NO318241B1 - Vannbasert, farmasoytisk preparat pa basis av dexamethason, prednisolon eller triamcinolon.acetonid, anvendelse og fremgangsmate for fremstilling derav samt medisinsk produkt - Google Patents

Description

Foreliggende oppfinnelse angår et vannbasert, farmasøytisk preparat, fortrinnsvis på basis av triamcinolon.acetonid.

Oppfinnelsen angår også en fremgangsmåte for fremstilling av et vandig, farmasøytisk preparat omfattende et anti-inflammatorisk steroid valgt fra gruppen dexamethasone, prednisolone og triamcinolon.acetonid.

I et ytterligere aspekt angår oppfinnelsen et medisinsk produkt inneholdende et anti-inflammatorisk steroid som nevnt ovenfor.

Til slutt angår oppfinnelsen anvendelse av et preparat som nevnt ovenfor for fremstilling av medikamenter.

Mer spesielt angår oppfinnelsen et vandig preparat, fortrinnsvis basert på triamcino-lon.acetonid, som er effektivt med henblikk på å behandle en unormal kroppstilstand på grunn av at det er til stede på overflaten av slimhinnen som forer nesehulene, og særlig et preparat som er egnet for spraying inn i nesehulen hos et individ.

Oppfinnelsens område beskrives i utgangspunktet i forbindelse med behandling av spesielle former av rhinitt, det vil si en unormal kroppstilstand som involverer betennelse i de mucøse membraner i nesen. Det skal være klart at oppfinnelsen har bredere anvende-lighet slik det skal antydes nedenfor.

Rundt regnet 40 millioner US-borgere lider av sesongbetinget og perennial allergisk rhinitt. Mange flere millioner individer lider av denne tilstand på verdensbasis. Symp-tomer på sesongbetinget og perennial allergisk rhinitt inkluderer nesekløe, tett nese, rennende nese, nysing og rennende øyne. Sesongbetinget allergisk rhinitt er generelt kjent som "høyfeber" (høysnue). Dette forårsakes av allergener som er til stede i luften på spesielle tidsrom i løpet av året. Trepollen om våren er eksempler på slike allergener. Perennial allergisk rhinitt forårsakes av allergener som er til stede i omgivelsene og rundt. Eksempler på slike allergener er støvmidd, mugg, meldugg og flass fra kjæledyr.

Det er kjent å behandle slike former av rhinitt med medikamenter som for eksempel steroide, antiinflammatoriske midler. Triamcinolon.acetonid er et eksempel på et utstrakt anvendt steroid-antiinflammatorisk middel. Et slikt middel benyttes generelt ved spraying inn i nesegangene hos pasienter der det avsettes på overflaten av slimhinnen som forer nesehulen. I denne posisjon utøver medikamentet sin farmakologiske virkning da det er i kontakt med kroppsvev og interagerer med steroide reseptorer.

For maksimal effektivitet må et farmasøytisk preparat inneholdende den ovenfor nevnte type medikamenter ha en kombinasjon av ønskede egenskaper. For eksempel må arten av det farmasøytiske preparat som inneholder medikamentet være slik at medikamentet avgis lett til alle deler av nesehulen (målvevet) der det utøver sin farmakologiske virkning. I tillegg må medikamentet holde seg i kontakt med målvevet i relativt lengre tidsrom. Jo lengre medikamentet forblir i kontakt med målvevet, jo større er muligheten for at medikamentet utøver sin funksjon. For å forbli i kontakt med målvevet, må medikamentet være i stand til å motstå de krefter i nesehulen som søker å fjerne partiklene fra nesen. Slike krefter som kalles "mucosillær rengjøring" er erkjent å være ekstremt effektive med henblikk på å fjerne partikler fra nesehulen meget hurtig, for eksempel i løpet av 10-30 minutter fra det tidspunkt partiklene kommer inn i nesen.

Andre ønskede karakteristika for det farmasøytiske preparat er at det ikke inneholder bestanddeler som forårsaker ubehag for brukeren, at det har tilfredsstillende stabilitet og hylletidsegenskaper og at det ikke inkluderer bestanddeler som ansees skadelige for omgivelsene, for eksempel ozondepletorer.

Foreliggende oppfinnelse angår et farmasøytisk preparat på basis av dexamethasone, prednisolone eller triamcinolon.acetonid, som har en kombinasjon av egenskaper som gjør det spesielt effektivt og egnet for å lindre unormale kroppstilstander som kan behandles å avsette preparatet på overflaten av mucosa som forer nesehulen og -gangene.

