JP2001501914A - 水性薬理組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 各個体の鼻腔内に噴霧することができ、かつ以下の成分：(A)薬理的に有効な量の医薬の固体粒子と、ここで該医薬は鼻腔の粘膜表面に存在することにより、身体の状態を治療する上で有効であり；および(B)該組成物中に該粒子を均一な分散状態を維持し、かつ該組成物に以下のシキソトロピー性を付与する上で有効な量の沈殿防止剤とを含み、該シキソトロピー性が、(i)非−剪断状態における粘度が比較的高く、該組成物はゲル−状の形態にあり、(ii)該組成物が噴霧用に処方する際に、剪断力（振盪）の作用下に置かれた場合に、該組成物の粘度は比較的低く、かつミスト状態にある該組成物が、該鼻道内を容易に流動して、該鼻腔の粘膜表面に堆積するようなレベルにあり、かつ(iii)該粘膜表面上に堆積した状態では、該組成物の粘度は、比較的高くて、該鼻腔に見られる固有の粘膜性の力により、該粘膜表面からの排除傾向に対して抵抗性であるようなレベルにある、ことを特徴とする水性薬理組成物、該組成物の使用法および該組成物の製法を開示し、好ましい態様においては、抗−炎症性ステロイド剤、例えばトリアムシノロンアセトニドの使用を含み、また無臭形状の該組成物をも開示する。

Description

【発明の詳細な説明】 水性薬理組成物発明の分野 本発明は水性薬理組成物に関するものである。より詳しくは、本発明は、鼻腔 を覆っている粘膜の表面上に存在することにより、異常な身体的状態を治療する 上で有効な、医薬品を含有する水性組成物に関する。 本発明の関連する分野を、まず鼻炎の特定の形態、即ち鼻粘膜の炎症を含む異 常な身体的状態の治療との関連で説明する。以下に記載するように、本発明が広 範な用途をもつものと理解すべきである。 四千万人の米国人が、周期的および多年性のアレルギー性鼻炎に罹患している ものと推定されている。更に何百万人もの個人が、世界的規模でこの症状を患っ ている。周期的および多年性のアレルギー性鼻炎の症状は、鼻の痒み、充血、鼻 水、くしゃみおよび目の潤みを包含する。周期的なアレルギー性鼻炎は、一般的 に「枯草熱」として知られている。これは、年間の特定の時期において空気中に 存在するアレルゲンによるものである。一年間の内の春季の樹木の花粉がこのよ うなアレルゲンの例である。多年性のアレルギー性鼻炎は、年間を通して環境中 に存在するアレルゲンにより発症する。このようなアレルゲンの例は、埃ダニ、 黴、ウドンコ病菌、およびペットの鱗屑である。 このような形態の鼻炎を、ステロイド系の抗−炎症剤等の医薬で治療すること は公知である。広範に使用されているステロイド系の抗−炎症剤の一例は、トリ アムシノロンアセトニドである。このような薬剤は、一般的にヒト患者の鼻道内 に該薬剤を噴霧し、該薬剤を鼻腔を覆う粘膜の表面上に堆積させることにより使 用される。この位置において、該薬剤は、身体組織と接触状態で、その薬理作用 を及ぼし、かつステロイドレセプタと相互作用する。 最大の有効性を達成するためには、上記型の医薬を含有する薬理組成物は、所 定の特性の組み合わせをもつ必要がある。例えば、該医薬を含有する薬理組成物 の性質は、該医薬が該鼻腔のあらゆる部分（ターゲット組織）に容易に放出され て、そこでその薬理的機能を果たすようなものであるべきである。更に、該医薬 は、比較的長期間に渡り、該ターゲット組織との接触状態を維持すべきである。 該医薬が該ターゲット組織との接触状態を維持する期間が長い程、該医薬がその 機能を発揮する機会が多くなる。該ターゲット組織との接触状態を維持するため には、該医薬は、鼻から粒子を除去するように機能する、該鼻道内の効力に抵抗 できるものである必要がある。「粘膜性浄化(mococillary clearance)」と呼ばれ るこのような効力は、迅速に、例えば該粒子が鼻に入った時点から10-30分以内 に、鼻から粒子を除去する上で極めて効果的であると認識されている。 この薬理組成物のその他の望ましい特性は、ユーザーに不快感をもたらす成分 を含まないこと、満足できる安定性および保存寿命をもつこと、および環境に対 して有害と思われる成分、例えばオゾン破壊物質を含まないこと等である。 本発明は、薬理組成物に係わり、該組成物は、鼻道を覆う粘膜表面上に、該薬 理組成物を堆積させることにより治療できる、異常な身体的状態を軽減するのに 特に有効であり、かつそのために適したものとする、諸特性の組み合わせを有す るものである。 報告された事件 以下の特許は、種々の型の医薬を含有する薬理組成物を開示しており、該医薬 は、鼻腔の粘膜表面上に存在させることによって、異常な身体的状態を治療する 機能を果たす薬剤を包含する：米国特許第3,780,176号、同第3,809,294号、同第 3,897,779号、同第4,405,598号、同第4,250,163号、同第4,294,829号、同第4,30 4,765号、同第4,407,792号、同第4,432,964号、同第4,443,440号、同第4,478,81 8号および同第5,439,670号。 上記特許に記載された組成物とは対照的に、本発明の薬理組成物は水性系であ る。 発明の概要 本発明によれば、水性系の薬理組成物が提供され、該組成物は、各個人の鼻腔 内に噴霧することができ、また該組成物は(A)薬理的に有効な量の、医薬の固体 粒子と、ここで該医薬は鼻腔の粘膜表面に存在することにより、身体の状態を治 療する上で有効であり、および(B)該組成物中に該粒子を均一な分散状態を維持 し、かつ該組成物に以下のシキソトロピー性を付与する上で有効な量の沈殿防止 剤とを含む：(i)非−剪断状態における粘度が比較的高く、該組成物はゲル−状 の形態にあり、(ii)該組成物が噴霧用に処方する際に、剪断力（振盪）の作用下 に置かれた場合に、該組成物の粘度は比較的低く、かつミスト状態にある該組成 物は、該鼻道内を容易に流動して、該鼻腔の粘膜表面に堆積するようなレベルに あり、かつ(iii)該粘膜表面上に堆積した状態で、該組成物の粘度は、比較的高 くて、該鼻腔に見られる固有の粘膜性の力により、該粘膜表面からの排除傾向に 対して耐性であるようなレベルにある。 好ましい態様において、該医薬は抗−炎症性ステロイド、最も好ましくはトリ アムシノロンアセトニドを含む。同様に好ましい態様において、本発明の組成物 は無臭であり、かつ四級アンモニウム化合物、好ましくはベンザルコニウムクロ リド、およびキレート剤、好ましくはエチレンジアミン四酢酸二ナトリウム(EDT A)を含む。 本発明のもう一つの局面では、鼻腔の粘膜表面に医薬の固体粒子を適用する方 法を提供し、該方法は、該医薬を含有する水性薬理組成物の単位投与量を、鼻腔 の各々に噴霧することを含み、該用量は薬理的に有効な量の該医薬を含み、該組 成物は所定量の沈殿防止剤をも含み、該所定量は、該粒子を該組成物中に均一な 分散状態に維持するのに有効で、かつ該組成物に、以下のようなシキソトロピー 性を付与するのに有効な量である。