DE69725161T2

DE69725161T2 - Pharmazeutische zusammensetzung auf wasserbasis

Info

Publication number: DE69725161T2
Application number: DE69725161T
Authority: DE
Inventors: Soo-Il Kim
Original assignee: Aventis Pharmaceuticals Inc
Current assignee: Aventis Pharmaceuticals Inc
Priority date: 1996-07-03
Filing date: 1997-07-02
Publication date: 2004-06-09
Anticipated expiration: 2017-07-03
Also published as: EP0938345A4; JP2001501914A; ZA975947B; HUP9903503A3; IL127611A0; SK284491B6; US6375984B1; CA2268927A1; PL194269B1; EA199900080A1; US20090124586A1; EP0938345B1; ATE250432T1; EP1382330A1; PT938345E; AP1045A; NO986023D0; HUP9903503A2; BG64585B1; HK1022652A1

Description

Bereich der Erfindung
Die vorliegende Erfindung betrifft eine pharmazeutische Zusammensetzung auf Wasserbasis. Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung eine wässrige Zusammensetzung, die ein Medikament enthält, das durch seine Anwesenheit auf der Oberfläche von die Nasenhöhlen auskleidenden Schleimhäuten einen anormalen Körperzustand wirksam behandelt.
Der Bereich der vorliegenden Erfindung wird zunächst in Verbindung mit der Behandlung spezieller Formen der Rhinitis beschrieben, die ein anormaler Körperzustand ist, der mit einer Entzündung der Nasenschleimhaut verbunden ist. Es ist zu verstehen, dass die Erfindung vielseitiger anwendbar ist, wie nachfolgend beschrieben wird.
Schätzungsweise vierzig Millionen Amerikaner leiden unter jahreszeitlich bedingter oder ständiger allergischer Rhinitis. Weltweit leiden noch viele Millionen mehr Menschen unter diesem Zustand. Zu den Symptomen der jahreszeitlich bedingten und ständigen allergischen Rhinitis gehören Nasenjucken, verstopfte Nase, laufende Nase, Niesen und tränende Augen. Jahreszeitlich bedingte allergische Rhinitis ist allgemein als „Heuschnupfen" bekannt. Sie wird durch Allergene verursacht, die zu bestinunten Zeiten des Jahres in der Luft vorhanden sind. Im Frühjahr sind Pollen von Bäumen ein Beispiel für solche Allergene. Die ständige allergische Rhinitis wird durch Allergene verursacht, die das ganze Jahr über in der Umgebung vorliegen. Beispiele für solche Allergene sind Staubmilben, Schimmel, Mehltau und Haustierschuppen.
Bekanntlich werden solche Formen der Rhinitis mit Medikamenten wie z. B. steroidischen entzündungshemmenden Mitteln behandelt. Ein häufig gebrauchtes steroidisches entzündungshemmendes Mittel ist zum Beispiel Triamcinolonacetonid. Ein solches Mittel wird im Allgemeinen durch Sprühen in die Nasenwege des menschlichen Patienten angewendet, wo es sich auf der Oberfläche der Schleimhaut absetzt, die die Nasenhöhlen auskleidet. An dieser Stelle übt das Medikament seine pharmakologische Wirkung aus, während es mit Körpergewebe in Kontakt ist und mit Steroidrezeptoren interagiert.
Für eine maximale Wirksamkeit muss eine pharmazeutische Zusammensetzung, die den zuvor erwähnten Medikamententyp enthält, eine Kombination von gewünschten Eigenschaften haben. Die Beschaffenheit der pharmazeutischen Zusammensetzung, die das Medikament enthält, sollte zum Beispiel derart sein, dass das Medikament ohne weiteres allen Bereichen der Nasenhöhlen (dem Zielgewebe) zugeführt wird, wo es seine pharmakologische Funktion erfüllt. Darüber hinaus sollte das Medikament über einen relativ langen Zeitraum mit dem Zielgewebe in Kontakt bleiben. Je länger das Medikament mit dem Zielgewebe in Kontakt bleibt, desto eher besteht die Möglichkeit, dass das Medikament seine Funktion erfüllt. Um mit dem Zielgewebe in Kontakt zu bleiben, muss das Medikament in der Lage sein, den Kräften in den Nasenwegen standzuhalten, die die Aufgabe haben, Partikel aus der Nase zu beseitigen. Diese Kräfte, die als „mukoziliäre Beseitigung" bezeichnet werden, beseitigen Partikel äußerst wirksam und schnell aus der Nase, z. B. innerhalb von 10–30 Minuten, nachdem die Partikel in die Nase eingedrungen sind.
Andere erwünschte Charakteristiken der pharmazeutischen Zusammensetzung sind, dass sie keine Inhaltsstoffe hat, die für den Benutzer unangenehm sind, dass sie ausreichende Stabilitäts- und Lagerfähigkeitseigenschaften hat, und dass sie keine Bestandteile enthält, die als umweltschädlich angesehen werden, wie z. B. Ozonzersetzungsprodukte.
Die vorliegende Erfindung betrifft eine pharmazeutische Zusammensetzung mit einer Kombination von Eigenschaften, durch die sie besonders wirksam und zur Linderung eines anormalen Körperzustands geeignet ist, der durch Absetzen der Zusammensetzung auf die Oberfläche der Schleimhaut, die die Nasenwege auskleidet, behandelt werden kann.
Entwicklungen, über die berichtet wurde
Die folgenden Patente offenbaren pharmazeutische Zusammensetzungen, die verschiedene Typen von Medikamenten enthalten, einschließlich Medikamente, die einen anormalen Körperzustand dadurch behandeln, dass das Medikament auf der Schleimhautoberfläche der Nasenhöhlen anwesend ist; US-Patente Nr.: 3,780,176; 3,809,294; 3,897,779; 4,405,598; 4,250,163; 4,294,829; 4,304,765; 4,407,792; 4,432,964; 4,443,440; 4,478,818 und 5,439,670.
Im Gegensatz zu Zusammensetzungen, die in den zuvor erwähnten Patenten beschrieben werden, ist die pharmazeutische Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung auf Wasserbasis.
Die EP-A-0456308 offenbart eine Suspensionsformulierung einer Indolderivatverbindung, wobei die Formulierung für eine intranasale Verabreichung und zur Behandlung von Migräne vorgesehen ist.
Die WO 92/14473 offenbart eine wässrige Suspensionsformulierung der als Tipredan bekannten Verbindung.
Zusammenfassung der Erfindung
Gemäß der vorliegenden Erfindung wird eine wässrige pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1 bereitgestellt.
In einer bevorzugten Form umfasst das Medikament am bevorzugtesten Triamcinolonacetonid. In einer ebenfalls bevorzugten Form ist die erfindungsgemäße Zusammensetzung geruchlos und beinhaltet eine quaternäre Ammoniumverbindung, vorzugsweise Benzalkoniumchlorid, und einen Chelatbildner, vorzugsweise Dinatriumethylendiamintetraacetat (EDTA).
Die Zusammensetzung gemäß der vorliegenden Erfindung kann in einem Verfahren zum Aufbringen von Feststoffpartikeln eines Medikamentes auf die Schleimhautoberfläche der Nasenhöhlen verwendet werden, umfassend das Sprühen einer Dosis einer wässrigen pharmazeutischen Zusammensetzung, die das genannte Medikament enthält, in die jeweiligen Nasenhöhlen, wobei die genannte Dosis eine pharmazeutisch wirksame Menge des genannten Medikaments enthält, wobei die genannte Zusammensetzung außerdem ein Suspendiermittel in einer Menge enthält, die die genannten Partikel in der Zusammensetzung in einem gleichförmig dispergierten Zustand hält und der Zusammensetzung thixotrope Eigenschaften verleiht, so dass pharmazeutisch wirksame Mengen des Medikamentes wenigstens auf die jeweiligen Schleimhautoberflächen der vorderen Regionen der Nase, des Sinus frontalis und des Sinus maxillaris und auf die jeweiligen Schleimhautoberflächen abgesetzt werden, die über den Turbinanten liegen, die die Conchas bedecken, so dass Teile der genannten Mengen auf den jeweiligen genannten Schleimhautoberflächen über einen Zeitraum von wenigstens etwa einer Stunde festgehalten werden.
In einer bevorzugten Form wird die Zusammensetzung auf die Nasenhöhlen durch Sprühen mit einer Vorverdichtungspumpe aufgebracht.
Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung umfasst ein Verfahren zur Herstellung einer wässrigen pharmazeutischen Zusammensetzung, umfassend ein Medikament in der Form von Feststoffpartikeln, ein Dispergiermittel zum Benetzen der genannten Partikel und ein Suspendiermittel, um die genannten Partikel im Wesentlichen gleichförmig in der Zusammensetzung dispergiert zu halten und um der Zusammensetzung thixotrope Eigenschaften zu verleihen, umfassend die folgenden Schritte: (A) Bilden einer wässrigen Lösung des Dispergiermittels und Kombinieren der Lösung mit den Feststoffpartikeln zu einer Suspension der Partikel; (B) Zugeben des Suspendiermittels zu einer wässrigen sauren Lösung zur Bildung einer thixotropen Suspension; und (C) Kombinieren jeder der Suspensionen durch Einleiten einer der Suspensionen von unten in die andere Suspension.
In einer bevorzugten Form wird die Suspension von Feststoffpartikeln des Medikaments von unten in die thixotrope Suspension eingeführt.
Die vorliegende Erfindung bietet zahlreiche und bedeutende Vorzüge bei der Behandlung einer Erkrankung, die das Aufbringen eines Medikaments auf die Oberfläche der Schleimhaut beinhaltet, die die Nasenhöhlen auskleidet. Wie anhand der Lektüre des Beispielabschnitts der Anmeldung verständlich sein wird, stellt die vorliegende Erfindung ein Mittel bereit, das ein Medikament ohne weiteres zu den vielen Abschnitten der Nasenhöhlen liefert, wo es seine pharmakologische Funktion erfüllen kann. Gemäß der vorliegenden Erfindung bleibt das Medikament mit dem Zielgewebe über einen relativ langen Zeitraum von mindestens 1 Stunde und sogar zwei oder mehr Stunden lang in Kontakt. Ferner kann die erfindungsgemäße Zusammensetzung so formuliert werden, dass keine Inhaltsstoffe vorliegen, die für den Benutzer unangenehm sind, dass sie zufriedenstellende Stabilitäts- und Lagerfähigkeitseigenschaften von beispielsweise ein bis zwei Jahren hat, und dass sie keine Bestandteile enthält, die als umweltschädlich angesehen werden.
Kurze Beschreibung der Zeichnungen
1 ist eine Querschnittsdarstellung einer Vorverdichtungspumpe, die in ihrer Ruheposition dargestellt ist und die zum Aufbringen der erfindungsgemäßen Zusammensetzung auf die Nasenhöhlen verwendet werden kann.
2 ist eine Querschnittsdarstellung der Pumpe aus 1 in ihrer Betriebsposition.
Ausführliche Beschreibung der Erfindung
Die erfindungsgemäße Zusammensetzung auf Wasserbasis umfasst ein Medikament in der Form von Feststoffpartikeln und anderen pharmazeutisch annehmbaren Inhaltsstoffen, d. h. Materialien, die mit dem Medikament kompatibel sind, die für den Körper unter Gebrauchsbedingungen nicht toxisch sind und die eine Gewebeirritation verhindern oder minimieren. Wie anhand der folgenden Beschreibung verständlich sein wird, braucht in der erfindungsgemäßen Zusammensetzung auf Wasserbasis kein Treibstoff verwendet zu werden, der in Aerosolprodukten ein notwendiger Inhaltsstoff ist.
Wasser ist in der Zusammensetzung in einer größeren Menge vorhanden. Typischerweise macht es wenigstens etwa 85 Gew.-% der Zusammensetzung und noch typischer wenigstens etwa 90 Gew.-% der Zusammensetzung aus.
Das Medikament, das in der Praxis der vorliegenden Erfindung verwendet wird, ist eines, das einen anormalen Körperzustand durch seine Anwesenheit auf der Schleimhautoberfläche der Nasenhöhlen behandeln kann.
Ein solches Medikament erbringt eine Linderung nasaler Symptome, die durch eine Entzündung der oberen Atemwege und allergische Rhinitis verursacht werden.
Das in der Praxis der vorliegenden Erfindung verwendete Medikament ist Dexamethason, Prednisolon oder Triamcinolonacetonid. Diese steroidischen Verbindungen sind relativ potente Wirkstoffe, die, wenn sie lokal angewendet werden, äußerst wirksam bei reduzierter systemischer Einwirkung sind. Triamcinolonacetonid ist ein bevorzugtes Medikament zur Verwendung in der Praxis der vorliegenden Erfindung.
Ein Medikament wie Triamcinolonacetonid ist im Wesentlichen wasserunlöslich und hydrophob. Zur Verwendung in der vorliegenden Erfindung liegt ein solches Medikament in der Zusammensetzung in der Form von Feststoffpartikeln vor, die in der wässrigen Phase der Zusammensetzung dispergiert werden. Die Größe der Partikel ist derart, dass das Medikament gleichförmig in der Zusammensetzung dispergiert werden kann. Zu diesem Zweck sollte die Größe der Partikel nicht größer als etwa 50 Mikron sein. Vorzugsweise haben die Partikel eine Durchschnittsgröße von etwa 1 bis etwa 20 Mikron.
Das Medikament liegt in der Zusammensetzung in einer pharmazeutisch wirksamen Konzentration vor. Eine solche Konzentration variiert je nach dem speziellen verwendeten Medikament oder Gemisch von Medikamenten, der zu behandelnden Erkrankung und der Natur der behandelten Person. Als Richtlinie wird empfohlen, dass das Medikament etwa 0,001 bis etwa 2 Gew.-% der Zusammensetzung, vorzugsweise etwa 0,01 bis etwa 0,2 Gew.-% der Zusammensetzung ausmacht.
Die erfindungsgemäße Zusammensetzung enthält außerdem ein pharmazeutisch annehmbares Bindemittel, das eine thixotrope Suspension der Feststoffpartikel des Medikaments bildet, aus dem die Zusammensetzung besteht. Das Bindemittel liegt in einer Menge vor, die die Partikel des Medikaments in der Zusammensetzung suspendiert hält, wenn es nicht gebraucht wird und während des Sprühens der Zusammensetzung in die Nasenhöhle und außerdem, wenn die Zusammensetzung auf die Schleimhautoberfläche der Nasenhöhlen abgesetzt wird. Die thixotrope Beschaffenheit der Zusamnmensetzung im Ruhezustand (wenn sie keiner Scherwirkung unterliegt) kann als ein Gel beschrieben werden, in dem die Medikamentenpartikel im Wesentlichen gleichförmig dispergiert und suspendiert sind. Die Viskosität der Zusammensetzung ist im Ruhezustand relativ hoch und liegt zum Beispiel bei etwa 400 bis etwa 1000 mPa·s [cp]. Wird die Zusammensetzung Scherkräften ausgesetzt, zum Beispiel nachdem sie Kräften ausgesetzt wurde, die mit ihrem Schütteln vor dem Sprühen zusammenhängen, dann nimmt die Viskosität der Zusammensetzung ab (zum Beispiel auf etwa 50 bis etwa 200 mPa·s [cp]) und sie fließt ohne weiteres durch die Sprühvorrichtung und tritt aus dieser in der Form einer feinen Wolke aus, die die Schleimhautoberfläche von wenigstens den folgenden Teilen der Nase infiltriert und sich auf ihr absetzt: die vorderen Regionen der Nase (frontale Nasenhöhlen); Sinus frontalis; Sinus maxillaris; und die Turbinaten, die über den Conchas der Nasenhöhlen liegen. Die thixotrope Zusammensetzung ist somit derart, dass sie eine frei fließende Flüssigkeit und in gesprühter Form einen feinen Nebel umfasst, der zur gewünschten Schleimhaut gelangt und sich auf dieser absetzt. In abgesetzter und relativ unbelasteter Form nimmt die Viskosität der Zusammensetzung zu und nimmt ihre gelartige Form an, die darin suspendierte Partikel des Medikaments enthält und die einer Beseitigung aus den Nasenwegen durch die inhärenten mukoziliären Kräfte standhält, die in den Nasenhöhlen vorliegen. Tests haben ergeben, dass Mengen der abgesetzten Zusammensetzung über relativ lange Zeiträume von beispielsweise wenigstens einer Stunde und sogar bis zu zwei und mehr Stunden lang auf den Schleimhautoberflächen bleiben.
Aus praktischen Gründen wird die Viskosität der im Ruhezustand befindlichen Zusammensetzung als „Erstarrungsviskosität" bezeichnet und die Viskosität einer Zusammensetzung, die geschüttelt wird, als „Scherviskosität" bezeichnet. Wie oben erwähnt wurde, sollte die Erstarrungsviskosität der Zusammensetzung ausreichend hoch sein, um die Medikamentenpartikel in der Zusammensetzung in einem im Wesentlichen gleichförmig dispergierten Zustand zu halten und die Zusammensetzung über einen längeren Zeitraum auf der Schleimhautoberfläche zu halten, auf der sie in den Nasenhöhlen abgesetzt wird, d. h. die Zusammensetzung hält einer Beseitigung durch die mukoziliären Kräfte stand, die in den Nasenhöhlen vorliegen. Die Scherviskosität der Zusammensetzung ist ausreichend gering, damit die Zusammensetzung durch die Pumpenöffnung frei fließen und sich in einen feinen Nebel auflösen kann.
Für eine spezielle Zusammensetzung können geeignete Werte für die Erstarrungsviskosität und für die Scherviskosität der Zusammensetzung bestimmt werden, wobei auch das spezielle Mittel berücksichtigt wird, das zum Aufbringen der Zusammensetzung auf die Nasenhöhlen verwendet wird. Für eine Zusammensetzung, die zum Beispiel Triamcinolonaceton enthält, wird zum Beispiel eine Erstarrungsviskosität von etwa 400 bis etwa 800 mPa·s [cp] empfohlen. Eine empfohlene Scherviskosität für eine solche Zusammensetzung liegt bei etwa 50 bis etwa 200 mPa·s [cp]. Die Viskosität wird mit einem Brookfield Synchro-Letric Viskosimeter (Modell LVT) gemessen. Die Viskosität wird bei 20°C gemessen. Die Erstarrungsviskosität wird nach einem Mischvorgang von 30 Sekunden bei 30 UPM gemessen. Die Scherviskosität wird durch einen Mischvorgang von 30 Sekunden bei 30 UPM nach einem 5-minütigen Misclvorgang auf einem Burrell Wrist-Action-Schüttelapparat bei voller Geschwindigkeit genessen.
Es kann jedes pharmazeutisch annehmbare Material verwendet werden, das die Medikamentenfeststoffpartikel in einem im Wesentlicher gleichförmig dispergierten Zustand in der Zusammensetzung halten und der Zusammensetzung die gewünschten thixotrophen Eigenschaften verleihen kann. Ein solches Material wird als „Suspendiermittel" bezeichnet. Zu Beispielen für Suspendiermittel gehören Carboxmethylcellulose, Veegum, Traganth, Bentonit, Methylcellulose und Polyethylenglykole. Ein bevorzugtes Suspendiermittel ist ein Gemisch aus mikrokristalliner Cellulose und Carboxymethylcellulose, wobei Erstere vorzugsweise in einer größeren Menge und am bevorzugtesten in einer Menge von etwa 85 bis etwa 95 Gew.-% vorliegt und der letztere Bestandteil etwa 5 bis etwa 15 Gew.-% des Gemischs ausmacht.
Die Menge des Suspendiermittels in der Zusammensetzung variiert je nach dem speziellen verwendeten Medikament und seiner Menge, dem speziellen verwendeten Suspendiermittel, der Art und der Menge der anderen Inhaltsstoffe, aus denen die Zusammensetzung besteht, und den speziellen gewünschten Viskositätswerten. Im Allgemeinen geht man davon aus, dass die am häufigsten verwendeten Zusammensetzungen etwa 1 bis etwa 5 Gew.-% des Suspendiermittels umfassen.
Die pharmazeutische Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung umfasst vorzugsweise andere Inhaltsstoffe, die der Zusammensetzung die gewünschten Eigenschaften verleihen.
Eine Zusammensetzung, die ein hydrophobes Medikament enthält, schließt ein pharmazeutisch annehmbares Dispergiermittel ein, das die Partikel des Medikaments benetzt, um ihre Dispersion in der wässrigen Phase der Zusammensetzung zu erleichtern. Die Menge des Dispergiermittels sollte ausreichen, um die hydrophoben Partikel des Medikaments innerhalb kurzer Zeit von beispielsweise etwa 5 bis etwa 60 Minuten zu benetzen, während die wässrige Dispersion aus Partikeln mit konventionellen Mischgeräten vermischt wird. Es wird bevorzugt, eine Dispergiermittelmenge zu verwenden, die zu keiner Schaumbildung der Dispersion beim Vermischen führt.
Es kann jedes Dispergiermittel verwendet werden, dass die Partikel wirksam benetzt und das pharmazeutisch annehmbar ist. Zu Beispielen für Dispergiermittel, die verwendbar sind, gehören Fettalkohole, Ester und Ether, z. B. einschließlich solcher, die unter den Markennamen Pluronic, Tergitol, Span und Tween verkauft werden. Bevorzugt wird die Verwendung eines hydrophilen, nichtionischen Tensids. Ausgezeichnete Ergebnisse werden mit Polyoxyethylensorbitanmonooleat erzielt, das unter dem Markennamen Polysorbate 80 erhältlich ist.
Bekanntlich neigen verschiedene Medikamente des Typs, der in der erfindungsgemäßen Zusammensetzung verwendet werden kann, dazu, in Anwesenheit von Wasser infolge einer Oxydation zu degradieren. Dies kann durch die Verwendung eines Antioxydationsmittels vermieden oder verhindert werden. Zu Beispielen für pharmazeutisch annehmbare Antioxydationsmittel, die in der Zusammensetzung verwendet werden können, gehören Ascorbinsäure, Natriumascorbat, Natriumbisulfit, Natriumthiosulfat, 8-Hydroxychinolin und N-Acetylcysterin. Es wird empfohlen, dass die Zusammensetzung etwa 0,001 bis etwa 0,01 Gew.-% des Antioxydationsmittels umfasst.
Aus Stabilitätsgründen sollte die Zusammensetzung außerdem vor mikrobieller Kontaminierung und mikrobiellem Wachstum geschützt werden. Beispiele für pharmazeutisch annehmbare antimikrobielle Mittel, die in der Zusammensetzung verwendbar sind, sind quaternäre Ammoniumverbindungen wie z. B. Benzalkoniumchlorid, Benzethoniumchlorid, Cetrimid und Cetylpyridiniumchlorid; Quecksilbermittel wie z. B. Phenylquecksilbernitrat, Phenylquecksilberacetat und Thimerosal; alkoholische Mittel wie z. B. Chlorbutanol, Phenylethylalkohol und Benzylalkohol; antibakterielle Ester wie z. B. Ester der Parahydroxybenzoesäure; und andere antimikrobielle Mittel wie Chlorhexidin, Chlorcresol und Polymyxin. Es wird empfohlen, dass die Zusammensetzung etwa 0,001 bis etwa 1 Gew.-% des antimikrobiellen Mittels umfasst.
Wie oben erwähnt wurde, umfasst ein Aspekt der vorliegenden Erfindung eine Zusammensetzung, die geruchlos ist und die ein Geinisch aus Stabilisierungsinitteln enthält, die als Antioxydationsmittel und als antimikrobielles Mittel wirken. Das Gemisch umfasst eine quaternäre Ammoniumverbindung, die antimikrobielle Eigenschaften hat, und ein Material, das allgemein als Chelatbildner anerkannt ist. Die Verwendung dieser Kombination von Materialien mit dem Medikament (z. B. Triamcinolonacetonid) in der Zusammensetzung führt zu einer äußerst stabilen Zusammensetzung, die gegen einen oxydativen Abbau und ein Bakterienwachstum und dergleichen beständig ist. In einer bevorzugten Form umfasst das Gemisch Benzalkoniumchlorid und Dinatriumethylendiamintetraacetat.
Die geruchlose Zusammensetzung uinfasst im Allgemeinen etwa 0,004 bis etwa 0,02 Gew.-% der quaternären Ammoniuinverbindung und etwa 0,01 bis etwa 0,5 Gew.-% des Chelatbildners. Durch die Verwendung des zuvor genannten Gemischs von Verbindungen braucht in der Zusammensetzung kein Material aufgenommen zu werden, das als Antioxydationsmittel gilt.
Die erfindungsgemäße Zusammensetzung umfasst vorzugsweise ein isoosmotisches Mittel, das Irritationen der Nasenschleimhaut durch die Zusammensetzung verhindert. Ein bevorzugtes isoosmotisches Mittel ist Dextose in wasserfreier Form. Zu Beispielen für andere pharmazeutisch annehmbare isoosmotische Mittel, die verwendet werden können, gehören Natriumchlorid, Dextrose und Calciumchorid. Es wird empfohlen, dass die Zusammensetzung bis zu etwa 5 Gew.-% des isoosmotischen Mittels umfasst.
Der pH-Wert der Zusammensetzung variiert je nach dem speziellen verwendeten Medikament und unter Berücksichtigung der biologischen Akzeptanz und Stabilität des Medikamentes. Typischerweise liegt der pH-Wert der Zusammensetzung zwischen etwa 4,5 und etwa 7,5. Bei einer Zusammensetzung, die Triamcinolonacetonid enthält, liegt der pH-Wert vorzugsweise bei etwa 4,5 bis etwa 6 und am bevorzugtesten bei etwa 5. Zu Beispielen für pharmazeutisch annehmbare Materialien, die zum Einstellen des pH-Wertes der Zusammensetzung verwendet werden können, gehöreit Chlorwasserstoffsäure und Natriumhydroxid.
Die erfindungsgemäße Zusammensetzung kann in einer beliebigen geeigneten Weise hergestellt werden. In der bevorzugten Form wird eine wässrige Suspension der Medikamentenfeststoffpartikel und des Dispergiermittels gebildet und mit einer wässrigen Suspension kombiniert, die das Suspendiermittel enthält. Erstere wird vorzugsweise durch Zugabe des Medikaments zu einer wässrigen Lösung des Dispergiermittels und durch gründliches Vermischen hergestellt. Letztere wird durch Ansäuern des Wassers (pH etwa 4,7 bis etwa 5,3) vor der Zugabe des Suspendiermittels hergestellt. In einer besonders bevorzugten Form wird eine wässrige Lösung der nuaternären Verbindung (antimikrobielles Mittel) zur wässrigen Suspension des Medikamentes gegeben, und die anderen Inhaltsstoffe (z. B. isoosmotisches Mittel, Antioxydationsmittel oder Chelatbildner) werden zur thixotropen Suspension gegeben. Jede der zuvor erwähnten Chargen der Zusammensetzung wird vor dem Kombinieren gründlich vermischt. Das bevorzugte Mittel zum Kombinieren der Chargen der Zusammensetzung besteht darin, eine der Chargen, vorzugsweise die „Medikamenten"-Charge von unten in die andere Charge einzuführen, indem zum Beispiel die Charge aufwärts durch die andere Charge gepumpt wird. Die Zusammensetzung, die die kombinierten Chargen umfasst, wird gründlich vermischt. Die Anwendung des bevorzugten Herstellungsverfahrens ist eine effiziente und effektive Möglichkeit zur Formulierung einer Zusammensetzung, in der die Feststoffpartikel des Medikaments im Wesentlichen gleichförmig dispergiert sind, während gleichzeitig Probleme vermieden werden, die im Allgemeinen mit der Herstellung pharmazeutischer Zusammensetzurigen auf Wasserbasis verbunden sind, wie z. B. eine starke Schaumbildung und ungleichförmige Partikeldispersion.
Die Medikamentenmenge, die in die jeweiligen Nasenwege eingebracht wird, variiert je nach dem speziellen verwendeten Medikament, der Art der behandelten Erkrankung und der Natur der behandelten Person. Als Richtlinie wird vorgeschlagen, dass die in eine der Nasenhöhlen eingebrachte Einheitsdosis etwa 200 bis etwa 450 μg [mcg] des Medikaments umfasst oder darunter liegt, wie nachfolgend beschrieben wird. Beim fortdauernden Gebrauch der Zusammensetzung kann der Benutzer die Tagesdosis, die für eine wirksame Linderung erforderlich ist, zum Beispiel auf etwa 100 bis etwa 225 μg [mcg] des Medikaments pro Nasenhöhle reduzieren.
Die Verwendung der bevorzugten Form der erfindungsgemäßen Zusammensetzung bietet den Vorteil, dass die Zusammensetzung wirksam einmal pro Tag verwendet werden kann. Bei solchen Dosen, die einmal pro Tag verabreicht werden, wird einpfohlen, dass die Menge des Medikaments, z. B. Triamcinolonacetonid, die in eine der Nasenöffnungen gegeben wird, etwa 100 bis etwa 225 μg [mcg], bevorzugter etwa 100 bis etwa 130 μg [mcg] beträgt. Bei fortdauernder Verwendung der bevorzugten Form der Zusammensetzung kann der Benutzer die Tagesdosis für eine wirksame Linderung zum Beispiel auf etwa 55 bis etwa 110 μg [mcg] des Medikamentes pro Nasenhöhle reduzieren.
Für die Anwendung bei Kindern unter 12 Jahren wird empfohlen, dass die Tagesdosis je Nasenloch bei etwa 100 bis etwa 225 μg [mcg] des Medikaments liegt, und die Tagesdosis je Nasenloch bei der bevorzugten Form der Zusammensetzung bei etwa 50 bis etwa 110 μg [mcg] des Medikaments liegt, die beim fortdauernden Gebrauch des Medikaments auf eine Tagesdosis von etwa 30 bis etwa 55 μg [mcg] je Nasenloch reduziert werden kann.
Das bevorzugte Mittel zum Einbringen der erfindungsgeinäßen pharmazeutischen Zusammensetzung in die Nasenwege ist die Verwendung einer Vorverdichtungspumpe. Eine bevorzugte Vorverdichtungspumpe ist das von Valois SA aus Frankreich hergestellte Modell VP7, das in den Vereinigten Staaten von Valois of America, 15 Valley Drive, Greenwich, Connecticut 06831, vermarktet wird.
Bezugnehmend auf 1, die Vorverdichtungspuinpe 10 hat ein Gehäuse 12 und beinhaltet Mittel wie Gewinde 14, um die Pumpe 10 mit einem Behälter mit der Zusammensetzung zu verbinden. Das Gehäuse 12 umfasst eine zylindrische Außenwand 16, die eine hohle Röhre 18 definiert, einen Gehäuseeingang 20, der mit einer Tauchrölire 22 verbunden ist, durch die die Flüssigkeit aus dem Behälter (nicht dargestellt) in die Pumpe 10 gelangt, und eine zylindrische Innenwand 24, die zwischen dem Eingang 20 der Eingangsröhre 22 und der Außenwand 16 positioniert ist.
Ein Stiel 26 verläuft vom oberen Ende des Gehäuses 12 und hat eine untere Sektion 28, die in der hohlen Röhre 18 des Gehäuses positioniert ist, die gleitfähig in die Außenwand 16 eingreift, um einen Flüssigkeitsverschluss zu bilden. Eine mittlere Röhre 30 in dem Stiel verbindet einen Stieleingang 32 mit einem Stielausgang 34, durch den die Flüssigkeit an einen Zerstäuber abgegeben wird, um einen Sprühnebel zu erzeugen.
Ein Klappenventil 36 ist gleitfähig innerhalb der hohlen Röhre 18 zwischen dem Stiel 26 und der Innenwand 24 positioniert. Das Klappenventil 36 hat eine Kopfsektion 38, die in den Stieleingang 32 eingreift, um einen Flüssigkeitsstrom dadurch zu verhindern, eine Schulter 40 und eine glockenförmige untere Sektion 42, die so gestaltet ist, dass sie über die Gehäuseinnenwand 24 gleitet und dagegen einen Verscliluss bildet, wenn das Klappenventil 36 abwärts bewegt wird. Eine Feder 44 zwischen dem unteren Ende des Gehäuses 12 und der Unterseite der Klappenventil-Kopfsektion 38 spannt den Klappenventilkopf vor, damit er in den Stieleingang 32 eingreift und diesen verschließt.
Die Pumpe 10 funktioniert wie folgt. In der Ruheposition (s. 1) verschließt der Klappenventilkopf 38 den Stieleingang 32, um einen Flüssigkeitsstrom zu verhindern. Die Dosierungskammer 46 ist mit der Zusammensetzung gefüllt. Es ist erkennbar, dass das Volumen der Dosierungskammer 46 durch die Gehäuseaußenwand 16, die Gehäuseinnenwand 24, das Klappenventil 36 und den Stiel 26 definiert ist. Das Dosisvolumen wird durch die Abmessungen dieser verschiedenen Elemente, die die Dosierungskammer 46 definieren, geregelt.
Wennder Benutzer den Stiel 26 mit seinem Finger niederdrückt, dann werden der Stiel 26 und das Klappenventil 36 abwärts bewegt. Wie in 2 zu sehen ist, wird die Dosiskammer 46 durch die untere Sektion 42 des Klappenventils beim Eingreifen in die Gehäuseinnenwand 24 verschlossen. (2 zeigt eine seitliche Sprühdüse; es ist jedoch zu verstehen, dass diese nur illustrativen Zwecken dient und auch andere Formen wie z. B. eine Oberseitensprühdüse verwendet werden können.) Ein weiterer Druck führt zu einer Zunahme des Hydraulikdrucks in der Zusammensetzung, die nun in der Dosierungskammer 46 isoliert ist, relativ zum Druck der Zusammensetzung innerhalb der Gehäuseinnenwand 24. Da Flüssigkeit im Wesentlichen nicht komprimierbar ist, erzeugt der erhöhte Hydraulikdruck der Zusammensetzung in der Dosierungskammer 46 eine Nettoabwärtskraft auf das Klappenventil 36. Sobald diese Abwärtskraft die auf das Klappenventil 36 wirkende Aufwärtskraft, z. B. von der Feder 44, übersteigt, bewegt sich das Klappenventil weiter abwärts vom Stiel 26 weg, um den Stieleingang 32 zu öffnen und es der flüssigen Zusammensetzung zu ermöglichen, von der Dosierungskammer 46 zum Stielausgang 34 zu fließen, um einen Sprühnebel zu erzeugen.
Nach dem Sprühen, wenn der Finger des Benutzers den Stiel freigibt, lässt die Feder 44 das Klappenventil 36 wieder zurück in den Eingang 32 eingreifen und diesen verschließen und in seine Ruheposition zurückkehren. Durch diese Bewegung wird ein Vakuum erzeugt, das die Zusammensetzung 46 durch den Gehäuseeingang 20 der Eingangsröhre 22 in die Dosierungskammer für die nächste Dosis zieht.
Eine Vorverdichtungspumpe liefert einen Sprühnebel, der gegenüber dem konventioneller Pumpen besser abschneidet. Während des normalen Gebrauchs liefert die Vorverdichtungspumpe eine volle Dosis der Zusammensetzung. Wie zuvor beschrieben wurde, wird die Zusammensetzung nicht versprüht, solange der Hydraulikdruck der Zusammensetzung nicht einen „Schwellen"-Druck in der Pumpe erreicht, der ausreicht, um das Klappenventil 36 vom Stieleingang 32 zu lösen. Nachdein das Klappenventil 36 den Stieleingang 32 freigegeben hat, zwingt der vom Finger des Benutzers erbrachte Hydraulikdruck die vorbestimmte Menge der Zusammensetzung zum Versprühen in den Stieleingang 32. Folglich wird kein Sprühmittel freigesetzt, bevor nicht der Schwellendruck erreicht ist, so dass die gesamte Dosis freigesetzt wird, wenn der Schwellendruck erreicht ist. Bei konventionellen Pumpen kann eine Menge, die unter der vollen Dosis liegt, freigesetzt werden, wenn entweder nicht genügend Kraft aufgewendet wird oder wenn die Kraft nicht richtig aufgewendet wird. Mit der Vorverdichtungspumpe ist es äußerst schwierig, beim normalen Gebrauch der Pumpe weniger als die volle Dosis freizusetzen.
Ein weiterer Vorteil der Vorverdichtungspumpe besteht darin, dass eine Zerstäubung des Sprülimittels gewährleistet wird. Bei konventionellen Pumpen wird möglicherweise nicht genügend Druck vom Benutzer erzeugt, um das Sprühmittel richtig zu zerstäuben. Die Vorverdichtungspumpe gibt jedoch keine Zusammensetzung frei, solange der Schwellendruck nicht erreicht ist, der so ausgelegt ist, dass er für eine Zerstäubung ausreicht.
Ferner ist die Vorverdichtungspumpe weniger benutzerabhängig. Da kein Sprühvorgang erfolgt, solange nicht der Schwellendruck erreicht ist, wirken sich Kraft und Methode beim Niederdrücken durch den Benutzer weniger auf den Sprühvorgang aus.
Beispiele
Die vorliegende Erfindung wird anhand der folgenden Beispiele veranschaulicht.
1. BEISPIEL
Es folgt eine Beschreibung der bevorzugten pharmazeutischen Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung.
Die Zusammensetzung wird unter Anwendung eines Zwei-Behälter-Verfahrens zum Vermischen der oben aufgeführten individuellen Inhaltsstoffe hergestellt. Eine große Charge der Zusammensetzung wird in der nachfolgend beschriebenen Art und Weise hergestellt. Eine Portion von 16,5 g wird der großen Charge entnommen, um eine Sprühflasche wie nachfolgend beschrieben zu befüllen.
In einen Edelstahlkessel, der mit einem drehzahlveränderlichen Kippmischer (Sweep Mixer), einem Rührer mit regelbarer Drehzahl und einem Dispergierer mit fester Drehzahl ausgestattet ist, werden etwa 500 kg gereinigtes Wasser gegeben. Dem Wasser werden etwa 0,4125 kg Dinatriumethylendiamintetraacetat (nachfolgend „EDTA") und 41,25 kg Dextrose zugegeben. Nachdem die obigen Inhaltsstoffe etwa 25 Minuten lang vermischt wurden, werden Dispergierer und Rührer angehalten und der Kippmischer wird eingeschaltet. Etwa 0,6 kg verdünnte Chlorwasserstoffsäure-(„HCl")-Lösung werden zur EDTA- und Dextrose-Lösung gegeben. Der Dispersator wird wieder gestartet, woraufhin etwa 16,5 kg eines Gemischs aus mikrokristalliner Cellulose und Carboxymethylcellulosenatrium zur angesäuerten EDTA/Dextrose-Lösung gegeben werden. Die resultierende Suspension wird durch kontinuierliches Vermischen über einen Zeitraum von etwa 10 Minuten homogenisiert. Alle Mischer werden dann gestoppt, damit der Kessel abgeschabt werden kann. Die Homogenisierung wird mit dem Kippmischer und Dispergierer etwa 15 Minuten lang wieder aufgenommen.
In einen zweiten Edelstahlkessel, der mit einem Dispersator mit fester Drehzahl und einem Mischer mit fester Drehzahl ausgestattet ist, werden etwa 250 kg gereinigtes Wasser gegeben. Nachdem der Dispersator und der Mischer eingeschaltet wurden, werden etwa 0,033 kg Polysorbate 80 (Benetzungsmittel} zugegeben. Nach einem Mischvorgang von etwa 10 Minuten wird etwa 1 Liter der Lösung entnommen. Unter kontinuierlichem Vermischen werden etwa 0,45375 kg Triamcinolonacetonid TAA zum Kessel gegeben, der das gelöste Tensid enthält. Der „TAA"-Behälter wird mit der entnommenen Tensidlösung gespült und das Spüliittel wird in den Kessel gegeben. Die TAA-Suspension wird etwa 25 Minuten lang mit dem Dispersator und Mischer homogenisiert. Bei abgeschaltetem Dispersator werden etwa 0,2475 kg Benzalkoniumchlorid-(BzCl)-Lösung zugegeben und in der resultierenden TAA-Dispersion gelöst. Der „BzCl"-Behälter wird mit etwa 1 kg gereinigtem Wasser gespült und das Spülmittel wird zur TAA-Dispersion gegeben. Die „TAA"-Dispersion wird zum „thixotropen" Teil der Zusammensetzung gegeben, indem die TAA-Dispersion durch die Bodenausgänge der beiden Kessel gepumpt wird. Der „TAA"-Kessel wird mit etwa 10 kg gereinigtem Wasser gespült und das Spülmittel wird zur Zusammensetzung gegeben, die die kombinierte TAA-Dispersion und den thixotropen Teil umfasst.
Anschließend wird der pH-Wert der resultierenden Zusammensetzung ermittelt. Der Ziel-pH-Wert bevorzugter Ausgestaltungen der vorliegenden Erfindung reicht von etwa 4,7 –5,3. Bei Bedarf wird der pH-Wert durch die Zugabe von vorzugsweise Folgendem eingestellt: 1) verdünntes HCl, NF, das mit gereinigtem Wasser weiter verdünnt wird (20 Teile Wasser : 1 Teil verdünntes HCl, NF); oder 2) 0,1 N NaOH-Lösung (hergestellt durch Lösen von 4 g Natriumhydroxid, NF in gereinigtem Wasser und Verdünnen auf 1000 ml). Die Menge der zugegebenen HCl- oder NaOH-Lösung wird abgemessen, und eine entsprechende Menge wird 4,5 kg gereinigtem Wasser entnommen. Nachdem der entnommene Teil entfernt wurde, wird das restliche Wasser zur Zusammensetzung gegeben, woraufhin eine etwa 2-minütige Homogenisierung mit dem Dispersator folgt.
Die Zusammensetzung wird dann zu einem Kessel übertragen, der mit einem Mischer mit fester Drehzahl ausgestattet ist. Der Mischer wird auf etwa 6 UPM eingestellt und die Zusammensetzung wird gründlich vermischt. Die Zusammensetzung hat einen pH-Wert von etwa 4,8 und umfasst im Ruhezustand (unbelastet – keiner Scherung ausgesetzt) eine gelartige Suspension. Die TAA-Partikel sind gleichförmig in der gesamten Zusammensetzung dispergiert.
Eine Portion von 16,5 g der Zusammensetzung wird dann in eine runde 20-ml-Flasche aus HDPE gegeben. Bevor die Flasche gefüllt wird, werden etwa 0,2 u filtrierte, komprimierte Luft in die Flasche geblasen. Die Flasche wird mit einer Dosierungspumpe abgedeckt. Die Dosierungspumpe ist eine Valois VP7/1005 Pumpe mit einer Tauchröhre, einem Betätiger, einer Abdeckkappe und einem Sicherheitsclip.
2. BEISPIEL
Eine weitere Zusammensetzung im Rahmen der vorliegenden Erfindung wird unter Verwendung deslder im 1. Beispiel beschriebenen Verfahren und Inhaltsstoffe, jedoch mit den folgenden Änderungen, hergestellt. In dem ersten erwähnten Kessel werden EDTA, Dextrose und Wasser etwa 10 Minuten lang vermischt, gemessen ab dem Zeitpunkt, an dem EDTA und Dextrose zum Wasser gegeben werden. Etwa 0,53 kg verdünntes HCl, NF werden zur in dem Kessel enthaltenen EDTA- und Dextroselösung gegeben.
Die Herstellung des „TAA"-Teils der Zusammensetzung und sein Transfer zum „thixotropen" Teil der Zusaminensetzung werden wie im 1. Beispiel beschrieben erreicht. Im Laufe der pH-Einstellung, die nach dem Transfer des „ITAA"-Teils zum „thixotropen" Teil stattfindet, wird die Menge an zugegebener NCl- oder NaOH-Lösung gemessen, und eine entsprechende Menge wird 4,57 kg gereinigtem Wasser entnommen. Nachdem der entnommene Teil entfernt wurde, wird das restliche Wasser zur Zusammensetzung gegeben, gefolgt von einer etwa 2-minütigen Homogenisierung mit dem Dispersator. Der pH-Wert der Zusammensetzung liegt bei etwa 5. Die TAA-Partikel werden gleichförmig in der gesamten Zusammensetzung dispergiert. Das Flaschenabfüllverfahren ist das gleiche wie das im 1. Beispiel beschriebene.
Es folgt eine Beschreibung von Anwendungsbeispielen für die erfindungsgemäße Zusammensetzung.
Zusarmmensetzungen wie die in den Beispielen 1 und 2 beschriebenen können für eine wirksame Behandlung von Symptomen der allergischen Rhinitis nasal inhaliert werden. Wie in den Beispielen 1 und 2 beschrieben wurde, wird jede der Zusammensetzungen in eine Dosierpumpensprühflasche gefüllt, die etwa 16,5 g der Zusammensetzung aufnimmt.
Eine Dosis der Zusammensetzung kann einem menschlichen Patienten zugeführt werden, indem die Zusammensetzung in die jeweiligen Nasenhöhlen des Patienten gesprüht wird. Für die Dosiszufuhr wird die Vorverdichtungsdosierpumpe (Valois VP7/1005) in das Nasenloch eines Patienten gesetzt und dann vom Patienten betätigt, so dass es zu einem Sprühstoß in die Nasenhöhle kommt. Nach dem ersten Vorfüllen werden durch jede Betätigung der Pumpe vom nasalen Betätiger etwa 100 mg der Zusammensetzung, die etwa 55 μg [mcg] TAA enthält, zugeführt. Jede Flasche mit der Zusammensetzung liefert wenigstens etwa 120 abgemessene Dosen. Bei den exemplifizierten Zusammensetzungen beginnt die empfohlene Dosis, die einmal pro Tag verabreicht wird, für Erwachsene und Kinder im Alter von 12 Jahren und älter bei etwa 220 μg [mcg] TAA, was zwei Sprühstößen in jedes Nasenloch entspricht. Wird die Zusammensetzung fortdauernd benutzt, darin sollte eine Reduzierung der täglichen Dosis auf etwa 110 μg [mcs] TAA (etwa 55 μg [mcgs] je Nasenloch) in Betracht gezogen werden.
Eine Zusammensetzung, die aus der Formulierung aus den Beispielen 1 und 2 bestand, wurde zwei freiwilligen Patienten verabreicht. Nach der Verabreichung wurden die Patienten durch Positronenemissionstopographie beurteilt, um 1) die Zeitdauer zu bestimmen, die die maximale Dosis des TAA-Medikaments benötigte, um zu den verschiedenen Regionen von Interesse innerhalb der Nasenhöhle zu gelangen, und 2) die Menge des TAA-Medikaments zu bestimmen, die sich in den Regionen von Interesse über einen Zeitraum von 2 Stunden absetzte. Für diese Beurteilung wurde das Volumen der Kopfregion in 104 verschiedene Regionen von Interesse unterteilt. In diesen Regionen von Interesse sind die folgenden Zielorte enthalten: die frontalen Höhlen, der Sinus frontalis, die Sinus maxillaris, die obere Concha und die untere Concha. Die Ergebnisse der Beurteilung weisen auf eine schnelle Verbreitung des TAA-Medikaments zu den Zielregionen der Nase hin.
Bei einem der Probanden lag die maximale Menge des TAA-Medikaments, die mit den Concha-Regionen in Kontakt kam, bei etwa 65%der Gesamtdosis, die zur Nase geführt wurde, wobei dieser Wert etwa 45 Sekunden nach Verabreichen der Dosis vorlag. Etwa 46 % der Gesamtdosis kamen mit der unteren Concha und etwa 19%der Gesamtdosis kamen mit der oberen Concha in Kontakt. Die mit dem Concha-Gewebe in Kontakt befindliche Menge des TAA-Medikaments ging mit der Zeit zurück, bis zuletzt ein konstanter Wert von etwa 3,4–4%der verabreichten Gesamtdosis im Concha-Gewebe verblieb. Die maximale Menge des TAA-Medikaments, die mit der frontalen Höhlenregion in Kontakt kam, lag bei etwa 41%, wobei dieser Wert etwa 45 Sekunden nach Verabreichen der Dosis vorlag. Die maximale Menge des TAA-Medikaments, die die frontale Höhlenregion kontaktierte, verringerte sich langsam in Abhängigkeit von der Zeit, und zwei Stunden nach dem Verabreichen der Dosis blieb der Wert konstant auf etwa 12%. Aufgrund dieser Informationen wird die frontale Höhle als Zielgewebe angesehen, da die abgesetzte Zusammensetzung als Reserve- oder Ersatzvorrat des Medikaments gehalten wird. Die langsaMe Migration der viskosen Zusammensetzung zurück über das Concha-Gewebe durch die mukoziliäre Beseitigung lässt darauf schließen, dass das TAA-Medikament das Zielgewebe kontinuierlich tränkt und somit zur Wirksamkeit der bevorzugten, einmal pro Tag verabreichten Dosis beiträgt. Interessanterweise scheint der Wirkstoff sowohl in die Sinus maxillaris als auch in die Sinus frontalis einzudringen. Die Daten legen den Schluss nahe, dass die Partikel des Medikaments infolge des turbulenten Luftstroins während der nasalen Inhalation in die Sinus getragen werden. Die maximal abgesetzte Menge betrug in den Sinus frontalis und maxillaris jeweils etwa 3,5% und 3,9% der Dosis; dieser Wert lag innerhalb von etwa 30 Sekunden nach Verabreichen der Dosis vor. Die Daten legen den Schluss nahe, dass das TAA-Medikament innerhalb von 1 Stunde aus der Sinus frontalis beseitigt ist und dass bei der Probenahme-Erfassungszeit von 2 Stunden noch immer etwa 1 % des Medikaments in den Sinus maxillaris vorhanden ist.
Bei dem anderen Probanden lag die maximale Menge des Wirkstoffs, die mit den Concha-Regionen in Kontakt kam, bei etwa 53%der Gesamtdosis, die zur Nase geführt wurde; etwa 25%in Verbindung mit der oberen Concha und etwa 75%in Verbindung mit der unteren Concha. Die maximale Menge des TAA-Medikaments, die niit der oberen Concha-Region in Kontakt kam, lag etwa 25 Sekunden nach Verabreichen der Dosis und bei der unteren Concha-Region nach etwa 3,5 Minuten vor. Diese Daten lassen darauf schließen, dass sich das TAA-Medikament in die Concha-Region vom frontalen Höhlenbereich bewegt. Etwa zwei Stunden nach der Verabreichung blieben etwa 6–8%der verabreichten Dosis noch immer mit den Concha-Regionen in Kontakt, wobei das Medikament langsam von diesem Zielort entfernt wurde.
Die maximale Menge des TAA-Medikaments, die mit der frontalen Höhle in Kontakt kam, lag bei etwa 55%der Gesamtdosis, die zur Nase geführt wurde, wobei dieser Wert innerhalb von etwa 30 Sekunden nach Verabreichen der Dosis vorlag. Das Medikament schien die Nasenhöhle langsam zu verlassen, wobei nach zwei Stunden etwa 22%der Dosis noch immer vorhanden waren. Ein kleiner Prozentsatz der verabreichten Dosis des TAA-Medikaments kam mit den Sinus maxillaris und frontalis in Kontakt. Die maximale Menge wurde innerhalb von etwa 30 Sekunden nach Verabreichen der Dosis abgesetzt, wobei die Werte für den Sinus froitalis bei etwa 3,5% und für den Sinus maxillaris bei etwa 2% lagen. Diese Werte blieben relativ konstant, so dass nach zwei Stunden etwa 0,5% bis 1% der Dosis noch immer in den Sinus vorlagen.
Im Rahmen der Beurteilung fand auch eine Bestimmung des prozentualen Anteils des TAA-Medikaments statt, der zwei Stunden nach seiner Verabreichung an die jeweiligen Patienten noch immer an den Zielorten vorlag. Dieser prozentuale Anteil wurde dadurch bestimmt, dass die in jeder Region von Interesse verbleibende Menge durch die gesamte, in den 104 Regionen von Interesse verbleibende Menge dividiert wurde. Die Ergebnisse dieser Beurteilung zeigen, dass mehr als 85% der Dosis direkt auf den Zielorten abgesetzt wurden, einschließlich der frontalen Höhle, des Sinus frontalis, der Sinus maxillaris, der oberen Concha und der unteren Concha.
Beim ersten der oben genannten Probanden zeigen die Ergebnisse, dass etwa 47,9% des gesamteit TAA-Medikaments zwei Stunden nach der Verabreichung des Wirkstoffs in der frontalen Höhle abgesetzt blieben. Der prozentuale Anteil des gesamten Medikaments, das in der unteren Concha-Region zwei Stunden nach der Verabreichung abgesetzt war (etwa 27,8%) machte in Kombination mit der in der oberen Concha-Region abgesetzten Menge (etwa 8,6%) etwa 36,4% der Menge aus, die von der Dosis übrig blieb, die der Hauptzielregion der Nase verabreicht wurde. Über einen Zeitraum von zwei Stunden wurden etwa 1,2% der Dosis im Sinus frontalis abgesetzt, während etwa 3% der Dosis in der Region des Sinus maxillaris abgesetzt wurden. Die Summierung der prozentualen Anteile des an den Zielorten zwei Stunden nach der Medikamentenverabreichung übrig bleibenden verabreichten Wirkstoffs ergibt, dass etwa 88,5% der verabreichten Dosis über die zweistündige Reihenprobenahme direkt auf Zielgewebe abgesetzt wurden.
Beim zweiten der oben genannten Probanden zeigen die Ergebnisse, dass etwa 52,2 % der verabreichten Dosis zwei Stunden nach der Wirkstoffverabreichung noch immer in der frontalen Höhle abgesetzt waren. Etwa 23,5% der Dosis blieben auf der unteren Concha abgesetzt und etwa 6,9% der Dosis blieben auf der oberen Concha abgesetzt. Der gesamte prozentuale Anteil der Dosis, der in der Concha-Region abgesetzt blieb, lag bei etwa 30,4% der gesamten zugeführten Dosis. Die Werte für die Sinus frontalis und maxillaris lagen jeweils bei etwa 1,6% und etwa 1,4% der verabreichten Dosis. Die Summierung der prozentualen Anteile des verabreichten Wirkstoffs, der auf den Zielorten zwei Stunden nach der Wirkstoffverabreichung übrig blieb, ergibt, dass etwa 85,6% der verabreichten Dosis über die zweistündige Reihenprobenahme direkt auf Zielgewebe abgesetzt wurden.
Es ist zu verstehen, dass die vorliegende Erfindung ein wirksaines und verbessertes Mittel zur Behandlung von Patienten bereitstellt, die unter einem anormalen Körperzustand leiden.

Claims

Wässrige pharmazeutische Zusammensetzung, die in die Nasenhöhle einer Person gesprüht werden kann, die treibstofffrei ist und Folgendes umfasst: (A) eine pharmazeutisch wirksame Menge Feststoffpaitikel eines Medikaments, das bei Anwesenheit auf den Schleimhautoberflächen der Nasenhöhle einen anomalen Körperzustand wirksam behandelt, wobei das Medikament Triamcinolonacteonid, Dexamethason oder Prednisolon ist; (B) 0,001 bis 0,01 Gew.-% Dispergiermittel, das die Medikamentpartikel benetzt; und (C) ein Suspendiermittel in einer Menge, die die genannten Partikel gleichförmig in der Zusammensetzung dispergiert hält und der Zusammensetzung die folgenden thixotropen Eigneschaften verleiht: (i) die Viskosität in ungescherter Form ist relativ hoch (Erstarrungsviskosität), wobei die Zusammensetzung in gelartiger Form mit den genannten Partikeln darin suspendieit vorliegt; (ii) nach dem Scheren der Zusammensetzung in Vorbereitung zum Sprühen (Scherviskosität) wird die Viskosität der Zusammensetzung relativ niedrig, so dass die Zusammensetzung in der Form eines Nebels leicht in die Nasenwege strömt und sich in pharmazeutisch wirksamen Mengen auf den Schleimhautoberflächen der Nasenhöhle ablagert; und (iii) in der auf den genannten Nasenschleimhautoberflächen abgelagerten Form ist die Viskosität relativ hoch, so dass sie ausreicht, um den in der Nasenhöhle wirkenden inhärenten mukoziliären Kräften in dem Ausmaß zu widerstehen, dass Mengen des Medikaments wenigstens eine Stunde lang an den Schleimhautoberflächen gehalten werden.
Zusammensetzung nach Anspruch 1, bei der die Erstarrurigsviskosität der Zusammensetzung 400 bis 1000 mPa·s und die Scherviskosität der Zusammensetzung 50 bis 200 mPa·s beträgt.
Zusammensetzung nach Anspruch 1 oder 2, die wenigstens 85 Gew.-% Wasser, 0,001 bis 2 Gew.-% Medikament und 1 bis 5 Gew.-% Suspendiermittel umfasst.
Zusammensetzung nach einem der vorherigen Ansprüche, bei der das Medikament Triamcinolonacetonid ist.
Zusammensetzung nach Anspruch 4, bei der das Suspendiermittel im Wesentlichen aus einem Gemisch aus mikrokristalliner Cellulose und Carboxyinethylcellulosenatrium besteht.
Zusammensetzung nach Anspruch 5, bei der das genannte Gemisch 85 bis 95 Gew.-% der genannten mikrokristallinen Cellulose und 5 bis 15 Gew.-% der genannten Carboxyinethylcellulose umfasst.
Zusammensetzung nach Anspruch 5, die geruchlos ist und eine quaternäre Amntoniumverbindung, einen Chelatbildner und ein isoosraotisches Mittel beinhaltet.
Zusammensetztng nach Anspruch 7, bei der die quaternäre Ammoniumverbindung im Wesentlichen aus Benzalkoniumchlorid besteht, wobei der Chelatbildner im Wesentlichen aus EDTA und das isoosmotische Mittel im Wesentlichen aus Dextrose besteht.
Zusammensetzung nach Anspruch 1, die geruchlos ist und einen pH-Wert von etwa 4,5 bis etwa 75 hat und die Folgendes umfasst: (A) wenigstens 85 Gew.-% Wasser; (B) 0,001 bis 2 Gew.-% Feststoffpartikel des Triamcinolonacetonid-Medikamentes; (C) 1 bis 5 Gew.-% eines Suspendiermittels, umfassend ein Gemisch aus 85 bis 95 Gew.-% mikrokristalliner Cellulose und 5 bis 15 Gew.-% Carboxymethylcellulose auf der Basis des Gewichts des Gemischs, wobei die Menge an Suspendiermittel der Zusammensetzung die folgenden thixotropen Eigenschaften verleiht: (i) die Viskosität der Zusammensetzung in der ungescherten Form beträgt 400 bis 800 mPa.s, und (ii) nach dem Scheren (Schütteln) der Zusammensetzung in Vorbereitung zum Sprühen beträgt die Viskosität der Zusammensetzung 50 bis 200 mPa·s; (D) 0,004 bis 0,02 Gew.-% einer nuaternären Ammoniumverbindung, die antimikrobielle Eigenschaften besitzt; und (E) 0,01 bis 0,5 Gew.-% eines Chelatbildners.
Verwendung des Medikaientes Triamcinolonacetonid, Dexamethason oder Prednisolon bei der Herstellung einer Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 9 für die Behandlung von allergischer Rhinitis durch Applizieren der Zusammensetzung auf die Nasenhöhle einer Person.
Verwendung nach Anspruch 10, wobei das Medikament Trimacinolonacetonid ist.
Verwendung nach Anspruch 11, wobei die Menge des genannten Triamcinolonacetonids in einer Dosis der Zusammensetzung 200 bis 450 μg beträgt.
Verwendung nach Anspruch 12, wobei die Menge des genannten Triaincinolonacetonids in einer Dosis der Zusammensetzung 100 bis 130 μg beträgt.
Herstellungsartikel, der Folgendes beinhaltet: (A) eine Zisammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 9; (B) einen Behälter, der die genannte Zusammensetzung enthält; und (C) eine Vorverdichtungspumpe, die mit dem Behälter assoziiert ist und eine volle Dosis der Zusammensetzung in ein Nasenloch einer Person sprühen kann.
Herstellungsartikel nach Anspruch 14, wobei der genannte Behälter wenigstens 120 volle Dosen der genannten Zusammensetzung enthält.
Herstellungsartikel nach Anspruch 14, wobei die genannte Vorverdichtungspumpe wenigstens eine volle Dosis von 100 mg der genannten Zusammensetzung in ein Nasenloch einer Person sprühen kann.
Verfahren zur Herstellung einer wässrigen pharmazeutischen Zusammensetzung, umfassend ein Medikament in der Form von Feststoffpartikeln, 0,001 bis 0,01 Gew.-% eines Dispergiermittels zum Benetzen der genannten Partikel und ein Suspendiermittel, um die genannten Partikel im Wesentlichen gleichförmig in der Zusammensetzung dispergiert zu halten und um der Zusamamensetzung thixotrope Eigenschaften zu verleihen, wobei das Verfahren die folgenden Schritte uinfasst: (A) Bilden einer wässrigen Lösung des Dispergiermittels und Kombinieren der Lösung mit den Peststoffpartikeln zu einer Suspension der Partikel; (B) Zugeben des Suspendiermittels zu einer wässrigen sauren Lösung zur Bildung einer thixotropen Suspension; und (C) Kombinieren jeder der Suspensionen durch Einleiten einer der Suspensionen von unten in die andere Suspension.
Verfahren nach Anspruch 17, bei dem die Suspension von Feststoffpartikeln von unten in die thixotrope Suspension eingeleitet wird.
Verfahren nach Anspruch 18, bei dem die Suspension aus Feststoffpartikeln Triamcinolonacetonidpartikel, ein hydrophiles nichtionisches Tensid und ein quaternäres Ammoniumbakterizid beinhaltet und bei dem die thixotrope Suspension einen Chelatbildner und ein isoosmotisches Mittel beinhaltet.
Verfahren nach Anspruch 19, bei dem das Bakterizid im Wesentliclen aus Benzalkoniumchlorid, der Chelatbildner im Wesentlichen aus EDTA und das isoosmotische Mittel im Wesentlichen aus Dextrose besteht.
Verfahren nach Anspruch 17 zur Herstellung der Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 9.