De følgende patenter beskriver farmasøytiske preparater som inneholder forskjellige typer medikamenter, inkludert medikamenter som behandler en unormal kroppstilstand på grunn av at medikamentet er til stede de mucosale overflater i nesehulen, nemlig US 3 780 176; 3 809 294; 3 897 779; 4 405 598; 4 250 163; 4 294 829; 4 304 765; 4 407 792; 4 432 964; 4 443 440; 4 478 818; og 5 439 670.

I motsetning til de preparater som er beskrevet i disse patenter, er de farmasøytiske preparater ifølge oppfinnelsen vannbaserte.

Ifølge oppfinnelsen tilveiebringes det, som nevnt innledningsvis, et vandig, farmasøy-tisk preparat som kan sprayes inn i nesehulen hos et individ, og dette preparat karakteriseres ved at det omfatter: (A) en farmasøytisk effektiv mengde faste partikler av et anti-inflammatorisk steroid valgt fra gruppen dexamethoson, prednisolon og triamcinolon.acetonid som er effektive ved behandling av en unormal kroppstilstand ved kontakt med de mukosale overflater av nesehulen; og (B) et suspensjonsmiddel i en mengde effektiv til å opprettholde partiklene dispergert enhetlig i preparatet og å gi preparatet de følgende tiksotrope egenskaper: (i) viskositeten i preparatet i ikke-skjærpåvirket form er relativt høy slik at preparatet foreligger i gellignende form med suspenderte partikler; (ii) og der preparatet underkastes skjærpåvirkning (rysting) for sprayingsforberedelse, viskositeten i preparatet blir relativt lav og slik at preparatet i fonn av en tåke strømmer lett inn i nesepassa-sjen for avsetning på de mukosale overflater i nesehulen; og der (iii) viskositeten i avsatt form på de mukosale overflater er relativt høy og slik at preparatet motstår fjerning fra de mukosale overflater ved inherente mukosiliære krefter som er til stede i nesehulen.

Videre er preparatet i en foretrukken utførelsesform luktfritt og omfatter i tillegg en kvatemaer ammoniumforbindelse, fortrinnsvis benzalkoniumklorid, og et gelateringsmiddel, fortrinnsvis dinatriumetylendiamintetraacetat (EDTA).

Ved spraying av preparatet inn i nesehulen hos et individ benyttes fortrinnsvis en prekompresjonspumpe.

Som nevnt innledningsvis angår oppfinnelsen også en fremgangsmåte for fremstilling av et vandig, farmasøytisk preparat som angitt ovenfor omfattende et anti-inflammatorisk steroid valgt fra gruppen dexamethasone, prednisolone og triamcinolon.acetonid i form av faste partikler, et dispergeirngsmiddel for fukting av partiklene og et suspensjonsmiddel for å holde partiklene i det vesentlige enhetlig dispergert i preparatet og for å gi preparatet tiksotrope egenskaper, og denne fremgangsmåte karakteriseres ved at den omfatter: (A) å tildanne en vandig oppløsning av dispergeirngsmidlet og å kombinere oppløsning-en med de faste partikler for å danne en suspensjon av partiklene; (B) tilsetning av suspensjonsmidlet til en vandig, sur oppløsning for å danne en tiksotrop suspensjon; og (C) å kombinere hver av suspensjonene ved å innføre en av suspensjonene inn i bunnen av den andre suspensjon.

I en foretrukken utførelsesform blir suspensjonen av faste partikler av medikamentet innført i bunnen av den tiksotrope suspensjon.

Som nevnt innledningsvis angår oppfinnelsen også et medisinsk produkt som karakteriseres ved at det omfatter: (A) et preparat som beskrevet ovenfor;

(B) en beholder som inneholder preparatet; og

(C) en prekompresjonspumpe som er assosiert med beholderen og som er i stand til å

spraye en full dose av preparatet inn i individets nesebor.

Til slutt angår oppfinnelsen anvendelsen av et preparat som beskrevet ovenfor for fremstilling av et spraymedikament for nasaladministrering for lindring av allergiske rinittsymptomer.

Foreliggende oppfinnelse gir tallrike og betydelige fordeler ved behandling av en tilstand som involverer applikering av et medikament på overflaten av mucosa som forer nesehulene. Slik det vil fremgå av et studium av eksempeldelen av foreliggende beskrivelse, tilveiebringer oppfinnelsen muligheten for å avlevere et medikament på enkel måte til de mange deler av nesehulen der det kan utføre sin farmakologisk funksjon. I henhold til oppfinnelsen forblir medikamentet i kontakt med målvevet i relativt lange tidsrom, for eksempel minst en time og sogar i 2 timer eller mer. Videre kan preparatene ifølge oppfinnelsen formuleres på en måte slik at bestanddelene som forårsaker kom-fortmangel, er fraværende, preparatet har tilfredsstillende stabilitet og hylletid, for eksempel til 1 til 2 år, og inneholder heller ikke bestanddeler som anses å være skadelige for omgivelsene.

Oppfinnelsen skal forklares nærmere under henvisning til de vedlagte figurer, der: Figur 1 er et tverrsnitt av en prekompresjonspumpe som vises i hvileposisjon og som

kan benyttes for å applikere preparatet ifølge oppfinnelsen til nesehulene; og

Figur 2 er et tverrsnitt av pumpen i figur 1, vist i aktivert posisjon.

Det vannbaserte preparatet ifølge oppfinnelsen omfatter et medikament som beskrevet nedenfor i form av faste partikler og andre farmasøytisk akseptable bestanddeler, det vil si stoffer som er kompatible med medikamentet, som ikke er toksiske for legemet under bruksbetingelsene og som unngår eller minimaliserer vevirritasjon. Slik det vil fremgå av beskrivelsen som følger er det intet behov for å bruke et drivmiddel i det vannbaserte preparatet ifølge oppfinnelsen slik tilfellet er ved aerosolprodukter.

Vann er til stede i preparatet i en overveiende mengde. Karakteristisk vil det utgjøre ca.

85 vekt-% av preparatet og typisk minst rundt 90% av preparatet.

Medikamentet for bruk ved gjennomføring av oppfinnelsen er i stand til å behandle en unormal kroppstilstand på grunn av at det er til stede på de mucosale overflater av nesehulene. Medikamentet gir en lindring av nasalsymptomer forårsaket av inflammasjon i den øvre respiratoriske kanal og allergisk rhinitt.

Et medikament som triamcinolon.acetonid er i det vesentlige vannuoppløselig og hydro-fobt. For bruk ifølge oppfinnelsen er medikamentet til stede i preparatet i form av faste partikler som er dispergert i den vandige fase av preparatet. Partikkelstørrelsen er slik at medikamentet enhetlig kan dispergeres i preparatet. For dette formål bør partikkelstør-relsen ikke være større enn rundt 50 mikron. Fortrinnsvis har partiklene en midlere stør-relse rundt 1 til 20 mikron.

Medikamentet er til stede i preparatet i en farmasøytisk effektiv konsentrasjon. En slik konsentrasjon vil variere avhengig av det spesielle medikament eller blandingen av medikamenter som benyttes, tilstanden som behandles og arten av individet som behandles. Som retningslinjer er det anbefalt at virkestoffet utgjør 0,001 til 2 vekt-% av preparatet, fortrinnsvis 0,01 til 0,2 vekt-% av preparatet.

Preparatet ifølge oppfinnelsen inneholder også et farmasøytisk akseptabelt drøyemiddel som er effektivt med henblikk på å tildanne en tiksotrop suspensjon av de faste partikler av medikamentet som gjør preparatet. Drøyemidlet er til stede i en mengde som holder partiklene suspendert i preparatet under ikke-bruk og under spraying av preparatet inn i nesehulen, og også når preparatet er avsatt på de mucosale overflater av nesehulene. Den tiksotrope art av preparatet i ro (ikke påvirket av skjærkrefter) kan beskrives som en gel, hvori partiklene er dispergert eller suspendert i det vesentlige enhetlig. Viskositeten i preparatet i ro er relativt høy, for eksempel rundt 400 til 1000 cP. Når preparatet underkastes skjærpåvirkning, for eksempel ved å underkastes krefter slik de oppstår ved agitering før spraying, synker viskositeten i preparatet (for eksempel til rundt 50 til 200 cP) og det strømmer lett gjennom sprayinnretningen og trer ut av denne i form av en fin røk som infiltrerer og avsetter seg på de mucosale overflater av i det minste de følgende deler av nesen: de fremre områder av nesen (frontal nasalkavitetene); frontal sinus; de maksillære sinuser; og turbinatene som ligger over conchaene i nesehulen. Således er det tiksotrope preparatet slik at det omfatter en frittstrømmende væske og, i sprayet form, et fint støv som finner sin vei og avsetning på de ønskede mucosa. I avsatt og relativt ikke-påvirket form økes preparatets viskositet og antar igjen gellignende form som inkluderer partikler av medikamentet suspendert deri og som motstår en utrensing fra nesehulen på grunn av de inherent mucosillære krefter som er til stede i nesehulen. Tes-ter har vist at mengder av avsatt preparat forblir på de mucosale overflater i relativt lang tid, for eksempel minst en time og opptil 2 eller flere timer.

For hensiktsmessighetens skyld kalles viskositeten i preparatet i ro som "setningsviskositeten" og viskositeten for preparatet som rystes "skjærviskositet". Som nevnt ovenfor må setningsviskositeten for preparatet være tilstrekkelig høy til å holde og bibeholde medikamentpartiklene i det vesentlige enhetlig dispergert i preparatet og i utstrakt tid å holde preparatet på de mucosale overflater der de er avsatt i nesehulene, det vil si at preparatet motstår en bortvasking på grunn av de mucosillære krefter som er til stede i nesehulene. Skjærviskositeten for preparatet er tilstrekkelig lav til å tillate at preparatet flyter fritt gjennom pumpemunninger og brytes opp i fin tåke.

Egnede verdier for setningsviskositeten og for skjærviskositeten for preparatene kan bestemmes for et spesielt preparat tatt i betraktning også de spesielle midler som benyttes for å applikere preparatet til nesehulene. Som eksempel anbefales en setnings-viskositet på rundt 400 til 800 cP for et preparat inneholdende triamcinolon.acetonid. En anbefalt skjærviskositet for et slikt preparat er rundt 50 til 200 cP. Viskositeten måles ved bruk av et Brookfield Synchro-Letric-viskosimeter (modell LVT). Viskositeten måles ved 20°C. Setningsviskositeten måles efter blanding ved 300 omdr./min. i 30 sekunder. Skjærviskositeten måles ved blanding ved 30 omdr./min. i 30 sekunder efter blanding på en "Burrell wrist-action shaker" ved full hastighet i 5 minutter.

Et hvilket som helst farmasøytisk akseptabelt materiale som er i stand til å holde de faste medikamentpartikler i det vesentlige enhetlig dispergert i preparatet og å gi preparatet de ønskede tiksotrope egenskaper, kan benyttes. Slike materialer kalles "suspensjonsmidler". Eksempler på suspensjonsmidler inkluderer karboksymetylcellulose, veegum-mi, tragakant, bentonitt, metylcellulose og polyetylenglycoler. Et foretrukket suspensjonsmiddel er en blanding av mikrokrystallinsk cellulose og karboksymetylcellulose, idet den førstnevnte er til stede fortrinnsvis i en overveiende mengde og aller helst i en mengde 85 til 95 vekt-%, mens den sistnevnte bestanddel da utgjør rundt 5 til 15 vekt-% av blandingen.

Mengden av suspensjonsmiddel i preparatet vil variere avhengig av medikamentet og mengden av virkestoff som benyttes, det spesielle suspensjonsmiddel som benyttes, arten og mengden av de andre bestanddeler i preparatet og de spesielle viskositetsverdier man ønsker. Generelt antas det at de hyppigst benyttede preparater vil omfatte rundt 1 til 5 vekt-% av suspensjonsmidlene.

Det farmasøytiske preparat ifølge oppfinnelsen kan inneholde andre additiver som gir preparatet ønskede egenskaper.

Et hvilket som helst dispergeirngsmiddel som er effektivt med henblikk på fuktig av partiklene, og som er farmasøytisk akseptabelt, kan benyttes. Eksempler på disperge-ringsmidler som kan benyttes er fettalkoholer, estere og etere inkludert for eksempel de som markedsføres under betegnelsene Pluronic, Tergitol, Span og Tween. Det er foretrukket å benytte en hydrofil, ikke-ioniske surfaktant. Utmerkede resultater er oppnådd ved bruk av polyoksyetylensorbitanmonooleat som er tilgjengelig under varemerket Polysorbate 80.

Det er kjent at medikamenter av den type som benyttes i preparatene ifølge oppfinnelsen har en tendens til nedbrytning i nærvær av vann på grunn av oksydasjon. Dette kan for-hindres eller sinkes ved hjelp av en antioksydant. Eksempler på farmasøytisk akseptable antioksydanter som kan benyttes i preparatene omfatter askorbinsyre, natriumaskorbat, natriumbisulfitt, natriumtiosulfat, 8-hydroksykinolin og N-acetylcysterin. Det er å anbefale at preparatet generelt omfatter 0,001 til 0,01 vekt-% antioksydant.

For stabilitetsformål bør preparatet også beskyttes mot mikrobiell kontaminering og vekst. Eksempler på farmasøytisk akseptable, antimikrobielle midler som kan benyttes i preparatene er kvaternære ammoniumforbindelser som benzalkoniumklorid, benz-etoniumklorid, cetrimid og cetylpyridiniumklorid; kvikksølvholdige midler som for eksempel fenylkvikksølvnitrat, fenylkvikksølvacetat og timerosal; alkoholiske midler som klorbutanol, fenyletylalkohol og benzylalkohol; antibakterielle estere som for eksempel estere av parahydroksybenzosyre; og andre antimikrobielle midler som klorheksidin, klorkresol og polymyksin. Det er å anbefale at preparatet generelt omfatter 0,001 til 1 vekt-% av det antimikrobielle middel.

Som nevnt omfatter et trekk ved oppfinnelsen et preparat som er luktfritt og som inneholder en blanding av stabiliseirngsmidler som virker som antioksydant og som antimik-robielt middel. Blandingen omfatter en kvatemær ammoniumforbindelse som har anti-mikrobielle egenskaper og et materiale som generelt erkjennes som gelateringsmiddel. Bruken i preparatet av denne kombinasjon av materialer med medikamentet, for eksempel triamcinolon.acetonid, resulterer i en meget stabil blanding som er resistent overfor oksydativ nedbrytning og vekst av bakterier og lignende. I foretrukken form omfatter blandingen benzalkoniumklorid og dinatriumetylendiamintetraacetat.

Det luktfrie preparat vil generelt omfatte 0,004 til 0,02 vekt-% av den kvatemære ammoniumforbindelse og 0,01 til 0,5 vekt-% av gelateringsmidlet. På grunn av bruken av den ovenfor nevnte blanding av forbindelser, er det ikke nødvendig i preparatet å inklu-dere noe materiale som ansees som antioksydant.

Preparatet ifølge oppfinnelsen omfatter fortrinnsvis et iso-osmotisk middel som forhindrer irritasjon av nasalmucosa på grunn av preparatet. Dekstrose i vannfri form er et foretrukket iso-osmotisk middel. Eksempler på andre farmasøytisk akseptable iso-osmotiske midler som kan benyttes er natriumklorid, dekstrose og kalsiumklorid. Det anbefales at preparatet omfatter opp til rundt 5 vekt-% iso-osmotisk middel.

Karakteristisk vil pH-verdien for preparatet ligge innen området 4,5 til 7,5. Den foretrukne pH-verdi for et preparat som inneholder triamcinolon.acetonid er 4,5 til 6 og aller helst rundt 5. Eksempler på farmasøytisk akseptable stoffer som kan benyttes for å juste-re pH-verdien i preparatet er saltsyre og natriumhydroksyd.

Preparatet ifølge oppfinnelsen kan fremstilles på en hvilken som helst hensiktsmessig måte. I foretrukket form blir en vandig suspensjon av de faste medikamentpartikler og dispergeringsmiddel tildannet og kombinert med en vandig suspensjon som inneholder suspenderingsmidlet. Den førstnevnte fremstilles fortrinnsvis ved tilsetning av medikamentet til en vandig oppløsning av dispergeringsmidlet med etterfølgende grundig blanding. Det sistnevnte fremstilles ved surgjøring av vann (pH 4,7 til 5,3) før tilsetning av suspenderingsmidlet. I en særlig foretrukken form blir en vandig oppløsning av den kvaternære forbindelse (antimikrobiell middel) satt til den vandige suspensjon av medikament, hvoretter de andre bestanddeler (for eksempel iso-osmotisk middel, antioksydant eller gelateringsmiddel) settes til den tiksotrope suspensjon. Hver av de foregående satser av preparat blandes grundig før kombinering. De foretrukne midler for å kombinere satsene av preparatet er å innføre en av satsene, fortrinnsvis "medikamenf-satsen inn i bunnen av den andre sats, for eksempel ved å pumpe satsen oppover gjennom den andre sats. Preparatet omfattende de kombinerte satser blandes grundig. Bruken av den foretrukne fremstillingsmåte gir en effektiv måte for formulering av et preparat som har de faste medikamentpartikler i vesentlig enhetlig suspendert i seg, mens man samtidig unngår problemer som generelt forbindes med fremstilling av vannbaserte, farmasøytiske preparater, for eksempel for mye skumming og ikke enhetlighet når det gjelder partik-keldi spergeringen.

Mengden virkestoff som applikeres i hver av nesegangene vil variere avhengig av arten av tilstanden som behandles og arten av individet som behandles. Når det gjelder retningslinjer foreslås det at den enhetsdose som applikeres i en av nesehulene, omfatter 200 til 450 mikrogram av virkestoffet, eller lavere som beskrevet nedenfor. Ved kontinuerlig bruk av preparatet kan brukeren bestemme at den daglige dose som er nødvendig for effektiv lindring kan reduseres, for eksempel til 100 til 225 meg virkestoff pr. nesehule.

Anvendelsen av den foretrukne form av preparatet ifølge oppfinnelsen gir en fordel dithen at preparatet kan applikeres effektivt en gang daglig. For en slik en-gang-daglige-dose er det anbefalt at mengden virkestoff, applikert til et av neseborene, utgjør 100 til 220 meg og fortrinnsvis 100 til 130 meg. Når det gjelder kontinuerlig bruk av den foretrukne form av preparatet, kan brukeren bestemme at den daglige dose for effektiv lindring kan reduseres, for eksempel til 55 til 110 meg medikament pr. nesehule.

For applikering som involverer bam under 12 år, anbefales det at den daglige dose pr. nesebor er rundt 100 til rundt 225 meg av det benyttede virkestoff og for den foretrukne preparatform bør den daglige dose ligger ved 50 til 110 meg virkestoff, reduserbart til en daglig dose på 30 til 55 meg pr. nesebor ved kontinuerlig bruk.

De foretrukne midler for applikering av det farmasøytiske preparat ifølge oppfinnelsen til nesegangene er ved anvendelse av en prekompresjonspumpe. En foretrukken prekompresjonspumpe er modell VP7 fra firma Valois SA, Frankrike, markedsført i USA av Valois of America, 15 Valley Drive, Greenwich, Connecticut 06831.

Under henvisning til figur 1, har prekompresjonspumpen 10 et hus 12 og inkluderer midler som gjenger 14 for å forbinde pumpen 10 med en beholder for preparatet. Huset 12 inkluderer en ytre sylindrisk vegg 16 som definerer et hult rør 18, et innløp 20 til huset forbundet med et dypprør 22 via hvilken væske trer inn i pumpen 10 fra den ikke-viste beholder, og en indre sylindrisk vegg 24 som er posisjonert mellom innløpet 20 av innløpsrøret 22 og den ytre vegg 16.

En stamme 26 forløper fra toppen av huset 12 og har en bunndel 28 posisjonert i det hule husrør 18, glidbart i engasjement med den ytre vegg 16 under dannelse av en væs-ketetning. Et senterrør 30 i stammen forbinder et stammeinnløp 32 med et stammeutløp 34 hvorigjennom væske avgis til en forstøver for å generere en spray.

En dor 36 er glidbart posisjonert i det hule rør 18 mellom sammen 26 og den indre vegg

24. Doren 36 har en toppdel 38 som samvirker med stammeinnløpet 32 for å forhindre

gjennomgående væskestrøm, en skulder 40 og en klokkeformet bunndel 42 som er ment å gli over og å tette mot den indre husvegg 24 når doren 36 beveges nedover. En fjær 44 mellom bunnen av huset 12 og undersiden av dorhodedelen 38 skyver dorhodet til engasjement og tetning mot stammeinnløpet 32.

Pumpen 10 virker som følger. I hvilestilling som vist i figur 1, tetter dorhodet 38 stam-meinnløpet 32 og forhindrer væskestrøm. Doseringskammeret 46 er fylt med preparat. Man ser at volumet av doseringskammeret 46 er definert ved hjelp av den ytre husvegg 16, den indre husvegg 24, doren 36 og stammen 26. Doseringsvolumet kontrolleres ved hjelp av dimensjonene for disse forskjellige elementer som definerer doseringskammeret 46.

Virkningen av brukerens finger ved press mot stammen 26 bringer stammen 26 og doren 36 til bevegelse nedover. Som man ser i figur 2, lukkes doseringskammeret 46 av bunn-delen 42 av doren som trer i innvirkning med den indre husvegg 24. (Figur 2 viser en sidespraydyse, men det skal være klart at dette er kun for illustrasjonsformål og at andre former selvfølgelig kan benyttes, for eksempel en toppspraydyse.) Ytterligere trykk forårsaker en økning i det hydrauliske trykk i preparatet som nu er isolert i doseringskammeret 46 relativt trykket i preparatet innenfor den indre husvegg 24. Da væske i det vesentlige ikke er komprimerbar, skaper det økede hydrauliske trykk i preparatet i doseringskammeret 46 en netto nedoverrettet kraft på doren 36. Når denne nedoverrettede kraft overskrider den oppoverrettede kraft på doren 46, for eksempel fra fjæren 44, beveger doren seg ytterligere nedover bort fra stammen 46 og åpner stammeinnløpet 32 og tillater flytende preparat å strømme fra doseringskammeret 46 til stammeutløpet 34 for å generere spray.

Efter sprayingen og når brukerens finger avlaster stammen, driver fjæren 44 doren 36 tilbake til engasjement og tetning av innløpet 32 og retur til hvilestilling. Denne bevegelse skaper et vakuum som trekker preparat inn i doseringskammeret 46 gjennom hu-sinnløpet 20 i innløpsrøret 22 for den neste dose.

En prekompresjonspumpe gir en spray som er overlegen den til vanlige pumper. Under vanlig bruk vil prekompresjonspumpen avlevere en fiill dose av preparatet. Som beskrevet tidligere vil intet preparat sprayes inntil det hydrauliske trykk i preparatet når en "terskel"-verdi i pumpen som er tilstrekkelig til å skyve doren 36 fra stammeinnløpet 32. Når først doren 36 slipper stammeinnløpet 32, gir det hydrauliske trykk som tilveiebringes ved hjelp av brukerens finger en kraft som tvinger den på forhånd bestemte mengde preparat inn i stammeinnløpet 32 for spraying. Således blir ingen spray frigjort før man når terskeltrykket og hele dosen frigis efter at terskeltrykket er nådd. Med konvensjonelle pumper kan en mengde mindre enn den fulle dose frigis hvis det ikke legges en tilstrekkelig kraft på eller hvis den ikke legges på på riktig måte. Med prekompresjonspumpen er det ekstremt vanskelig å frigi mindre enn full dose ved normal bruk av pumpen.

En annen fordel ved prekompresjonspumpen er at forstøvningen av sprayen er sikret. Med konvensjonelle pumper kan det skje at tilstrekkelig trykk ikke tilveiebringes av brukeren til på riktig måte å forstøve sprayen. Ved prekompresjonspumper blir imidler-tid intet preparat frigitt før terskelverdien er nådd og denne verdi er innstilt for å være tilstrekkelig for forstøvning.

Videre er prekompresjonspumpen mindre brukeravhengig. Fordi den ikke vil spraye inntil terskeltrykket er nådd, har kraften og metoden for pålegging av trykket fra brukeren mindre effekt på sprayen.

Oppfinnelsen skal illustreres nærmere ved hjelp av de følgende eksempler.

Eksempel 1

Et foretrukket farmasøytisk preparat ifølge oppfinnelsen er beskrevet nedenfor:

Preparatet fremstilles ved å benytte en to-beholder-metode for å blande de individuelle bestanddeler som er angitt ovenfor. Det fremstilles en stor sats av preparatet på den måte som er beskrevet nedenfor. En 16,5 g andel trekkes av fra den store sats for å fylle sprayflasken, også som beskrevet nedenfor.

Til en rustfri stålkjel utstyrt med en sveipblander med variabel hastighet, en agitator med variabel hastighet og en dispersator med fast hastighet, settes rundt 500 kg renset vann. Rundt 0,4125 kg dinatriumetylendiamintetraacetat (herefter kalt "EDTA") og 41,25 kg dekstrose settes til vannet. Efter at bestanddelene ovenfor er blandet i 25 minutter, stanses dispersatoren og agitatoren og sveipblanderen skrues på. Ca. 0,6 kg fortynnet saltsyre("HCl")oppløsning settes til EDTA- og dekstroseoppløsningen. Dispersatoren startes igjen, fulgt av tilsetning av rundt 16,5 kg av en blanding av mikrokrystallinsk cellulose og natriumkarboksymetylcellulose til den surgjorte EDTA/dekstroseoppløsningen. Den resulterende suspensjon homogeniseres ved kontinuerlig blandinger rundt 10 minutter. Alle blandere stanses så slik at kjelen kan skrapes. Homogeniseringen tas opp igjen ved bruk av sveipblanderen og dispersatoren i rundt 15 minutter.

Til en andre rustfri stålkjel utstyrt med dispersator med fast hastighet og blander med fast hastighet settes rundt 250 kg renset vann. Dispersatoren og blanderen skrues på, fulgt av tilsetning av rundt 0,033 kg Polysorbate 80 (fuktemiddel). Efter rundt 10 minut-ters blanding henter man ut ca. 1 liter oppløsning. Under fortsatt blanding blir ca. 0,45375 kg triamcinolon.acetonid TAA satt til kjelen inneholdende den oppløste surfaktant. TAA-beholderen skylles med avtrukket surfaktantoppløsning og skyllevæsken settes til kjelen. TAA-suspensjonen homogeniseres i ca. 25 minutter ved bruk av dispersator og blander. Med avskrudd dispersator tilsettes rundt 0,2475 kg benzalkoniumklorid(BzCl)oppløsning og oppløses i den resulterende TAA-dispersjonen. "BzCl"-beholderen skylles med ca. 1 kg renset vann og skyllevannet settes til TAA-dispersjonen. TAA-dispersjonen overføres til den "tiksotrope" andel av preparatet ved pumping av TAA-dispersjonen gjennom bunnutløpene av de to kjeler. TAA-kjelen skylles med ca. 10 kg renset vann og skyllevannet settes til preparatet omfattende sammen-slått TAA-dispersjon og tiksotrop del.

pH-verdien i det resulterende preparat bestemmes. Den ønskede pH-verdi for den foretrukne utførelsesform ifølge oppfinnelsen ligger i området rundt 4,7 til 5,3. Hvis ønske-lig, blir pH-verdien justert ved tilsetning, helst, enten av: 1) fortynnet HC1, NF som er fortynnet ytterligere med renset vann (20 deler vann:l del fortynnet HCI, NF); eller 2) 0,1N NaOH-oppløsning (fremstilt ved oppløsning av 4 g natriumhydroksyd, NF i renset vann og etterfølgende fortynning til 1000 ml). Mengden tilsatt HCI- eller NaOH-oppløsning måles og en mengde lik denne trekkes av fra 4,5 kg renset vann. Efter at den avtrukne del er fjernet, blir det gjenværende vann satt til preparatet, fulgt av homogenisering ved bruk av dispersatoren i rundt 2 minutter.

Preparatet overføres så til en kjel utstyrt med en blander med fast hastighet. Blanderen settes til rundt 6 omdrVmin. og preparatet blandes grundig. Preparatet har en pH-verdi rundt 4,8 og utgjør i ro (ikke-belastet - ikke underkastet skjærpåvirkning) en gellignende suspensjon. TAA-partiklene er enhetlig dispergert i preparatet.

En 16,5 g andel av preparatet settes til en 20 ml HDPE-rundkolbe. Før kolben fylles, blir ca. 0,2um filtrert, komprimert luft blåst inn i kolben. Kolben er dekket med en dose-ringspumpe. Doseringspumpen er Valois VP7/100S-pumpe med et dypprør, en aktuator, en toppkappe og et sikkerhetsklip.

Eksempel 2

Et ytterligere preparat innenfor rammen av oppfinnelsen fremstilles ved bruk av den metode og de bestanddeler som er beskrevet i eksempel 1, men med følgende forand-ringer. I den førstnevnte kjel blir EDTA, dekstrose og vann blandet i rundt 10 minutter, målt fra det tidspunkt EDTA og dekstrose settes til vannet. Rundt 0,53 kg fortynnet HCI, NF, tilsettes denne EDTA/dekstrose-oppløsningen inneholdt i kjelen.

Fremstillingen av "TAA"-delen av preparatet og overføring av denne til den "tiksotrope" del av preparatet gjennomføres som beskrevet i eksempel 1. Ved bruk av pH-justeringstrinnet som skjer efter overføring av "TAA"-delen til den "tiksotrope" del, måles mengden tilsatt HCI- eller NaOH-oppløsning og en tilsvarende mengde trekkes av fra 4,57 kg renset vann. Efter at avtrekkingsdelen er fjernet, blir det gjenværende vann satt til preparatet fulgt av homogenisering ved bruk av dispersatoren i rundt 2 minutter. pH-verdien i preparatet er rundt 5. Partiklene av TAA dispergeres enhetlig i preparatet. Flaskefyllingsprosessen er den samme som beskrevet i eksempel 1.

Nedenfor følger en beskrivelse av eksempler på hvordan preparatet ifølge oppfinnelsen kan benyttes.

Preparater som beskrevet i eksemplene 1 og 2 kan inhaleres nasalt for effektiv behandling av allergiske rhinittsymptomer. Som beskrevet i eksemplene 1 og 2 blir hvert av preparatene pakket i en doseringspumpesprayflaske som rommet rundt 16,5 g preparat.

En dose av preparatet kan avgis til et menneske som pasient ved spraying av preparatet inn i hvert av pasientens nesehulrom. For dosisavlevering blir prekompresjonsdoserings-pumpen (Valois VP7/100S) plassert i et av pasientens nesebor og så aktivert av pasien-ten, noe som resulterer i en spray inn i nesehulen. Efter initialprimeren avgir hver akti-vering av pumpen rundt 100 mg preparat inneholdende rundt 55 meg TAA. