFA 227(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷)或两者的组合。通常，唾液酸(例如，NANA)流体将与抛射剂混溶。唾液酸(例如，NANA)流体可优选地被配制成气溶胶雾剂、发泡凝胶、乳膏或洗剂。

现代气溶胶喷雾产品有三个主要部分；罐、阀和致动器或按钮。罐最常见的是涂漆的马口铁(具有锡层的钢)的，并且可以由2或3块压接在一起的金属制成。铝罐也常见，并且通常用于更昂贵的产品。阀压接到罐的装备(rig)上，该部件的设计对于决定喷雾速率是重要的。致动器由用户按下以打开阀；致动器中喷嘴的形状和大小控制气溶胶喷雾的扩散。

在一些实施方式中，本发明的装置包括活塞屏障系统。使用活塞屏障系统的包装通常用于高粘度产品，诸如发泡后凝胶、稠乳膏和洗剂。活塞屏障系统的主要益处是确保产品与抛射剂分离，在整个其消费者寿命内保持制剂的纯度和完整性。活塞屏障系统还提供了具有最小产品保留的受控和均匀的产品排放率，并且是经济的。

在一些实施方式中，本发明的装置包括罐中袋(bag-in-can)系统(或 BOV“阀上袋(bag on valve)”)。该系统使用气密密封的多层层压小袋将产品与加压剂分离，这保持完整的制剂完整性，因此仅分配纯产品。在该实施方式中，NANA流体在袋中提供。在其众多益处中，罐中袋系统延长了产品的保质期。其他优点包括全姿态(360度)分配、安静和非冷却排放。

这些装置用于需要抗病毒喷雾剂、泡沫、凝胶或其他流体的环境。例如，装置用于分配抗病毒雾以处理期望的环境或空间，诸如建筑物中的房间，诸如办公室、厨房、隔间或厕所，或交通工具，诸如轨道车、飞机、公共汽车或出租车、运货车或汽车，或动物禁闭设施，诸如畜棚、屠宰场、家禽舍等。装置还可用于在表面诸如工作台面、地板、淋浴器等上分配含唾液酸(例如，NANA)的流体。在一些实施方式中，装置用于将含唾液酸(例如，NANA)的雾注入建筑物、畜棚或交通工具的通风系统中。

在还另外实施方式中，本发明提供了唾液酸(例如，NANA)组合物，其包括唾液酸(例如，NANA)的溶液，诸如生理盐水溶液，其可以施加于眼睛。因此，在一些实施方式中，本发明提供了一种制品，其包括配备有喷嘴的容器，以向眼睛提供唾液酸(例如，NANA)溶液的滴。预期除了对眼睛和周围组织的影响外，通过眼睛和泪液通道的唾液酸(例如，NANA)给药将直接进入鼻窦和相关腔。因此，滴眼剂中唾液酸(例如，NANA)和/或附加的抗微生物剂或抗病毒剂的给药是唾液酸(例如，NANA)或其他化合物用于治疗眼部感染、鼻窦感染的有效给药方法，以及通过眼睛和泪液通道和鼻窦的全身治疗，粘液内表面的有效吸附以提供局部和全身治疗。

在其他实施方式中，唾液酸(例如，NANA)作为适合于由消费者添加到食品或饮料中的粉末或液体提供。例如，在一些实施方式中，膳食补充剂可以以粉末的形式给药于个体，例如通过混合到饮料中，或通过搅拌到半固体食物诸如布丁、浇头、酱汁、果泥、煮熟的谷物或沙拉酱中，例如，或通过以其他方式添加到食物中来使用。

在一些实施方式中，唾液酸(例如，NANA)在供应给农场动物诸如家禽、牛、猪、羊等的水中提供，或用于渔业用水中。在其他实施方式中，唾液酸(例如，NANA)在供人类使用的自来水或水瓶水中提供。

唾液酸(例如，NANA)组合物可包括一种或多种惰性成分，特别是如果希望通过膳食补充剂限制添加到饮食中的卡路里的数量。例如，本发明的膳食补充剂还可以包含任选的成分，包括例如草本植物、维生素、矿物质、增强剂、着色剂、甜味剂、调味剂、惰性成分等。例如，本发明的组合物可包含以下中的一种或多种：抗坏血酸盐(抗坏血酸、抗坏血酸矿物盐、蔷薇果、针叶樱桃等)、脱氢表雄酮(DHEA)、何首乌(Fo-Ti)或Ho Shu Wu(传统亚洲治疗中常见的草本植物)、猫爪草(Cat's Claw)(古代草本植物成分)、绿茶(多酚)、肌醇、海带、红藻(dulse)、生物类黄酮(bioflavinoids)、麦芽糖糊精、荨麻、烟酸、烟酰胺、迷迭香、硒、二氧化硅(silica)(二氧化硅(silicon dioxide)、硅胶、马尾(horsetail)、木贼(shavegrass)等)、螺旋藻(spirulina)、锌等。这样的任选成分可以是天然存在的或浓缩的形式。

在一些实施方式中，组合物进一步包括维生素和矿物质，包括但不限于：磷酸三钙或乙酸三钙；磷酸氢二钾；硫酸镁或氧化镁；盐(氯化钠)；氯化钾或乙酸钾；抗坏血酸；正磷酸铁；烟酰胺；硫酸锌或氧化锌；泛酸钙；葡萄糖酸铜；核黄素；β-胡萝卜素；盐酸吡哆醇；单硝酸硫胺素；叶酸；生物素；氯化铬或吡啶甲酸铬；碘化钾；硒酸钠；钼酸钠；叶绿醌；维生素D₃；氰钴胺素；亚硒酸钠；硫酸铜；维生素A；维生素C；肌醇；碘化钾。维生素和矿物质的合适剂量可以例如通过查阅美国RDA指南获得。

本发明提供了膳食补充剂，其包括营养剂，优选唾液酸(例如，NANA) 单独或与一种或多种附加营养剂组合。营养剂是具有健康促进、疾病预防或药用特性的天然的生物活性化合物。营养剂的实例包括但不限于：洋葱 (Allium Cepa)、大蒜(Allium Sativum)、芦荟(Aloe Vera)、当归属(Angelica) 物种、天然存在的抗氧化剂、米曲霉(AspergillusOryzae)酶疗法、大麦草 (barley grass)、菠萝蛋白酶(Bromelain)、肉碱、类胡萝卜素和类黄酮、儿茶素、积雪草(Centella Asiatica)(雷公根(Gotu kola))、辅酶Q10、中成药、毛喉鞘蕊花(Coleus Forskohlii)、印度没药(Commiphora Mukul)、共轭亚油酸 (CLA)、锐刺山楂(Crataegus Oxyacantha)(山楂(Hawthorne))、姜黄(Curcuma Longa)(姜黄属(Turmeric))、紫锥花属物种(紫锥花)、刺五加(Eleutherococcus Senticosus)(西伯利亚参(Siberian Ginseng))、麻黄属物种、膳食鱼油消耗和鱼油补充剂、染料木素(Genistein)、银杏(Ginkgo Biloba)、甘草属(Glycyrrhiza)(甘草(Licorice))、贯叶连翘(Hypericum Perforatum)(圣约翰草(St.John's Wort))、白毛莨科植物(Hydrastis)(白毛莨(Goldenseal))和其他含小檗碱的植物、乳杆菌、半边莲属(Lobelia)(路单利草(IndianTobacco))、互生叶白千层(Melaleuca Alternifolia)、甲基萘醌(Menaquinone)、辣薄荷(Mentha Piperita)、人参(Panax Ginseng)、胰酶、卡瓦胡椒(Piper Mythisticum)、低聚原花青素(Procyanidolic Oligomers)、非洲臀果木(Pygeum Africanum)、槲皮素(Quercetin)、撒尔沙植物(Sarsaparilla)物种、锯叶棕(Serenoa Repens)(锯棕榈(Sawpalmetto)、沙棘 (Sabal serrulata))、水飞蓟(Silybum Marianum)(乳蓟(MilkThistle))、迷迭香/ 柠檬香草(Lemon balm)、亚硒酸盐、褐色钟花树(TabebuiaAvellanedae)(重蚁木(LaPacho))、药用蒲公英(Taraxacum Officinale)、小白菊(Tanacetum Parthenium)(野甘菊(Feverfew))、紫杉醇、熊果(Uva Ursi)(熊果(Bearberry))、欧洲越剧(Vaccinium Myrtillus)(蓝莓(Blueberry))、缬草(ValerianOfficinalis)、白果槲寄生(Viscum Album)(槲寄生(Mistletoe))、维生素A、β-胡萝卜素和其他类胡萝卜素以及姜(Zingiber Officinale)(姜(Ginger))。

多种营养剂用于治疗病毒性疾患(例如，染料木素(在大豆/红三叶草中)、迷迭香/柠檬香草、亚硒酸盐、大麦草、月桂酸、苦味叶下珠/珠子草 (Phyllanthus amarus/niruri)(参见，例如，Nicolson,G.(1998)J.Medicine 1:123-128；以其全文通过援引并入本文)。另外的抗病毒营养剂包括但不限于儿茶素、类黄酮、紫锥花属和药鼠李(cascara)。

实施例

实施例1

配制鼻喷雾剂，其在pH为3.0的无菌0.9％盐水溶液中包括1mg/ml 的n-乙酰基神经氨酸(NANA)。制剂可以被提供在20ml的泵喷雾瓶中，该瓶被校准以递送平均140次喷雾，其中瓶子的每次泵送递送1次喷雾。

实施例2

配制鼻喷雾剂，其在pH为3.0的无菌0.9％盐水溶液中包括1mg/ml 的n-羟乙酰基神经氨酸(NGNA)。制剂可以被提供在20ml的泵喷雾瓶中，该瓶被校准以递送平均140次喷雾，其中瓶子的每次泵送递送1次喷雾。

实施例3

在模型系统中体外评估了唾液酸(Neu5Ac或Neu5Gc)在预防冠状病毒感染的有效性。测试了唾液酸的不同稀释液的抑制测试病毒CoV-OC43感染细胞的能力。结果呈现在图1至图3中。图1和图2提供了来自两个重复的数据，示出了在不同浓度的Neu5Ac或Neu5Gc(Neu5Ac左手条， Neu5Gc右手条)下CoV-OC43对细胞的感染。可以看到，感染以剂量依赖性方式被抑制。图3提供了来自实验的数据，其中将Neu5Ac(左手条)对感染的抑制与对照糖半乳糖(右手条)进行了比较。如可以看出，与对照相比， Neu5Ac预防感染。

参考文献

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14 GRAS Notice(GRN)No.602 http://www.fda.gov/Food/IngredientsPackagingLabeling/GRAS/NoticeInventory /default.htm ORIGINALSUBMISSION

15 Choi,SH,Baldin,N.,Wagner,VO(2I),Roy,S.,Rose,J.,Thosrud,BA,Pnothirath,P.&

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上述说明书中提到的所有出版物和专利均通过援引并入本文。本发明所描述的方法和系统的各种修改和变化对于本领域技术人员来说将是显而易见的，而不脱离本发明的范围和精神。尽管已经结合特定的优选实施方式对本发明进行了描述，但应当理解，所要求保护的本发明不应过度限于这样的特定实施方式。实际上，用于进行本发明的所描述模式的对于相关领域技术人员来说是显而易见的各种修改旨在在以下权利要求的范围内。

Claims (24)

1.一种用于治疗或抑制人或动物受试者中的SARS-CoV-2(严重急性呼吸综合征冠状病毒2)感染的方法，所述方法包括：

在使得SARS-CoV-2感染被抑制或治疗的条件下向所述受试者给药包括有效浓度的唾液酸的组合物。

2.一种用于预防人或动物受试者中的SARS-CoV-2(严重急性呼吸综合征冠状病毒2)感染的方法，所述方法包括：

在使得SARS-CoV-2感染被抑制的条件下向所述受试者给药包括有效浓度的唾液酸的组合物。

3.唾液酸，用于治疗或抑制人或动物受试者中的SARS-CoV-2(严重急性呼吸综合征冠状病毒2)感染的用途。

4.唾液酸，用于预防人或动物受试者中的SARS-CoV-2(严重急性呼吸综合征冠状病毒2)感染的用途。

5.根据权利要求1至4中任一项所述的方法或用途，其中所述唾液酸选自由n-乙酰基神经氨酸(NANA)和n-羟乙酰基神经氨酸(NGNA)组成的组。

6.根据权利要求5中任一项所述的方法或用途，其中所述唾液酸是NANA。

7.根据权利要求1至6中任一项所述的方法或用途，其中所述唾液酸是鼻内给药的。

8.根据权利要求7所述的方法或用途，其中唾液酸的有效浓度为水性溶液中约0.1至约100mg/ml。

9.根据权利要求7所述的方法或用途，其中唾液酸的有效浓度为水性溶液中约0.5至约50mg/ml。

10.根据权利要求8至9中任一项所述的方法或用途，其中唾液酸的日剂量为约0.1至100mg唾液酸/鼻孔/天。

11.根据权利要求8至9中任一项所述的方法或用途，其中唾液酸的日剂量为约0.1至10mg唾液酸/鼻孔/天。

12.根据权利要求8至11中任一项所述的方法或用途，其中包括唾液酸的组合物的pH优选在水性溶液中为2.0至4.0。

13.根据权利要求8至11中任一项所述的方法或用途，其中包括唾液酸的组合物的pH优选在水性溶液中为2.5至3.7。

14.根据权利要求8至11中任一项所述的方法或用途，其中包括唾液酸的组合物的pH优选在水性溶液中为2.8至3.2。

15.根据权利要求8至14中任一项所述的方法或用途，其中唾液酸的日剂量以每天2至8次给药递送。

16.根据权利要求8至15中任一项所述的方法或用途，其中所述组合物进一步包括触变剂。

17.根据权利要求1至7中任一项所述的方法或用途，其中所述唾液酸是口服给药的。

18.根据权利要求17所述的方法或用途，其中唾液酸的日剂量为20至200克。

19.根据权利要求17所述的方法或用途，其中唾液酸的日剂量为50至150克。

20.根据权利要求17至19中任一项所述的方法或用途，其中日剂量以1至20个剂量给药。

21.根据权利要求17至20中任一项所述的方法或用途，其中所述唾液酸作为水性溶液给药。

22.根据权利要求21所述的方法或用途，其中所述水性溶液包括选自由芳香剂、稳定剂和防腐剂组成的组的附加剂，其中所述附加剂不与唾液酸一起天然存在。

23.根据权利要求1至22中任一项所述的方法或用途，其中所述受试者有被SARS-CoV-2感染的风险。

24.根据权利要求1至22中任一项所述的方法或用途，其中所述受试者患有COVID-19。

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