WO2003002045A1 - Vernebler zur aufbringung von flüssigkeiten auf die augenhornhaut - Google Patents

Vernebler zur aufbringung von flüssigkeiten auf die augenhornhaut Download PDF

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WO2003002045A1
WO2003002045A1 PCT/EP2002/007038 EP0207038W WO03002045A1 WO 2003002045 A1 WO2003002045 A1 WO 2003002045A1 EP 0207038 W EP0207038 W EP 0207038W WO 03002045 A1 WO03002045 A1 WO 03002045A1
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nebulizer
nozzle
adapter
eye
spring
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PCT/EP2002/007038
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Bernd Zierenberg
Dieter Hochrainer
Isolde Martin
Michael Diestelhorst
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Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg
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    • Y10T137/7915—Guide stem
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Definitions

  • the present invention relates to nebulizers for the application of liquids to the cornea or the eye connective tissue, special eyewear for nebulizers and the use of nebulizers for ophthalmological application.
  • the nebulizers according to the invention are free of propellant gas and have an energy store for providing the necessary energy for the nebulisation process.
  • aqueous formulation for the treatment of dry eyes, moistening of the ocular surface of contact lens wearers, many ophthalmic diseases or eye examination methods, medicaments are usually administered via an aqueous formulation as eye drops.
  • liquid dispensers have been developed in which the formulation is e.g. is discharged from a storage bottle via a spout (dropper bottles or EDO ophthiols).
  • the aqueous formulation usually flows from the spout opening due to manual pressure being exerted on the squeezable supply bottle. At this first forms a drop that breaks off only at a certain ratio between the size of the Tüllenö Maschinen Maschinen, surface tension and weight of the drop of the spout and then dripping into the eye.
  • aqueous eye drops have a volume of about 0.05 ml.
  • This method of dripping liquids onto an eye has several disadvantages.
  • Another disadvantage is that the applied formulation is initially applied only to one site of the cornea of the eye, which is not only because of the local pressure generated on the ocular surface is perceived as unpleasant.
  • the ocular surface is coated with a liquid film of about 7 microliters.
  • Each application of an additional liquid thus leads to the fact that a portion of the total liquid on the eye drains through the tear duct.
  • larger quantities of liquid such as e.g. Eye drops of 40 microliters and more can be applied.
  • a pharmacologically active fluid enters the lacrimal duct, it can be systemically ingested by the body, i. the pharmacologically active ingredients are absorbed directly by the body. This can lead to allergic or toxicological effects.
  • about 80% of the applied amount of liquid is displaced from the eye and thus reach partially into the tear duct.
  • Another disadvantage is that the patient must consciously fight against his blink reflex when he drops. If he does not succeed, he drips the application formulation not on the eye, but on the eyelid and he has to dribble again, which in turn leads to an overdose with the consequences described above and can cause unwanted systemic side effects.
  • Another disadvantage of this method is that it comes at the drop to a brief irritation of the eyes.
  • the conventional application devices are also not protected against the penetration of germs in the application formulation, so that the formulations preservatives must be added.
  • Preservatives may cause chronic inflammation of the connective tissue of the eye or the underlying tenon when used for long-term or chronic use. This can lead to morphological changes of these tissues, which are particularly at operations of great disadvantage, since the wound healing process is hindered and / or it can cause scarring.
  • US 5588564 discloses a pump spray provided with a cap for applying a spray to an eye. Since the spraying time of this system is short, there is a danger that the solution is not sprayed on the eye, but because of the blinking reflex on the eyelid. Neither the pump spray nor the attachment have facilities that can protect the eye from possible injury to the relatively hard spray.
  • US 5921444 discloses a spray device with an attachment for applying a liquid to an eye.
  • the disadvantages of this system are similar to those described above.
  • WO 96/00050 discloses an applicator for liquids on an eye, in which the spraying device lies within a housing, one side of which is adapted to comprise an eye.
  • the aerosol droplets generated by the device have a diameter of at least 20 microns.
  • the spraying time of this system is less than 1/20 second (page 13), which has the disadvantages described above.
  • EP 0911056 discloses a nebulizer for placement on an eye with an attachment having a baffle positioned so that the spray does not impinge directly on the cornea. Such protection pollutes but on the one hand very quickly and can only be cleaned poorly, on the other hand it prevents an exact and reproducible dosage.
  • the object of the present invention is to apply aqueous solutions or ophthalmologically effective formulations to the ocular surface by a single application form in such a way that the local irritation of a spot of the cornea is reduced compared to the usual application methods for eye drops.
  • a further object is to develop a method by which eye drops can be applied in a more comfortable way for the user than known from the prior art.
  • a further object is to develop a method in which the liquid to be applied is applied uniformly to the eye. can.
  • Another object of the invention is to minimize overdoses.
  • Another task is to minimize the risk of injury to the eye when applying the eye drops.
  • the present invention solves this problem by providing nebulizers which transfer a small amount of the relatively concentrated formulation to be administered via a nozzle into a soft spray cloud having small particle sizes and slow velocity and bringing this spray cloud into contact with the ocular surface.
  • the nebulizers according to the invention have, in the vicinity of the nozzle, from which the 0 spray cloud emerges, an adapter which fixes the distance nozzle eye and prevents blowing away of the spray cloud by wind. Another criterion for these nebulizers is that the momentum of particles of the cloud of mist emerging from the adapter is not so high that the cornea of the eye can be injured. In other words, the force with which the aerosol cloud hits the eye is not so high that it feels uncomfortable and therefore the eyelid is closed.
  • Droplets do not exceed a certain mass and velocity, or the nebulizer and adapters are designed to reduce the velocity of the droplets emerging from the nozzle on the way from the nozzle to the eye. Also important is a spraying time of at least 0.5 seconds, preferably at least 1 second, because on the one hand distributes the force of the impinging on the eye droplets over a longer period of time and thus less and on the other hand a possible eyelid during this time only a relatively small part the cloud of droplets away from the eye.
  • the upper limit of the force of the fog droplet cloud impacting the eye should not exceed 5 millinewtons, preferably 2.5 millinewtons.
  • the force is on average less than 0.5 millinewtons, and more preferably less than 0.05 millinewtons.
  • a spray is generated in the process according to the invention, which corresponds to an aerosol of water droplets with an average diameter of about 2 to 20 microns.
  • the indicated force values correspond to an impulse of the particles with an upper limit value of less than 5 * 10 ( ⁇ -4) kilogram * meter per second (in the context of the present invention description the sign ⁇ stands for the mathematical expression "high", ie for example 10 ( ⁇ -2) stands for 0.01 etc.). More preferably, the average pulse is between 10 ( ⁇ -4) kilograms * meters per second and 10 (O) kilograms * meters per second, more preferably it is at most 5 * 10 ( ⁇ -5) kilograms * meters per second, at 5 * 10 ( ⁇ -7) kilograms * meters per second.
  • the method according to the invention produces a soft spray which corresponds to an aerosol of water droplets with an average diameter of approximately 1-15 micrometers.
  • the preferred particle size of the aerosol is 1 to 10 microns, more preferably 3 to 8 microns. All particle size data refer to mean particle size in terms of mean aerodynamic diameter.
  • Aerodynamic diameter is understood to mean the kinetic diameter of a gas particle or aerosol drop corresponding to the diameter of a sphere of density 1 g cm "3 which, when exposed to external mechanical forces in equilibrium of forces, has the same migration rate with respect to the dispersion medium (here gas or air ) as the examined particles.
  • the aerosol cloud hits the ocular surface at a distance from the nozzle of 1 to 5 cm, preferably 1 to 3 cm, particularly preferably 1.5 to 2.5 cm.
  • the applicator according to the invention represents a nebulizer in which an adapter for placement on an eye is formed around its nozzle.
  • the adapter constitutes a cavity surrounded by a wall with two openings.
  • the one opening surrounds the nozzle of the nebulizer in such a way that a spray jet emerging therefrom is conducted exclusively into the cavity.
  • the nozzle is centrally surrounded by the opening.
  • the spray jet leaves the cavity to meet the eye.
  • the outer contour of the second opening is preferably formed so that it surrounds the visible part of the human eye, preferably without exerting pressure on the eye surface.
  • this second opening is preferably of the following shape when the adapter is connected to the nebuliser:
  • the openings of the adapter have a round to oval shape.
  • the eye-facing opening is shaped so that it completely encloses the eye, i. one part of the opening is drawn longer than the other.
  • the opening thus presents itself as a concave line, one end of which has a greater distance from the nozzle than the other end.
  • the adapter is a funnel-shaped tube with two opposite openings,. wherein the opening on the tapered side surrounds the nozzle of the nebulizer and is thereby encased by the nozzle opening of the adapter.
  • the opening of the other side of the adapter is so large that it encloses the outer contours of an eye.
  • the adapter may be permanently connected to the nebulizer via the first opening, e.g. in that the edge of this opening is welded onto a part of the nebulizer or in that the shell of the nebulizer and the adapter constitute a single element.
  • the adapter is then an integral part of the nebulizer and this first opening is in fact only a non-open portion of the nebulizer.
  • the adapter can also be designed as a removable element.
  • one or more projections are formed in the vicinity of the nozzle in the nebulizer, on which the adapter can be attached via the first opening.
  • a projection may, for example, be a ring extending around the nozzle and having a height of a few mm to a few cm (up to 5 cm), preferably a height of 1 to 2.5 cm.
  • the side of the adapter connected to the nebulizer can be designed so that it can be placed directly on the nozzle holder or attached to another element in the vicinity of the nozzle.
  • the other end of the adapter is designed so that it can be placed on a person's face in such a way that it completely surrounds the visible region of the eye lying in the face, covering as little facial skin as possible. This ensures that most of the spray reaches the ocular surface without significantly moistening the facial skin.
  • the opening of this side of the adapter is oval.
  • openings in the side wall can escape through the excess spray. These openings preferably have a diameter of up to 1 cm, more preferably of up to 0.5 cm.
  • the adapter is also such that it can not injure the facial skin or the eye.
  • nebulizers in which an amount of less than 100 microliters, preferably less than 50 microliters, more preferably less than 20 microliters of active substance solution, preferably one stroke to an aerosol with an average particle size of less than 20 microns , preferably less than 10 microns, can be atomized.
  • the method according to the invention is characterized i.a. characterized in that the amount of the formulation to be applied can be limited to a few microliters.
  • Such a device for propellant-free nebulization of a metered amount of a liquid drug is, for example, in the international Patent application WO 91/14468 "Atomizing Device and Methods" as well as in WO 97/12687, there Figures 6a and 6b and the associated description, described in detail.
  • a drug solution is transferred by means of a high pressure of up to 500 bar into an aerosol with an average particle size (average aerodynamic diameter) of less than 20 micrometers and sprayed.
  • average particle size average aerodynamic diameter
  • the solution formulations are stored in a reservoir. It is necessary that the active substance formulations used have a sufficient storage stability and at the same time are such that they can be applied directly for the medical purpose as far as possible without further manipulation. Furthermore, they must not contain any components which may interact with the nebulizer in such a way that the nebuliser or the pharmaceutical grade of the solution or of the aerosol produced could be damaged.
  • a special nozzle is used, as described, for example, WO 94/07607 or WO 99/16530, both of which are hereby expressly incorporated by reference.
  • the preferred nebulizer consists of a housing top, a pump housing, a nozzle, an adapter, a locking mechanism, a spring housing, a spring, and a reservoir, the salient features of the nebulizer being:
  • a pump housing which is fastened in the housing upper part and which carries at its one end a nozzle body with the nozzle or nozzle arrangement
  • a locking mechanism which is located in the upper part of the housing, a spring housing with the spring located therein, which is rotatably mounted on the upper housing part by means of a rotary bearing,
  • a housing lower part which is plugged onto the spring housing in the axial direction and - an adapter in the form of a cavity with two opposite
  • Openings wherein the smaller opening surrounds at least the exit point of the aerosol from the nozzle and the larger opening has a contour which makes it possible to put this opening over an eye.
  • the hollow piston with valve body corresponds to a disclosed in WO 97/12687 devices. It partially protrudes into the cylinder of the pump housing and is arranged axially displaceably in the cylinder. In particular, reference is made to FIGS. 1-4, in particular FIG. 3, and the associated parts of the description.
  • the hollow piston with valve body exerts on its high pressure side at the time of release of the spring a pressure of 5 to 60 MPa (about 50 to 600 bar), preferably 10 to 60 MPa (about. 100 to 600 bar) on the fluid, the measured drug solution , Volumes of from 10 to 50 microliters are preferred, with volumes of from 5 to 20 microliters being particularly preferred, and a volume of 15 microliters per stroke is particularly preferred.
  • the valve body is preferably attached to the end of the hollow piston, which faces the nozzle body.
  • the nozzle in the nozzle body is preferably microstructured, i. produced by microtechnology.
  • Microstructured nozzle bodies are disclosed, for example, in WO-94/07607; This document is hereby incorporated by reference, in particular to Figure 1 and the description thereof.
  • the nozzle body consists e.g. made of two firmly interconnected plates
  • Glass and / or silicon at least one plate of which has one or more microstructured channels communicating with the nozzle inlet side
  • nozzle outlet side Connect the nozzle outlet side.
  • the jet directions of the nozzles in the nozzle body can be parallel to one another or they are inclined towards one another in the direction of the nozzle opening.
  • the jet directions may be inclined at an angle of 20 degrees to 160 degrees to each other, preferably an angle of 60 to 150 degrees, particularly preferably 80 to 100 °.
  • the nozzle orifices are preferably located at a distance of 10 to 200 microns, more preferably at a distance of 10 to 100 microns, more preferably 20 to 50 microns. Most preferred are 22 to 28 microns.
  • the jets hit each other accordingly immediately in front of the nozzle openings.
  • the liquid pharmaceutical preparation is at an inlet pressure of up to 600 bar, preferably 200 to 300 bar, at the inlet of the nozzle body and is atomized via the nozzle openings into an inhalable aerosol.
  • the preferred particle sizes of the aerosol are up to 20 microns, preferably 3 to 10 microns.
  • the locking mechanism includes a spring, preferably a cylindrical helical compression spring, as a memory for the mechanical energy.
  • the spring acts on the output flange as a jump piece whose movement is determined by the position of a locking member.
  • the path of the output flange is precisely limited by two stops.
  • the spring is preferably transmitted via a force translating gear, e.g. a fferschubgetriebe, stretched by an external torque that is generated when turning the upper housing part against the spring housing in the lower housing part.
  • the upper housing part and the output flange contain a single or multi-start wedge gear.
  • the locking member with engaging locking surfaces is arranged annularly around the output flange. It consists for example of a sliding ring made of plastic or metal. The ring is arranged in a plane perpendicular to the atomizer axis. After the tensioning of the spring, the locking surfaces of the locking member push in the path of the output flange and prevent the relaxation of the spring.
  • the locking member is triggered by a button.
  • the release button is connected or coupled to the locking member.
  • the shutter button is parallel to the ring plane, and preferably in the atomizer, moved; while the ring is moved in the ring plane. Constructive details of the locking mechanism are described in WO 97/20590.
  • the lower housing part is pushed in the axial direction over the spring housing and covers the storage, the drive of the spindle and the reservoir for the fluid.
  • the upper housing part When actuating the atomizer, the upper housing part is rotated against the lower housing part, wherein the lower housing part entrains the spring housing.
  • the spring is compressed and tensioned via the screw slide, and the lock engages automatically.
  • the angle of rotation is preferably an integer fraction of 360 degrees, e.g. 180 degrees.
  • the driven part Simultaneously with the tensioning of the spring, the driven part is displaced in the upper housing part by a predetermined path, the hollow piston is withdrawn within the cylinder in the pump housing, whereby a subset of the fluid from the reservoir is sucked into the high-pressure chamber in front of the nozzle.
  • the storage container contains the aqueous aerosol preparation according to the invention.
  • the sputtering process is initiated by lightly pressing the shutter button.
  • the blocking mechanism clears the way for the stripping section.
  • the tensioned spring pushes the piston into the cylinder of the pump housing.
  • the fluid exits the nozzle of the atomizer in atomized form.
  • a portion of the elements of the nebulizer that come in contact with the liquid to be applied on its way from the reservoir to the nozzle be made of oligodynamically active ingredients or be coated with germicidal materials.
  • a germ repellent filter may be formed in this way.
  • Such embodiments have the advantage that no germs can penetrate from the outside into the pre-ram and thus can be dispensed with the addition of preservatives. This is particularly advantageous for long-term applications, as described above.
  • the components of the atomizer are made of a functionally suitable material.
  • the housing of the atomizer and, as far as the function permits, other parts are preferably made of plastic, e.g. by injection molding. Physiologically harmless materials are used for medical purposes.
  • FIG. 1 shows an adapter (1) is schematically shown, the lower region (2) is placed on one or more circular to elliptical projections in the vicinity of the nozzle or with this (this) is firmly connected.
  • the other end of the adapter (3) is designed so that it can be placed like a negative on the eye socket.
  • the adapter may be such as to reduce the momentum of the particles of the spray, in particular by reducing the velocity of the particles.
  • FIGS. 2 and 3 describe the nebulizer with which the aqueous ophthalmic aerosol preparations can advantageously be applied to the eye.
  • FIG. 2 shows a longitudinal section through the atomizer with the spring tensioned
  • FIG. 3 shows a longitudinal section through the atomizer with a relaxed spring.
  • the upper housing part (9) contains the pump housing (10), at the end of which the holder (11) for the atomizer nozzle is mounted.
  • the nozzle body (12) In the holder is the nozzle body (12) and a filter (13).
  • the hollow piston (15) fastened in the output flange (14) of the locking mechanism projects partially into the cylinder of the pump housing.
  • the hollow piston carries the valve body (16).
  • the hollow piston is sealed by means of the seal (17).
  • Within the housing upper part is the stop (18) on which the output flange rests with a relaxed spring.
  • the stop (19) At the output flange is the stop (19) on which the output flange rests when the spring is tensioned. After tensioning the spring, the locking member (20) slides between the stop (19) and a support (21) in the upper housing part.
  • the release button (22) is in communication with the locking member.
  • the upper housing part ends in the outlet opening (23), to which the adapter (1) with its small opening (2) is attached. In the vicinity of the opening (3) facing the eye in use, air outlet openings (24) are formed.
  • the open side of the adapter can be closed with a cap which optionally surrounds the openings (3) and (24) completely from outside or inside (not shown).
  • the spring housing (25) with compression spring (26) is rotatably mounted by means of the snap lugs (27) and pivot bearing on the upper housing part.
  • the lower housing part (28) is pushed.
  • the replaceable reservoir (29) for the fluid to be atomized (30).
  • the nebulizer described above is suitable for nebulizing the ophthalmic aerosol preparations to form an aerosol suitable for application to the eye.
  • all known opthalmologically active formulations are suitable. Such formulations may also differ from the prior art in that the active ingredients are optionally present in a higher concentration. As described above, the amount of the formulation of about 50 microliters to be applied in the case of the devices known from the prior art can be reduced to about 10-20 microliters and less by the method according to the invention. This means that the active substance formulations can be concentrated by about five times higher by the method according to the invention.
  • the formulation is merely water (water for injections), or isotonic water or other eye moisturizer. That a pharmacologically active substance is not available.
  • Suitable co-solvents include, inter alia, ethanol, polyethylene glycols, polypropylene glycols, ethylene glycols, propylene glycols.
  • Active ingredients include, for example, drugs from the group of antibiotics and anti-infectives, anticholinergics, Antiglaukomatosa, antifungals, antiseptics, anesthetics, eye tonics, corticosteroids and steroids, film formers, vascular active substances, homeopathic remedies, mydriatics, NSAID (anti-inflammatory drugs), prostaglandins, tear substitutes, vitamins and / or antivirals in question.
  • all pharmacologically and ophthalmologically compatible pharmaceutical excipients may be added to the formulations.
  • arufil benzalkonium chloride
  • boric acid calcium chloride, carbomer, chlorhexidine digluconate, citric acid, EDTA, editic acid salts
  • Glucose glutathione disulfide, hydroxyethyl cellulose, hypromellose, potassium chloride, magnesium chloride, magnesium sulfate, magrocol, mannitol, sodium acetate, sodium chloride, sodium dihydrogen phosphate, sodium bicarbonate, sodium hydroxide, sodium monohydrogen phosphate, sodium tetraborate, sodium thiosulfate, phenylmercuriborate, polyethylene oxide, polyoxyethylene-polyoxypropylene block polymer, polysorbate, polyvinyl alcohol, povidone, Hydrochloric acid, sorbitol, thimerosal, tyloxapol.
  • benzalkonium chloride is preferred over EDTA and its salts.
  • - ophthalmic formulations are applied evenly to the ocular surface to improve absorption through the cornea or connective tissue of the eye;
  • the ophthalmic formulations can be concentrated more highly than conventional eye drops, so that the cornea or the connective tissue is confronted with less foreign matter which is perceived as unpleasant;
  • the dosage can be reproducibly performed very accurately
  • each spray is done consciously so that the patient knows how many strokes he has performed; - the aerosol particles have a low momentum and hit the ocular surface with little force;
  • a reclination of the head for applying is not necessary; - If necessary, can be dispensed preservatives.
  • the volume of a ausense Sprüh Stammes with the previously described nebulizer the Respimat ® brand is for example, 12 microliters, and the mass thus 0.000012 kg.
  • the velocity of the cloud of droplets as a whole is 3.3 m / s and the momentum is about 0.0004 kg * m / s.
  • a spray duration of 1.2 s this results in a force K of 0.033 millinewtons corresponding to the weight of about 3.3 mg.
  • a nebulizer that exerts a mass of 0.0001 kg or 0.1 ml and has a mean spray time of 0.12 seconds would generate a particle cloud with a force of 7.5 millinewtons corresponding to the weight of about 750 mg. It is assumed that the nozzle diameter is 0.344 mm and the droplets produced have a size of 100 micrometers. This results in a particle cloud velocity of approx. 9 m / s. The large droplets are hardly slowed down until they hit the eye.

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft Vernebler zur Applikation von Flüssigkeiten auf die Augenhornhaut oder das Augenbindegewebe mit speziellen Augenaufsätzen für Vernebler und die Verwendung von Verneblern für die ophthalmologische Applikation. Die erfindungsgemäßen Vernebler sind treibgasfrei und besitzen einen Energiespeicher zum Bereitstellen der notwendigen Energie für den Vernebelungsprozess.

Description

Vernebler zur Aufbringung von Flüssigkeiten auf die Augenhornhaut
Die vorliegende Erfindung betrifft Vernebler zur Applikation von Flüssigkeiten auf die Augenhornhaut oder das Augenbindegewebe, spezielle Augenaufsätze für Vernebler und die Verwendung von Verneblern für die ophthalmologische Applikation. Die erfindungsgemäßen Vernebler sind treibgasfrei und besitzen einen Energiespeicher zum Bereitstellen der notwendigen Energie für den Vernebelungsprozess.
Stand der Technik Zur Behandlungen von trockenen Augen, zur Befeuchtung der Augenoberfläche bei Kontaktlinsenträgern, vielen Augenerkrankungen oder Untersuchungsmethoden am Auge werden üblicherweise Medikamente über eine wässrige Formulierung als Augentropfen verabreicht. Für diese Applikationsform wurden Flüssigkeitsspender entwickelt, bei denen die Formulierung z.B. über eine Tülle aus einer Vorratsflasche entlassen wird (Tropfflaschen oder EDO-Ophthiolen). Die wässrige Formulierung fließt dabei meist bedingt durch Ausübung manuellen Drucks auf die zusammendrückbare Vorratsflasche aus der Tüllenöffnung. An dieser bildet sich dann zunächst ein Tropfen, der erst bei einem bestimmten Verhältnis zwischen Größe der Tüllenöffnung, Oberflächenspannung und Gewicht des Tropfens von der Tülle abreißt und dann in das Auge tropft. Üblicherweise haben wässrige Augentropfen ein Volumen von ca. 0,05 ml.
Diese Methode, Flüssigkeiten auf ein Auge aufzutropfen, weist verschiedene Nachteile auf. Zum einen fällt es nicht allen Patienten leicht, sich selbst einen Flüssigkeitstropfen ins Auge zu applizieren. Das liegt zum Teil daran, dass er dafür den Kopf zurückgelegen (reklinieren) und dann den Tropfen von oben her in das Auge fallen lassen muss. Insbesondere fällt dies Kindern und älteren Menschen sehr schwer. Auch kommt es immer wieder vor, dass sich ein Patient die Tülle der Tropfflasche aus Versehen ins Auge stößt.
Ein anderer Nachteil besteht darin, dass die applizierte Formulierung zunächst nur auf eine Stelle der Hornhaut des Auges aufgetragen wird, was nicht nur wegen des lokalen auf der Augenoberfläche erzeugten Drucks als unangenehm empfunden wird.
Oft kann der Patient auch nicht selbst wahrnehmen, ob er erfolgreich die vorgeschriebene Menge an Augentropfen genommen hat oder nicht. In der Regel merkt ein Patient erst dann, ob überhaupt Flüssigkeit am Zielorgan angekommen ist, wenn eine überschüssige Menge der Applikationsformulierung aus dem Auge austritt und z.B. entweder als Geschmack oder als Flüssigkeit auf den Wangen wahrgenommen wird. Ist es jedoch erst einmal so weit gekommen, hat bereits eine Überdosierung stattgefunden, die zu unerwünschten systemischen Nebenwirkungen führen kann.
In diesem Zusammenhang ist von Bedeutung, dass die Augenoberfläche mit einem Flüssigkeitsfilm von ca. 7 Mikrolitern beschichtet ist. Jedes Auftragen einer zusätzlichen Flüssigkeit führt demzufolge dazu, das ein Teil der Gesamtflüssigkeit auf dem Auge über den Tränenkanal abfließt. Dies ist naturgemäß insbesondere dann der Fall, wenn größere Flüssigkeitsmengen, wie z.B. Augentropfen von 40 Mikrolitern und mehr aufgetragen werden. Gelangt nun eine pharmakologisch wirksame Flüssigkeit in den Tränenkanal kann sie vom Körper systemisch aufgenommen werden, d.h. die pharmakologisch wirksamen Bestandteile werden direkt vom Körper aufgenommen. Hierdurch kann es zu allergischen oder toxikologischen Effekten kommen. Bei herkömmlichen Applikationen werden ca. 80% der applizierten Flüssigkeitsmenge aus dem Auge verdrängt und gelangen damit teilweise in den Tränenkanal.
Ein weiterer Nachteil besteht auch darin, dass der Patient beim Tropfen gegen seinen Blinzelreflex bewusst ankämpfen muss. Gelingt ihm das nicht, tropft er die Applikationsformulierung nicht auf das Auge, sondern an das Augenlid und er muss noch einmal nachtropfen, was wiederum zu einer Überdosierung mit den oben geschilderten Folgen führt und unerwünschte systemische Nebenwirkungen verursachen kann. Ein weiterer Nachteil dieser Methode besteht darin, dass es an der Eintropfstelle zu einer kurzzeitigen Reizungen der Augen kommt.
Die herkömmlichen Applikationsgeräte sind auch nicht gegen das Eindringen von Keimen in die Applikationsformulierung geschützt, so dass den Formulierungen Konservierungsstoffe zugesetzt werden müssen. Konservierungsstoffe können bei Langzeitanwendung oder chronischer Anwendung zur chronischen Entzündung des Bindegewebes des Auges oder der darunter liegendem Tenon führen. Dabei kann es zu morphologischen Veränderungen dieser Gewebe kommen, die besonders bei Operationen von großem Nachteil sind, da der Wundheilungsprozess behindert wird und/oder es zur Narbenbildung kommen kann.
Die US 5588564 offenbart ein Pumpspray, welches mit einem Aufsatz versehen ist, um einen Sprühstrahls auf ein Auge aufzubringen. Da die Sprühdauer dieses Systems kurz ist, besteht die Gefahr, dass die Lösung nicht auf das Auge, sondern wegen des Blinzelreflexes auf das Augenlid gesprüht wird. Weder der Pumpspray noch der Aufsatz weisen Einrichtungen auf, die das Auge vor möglichen Verletzungen vor dem vergleichsweise harten Sprühstrahl schützen können.
Die US 5921444 offenbart eine Sprayvorrichtung mit einem Aufsatz zum Applizieren einer Flüssigkeit auf ein Auge. Die Nachteile dieses Systems sind ähnlich den oben beschriebenen.
Die WO 96/00050 offenbart einen Applikator für Flüssigkeiten auf ein Auge, bei welchem die Sprühvorrichtung innerhalb eines Gehäuses liegt, dessen eine Seite so ausgebildet ist, dass sie ein Auge umfassen kann. Die mit dem Gerät erzeugten Aerosoltröpfchen haben einen Durchmesser von mindestens 20 Mikrometern. Die Sprühdauer dieses Systems beträgt weniger als 1/20 Sekunde (Seite 13), was mit den zuvor geschilderten Nachteilen behaftet ist.
Die EP 0911056 offenbart einen Vernebler zum Aufsetzen auf ein Auge mit einem Aufsatz, der eine Blende bzw. Ablenkplatte aufweist, die so positioniert ist, dass der Sprühstrahl nicht direkt auf die Hornhaut auftrifft. Ein solcher Schutz verschmutzt jedoch zum einen sehr schnell und kann nur schlecht gereinigt werden, zum anderen verhindert er eine exakte und reproduzierbare Dosierung.
Beschreibung der Erfindung
Der vorliegenden Erfindung liegt die Aufgabe zu Grunde, wässrige Lösungen oder ophthalmologisch wirksame Formulierungen durch eine einmalige Applikationsform so auf die Augenoberfläche aufzubringen, dass die lokale Reizung einer Stelle der Augenhornhaut gegenüber den üblichen Auftragungsmethoden für Augentropfen verringert wird.
10
Eine weitere Aufgabe besteht darin, ein Verfahren zu entwickeln, mit dem Augentropfen in für den Benutzer angenehmerer Weise als aus dem Stand der Technik bekannt appliziert werden können.
15. . Eine weitere Aufgabe besteht darin, ein Verfahren zu entwickeln, bei dem die zu applizierende Flüssigkeit gleichmäßig auf das Auge aufgebracht werden. kann.
Ein weitere Aufgabe der Erfindung besteht darin, Überdosierungen zu minimieren.
0 Wiederum eine Aufgabe besteht darin, die Verletzungsgefahr für das Auge beim Auftragen der Augentropfen zu minimieren.
Die vorliegende Erfindung löst dieses Problem, indem Vernebler geschaffen werden, welche eine kleine Menge der zu applizierenden, vergleichsweise hochkonzentrierten 5 Formulierung über eine Düse in eine weiche Sprühwolke mit kleinen Teilchengrößen und langsamer Geschwindigkeit überführen und diese Sprühwolke mit der Augenoberfläche in Kontakt bringt.
Die erfindungsgemäßen Vernebler weisen in der Nähe der Düse, aus der die 0 Sprühwolke austritt, einen Adapter auf, der den Abstand Düse Auge fixiert und ein Wegblasen der Sprühwolke durch Wind verhindert. Ein weiteres Kriterium für diese Vernebler ist, dass der Impuls der aus dem Adapter austretender Teilchen der Nebelwolke nicht so hoch ist, dass die Hornhaut des Auges verletzt werden kann. In anderen Worten, die Kraft, mit der die Aerosolwolke auf das Auge auftrifft, ist nicht so hoch, dass dies als unangenehm empfunden und deswegen das Lid geschlossen wird.
Im Zusammenhang mit dem Begriff „Kraft" ist zu beachten, dass wegen der vielen, nur in äußerst kurzem Abstand hintereinander auftreffenden Tröpfchen es nicht auf die Kraft der Einzeltröpfchen ankommt, sondern bevorzugt auf die Kraft, mit der die Tröpfchenwolke als Ganzes auf das Auge auftrifft.
Detaillierte Beschreibung der Erfindung
Um dies zu gewährleisten sollten die aus der Düse des Verneblers austretenden
Tröpfchen eine bestimmte Masse und Geschwindigkeit nicht überschreiten oder aber der Vernebler und Adapter sind so ausgebildet, dass die Geschwindigkeit der aus der Düse austretenden Tröpfchen auf dem Weg von der Düse zum Auge entsprechend reduziert wird. Wichtig ist auch eine Sprühdauer von wenigstens 0,5 Sekunden, bevorzugt wenigstens 1 Sekunde, weil dadurch einerseits die Kraft der auf das Auge auftreffenden Tröpfchen über einen längeren Zeitraum verteilt und dadurch geringer wird und andererseits ein eventueller Lidschlag während dieser Zeit nur einen verhältnismäßig geringen Teil der Tröpfchenwolke vom Auge fernhält. Der obere Grenzwert der Kraft der auf das Auge auftreffenden Nebeltröpfchenwolke sollte 5 Millinewton, bevorzugt 2,5 Millinewton nicht überschreiten. Bevorzugt beträgt die Kraft im Mittel weniger als 0,5 Millinewton und besonders bevorzugt weniger als 0,05 Millinewton.
Im bevorzugtesten Fall wird bei dem erfindungsgemäßen Verfahren ein Sprühnebel erzeugt, der einem Aerosol von Wassertröpfchen mit einem mittleren Durchmesser von ca. 2 bis 20 Mikrometer entspricht.
Die angegebenen Kraftwerte entsprechen einem Impuls der Teilchen mit einem oberen Grenzwert von weniger als 5 * 10 (Λ-4) Kilogramm * Meter pro Sekunde (Im Rahmen der vorliegenden Erfindungsbeschreibung steht das Zeichen Λ für den mathematischen Ausdruck „hoch", d.h. beispielsweise 10 (Λ-2) steht für 0,01 usw.). Besonders bevorzugt liegt der Impuls im Mittel zwischen 10 (Λ-4) Kilogramm * Meter pro Sekunde und 10 ( O) Kilogramm * Meter pro Sekunde, stärker bevorzugt liegt er bei maximal 5 * 10 (Λ-5) Kilogramm * Meter pro Sekunde, bei 5 * 10 (Λ-7) Kilogramm * Meter pro Sekunde.
Im bevorzugtesten Fall wird bei dem erfindungsgemäßen Verfahren ein weicher Sprühnebel erzeugt, der einem Aerosol von Wassertropfen mit einem mittleren Durchmesser von ca. 1 - 15 Mikrometer entspricht. Die bevorzugte Teilchengröße der Aerosols beträgt 1 bis 10 Mikrometer, stärker bevorzugt 3 bis 8 Mikrometer. Alle Angaben zur Teilchengröße beziehen sich auf die mittlere Teilchengröße in Form des mittleren aerodynamischen Durchmessers.
Unter aerodynamischen Durchmesser wird dabei der kinetische Durchmesser eines Gaspartikels oder wie hier Aerosoltropfens verstanden, der dem Durchmesser einer Kugel von der Dichte 1 g cm"3 entspricht, die bei Einwirkung äußerer mechanischer Kräfte im Kräftegleichgewicht die gleiche Wanderungsgeschwindigkeit gegenüber dem Dispersionsmittel (hier Gas oder Luft) aufweist wie die untersuchten Partikel.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung trifft die Aerosolwolke in einen Abstand von der Düse von 1 bis 5 cm, bevorzugt 1 bis 3 cm, besonders bevorzugt 1,5 bis 2,5 cm auf die Augenoberfläche.
Der erfindungsgemäße Applikator stellt einen Vernebler dar, bei dem um dessen Düse eine Adapter zum Aufsetzen auf ein Auge ausgebildet ist.
Der Adapter stellt einen von einer Wand umgebenen Hohlraum mit zwei Öffnungen dar. Die eine Öffnung umgibt die Düse des Verneblers derart, dass ein daraus austretender Sprühstrahl ausschließlich in den Hohlraum geleitet wird. Bevorzugt wird die Düse mittig von der Öffnung umgeben. Durch die zweite Öffnung, die in der Regel gegenüber der ersten Öffnung liegt, verlässt der Sprühstrahl den Hohlraum, um auf das Auge zu treffen. Die Außenkontur der zweiten Öffnung ist bevorzugt so ausgebildet, dass sie den sichtbaren Teil des menschlichen Auges umschließt, bevorzugt ohne Druck auf die Augenoberfläche auszuüben.
Um dieses Kriterium zu erfüllen ist diese zweite Öffnung bevorzugt von folgender Gestalt, wenn der Adapter mit dem Vernebler verbunden ist:
In Draufsicht haben die Öffnungen des Adapters eine runde bis ovale Form. Die dem Auge zugewandte Öffnung ist dabei so geformt, dass sie das Auge ganz umschließt, d.h. ein Teil der Öffnung ist länger gezogen, als das andere.
Im Querschnitt stellt sich die Öffnung damit als konkave Linie dar, deren eines Ende einen größeren Abstand von der Düse aufweist als das andere Ende.
In seiner einfachsten Ausführungsform ist der Adapter ein trichterförmiges Rohr mit zwei gegenüberliegenden Öffnungen, . wobei die Öffnung auf der sich verjüngenden Seite die Düse des Verneblers umgibt und dadurch durch die Düsenöffnung von dem Adapter ummantelt wird. Die Öffnung der anderen Seite des Adapters ist so groß, dass sie die Außenkonturen eines Auges umschließt.
Der Adapter kann über die erste Öffnung permanent mit dem Vernebler verbunden sein, z.B. in dem der Rand dieser Öffnung auf einen Teil des Verneblers aufgeschweißt ist oder indem der Mantel des Verneblers und der Adapter ein einziges Element darstellen. Der Adapter ist dann integraler Bestandteil des Verneblers und diese erste Öffnung stellt faktisch nur noch einen nicht offenen Teilbereich des Verneblers dar.
Der Adapter kann auch als abnehmbares Element ausgebildet sein. Im diesem Fall sind in der Nähe der Düse beim Vernebler ein oder mehrere Vorsprünge ausgebildet, auf die der Adapter über die erste Öffnung aufgesteckt werden kann. Ein solcher Vorsprung kann z.B. ein um die Düse verlaufender Ring mit einer Höhe von einigen mm bis einigen cm sein (bis zu 5 cm), bevorzugt mit einer Höhe von 1 - 2,5 cm. Die mit dem Vernebler verbundene Seite des Adapters kann so ausgebildet sein, dass sie direkt auf die Düsenhalterung aufgesetzt werden kann oder an einem anderen Element in der Umgebung der Düse befestigt wird.
Das andere Ende des Adapter ist so ausgebildet, dass es so auf das Gesicht eines Menschen aufgesetzt werden kann, dass es den sichtbaren Bereich des im Gesicht liegenden Auges vollständig umschließt und dabei möglichst wenig Gesichtshaut verdeckt. Auf diese Weise wird gewährleistet, dass der größte Teil des Sprühnebels die Augenoberfläche erreicht, ohne dass die Gesichtshaut wesentlich davon befeuchtet wird. Bevorzugt ist die Öffnung dieser Seite des Adapters oval.
An der Austrittsseite des Adapters können optional Öffnungen in der Seitenwand ausgebildet sein, durch die überschüssiger Sprühnebel austreten kann. Diese Öffnungen haben bevorzugt einen Durchmesser von bis zu 1 cm, besonders bevorzugt von bis zu 0,5 cm.
Der Adapter ist ferner dergestalt, dass er weder die Gesichtshaut noch das Auge verletzen kann.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind solche Vernebler bevorzugt, bei denen bereits eine Menge von weniger als 100 Mikroliter, bevorzugt weniger als 50 Mikroliter, ganz bevorzugt weniger als 20 Mikroliter Wirkstofflösung mit bevorzugt einem Hub zu einem Aerosol mit einer durchschnittlichen Teilchengröße von weniger als 20 Mikrometern, bevorzugt weniger als 10 Mikrometern, vernebelt werden können.
Bevorzugt werden als Vernebler solche der Marke Respimat® eingesetzt. Dadurch zeichnet sich die erfindungsgemäße Methode u.a. dadurch aus, dass die Menge der zu applizierenden Formulierung auf wenige Mikroliter begrenzt werden kann.
Eine derartige Vorrichtung zur treibgasfreien Vernebelung einer dosierten Menge eines flüssigen Arzneimittels, wird beispielsweise in der internationalen Patentanmeldung WO 91/14468 "Atomizing Device and Methods" als auch in der WO 97/12687, dort Figuren 6a und 6b und der dazugehörigen Beschreibung, ausführlich beschrieben. In einem solchen Vernebler wird eine Arzneimittellösung mittels hohen Drucks von bis zu 500 bar in ein Aerosol mit einer mittleren Teilchengrößen (mittlerer aerodynamische Durchmesser) von weniger als 20 Mikrometern überführt und versprüht. Auf die genannten Referenzen wird im Rahmen der vorliegenden Erfindungsbeschreibung ausdrücklich in Gänze Bezug genommen.
In solchen Verneblern werden die Lösungsformulierungen in einem Reservoir gelagert. Dabei ist es notwendig, dass die verwendeten Wirkstoffformulierungen eine ausreichende Lagerstabilität aufweisen und gleichzeitig so beschaffen sind, dass sie dem medizinischen Zweck entsprechend möglichst ohne weitere Manipulation, direkt appliziert werden können. Ferner dürfen sie keine Bestandteile aufweisen, die so mit dem Vernebler wechselwirken können, dass der Vernebler oder die pharmazeutische Qualität der Lösung, respektive des erzeugten Aerosols, Schaden nehmen könnte.
Zur Vernebelung der Lösung wird eine spezielle Düse verwendet, wie sie beispielsweise die WO 94/07607 oder die WO 99/16530 beschreiben, auf die beide hiermit ausdrücklich Bezug genommen wird.
Im wesentlichen besteht der bevorzugte Zerstäuber aus einem Gehäuseoberteil, einem Pumpengehäuse, einer Düse, einem Adapter, einem Sperrspannwerk, einem Federgehäuse, einer Feder und einem Vorratsbehälter, wobei die hervorstechenden Merkmale des Verneblers sind:
- ein Pumpengehäuse, das im Gehäuseoberteil befestigt ist und das an seinem einen Ende einen Düsenkörper mit der Düse bzw. Düsenanordnung trägt,
- einen Hohlkolben mit Ventilkörper, - einen Abtriebsflansch, in dem der Hohlkolben befestigt ist, und der sich im
Gehäuseoberteil befindet,
- ein Sperrspannwerk, das sich im Gehäuseoberteil befindet, - ein Federgehäuse mit der darin befindlichen Feder, das am Gehäuseoberteil mittels eines Drehlagers drehbar gelagert ist,
- ein Gehäuseunterteil, das auf das Federgehäuse in axialer Richtung aufgesteckt ist und - einem Adapter in Form einen Hohlraums mit zwei gegenüberliegenden
Öffnungen, wobei die kleinere Öffnung wenigstens die Austrittstelle des Aerosols aus der Düse schlüssig umgibt und die größere Öffnung eine Kontur aufweist, die es ermöglicht diese Öffnung über ein Auge zu stülpen.
Der Hohlkolben mit Ventilkörper entspricht einer in der WO 97/12687 offenbarten Vorrichtungen. Er ragt teilweise in den Zylinder des Pumpengehäuses hinein und ist im Zylinder axial verschiebbar angeordnet. Insbesondere wird auf die Figuren 1-4 - insbesondere Figur 3 - und die dazugehörigen Beschreibungsteile Bezug genommen. Der Hohlkolben mit Ventilkörper übt auf seiner Hochdruckseite zum Zeitpunkt des Auslösens der Feder einen Druck von 5 bis 60 MPa (etwa 50 bis 600 bar), bevorzugt 10 bis 60 MPa (etwa.100 bis 600 bar) auf das Fluid, die abgemessene Wirkstofflösung aus. Dabei werden Volumina von 10 bis 50 Mikroliter bevorzugt, besonders bevorzugt sind Volumina von 5 bis 20 Mikroliter, ganz besonders bevorzugt ist ein Volumen von 15 Mikroliter pro Hub.
Der Ventilkörper ist bevorzugt an dem Ende des Hohlkolbens angebracht, das dem Düsenkörper zugewandt ist.
Die Düse im Düsenkörper ist bevorzugt mikrostrukturiert, d.h. durch Mikrotechnik hergestellt. Mikrostrukturierte Düsenkörper sind beispielsweise in der WO-94/07607 offenbart; auf diese Schrift wird hiermit inhaltlich Bezug genommen, insbesondere auf Figur 1 und deren Beschreibung.
Der Düsenkörper besteht z.B. aus zwei fest miteinander verbundenen Platten aus
Glas und/oder Silizium, von denen wenigstens eine Platte einen oder mehrere mikrostrukturierte Kanäle aufweist, die die Düseneinlaßseite mit der
Düsenauslaßseite verbinden. Auf der Düsenauslaßseite ist mindestens eine runde oder nicht-runde Öffnung von 2 bis 10 Mikrometer Tiefe und 5 bis 15 Mikrometern Breite, wobei die Tiefe bevorzugt bei 4, 5 bis 6,5 Mikrometern und die Breite bei 7 bis 9 Mikrometern beträgt.
Im Fall von mehreren Düsenöffnungen, bevorzugt sind zwei, können die Strahlrichtungen der Düsen im Düsenkörper parallel zueinander verlaufen oder sie sind in Richtung Düsenöffnung gegeneinander geneigt. Bei einem Düsenkörper mit mindestens zwei Düsenöffnungen auf der Auslaßseite können die Strahlrichtungen mit einem Winkel von 20 Grad bis 160 Grad gegeneinander geneigt sein, bevorzugt wird ein Winkel von 60 bis 150 Grad, insbesondere bevorzugt 80 bis 100°. Die Düsenöffnungen sind bevorzugt in einer Entfernung von 10 bis 200 Mikrometern angeordnet, stärker bevorzugt in einer Entfernung von 10 bis 100 Mikrometer, besonders bevorzugt 20 bis 50 Mikrometer. Am stärksten bevorzugt sind 22 bis 28 Mikrometer. Die Strahlen treffen einander dementsprechend unmittelbar vor der Düsenöffnungen.
Die flüssige Arzneimittelzubereitung steht wie bereits erwähnt unter einem Eingangsdruck von bis zu 600 bar, bevorzugt 200 bis 300 bar am Eingang des Düsenkörpers und wird über die Düsenöffnungen in ein inhalierbares Aerosol zerstäubt. Die bevorzugten Teilchengrößen des Aerosols liegen bei bis zu 20 Mikrometern, bevorzugt 3 bis 10 Mikrometern.
Das Sperrspannwerk enthält eine Feder, bevorzugt eine zylindrische schraubenförmige Druckfeder, als Speicher für die mechanische Energie. Die Feder wirkt auf den Abtriebsflansch als Sprungstück, dessen Bewegung durch die Position eines Sperrglieds bestimmt wird. Der Weg des Abtriebsflansches wird durch zwei Anschläge präzise begrenzt. Die Feder wird bevorzugt über ein kraftübersetzendes Getriebe, z.B. ein Schraubschubgetriebe, durch ein äußeres Drehmoment gespannt, das beim Drehen des Gehäuseoberteils gegen das Federgehäuse im Gehäuseunterteil erzeugt wird. In diesem Fall enthalten das Gehäuseoberteil und der Abtriebsflansch ein ein- oder mehrgängiges Keilgetriebe.
Das Sperrglied mit einrückenden Sperrflächen ist ringförmig um den Abtriebsflansch angeordnet. Es besteht z.B. aus einem verschiebbaren Ring aus Kunststoff oder aus Metall. Der Ring ist in einer Ebene senkrecht zur Zerstäuberachse angeordnet. Nach dem Spannen der Feder schieben sich die Sperrflächen des Sperrgliedes in den Weg des Abtriebsflansches und verhindern das Entspannen der Feder. Das Sperrglied wird mittels einer Taste ausgelöst. Die Auslösetaste ist mit dem Sperrglied verbunden oder gekoppelt. Zum Auslösen des Sperrspannwerkes wird die Auslösetaste parallel zur Ringebene, und zwar bevorzugt in den Zerstäuber hinein, verschoben; dabei wird der Ring in der Ringebene verschoben. Konstruktive Details des Sperrspannwerkes sind in der WO 97/20590 beschrieben.
Das Gehäuseunterteil wird in axialer Richtung über das Federgehäuse geschoben und verdeckt die Lagerung, den Antrieb der Spindel und den Vorratsbehälter für das Fluid.
Beim Betätigen des Zerstäubers wird das Gehäuseoberteil gegen das Gehäuseunterteil gedreht, wobei das Gehäuseunterteil das Federgehäuse mitnimmt. Dabei wird die Feder über das Schraubschubgetriebe zusammengedrückt und gespannt, und das Sperrwerk rastet selbsttätig ein. Der Drehwinkel, ist bevorzugt ein ganz zahliger Bruchteil von 360 Grad, z.B. 180 Grad. Gleichzeitig mit dem Spannen der Feder wird das Abtriebsteil im Gehäuseoberteil um einen vorgegebenen Weg verschoben, der Hohlkolben wird innerhalb des Zylinders im Pumpengehäuse zurückgezogen, wodurch eine Teilmenge des Fluids aus dem Vorratsbehälter in den Hochdruckraum vor der Düse eingesaugt wird.
In den Zerstäuber können gegebenenfalls nacheinander mehrere das zu zerstäubende Fluid enthaltende austauschbare Vorratsbehälter eingeschoben und benutzt werden. Der Vorratsbehälter enthält die erfindungsgemäße wässerige Aerosolzubereitung.
Der Zerstäubungsvorgang wird durch leichtes Eindrücken der Auslösetaste eingeleitet. Dabei gibt das Sperrwerk den Weg für das Abtriebsteil frei. Die gespannte Feder schiebt den Kolben in den Zylinder des Pumpengehäuses hinein. Das Fluid tritt aus der Düse des Zerstäubers in zerstäubter Form aus. Gegebenenfalls kann ein Teil der Elemente des Verneblers, die mit der zu applizierenden Flüssigkeit auf ihrem Weg vom Vorratsbehälter zur Düse in Kontakt kommen, aus oligodynamisch aktiven Bestandteilen gefertigt werden oder mit keimtötenden Materialien beschichtet sein. Alternativ dazu oder in Ergänzung kann in diesen Weg ein keimabweisender Filter ausgebildet sein. Solche Ausführungsformen haben den Vorteil, dass keine Keime von Außen in das Vorrastgefäß eindringen können und dadurch auf den Zusatz von Konservierungsmitteln verzichtet werden kann. Dies ist insbesondere für Langzeitanwendungen vorteilhaft, wie eingangs geschildert.
Weitere konstruktive Details sind in den PCT-Anmeldungen WO 97/12683 und WO 97/20590 offenbart, auf die hiermit inhaltlich Bezug genommen wird.
Die Bauteile des Zerstäubers (Verneblers) sind aus einem der Funktion entsprechend geeignetem Material. Das Gehäuse des Zerstäubers und - so weit es die Funktion erlaubt - auch andere Teile sind bevorzugt aus Kunststoff, z.B. im Spritzgießverfahren, hergestellt. Für medizinische Zwecke werden physiologisch unbedenkliche Materialien verwendet.
Beschreibung der Figuren
In Figur 1 ist schematisch ein Adapter (1) dargestellt, dessen unterer Bereich (2) auf einen oder mehrere kreisförmig bis elliptisch angeordnete Vorsprünge in der Umgebung der Düse aufgesetzt wird oder mit der diesem (diesen) fest verbunden ist. Das andere Ende des Adapters (3) ist derart ausgebildet, dass es wie ein Negativ auf die Augenhöhle aufgesetzt werden kann.
Wie bereits angedeutet, kann der Adapter dergestalt sein, dass in ihm der Impuls der Teilchen des Sprühnebels reduziert wird, insbesondere indem die Geschwindigkeit der Teilchen reduziert wird.
Im einfachsten Fall wird dies erreicht, indem der Abstand zwischen den beiden Öffnungen des Adapters vergrößert wird. In den Figuren 2 und 3 ist der Vernebler beschrieben, mit dem die wäßrigen ophthalmologischen Aerosolzubereitungen vorteilhaft am Auge appliziert werden können.
Figur 2 zeigt einen Längsschnitt durch den Zerstäuber bei gespannter Feder, Figur 3 zeigt einen Längsschnitt durch den Zerstäuber bei entspannter Feder.
Das Gehäuseoberteil (9) enthält das Pumpengehäuse (10), an dessen Ende der Halter (11 ) für die Zerstäuberdüse angebracht ist. In dem Halter befindet sich der Düsenkörper (12) und ein Filter (13). Der im Abtriebsflansch (14) des Sperrspannwerkes befestigte Hohlkolben (15) ragt teilweise in den Zylinder des Pumpengehäuses hinein. An seinem Ende trägt der Hohlkolben den Ventilkörper (16). Der Hohlkolben ist mittels der Dichtung (17) abgedichtet. Innerhalb des Gehäuseoberteils befindet sich der Anschlag (18), an dem der Abtriebsflansch bei entspannter Feder anliegt. Am Abtriebsflansch befindet sich der Anschlag (19), an dem der Abtriebsflansch bei gespannter Feder anliegt. Nach dem Spannen der Feder schiebt sich das Sperrglied (20) zwischen den Anschlag (19) und eine Abstützung (21 ) im Gehäuseoberteil. Die Auslösetaste (22) steht mit dem Sperrglied in Verbindung. Das Gehäuseoberteil endet in der Austrittsöffnung (23), auf die der Adapter (1) mit seiner kleinen Öffnung (2) aufgesteckt ist. In der Nähe der bei Gebrauch dem Auge zugewandten Öffnung (3) sind Luftaustrittsöffnungen (24) ausgebildet. Die offene Seite des Adapters kann mit einer Kappe verschlossen werden, die wahlweise die Öffnungen (3) und (24) vollständig von Außen oder Innen umgibt (nicht dargestellt).
Das Federgehäuse (25) mit Druckfeder (26) ist mittels der Schnappnasen (27) und Drehlager am Gehäuseoberteil drehbar gelagert. Über das Federgehäuse ist das Gehäuseunterteil (28) geschoben. Innerhalb des Federgehäuses befindet sich der austauschbare Vorratsbehälter (29) für das zu zerstäubende Fluid (30). Der
Vorratsbehälter ist mit dem Stopfen (31) verschlossen, durch den der Hohlkolben in den Vorratsbehälter hineinragt und mit seinem Ende in das Fluid (Vorrat an Wirkstofflösung) eintaucht. In der Mantelfläche des Federgehäuses ist die Spindel (32) für das mechanische Zählwerk angebracht. An dem Ende der Spindel, das dem Gehäuseoberteil zugewandt ist, befindet das Antriebsritzel (33). Auf der Spindel sitzt der Reiter (34).
Der oben beschriebene Vernebler ist geeignet, die ophthalmologischen Aerosolzubereitungen zu einem für die Applikation am Auge geeignetem Aerosol zu vernebeln.
Als Formulierung, die durch die erfindungsgemäßen Vernebler appliziert werden können, eignen sich alle bekannten opthalmologisch wirksamen Formulierungen. Derartige Formulierungen können sich vom Stand der Technik auch dahingehend unterscheiden, dass die Wirkstoffe gegebenenfalls höher konzentriert vorliegen. Wie eingangs geschildert, kann durch das erfindungsgemäße Verfahren die Menge der zu applizierenden Formulierung von ca. 50 Mikroliter im Fall der aus dem Stand der Technik bekannten Geräte auf ca. 10 - 20 Mikroliter und weniger gesenkt werden. Das bedeutet, dass die Wirkstoffformulierungen durch das erfindungsgemäße Verfahren um das ca. fünffache höher konzentriert sein können.
Im einfachsten Fall handelt es sich bei der Formulierung lediglich um Wasser (Wasser für Injektionszwecke), bzw. isotonisches Wasser oder andere das Auge befeuchtende Mittel. D.h. ein pharmakologisch aktiver Wirkstoff liegt nicht vor.
Als Co-Solventien kommen unter anderem Ethanol, Polyethylenglykole, Polypropylenglykole, Ethylenglykole, Propylenglykole in Betracht.
Als Wirkstoffe kommen z.B. Wirkstoffe aus der Gruppe der Antibiotika und Antiinfektiva, Anticholinergika, Antiglaukomatosa, Antimykotika, Antiseptika, Anästhetika, Augentonika, Corticoide und Steroide, Filmbildner, Gefäßaktive Substanzen, Homöopathika, Mydriatika, NSAID (Antiphlogistika), Prostaglandine, Tränenersatzmittel, Vitamine und/oder Virusstatika in Frage. Den Formulierungen können ferner alle pharmakologisch und ophthalmologisch verträglichen pharmazeutische Hilfsstoffe zugesetzt werden. Darunter fallen u.a. Arufil, Benzalkoniumchlorid, Borsäure, Calciumchlorid, Carbomer, Chlorhexidindigluconat, Citronensäure, EDTA, Editinsäuresalze; Glucose, Glutathiondisulfid, Hydroxyethylcellulose, Hypromellose, Kaliumchlorid, Magnesiumchlorid, Magnesiumsulfat, Magrocol, Mannitol, Natriumacetat, Natriumchlorid, Natriumdihydrogenphosphat, Natriumhydrogencarbonat, Natriumhydroxid, Natriummonohydrogenphosphat, Natriumtetraborat, Natriumthiosulfat, Phenylmercuriborat, Polyethylenoxid, Polyoxyethylen- Polyoxypropylen-Blockpolymer, Polysorbat, Polyvinylalkohol, Povidon, Salzsäure, Sorbitol, Thiomersal, Tyloxapol.
Im Fall von konservierungsmittelhaltigen Formulierungen wird Benzalkoniumchlorid gegenüber EDTA und seinen Salzen bevorzugt.
Die Vorteile des erfindungsgemäßen Verfahrens liegen unter anderem darin, dass
- die Gefahr einer Reizung oder Verletzung der Augenhornhaut oder des Augenbindegewebes bei auf diese Art und Weise dem Auge applizierte Formulierungen verringert wird;
- ophthalmologische Formulierungen gleichmäßig auf der Augenoberfläche aufgetragen werden und so die Aufnahme durch die Hornhaut oder das Bindegewebe des Auges verbessern;
- die ophthalmologische Formulierungen höher konzentriert werden können als herkömmliche Augentropfen, so dass die Augenhornhaut bzw. das - bindegewebe mit weniger Fremdmaterie konfrontiert wird, die als unangenehm empfunden wird;
- die Dosierung reproduzierbar sehr genau durchgeführt werden kann;
- die ausgebrachte Menge vergleichsweise gering ist; - eine Überdosierung vermieden wird;
- durch die geringe Applikationsmenge systemische Nebenwirkungen reduziert werden; - es zur Auslösung des Sprühstrahls keiner Pumpbewegung in Richtung Auge bedarf oder die Vorratsflasche mit manuellem Kraftaufwand gedrückt werden muss, d.h. es besteht keine Gefahr, dass der Applikator versehentlich in das Auge hinein gedrückt wird; - es kein zusätzlicher Kraftaufwand zum Auslösen des Hubs notwendig ist, da der Vorgang des Spannens des Geräts und die Applikation zeitlich und funktioneil voneinander getrennt sind;
- jeder Sprühstoß bewusst durchgeführt wird, so dass der Patient weiß, wie viele Hübe er ausgeführt hat; - die Aerosolteilchen einen niedrigen Impuls haben und mit wenig Kraft auf die Augenoberfläche treffen;
- die Sprühdauer lange anhält und damit der Verlust an aufzubringender Menge durch Lidschlag gering ist;
- eine Reklination des Kopfes zum Applizieren nicht notwendig ist; - ggf. auf Konservierungsstoffe verzichtet werden kann.
Beispiel
Das ausgebrachte Volumen eines Sprühstoßes mit dem zuvor beschriebenen Vernebler der Marke Respimat® beträgt z.B. 12 Mikroliter und die Masse somit 0,000012 kg. In 2 cm Entfernung von der Düse beträgt die Geschwindigkeit der Tröpfchenwolke als Ganzes 3,3 m/s und der Impuls ungefähr 0,0004 kg * m/s. Bei einer Sprühdauer von 1,2 s ergibt sich damit eine Kraft K von 0,033 Millinewton entsprechend dem Gewicht von etwa 3,3 mg.
Im Vergleich hierzu würde eine Vernebler, der eine Masse 0,0001 kg oder 0,1 ml ausbringt und eine mittlere Sprühdauer von 0,12 Sekunden aufweist, eine Teilchenwolke mit einer Kraft von 7,5 Millinewton entsprechend dem Gewicht von etwa 750 mg generieren. Dabei ist vorausgesetzt, dass der Düsendurchmesser 0,344 mm beträgt und die erzeugten Tröpfchen eine Grosse von 100 Mikrometeren aufweisen. So ergibt sich eine Geschwindigkeit der Teilchenwolke von ca. 9 m/s. Die großen Tröpfchen werden bis zum Auftreffen auf das Auge kaum abgebremst.

Claims

Patentansprüche
1. Treibgasfreier Vernebler für die Applikation von Flüssigkeiten auf die Augenhornhaut oder das Augenbindegewebe eines Menschen oder Tieres, enthaltend: ein Gehäuseoberteil, ein Sperrspannwerk, ein Federgehäuse, eine Feder, ein Pumpengehäuse, das im Gehäuseoberteil befestigt ist und das an seinem einen Ende einen Düsenkörper mit der Düse bzw. Düsenanordnung trägt, einen Hohlkolben mit Ventilkörper, einen Abtriebsflansch, in dem der Hohlkolben befestigt ist, und der sich im Gehäuseoberteil befindet, ein Sperrspannwerk, das sich im Gehäuseoberteil befindet, ein Federgehäuse mit der darin befindlichen Feder, das am Gehäuseoberteil mittels eines Drehlagers drehbar gelagert ist und ein Gehäuseunterteil, das auf das Federgehäuse in axialer Richtung aufgesteckt ist, ein Vorratsgefäß für die zu applizierende Flüssigkeit, einen Adapter in Form eines durch eine Wand ummantelten Hohlraums mit zwei Öffnungen, wobei die eine Öffnung die Düse derart umgibt, dass ein daraus austretender Sprühstrahl ausschließlich in den Hohlraum geleitet wird und - die zweite Öffnung, welche der ersten gegenüberliegt, eine
Außenkontur aufweist, welche derart ist, dass die Öffnung den sichtbaren Teil des Auges eines Menschen oder Tieres umschließt, ohne das Auge direkt zu berühren.
2. Vernebler nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass eine Sprühwolke erzeugt wird, die im Mittel mit einer Kraft von weniger als 5 Millinewton, bevorzugt weniger als 2,5 Millinewton, besonders bevorzugt von weniger als 0,5 Millinewton und am stärksten bevorzugt von weniger als 0,05 Millinewton auf die Augenoberfläche auftrifft.
3. Vernebler nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass sich die Außenkontur der zweiten Öffnung des Adapters in Draufsicht oval und im
Querschnitt als konkav gekrümmte Linie mit einem länger und einem kürzer gezogenen Ende darstellt.
4. Vernebler nach Anspruch 1 , 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, dass der Adapter als integraler Bestandteil untrennbar mit dem Vernebler verbunden ist.
5. Vernebler nach Anspruch 1 , 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, dass der Adapter auf einen Vorsprung in der Nähe der Düse aufgesteckt ist.
6. Vernebler, nach einem der vorangegangen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die mittlere Teilchengrößen in der erzeugten Sprühwolke zwischen 1 und weniger als 20 Mikrometern liegt.
7. Vernebler, nach einem der vorangegangen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die mittlere Geschwindigkeit der Teilchen in der erzeugten Sprühwolke in einem Abstand von der Düse von 1 bis 5 cm, bevorzugt 1 bis 3 cm bis zu 50 Metern pro Sekunde, bevorzugt bis zu 30 Metern pro Sekunde, besonders bevorzugt bis zu 15 und ganz besonders bevorzugt bis zu 5 Metern pro Sekunde beträgt.
8. Vernebler nach einem der vorangegangen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass in der Seitenwand des Adapters Öffnungen ausgebildet sind.
9. Adapter für einen Vernebler zur Applikation von Flüssigkeit auf die Augenhornhaut oder das Augenbindegewebe des Menschen nach einem der
Ansprüche 1 bis 8.
0. Verwendung eines Verneblers nach einem der vorangegangenen Ansprüche zur Applikation von Flüssigkeiten auf die Augenhornhaut oder das Augenbindegewebe des Menschen.
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