該シキソトロピー性とは、薬理的に有効な量 の該医薬が、少なくとも該鼻の前部領域、前部鼻腔洞および上顎部腔洞の粘膜表 面各々上に、および甲介を覆う鼻甲介上にある粘膜表面各々上に、堆積されるよ うなものであり、しかも該量の各部分が、少なくとも約１時間に渡り該粘膜表面 各々に維持されるような、シキソトロピー性である。 好ましい態様において、本発明の組成物は予備圧縮ポンプを使用して、噴霧す ることにより、該鼻腔に適用される。 更に別の本発明の局面では、水性薬理組成物の製造法を提供し、該組成物は固 体粒子形状の医薬、該粒子を湿潤するための分散剤および該粒子を該組成物中で 実質的に均一な分散状態に維持し、かつ該組成物にシキソトロピー性を付与する ための沈殿防止剤を含み、該方法は、(A)該分散剤の水性溶液を生成し、かつ該 溶液を該固体粒子と併合して、該粒子の懸濁液を調製し、(B)該沈殿防止剤を酸 性水性溶液に添加して、シキソトロピー性懸濁液を生成し、および(C)該懸濁液 各々を、その一方の懸濁液を他方の懸濁液の底部に導入することにより併合する 各工程を含む。 好ましい一態様においては、該医薬の固体粒子の懸濁液を、該シキソトロピー 性懸濁液の底部に導入する。 本発明は、該鼻腔を覆う粘膜の表面への、医薬の適用を包含する、症状の治療 における多数のかつ重要な利点をもたらす。本出願の実施例部分を読むことによ り理解されるであろうように、本発明は、医薬がその薬理作用を発揮できる、鼻 腔の多くの部分に、容易に該医薬を放出するための手段を与える。本発明によれ ば、該医薬は、比較的長期間、例えば少なくとも約１時間および２時間以上にも 及ぶ期間に渡り、ターゲット組織との接触状態を維持する。更に、本発明の組成 物は、ユーザーに不快感をもたらす成分を含まないように処方することができ、 該組成物は満足できる安定性および、例えば１〜２年間の保存寿命特性を有し、 かつ環境に対して有害と思われる成分を含まない。 図面の簡単な説明 第１図は、予備圧縮ポンプの断面図であり、該ポンプは静止状態にあり、かつ 本発明の組成物を鼻腔に適用するのに使用することができる。 第２図は、第１図に示されたポンプの、作動状態を示す、断面図である。 発明の詳細な説明 本発明の水性組成物は、固体粒子形状にある医薬および他の製薬上許容される 成分、少なくとも該医薬と相容性であり、使用条件の下で身体に対して無害であ り、かつ組織刺激を回避または最小化する物質である。以下の説明から理解され るであろうように、本発明の水性組成物においては、エーロゾル製品の必須の成 分である、推進剤を使用する必要はない。 水が、該組成物中に多量に存在する。典型的には、水は該組成物の少なくとも 約85重量％およびより典型的には少なくとも約90重量％を構成する。 本発明の実施において使用する該医薬は、鼻腔の粘膜表面上に存在することに より、異常な身体状態の治療を可能とする医薬である。このような医薬の例は、 ステロイド系および非−ステロイド系抗−炎症剤、β−アゴニストおよび気管支 拡張薬である。このような医薬は、上気道の炎症およびアレルギー性鼻炎により 生ずる鼻の症状の緩和をもたらす。 本発明の実施において最も広範に使用されるであろう該医薬は、抗−炎症性の ステロイド剤、例えばクロメタゾン、デキサメタゾン、フルチカゾン、プレドニ ソロンおよびトリアムシノロンアセトニド等であろう。このようなステロイド系 化合物は比較的強力な薬物であるが、低い全身的な暴露性のために、局部的に適 用した場合には、高度に有効である。トリアムシノロンアセトニドは、本発明の 実施において使用するのに好ましい医薬の一つである。 トリアムシノロンアセトニド等の医薬は実質的に水不溶性かつ疎水性である。 本発明で使用するためには、このような医薬は、該組成物においては、その水性 相中に分散された固体粒子として存在する。該粒子のサイズは、該組成物中に均 一に分散できるようなものである。そのために、該粒子のサイズは、約50μを越 えるものであってはならない。好ましくは、該粒子は約１μ〜約20μの範囲の平 均粒径を有する。 該医薬は、本発明の組成物中に、薬理的に有効な濃度で存在する。このような 濃度は、使用する特定の医薬またはその混合物、治療すべき状態および治療すべ き個体の性質によって変動するであろう。指針を与える目的で、該医薬は、該組 成物の約0.001〜約２重量％、好ましくは該組成物の約0.01〜約0.2重量％の範囲 で該組成物中に含めることを推奨する。 本発明の組成物は、また本発明の組成物を構成する医薬の固体粒子のシキソト ロピー性懸濁液を生成するのに有効な、製薬上許容される賦形剤をも含有する。 この賦形剤は、該組成物を使用しない間およびその鼻腔への噴霧の際に、かつま た該組成物が該鼻腔の粘膜表面上に堆積された場合に、該医薬粒子を該組成物中 に分散状態に維持する量で存在する。静止中（剪断にかけられていない状態）の 該組成物のシキソトロピー性は、ゲルとして説明することができ、該ゲル中に、 該医薬粒子が実質的に均一に分散され、かつ懸濁されている。該組成物の静止中 の粘度は、比較的高く、例えば約400〜約1000cpの範囲内にある。該組成物を剪 断力の作用下に置くと、即ち噴霧前の攪拌に関連する力の作用下に置かれた場合 に、該組成物の粘度は減少(例えば、約50〜約200cp)し、かつ該噴霧装置を通し て容易に流動し、微細な羽毛状の形態で該装置から放出され、該羽毛状物は鼻の 少なくとも以下の部分、即ち鼻の前部領域(前鼻腔);前鼻腔洞；上顎部腔洞；お よび該鼻腔の甲介上に横たわる鼻甲介の粘膜に浸透し、かつ堆積する。かくして 、このシキソトロピー性組成物は、自由流動性の液体を含み、かつ噴霧状態では 所定の粘膜を見出し、かつそこに堆積する微細なミストを含む。堆積され、かつ 比較的歪のない状態では、本発明の組成物は粘度の増加を示し、そのゲル−状の 形態にあると推定され、該ゲル形状はそこに懸濁された医薬粒子を含み、かつ該 鼻腔内に存在する固有の粘膜性の力による、鼻道からの浄化に対して耐性である 。テスト結果は、該堆積された組成物が、例えば少なくとも１時間および２時間 以上にも及ぶ比較的長期間に渡り、該粘膜表面上に留まっていることを示してい る。 便宜的に、静止状態における該組成物の粘度を、「ゲル化粘度(setting viscos ity)」と呼び、また振盪された組成物の粘度を「剪断粘度(shear viscosity)」と呼 ぶ。上記のように、該組成物のゲル化粘度は、該医薬粒子を、該組成物中に実質 的に均一な分散状態に維持し、かつ該組成物を該粘膜表面上に長期間に渡り留め るのに十分な値であるべきであり、該粘膜表面上で、該組成物は該鼻腔内に堆積 される。即ち、該組成物は該鼻腔内に存在する粘膜性の力による排出に対して耐 性である。該組成物の剪断粘度は、十分に低く、該組成物がポンプのオリフィス を介して自由に流動し、かつ崩壊して微細なミストの形成を可能とする。 該組成物の該ゲル化粘度および該剪断粘度に対する適当な値は、特定の組成物 について、該組成物を鼻腔に適用するのに使用する、特定の手段をも考慮して、 決定することができる。一例として、約400〜約800cpのゲル化粘度が、抗−炎症 性ステロイド、例えばトリアムシノロンアセトニドを含有する組成物に対して推 奨される。このような組成物に対して推奨できる剪断粘度は、約50〜約200cpで ある。粘度はブルックフィールドシンクローレトリック(Brookfield Synchro- Letric)粘度計(モデル(Model)LVT)を使用して測定する。該粘度は20℃にて測定 する。該ゲル化粘度は、30rpmにて30秒間混合した後に測定する。該剪断粘度は 、５分間フルスピードでバーレルリスト−作用(Burrell wrist-action)シェーカ ー上で混合した後、30rpmにて30秒間混合して、測定する。 該医薬の個体粒子を、該組成物中で実質的に均一な分散状態を維持し、かつ該 組成物に該所定のシキソトロピー性を付与できる、任意の製薬上許容される物質 を使用することができる。このような物質は、「沈殿防止剤(suspending agent) 」と呼ばれる。沈殿防止剤の例は、カルボキシメチルセルロース、ビーガム(vee gum)、トラガカンスゴム、ベントナイト、メチルセルロース、およびポリエチレ ングリコールを包含する。好ましい沈殿防止剤はマイクロクリスタリンセルロー スとカルボキシメチルセルロースとの混合物であり、前者は好ましくは多量に存 在し、最も好ましくは約85〜約95重量％の量で存在し、後者の成分は該混合物基 準で、約５〜約15重量％を構成する。 本発明の組成物に含まれる沈殿防止剤の量は、特定の医薬およびその使用量、 使用する特定の沈殿防止剤、該組成物に含まれるその他の成分の特性および量、 並びに望まれる特定の粘度値に応じて変動するであろう。一般的に言えば、最も 広範に使用される組成物は、該沈殿防止剤を、約１〜約５重量％の範囲の量で含 むであろうと思われる。 本発明の薬理組成物は、好ましくは該組成物に所定の特性を付与する他の成分 を含む。 疎水性の医薬を含む組成物は、好ましくは製薬上許容される分散剤を含み、該 分散剤は該医薬粒子を湿潤して、該組成物の水性相内への分散を容易にする。該 分散剤の量は、該粒子の水性分散体を、公知の混合装置で混合する場合には、短 時間内、例えば約５〜約60分間に該疎水性の医薬粒子を湿潤するのに十分なもの であるべきである。混合中に該分散体の発泡を生じないであろう量の該分散剤を 使用することが好ましい。該分散剤を、該組成物の約0.001〜約0.01重量％の範 囲の量で含めることを推奨する。 該粒子を湿潤するのに有効であり、かつ製薬上許容される任意の分散剤を使用 することができる。使用可能な分散剤の例は、脂肪アルコール、エステル、およ びエーテル、例えば商品名プルロニック(Pluronic)、タージトール(Tergitol)、 スパン(Span)、およびツイーン(Tween)の下で市販されているモノ等である。親 水性、非−イオン性の界面活性剤を使用することが好ましい。ポリソルベート(P olysorbate)80なる商標の下で入手できる、ポリオキシエチレンソルビタンモノ オレエートを使用することにより、優れた結果が得られた。 本発明の組成物中で使用可能な型の種々の医薬が、酸化の結果として、水の存 在下で劣化する傾向があることが分かっている。これは、酸化防止剤を使用する ことにより防止または阻止できる。本発明の組成物中で使用できる、製薬上許容 される酸化防止剤の例は、アスコルビン酸、アスコルビン酸ナトリウム、重亜硫 酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、8-ヒドロキシキノリン、およびN-アセチル システインを包含する。本発明の組成物には、該酸化防止剤を、約0.001〜約0.0 1重量％の範囲の量で含めることを椎奨する。 また、安定性を高める目的で、本発明の組成物は、微生物による汚染および微 生物の成長から保護すべきである。本発明の組成物中で使用可能な、製薬上許容 される抗菌剤の例は、四級アンモニウム化合物、例えばベンザルコニウムクロリ ド、ベンゼトニウムクロリド、セトリミド、およびセチルピリジニウムクロリド ；水銀剤、例えば硝酸フェニル水銀、酢酸フェニル水銀およびチメロサール；ア ルコール系薬剤、例えばクロロブタノール、フェニルエチルアルコール、および ベンジルアルコール；抗生物性エステル、例えばp-ヒドロキシ安息香酸；および その他の抗菌剤、例えばクロルヘキシジン、クロロクレゾール、およびポリミキ シンを包含する。本発明の組成物には、これらの抗菌剤を、約0.001〜約１重量 ％の量で含めることを推奨する。 上記のように、本発明の一局面によれば、無臭であり、かつ酸化防止剤および 抗菌剤両者として機能する安定化剤の混合物を含む組成物が提供される。該混合 物は、抗菌特性をもつ四級アンモニウム化合物および一般的にキレート剤として 知られている物質を含む。該組成物における、トリアムシノロンアセトニド等の 該医薬とこれら物質との組み合わせの使用は、高い安定性をもつ組成物を与え、 該組成物は酸化による劣化およびバクテリアの成長等に対して耐性である。好ま しい態様においては、該混合物はベンザルコニウムクロリドとエチレンジアミン 四酢酸二ナトリウムを含む。 本発明の無臭の組成物は、一般的に約0.004〜約0.02重量％の該四級アンモニ ウム化合物と、約0.01〜約0.5重量％のキレート剤とを含むであろう。化合物の 上記混合物の使用により、該組成物中に酸化防止剤と考えられる物質を含める必 要がなくなる。 本発明の組成物は、好ましくは該組成物による鼻粘膜の刺激を防止する機能を 果たす、等浸透圧剤を含む。無水型のデキストロース(dextose)が好ましい等浸 透圧剤である。使用可能な他の製薬上許容される等浸透圧剤の例は、塩化ナトリ ウム、デキストロースおよび塩化カルシウムを包含する。本発明の組成物には、 約５重量％までの該等浸透圧剤を含めることを推奨する。 該組成物のpHは、使用する特定の医薬に応じて、また該医薬の生物学的な許容 性および安定性を考慮して、変え得るであろう。典型的には、該組成物のpHは、 約4.5〜約7.5の範囲内にある。トリアムシノロンアセトニドを含有する組成物に 対する好ましいpHは、約4.5〜約６、最も好ましくは約５である。本発明の組成 物のpHを調節するのに使用できる、製薬上許容される物質の例は、塩酸および水 酸化ナトリウムである。 本発明の組成物は、任意の適当な方法により調製できる。好ましい態様におい ては、医薬の固体粒子および分散剤の水性懸濁液を調製し、上記の沈殿防止剤を 含有する水性懸濁液と併合する。前者は、好ましくは該医薬を、該分散剤の水性 溶液に添加し、十分に混合することにより調製する。後者は、該沈殿防止剤を添 加する前に、水を酸性(pH約4.7〜約5.3)とすることにより調製される。特に好ま しい態様においては、該四級化合物（抗菌剤）の水性溶液を医薬の水性懸濁液に 添加し、他の成分（例えば、等浸透圧剤、酸化防止剤またはキレート剤）を、得 られるこのシキソトロピー性懸濁液に添加する。上記組成物バッチ各々を十分に 混合した後に併合する。これらの組成物バッチを併合するための好ましい手段は 、該バッチの一つ、好ましくは該「医薬」バッチを、他方のバッチの底部に、例 えば該バッチを該他方のバッチを介して上向きにポンプ輸送することにより、導 入することである。これらの併合されたバッチを含む該組成物を十分に混合する 。好ましい調製法の使用は、実質的に均一に該組成物中に分散された該医薬の 固体粒子を含む組成物の処方にとって効率的かつ有効な方法を提供し、一方で水 性薬理組成物の調製に、一般的に関連する諸問題点、例えば過度の発泡および該 粒子分散体の不均一性等を回避する。 鼻道各々に適用される医薬の量は、使用する特定の医薬、治療すべき状態の性 質および治療すべき個体の特性に応じて変動するであろう。指針を示す目的で、 該鼻腔の一方に適用される単位用量は、以下に説明するように、該医薬を約200 〜約450mcgまたはそれ以下で含むものであることが示唆される。該組成物の高頻 度での使用においては、ユーザーは、効果的な該状態の軽減に必要な毎日の投与 量を、例えば鼻腔当たり該医薬を約100〜約225mcgにまで、減じ得るものと決定 できる。 本発明の組成物の該好ましい態様の利用は、該組成物が効果的に一日に一回投 与できるという利点を与える。このような一日当たり一回の投与に対しては、外 鼻孔一つ当たりに適用される、トリアムシノロンアセトニド等の医薬の量を、約 100〜約220mcg、より好ましくは約100〜約130mcgとすることを推奨する。該組成 物の該好ましい態様を高頻度で使用する場合、そのユーザーは、効果的な該症状 の軽減のための毎日の投与量を、例えば鼻腔当たり、該医薬として、約55〜約11 0mcgに減じ得るものと決定できる。 12歳以下の子供に関連する用途については、外鼻孔当たりの毎日の投与量を、 該医薬約100〜約225mcg、また該組成物の好ましい態様については、外鼻孔当た りの毎日の投与量を、該医薬約50〜約110mcgとすることを、推奨する。この量は 高頻度での該医薬の使用の際には、外鼻孔当たり約30〜約55mcgなる一日当たり の投与量まで減ずることができる。 本発明の該薬理組成物を、該鼻道に適用するための好ましい手段は、予備圧縮 ポンプの使用である。好ましい予備圧縮ポンプは、フランスのバロア(Valois)SA により製造され、かつ米国のバロア社(15Valley Drive，Greenwich，Connecticu t 06831)により市販されている、モデルVP7である。 第１図を参照すると、該予備圧縮ポンプ10はハウジング12を有し、かつ該ポン プ10を該組成物の容器に接続するためのネジ山14等の手段を含む。該ハウジング 12は、中空管18を画成する円筒状の外部壁16と、浸漬チューブ22に接続したハウ ジング入口20と、該入口20と該外部壁16との間に配置された円筒状の内部壁24と を含み、ここで該浸漬チューブを介して該液体が該容器（図示せず）から該ポン プ10に入る。 ステム26は、該ハウジング12の頂部から伸びており、また該外部壁16を活動可 能に嵌合している該ハウジング中空管18内に配置された底部分28を有している。 該ステム内の中心管30は、ステム入口32をステム出口34に接続しており、該出口 を介して該液体が噴霧機に分配され、噴霧体を生成する。 クラッパー36は、該ステム26と該内部壁24との間の、該中空管18内に活動可能 に配置されている。該クラッパー36は、該ステム入口32と嵌合してこれを介する 液体の流動を阻止するヘッド部分38と、ショルダー部分40と、該クラッパー36が 下方に移動した場合に、該ハウジング内部壁24上を活動し、かつこれを封止する ように設計されたベル−型の底部分42とを有する。該ハウジング12の底部と該ク ラッパーのヘッド部分38の下側との間のバネ44は、該クラッパーヘッドを偏らせ て、該テスム入口32と嵌合し、かつこれを封止する。 該ポンプ10は、以下のように作動する。第１図に示すように、静止状態におい て、該クラッパーヘッド38は、該テスム入口32を封止して、液体の流動を阻止す る。投与チャンバー46には、該組成物か満たされている。該投与チャンバー46の 容積は、該ハウジング外部壁16、該ハウジング内部壁24、該クラッパー36、およ び該ステム26により画成される。該投与容積は、該投与チャンバー46を画成する これら種々のエレメントの寸法により調節される。 該ユーザーが該ステム26を指で押圧する作用は、該ステム26およびクラッパー 36の下方への移動を生ずる。第２図に見られるように、該投与チャンバー46は、 該ハウジング内部壁24と嵌合している該クラッパーの底部分42により閉じられて いる（第２図は、側部の噴霧ノズルを示すが、これは例示のみの目的で与えられ るのであり、他の態様、例えば頂部噴霧ノズルを使用することも可能であると理 解すべきである）。更なる圧の印加は、今該投与チャンバー46内で、該ハウジン グ内部壁24内の該組成物の圧に対して孤立している、該組成物内の液圧における 増加を生ずる。液体は本質的に非−圧縮性であるので、該投与チャンバー46内の 該組成物の高められた液圧は、該クラッパー36上に、正味の下向きの力を発生す る。一旦この下向きの力が、該クラッパー36上の上向きの力、例えば該バネ44由 来の力を越えると、該クラッパーは、該ステム26から離れるように、更に上向き に移動して、該ステム入口32を開放し、かつ該液状組成物の該投与チャンバー46 から該ステム出口34への流動を可能として、噴霧体を生成する。 この噴霧後、該ユーザーの指の作用が該ステムを離れた場合、該バネ44は、該 クラッパー36を、該入口32との嵌合かつ封止状態に戻し、かつこれをその静止位 置に戻す。この移動は、真空を発生し、該真空は、該組成物を、該ハウジング入 口20を介して、次回の投与のために、該投与チャンバー46内に引き寄せる。 予備圧縮ポンプは公知のポンプ由来のものよりも優れた噴霧体を与える。正常 な使用中には、該予備圧縮ポンプは、該組成物の完全な投与量を放出するであろ う。前に記載したように、該組成物の液圧が該ポンプ内で、該クラッパー36を該 ステム入口32から解除するのに十分な「閾値」圧に達するまで、該組成物は噴霧 されることはないであろう。一旦該クラッパー36が該ステム入口32から解除され ると、ユーザーの指による該液圧は、所定量の該組成物を、噴霧のために該ステ ム入口32に圧送する。かくして、該閾値圧に達する前は噴霧体は放出されず、完 全な投与量は該閾値圧に達した後に放出される。公知のポンプを用いた場合、十 分な力が印加されない場合には、あるいは適切な様式で該力が印加されない場合 には、完全な投与量に満たない量を放出する可能性がある。該子備圧縮ポンプを 使用した場合、該ポンプを正常運転した際には、該完全な投与量に満たない量を 放出することは極めて困難である。 該予備圧縮ポンプのもう一つの利点は、該噴霧体の噴霧が保証されることにあ る。公知のポンプを使用した場合、ユーザーが該噴霧体を適正に噴霧するために 十分な圧を与えることはできない。しかしながら、該予備圧縮ポンプは、噴霧に 対して十分となるように工夫されている、該閾値圧に達するまで、組成物を放出 しない。 更に、該予備圧縮ポンプは、ユーザー依存性がより低い。該閾値圧に達するま で該ポンプは噴霧を行わないので、ユーザーにより与えられる押圧力および圧力 印加法が、該噴霧に及ぼす影響は小さい。実施例 以下の実施例は、本発明を例示するものである。実施例１ 本発明の好ましい薬理組成物を以下に説明する。成分 wt% 量，mg トリアムシノロンアセトニド，USP微粉砕 0.055 9.075 局所グレード（TAA） マイクロクリスタリンセルロースとナトリウム 2.0 330.00 カルボキシメチルセルロースとの混合物，NF ポリソルベート80，NF界面活性剤 0.004 0.66 エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム，USP 0.05 8.25 ベンザルコニウムクロリド(BzCl)溶液，50wt% 0.03 4.95 BzCl，NF デキストロース（無水），USP 5.0 825.00 精製水，USP 92.86 15,322 希塩酸，NF， * * 0.1N NaOH溶液 * * 全重量 16.5g ＊：pH調節のために使用した。 この組成物は、２−容器法を利用して、上記個々の成分を混合することにより 調製する。該組成物の大きなバッチを以下に説明する方法で調製する。その一部 16.5gを、該大きなバッチから取り出し、同様に以下に説明するような噴霧ボト ルに満たす。 可変速度のスウィープミキサー(sweep mixer)、可変速度の攪拌機、および定 速の分散機を備えたステンレススチール製の反応ガマに、約500kgの精製水を添 加する。約0.4125kgのエチレンジアミン四酢酸ジナトリウム（以下“EDTN”）お よ び41.25kgのデキストロースを該水に添加する。上記成分を約25分間混合した後 に、該分散機および攪拌機を停止させ、該スウィープミキサーを作動させる。約 0.6kgの希塩酸(“HCI”)溶液を、該EDTAおよびデキストロース溶液に添加する。 該分散機を再度始動させ、次いで約16.5kgの、マイクロクリスタリンセルロース およびナトリウムカルボキシメチルセルロースの混合物を、該酸性化されたEDTA ／デキストロース溶液に添加する。得られたこの懸濁液を約10分間混合を継続す ることにより均一化する。次いで、全てのミキサーを停止させて、該反応ガマの 掻き取りを行う。該スウィープミキサーおよび分散機を使用して、均質化を再開 し、約15分間行う。 定速分散機と定速ミキサーとを備えた第二のステンレススチール反応ガマに、 約250kgの精製水を添加する。該分散機およびミキサーを作動させ、次いで約0.0 33kgのポリソルベート(Polysorbate)80（湿潤剤）を添加する。約10分間の混合 後、約１ｌの該溶液を取り出す。混合を継続しつつ、約0.45375kgのトリアムシ ノロンアセトニドTAAを、溶解した界面活性剤を含む該反応ガマに添加する。こ の“TAA”容器を抜き取った該界面活性剤溶液で洗浄し、該洗液を該反応ガマに 添加する。このTAA懸濁液を、約25分間該分散機およびミキサーを使用して均質 化する。該分散機を停止させ、約0.2475kgの該ベンザルコニウムクロリド(BzCl) 溶液を添加し、生成したTAA分散液に溶解する。この“BzCl”容器を約１kgの精 製水で洗浄し、かつ該洗液を該TAA分散液に添加する。この“TAA”分散液を、該 TAA分散液の該２つの反応ガマの底部出口を介してポンプ輸送することにより、 該組成物の「シキソトロピー性」部分に移す。該“TAA”反応ガマを約10kgの精 製水で洗浄し、該洗液を、該併合したTAA分散液とシキソトロピー性部分とを含 む組成物に添加する。 次いで、得られたこの組成物のpHを測定する。本発明の好ましい態様の目標pH は、4.7〜5.3の範囲内にある。必要ならば、該pHを、最も好ましくは1)精製水で 更に希釈(20部の水：１部の希薄HCl，NF)される、希薄HCl,NFまたは2)0.1NのNaO H溶液（4gの水酸化ナトリウム，NFを精製水に溶解し、1000mlに希釈することに より調製）の何れかを添加することにより調節する。添加したHClまたはNaOH溶 液の量を測定し、この量に等しい量を、精製水の4.5kgから差し引く。こ の差引部分を除去した後、残りの水を該組成物に添加し、次いで該分散機を使用 して、約２分間ホモジネートする。 次に、この組成物を定速ミキサーを備えた反応ガマに移す。該ミキサーを約6r pmにセットし、該組成物を十分に混合する。この組成物は約4.8なるpHを有し、 また静止状態（歪のない状態−剪断力が印加されていない状態）では、ゲル状の 懸濁液を構成する。該TAA粒子は、該組成物全体に渡り均一に分散している。 次いで、該組成物の16.5gに相当する部分を、容量20mlの丸型HDPEボトルに添 加する。該ボトルを満たす前に、約0.2uの濾過し、加圧した空気を、該ボトル内 部に吹き込む。このボトルを計量ポンプで封止する。この計量ポンプは、浸漬チ ューブ、アクチュエータ、外蓋および安全クリップをもつ、バロア(Valois)社製 のVP7/100Sである。実施例２ 本発明の範囲内のもう一つの組成物を、実施例１に記載の成分および方法を利 用して調製する。但し、以下の変更を行う。上記第一の反応ガマ中で、EDTA、デ キストロース、および水を、該EDTAおよびデキストロースを水に添加した時点か ら測定して、約10分間混合する。約0.53kgのHCl,NFを、該反応ガマに含まれる、 該EDTAおよびデキストロースの溶液に添加する。 該組成物の該“TAA”部分の調製およびその該組成物の該「シキソトロピー性 」部分への供給は、実施例１に記載のように実施する。該“TAA”部分の該「シ キソトロピー性」部分への輸送後のpH調節段階中に、添加したHClまたはNaOH溶 液の量を測定し、その等量を4.57kgの精製水から差し引く。該差引部分の除去後 、残部の水を該組成物に添加し、次いで該分散機を使用して約２分間均質化する 。該組成物のpHは約５である。該TAA粒子を、該組成物全体に渡り均一に分散す る。該ボトルの充填工程は、実施例１に記載した通りである。 以下においては、本発明の組成物を如何にして使用できるかに関する実施例を 説明する。 実施例１および２に記載した如き組成物は、アレルギー性鼻炎症状の効果的な 治療のために、経鼻吸入することができる。実施例１および２に記載した如く、 該組成物各々を計量ポンプを備えた噴霧ボトルに収容する。該ボトルは該組成物 約16.5gを収容している。 該組成物の１投与量を、ヒト患者鼻腔の各々に噴霧により、該組成物を該患者 に射出することができる。この一投与量の射出のために、該予備圧縮計量ポンプ （バロア(Valois)社製のVP7/100S)を、患者の外鼻孔に配置し、次いで患者がこ れを作動させ、その鼻腔内に噴霧体を与える。最初の投与後、該ポンプの各動作 は、該鼻のアクチュエータから、約55mcgのTAAを含有する約100mgの組成物を射 出する。組成物の各ボトルは、少なくとも約120回の計量された投与量を与える であろう。例示した該組成物に対して、成人および12歳以上の子供に対して推奨 された一日一回の投与は、各外鼻孔における２回の噴霧に等価な、約220mcgのTA Aにて開始する。該組成物を周期的に使用する場合には、該毎日の投与量を、約1 10mcgのTAA(外鼻孔当たり約55mcg)に減じることを考慮すべきである。 実施例１および２の処方を含む組成物を、２名の志願した患者に投与した。投 与後に、該患者を、陽電子放出断層撮影法によって評価して、1)鼻腔内の興味あ る種々の領域に射出すべき、該TAA医薬の最大投与量を摂取させる時間の長さ、 および2)２時間の期間に渡る、該興味ある領域上に堆積された該TAA医薬の量を 測定した。このような評価の目的で、該へッド領域の容積を、興味ある104個の 別々の領域に分割した。興味ある該領域内に含まれるサイトは、以下のようなタ ーゲットサイト：前部腔洞、前部鼻腔洞、上顎部鼻腔洞、上部甲介、および下部 甲介である。この評価の結果は、該TAA医薬が、該鼻のターゲット領域に迅速に 分配されることを示している。 該志願者の一名については、該甲介領域と接触することになる、該TAA医薬の 最大量は、その鼻に射出された全投与量の約65%であり、またこれは投与の約45 秒後に生じた。該全投与量の約46%が該下部の甲介と接触し、かつ該全投与量の 約19%が、該上部甲介と接触した。該甲介組織と接触状態にある該TAA医薬の量は 、該全投与量の約3.4-4%の一定値が、最終的な時点において、該甲介組織内に残 されるまで、時間の経過に伴って減少した。該前部腔洞領域と接触している該TA A医薬の最大量は、約41%であり、これは投与後約45秒の時点で生じた。この前部 腔洞領域と接触している該TAA医薬の最大量は、時間の関数として徐々に減 少し、投与後２時間の時点において、約12%なる一定濃度を維持していた。この 情報に基づいて、該前部腔洞がターゲット組織であると考えた。というのは、該 堆積された組成物が、該医薬の貯蔵倉またはバックアップ供給源として維持され るからである。該粘稠な組成物の粘膜性の浄化を介する、該甲介組織上での緩慢 な後方への移動は、TAA医薬が、該ターゲット組織に連続的に浴びせられること を示唆しており、かくして該好ましい一日一回の投与の有効性が説明される。興 味深いことに、該薬物は、該上顎部および前部の鼻腔洞両者に入るものと思われ る。これらのデータは、該医薬粒子が、経鼻吸入の際の攪乱空気流のために、該 鼻腔洞に運ばれることを示唆している。堆積される最大量は、それぞれ前部およ び上顎部鼻腔洞への投与量の約3.5%および3.9%であり、これは投与後約30秒間で 生じた。これらのデータは、該TAA医薬が１時間以内に該前部鼻腔洞から浄化さ れ、かつ該医薬の約1%が、依然として該２時間のサンプル採取期間後においても 該上顎部の鼻腔洞内に存在していることを示している。 他方の志願者については、該甲介領域と接している該薬物の最大量は、該鼻に 射出された全投与量の約53%であり、上部甲介と結合している該薬物は約25%であ り、また該下部甲介と結合している該薬物は約75%であった。該上部甲介と接し ている該TAA医薬の最大量は、投与の約25秒後において起こり、該下部甲介につ いては約3.5分後において起こった。これらのデータは、該TAA医薬が該前部腔洞 領域から該甲介領域に移動することを示唆している。投与後約２時間の時点で、 約6-8%の該投与された薬物が、依然として該甲介領域と接触状態にあり、該医薬 はこのターゲットサイトから徐々に排除される。 該前部腔洞と接している該TAA医薬の最大量は、該鼻に射出された全投与量の 約55%であり、これは投与後約30秒の時点において起こった。該医薬は徐々に該 鼻腔を離れるが、該投与量の約22%は、２時間経過後も依然として滞留状態にあ った。該TAA医薬の投与された量の僅かな割合が、該上顎部および前部鼻腔洞と 接触状態にあった。該最大量は、投与後30秒以内に堆積され、その量は前部鼻腔 洞については約3.5%、および該上顎部鼻腔洞については約２%であった。これら の値は比較的一定であり、該投与量の約0.5%〜1%の範囲の量が、２時間の経過後 も依然として該鼻腔洞内に残存していた。 この評価は、また該TAA医薬を該患者各々に投与した後の２時間経過時点にお ける、該ターゲットサイト上に残留する該医薬の割合の測定をも含んでいた。こ の割合は、各興味ある領域に残留している量を、該興味ある104個の領域に残留 している全量で割ることにより決定した。この評価から得た結果は、該投与量の 85%を越える量が、該前部腔洞、前部鼻腔洞、上顎部鼻腔洞、上部甲介および下 部甲介を含む、該ターゲットサイト上に直接堆積されることを示している。 上記の第一の志願者については、これらの結果は、該TAA医薬を投与した後２ 時間の時点で、該医薬全量の約47.9%が、該前部腔洞に堆積された状態を維持し た。投与後２時間の時点で、該下部甲介領域に堆積された全医薬の割合(約27.8% )は、該上部甲介領域に堆積された量（約8.6%）と結合すると、該鼻の主なター ゲット領域に投与した該医薬の残りの量の約36.4%になった。２時間の期間に渡 り、該投与量の約1.2%が該前部鼻腔洞に堆積され、一方で該投与量の約3%が該上 顎部鼻腔洞に堆積された。該医薬を投与した後２時間の時点で、該ターゲットサ イトに残留している該投与された薬物の割合の総和は、該投与した薬物の約88.5 %が、該２時間に及ぶサンプリング期間に渡り、ターゲット組織上に直接堆積し たことを示している。 上記の第二の志願者については、上記結果は、薬物投与後２時間の時点におい て、約52.2%の投与された薬物が該前部腔洞内に堆積された状態に維持されたこ とを示している。該投与量の約23.5%が、該下部甲介上に堆積された状態に維持 され、かつ該投与量の約6.9%が、上部甲介上に堆積された状態に維持された。該 甲介領域に堆積状態で維持された該医薬の全割合は、射出された全薬物の約30.4 %であった。該前部および上顎部鼻腔洞に関する値は、それぞれ該投与された薬 物の量の約1.6%および約1.4%であった。該医薬を投与した後２時間経過後の、該 ターゲットサイト上に残留する、該投与された薬物の割合の総和は、該投与薬物 の約85.6%が、該２時間に及ぶ周期的サンプリング期間に渡り、ターゲット組織 上に直接堆積したことを示している。 本発明は、患者の乱された異常な身体的状況を軽減するための、効果的かつ改 善された手段を提供するものであることを理解すべきである。

【手続補正書】 【提出日】平成１２年４月１８日（２０００．４．１８） 【補正内容】 請求の範囲 １.各個人の鼻腔内に噴霧することができる、以下の成分を含む水性薬理組成物 ：(A)薬剤が鼻腔の粘膜表面に存在することにより、異常な身体的状態を治療 する上で有効である薬理的に有効な量の薬剤の固体粒子；及び(B)該組成物中 において該粒子の均一な分散状態を維持し、かつ該組成物に以下のシキソトロ ピー性：(i)非−剪断状態における該組成物の粘度は約400〜約1000センチポア ズの範囲内にあって、該組成物は該粒子が懸濁したゲル−状の形態にあり；(i i)噴霧用に処方する際に該組成物が剪断力（振盪）の作用下に置かれた場合に 、該組成物の粘度は約50〜約200センチポアズの範囲内にあって、ミスト状態 にある該組成物は該鼻道内を容易に流動して該鼻腔の粘膜表面に堆積するよう なレベルにあり；及び(iii)該粘膜表面上に堆積した状態において、該組成物 の粘度は約400〜約1000センチポアズの範囲内にあって、該鼻腔に見られる固 有の粘膜性の力による該粘膜表面からの排除傾向に対して耐性であるようなレ ベルにある、を付与する土で有効な量の沈殿防止剤。 ２.該薬剤が抗−炎症性ステロイド剤である、請求の範囲第１項に記載の組成物 。 ３.該ステロイド剤がトリアムシノロンアセトニドからなる、請求の範囲第２項 に記載の組成物。 ４.無臭であり、かつ四級アンモニウム化合物及びキレート剤を含む、請求の範 囲第３項に記載の組成物。 ５.該四級アンモニウム化合物がベンザルコニウムクロリドからなり、該キレー ト剤がEDTAからなり、かつ該沈殿防止剤がマイクロクリスタリンセルロースと ナトリウムカルボキシメチルセルロースとの混合物からなる、請求の範囲第４ 項に記載の組成物。 ６.該組成物のゲル化粘度が約400〜約800センチポアズであり、かつその剪断粘 度が約50〜約200センチポアズである、請求の範囲第５項に記載の組成物。 ７.固体粒子形状の薬剤、該粒子を湿潤するための分散剤及び該組成物中におい て該粒子の均一な分散状態を維持し、かつ該組成物にシキソトロピー性を付与 するための沈殿防止剤を含む、水性薬理組成物の製造法であって、(A)該分散 剤の水性溶液を生成し、かつ該溶液を該固体粒子と併合して、該粒子の懸濁液 を調 製し、(B)該沈殿防止剤を酸性水性溶液に添加して、シキソトロピー性懸濁液 を生成し、及び(C)該懸濁液各々を、その一方の葱濁液を他方の懸濁液の底部 に導入することにより併合する各工程を含むことを特徴とする、上記方法。 ８.該固体粒子の懸濁液を、該シキソトロピー性懸濁液の底部に導入する、請求 の範囲第７項に記載の方法。 ９.該粒子の懸濁液が、トリアムシノロンアセトニドの粒子、親水性非−イオン 性界面活性剤及び四級アンモニウム抗菌剤を含み、並びに該シキソトロピー性 懸濁液が、キレート剤及び抗−浸透圧剤を含む、請求の範囲第８項に記載の方 法。 １０.該抗菌剤がベンザルコニウムクロリドからなり、該キレート剤がEDTAから なり、かつ該抗−浸透圧剤がデキストロースからなる、請求の範囲第９項に記 載の方法。 １１.各個人の鼻腔内に噴霧することができる、以下の成分を含む水性薬理組成 物：(A)薬剤が鼻腔の粘膜表面に存在することにより、異常な身体的状態を治 療する上で有効である薬理的に有効な量のトリアムシノロンアセトニドの固体 粒子；及び(B)該組成物中において該粒子の均一な分散状態を維持し、かつ該 組成物に以下のシキソトロピー性：(i)非−剪断状態における該組成物の粘度0 は約40〜約1000センチポアズの範囲内にあって、該組成物は前記粒子が懸濁し たゲル−状の形態にあり；(ii)噴霧用に処方する際に該組成物が剪断力（振盪 ）の作用下に置かれた場合に、該組成物の粘度は約50〜約200センチポアズの 範囲内にあって、ミスト状態にある該組成物が該鼻道内を容易に流動して該鼻 腔の粘膜表面に堆積するようなレベルにあり；及び(iii)該粘膜表面上に堆積 した状態において該組成物の粘度が約400〜約1000センチポアズの範囲内にあ って、該鼻腔に見られる固有の粘膜性の力による該粘膜表面からの排除傾向に 対して耐性であるようなレベルにある、を付与する上で有効な量の沈殿防止剤 。 １２．無臭であり、推進剤を含まず、かつｐＨが約4.5〜約7.5であり、各個人の 鼻腔内に噴霧することができる、以下の成分を含む水性薬理組成物：(A)少な くとも約85重量％の水；(B)約0.001〜約2重量％のトリアムシノロンアセトニ ド薬剤の固体粒子；(C)混合物の重量に対して約85〜約95重量％のマイクロク リスタ リンセルロースと約5〜約15重量％のカルボキシメチルセルロースとの混合物 を含む約1〜約5重量％の沈殿防止剤(前記沈殿防止剤の含有量は、該組成物中 において該粒子の均一な分散状態を維持し、かつ該組成物に以下のシキソトロ ピー性：(i)非−剪断状態における該組成物の粘度は約400〜約800センチポア ズの範囲内にあり；(ii)噴霧用に処方する際に該組成物が剪断力（振盪）の作 用下に置かれた場合に、該組成物の粘度は約50〜約200センチポアズの範囲内 にあって、ミスト状態にある該組成物が該鼻道内を容易に流動して該鼻腔の粘 膜表面に堆積するようなレベルにあり；及び(iii)該粘膜表面上に堆積した状 態において、該組成物の粘度は約400〜約800センチポアズの範囲内にあって、 該鼻腔に見られる固有の粘膜性の力による該粘膜表面からの排除傾向に対して 耐性であるようなレベルにある、を付与する上で有効な量である)；(D)約0.00 4〜約0.02重量％の抗菌性を有する四級アンモニウム化合物；及び(E)約0.01〜 約0.5重量％のキレート剤。 １３．固体粒子形状のトリアムシノロンアセトニド薬剤、該粒子を湿潤するため の分散剤及び該組成物中において該粒子の均一な分散状態を維持し、かつ該組 成物にシキソトロピー性を付与するための沈殿防止剤を含む水性薬理組成物を 含む製品であって、(A)該粒子と該分散剤の懸濁液を調製し、(B)該沈殿防止剤 を含むシキソトロピー性水性懸濁液を調製し、及び(C)該懸濁液各々を、その 一方の懸濁液を他方の懸濁液の底部に導入することにより併合する各工程を含 むことを特徴とする製造方法により製造される上記製品。 １４．固体粒子形状のトリアムシノロンアセトニド薬剤、該粒子を湿潤するため の分散剤及び該組成物中において該粒子の均一な分散状態を維持し、かつ該組 成物にシキソトロピー性を付与するための沈殿防止剤を含む水性薬理組成物の 製造法であって、(A)該粒子と該分散剤の懸濁液を調製し、(B)該沈殿防止剤を 含むシキソトロピー性水性懸濁液を調製し、及び(C)該懸濁液各々を、その一 方の懸濁液を他方の懸濁液の底部に導入することにより併合する各工程を含む ことを特徴とする上記方法。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，Ｓ Ｄ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ， ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，Ｆ Ｉ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ， ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，Ｎ Ｏ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＡＵ， ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 1．鼻腔の粘膜表面に医薬の固体粒子を適用する方法であって、該医薬を含有す る水性薬理組成物の一用量を、鼻腔の各々に噴霧する工程を含み、該用量は薬 理的に有効な量の該医薬を含み、該組成物は所定量の沈殿防止剤をも含み、該 所定量は、該粒子を該組成物中に均一な分散状態に維持するのに有効で、かつ 該組成物に、以下のようなシキソトロピー性を付与するのに有効な量であり、 該シキソトロピー性は、薬理的に有効な量の該医薬を、少なくとも該鼻の前部 領域、前部鼻腔洞および上顎部腔洞の粘膜表面各々上に、および甲介を覆う鼻 甲介上にある粘膜表面各々上に堆積させるような性質であり、かつ該薬理的に 有効な量の各部分を、少なくとも約１時間、該粘膜表面各々上に維持するよう な性質であることを特徴とする、上記方法。 2．該医薬が抗−炎症性ステロイド剤である請求の範囲第１項に記載の方法。 3．該抗−炎症性ステロイド剤が、トリアムシノロンアセトニドを含み、かつそ の用量が、アレルギー性鼻炎症状の軽減をもたらすのに有効な量で、該トリア ムシノロンアセトニドを含む、請求の範囲第２項に記載の方法。 4．該組成物のゲル化粘度が、約50〜約200cpの範囲内にあり、しかも該組成物の 剪断粘度が、約400〜約1000cpの範囲内にある、請求の範囲第３項に記載の方 法。 5．該組成物が無臭であり、かつ四級アンモニウム化合物およびキレート剤を含 み、かつ該沈殿防止剤が、マイクロクリスタリンセルロースとナトリウムカル ボキシメチルセルロースとの混合物から本質的になる、請求の範囲第４項に記 載の方法。 6．該四級アンモニウム化合物がベンザルコニウムクロリドから本質的になり、 かつ該キレート剤が本質的にEDTAからなる、請求の範囲第５項に記載の方法。 7．該組成物を、予備圧縮ポンプにより噴霧する、請求の範囲第１項に記載の方 法。 8．各個人の鼻腔内に噴霧することができ、以下の成分：(A)薬理的に有効な量の 、医薬の固体粒子と、ここで該医薬は鼻腔の粘膜表面に存在することにより、 身体の状態を治療する上で有効であり；および(B)該組成物中に該粒子を均一 な分散状態を維持し、かつ該組成物に以下のシキソトロピー性を付与する上で 有効な量の沈殿防止剤とを含み：(i)非−剪断状態における粘度が比較的高く 、該組成物はゲル−状の形態にあり、(ii)該組成物が噴霧用に処方する際に、 剪断力（振盪）の作用下に置かれた場合に、該組成物の粘度は比較的低く、か つミスト状態にある該組成物が、該鼻道内を容易に流動して、該鼻腔の粘膜表 面に堆積するようなレベルにあり、かつ(iii)該粘膜表面上に堆積した状態で は、該組成物の粘度は、比較的高くて、該鼻腔に見られる固有の粘膜性の力に より、該粘膜表面からの排除傾向に対して耐性であるようなレベルにある、 ことを特徴とする水性薬理組成物。 9．該組成物の比較的低い粘度が、約50〜約200cpの範囲内にあり、しかも該組成 物の比較的高い粘度が、約400〜約1000cpの範囲内にある、請求の範囲第８項 に記載の組成物。 10．該医薬が、抗−炎症性ステロイド剤である、請求の範囲第８項に記載の組成 物。 11．該医薬が、抗−炎症性ステロイド剤である、請求の範囲第９項に記載の組成 物。 12．該ステロイド剤が、本質的にトリアムシノロンアセトニドからなる、請求の 範囲第10項に記載の組成物。 13．該ステロイド剤が、本質的にトリアムシノロンアセトニドからなる、請求の 範囲第11項に記載の組成物。 14．無臭であり、かつ四級アンモニウム化合物およびキレート剤を含む、請求の 範囲第12項に記載の組成物。 15．該四級アンモニウム化合物がベンザルコニウムクロリドから本質的になり、 該キレート剤が本質的にEDTAからなり、かつ該沈殿防止剤がマイクロクリスタ リンセルロースとナトリウムカルボキシメチルセルロースとの混合物からなる 、請求の範囲第14項に記載の組成物。 16．該組成物のゲル化粘度が約400cp〜約800cpであり、かつその剪断粘度が約50 cp〜約200cpである、請求の範囲第15項に記載の組成物。 17．固体粒子形状の医薬、該粒子を湿潤するための分散剤および該粒子を該組成 物中で実質的に均一な分散状態に維持し、かつ該組成物にシキソトロピー性を 付与するための沈殿防止剤を含む、水性薬理組成物の製造法であって、(A)該 分散剤の水性溶液を生成し、かつ該溶液を該固体粒子と併台して、該粒子の懸 濁液を調製し、(B)該沈殿防止剤を酸性水性溶液に添加して、シキソトロピー 性懸濁液を生成し、および(C)該懸濁液各々を、その一方の懸濁液を他方の懸 濁液の底部に導入することにより併合する各工程を含むことを特徴とする、上 記方法。 18．該固体粒子の懸濁液を、該シキソトロピ一性懸濁液の底部に導入する、請求 の範囲第17項に記載の方法。 19．該粒子の懸濁液が、トリアムシノロンアセトニドの粒子、親水性非−イオン 性界面活性剤および四級アンモニウム抗菌剤を含み、しかも該シキソトロピー 性懸濁液が、キレート剤および抗−浸透圧剤を含む、請求の範囲第18項に記載 の方法。 20．該抗菌剤がベンザルコニウムクロリドから本質的になり、該キレート剤がED TAから本質的になり、かつ該抗−浸透圧剤が本質的にデキストロースからなる 、請求の範囲第19項に記載の方法。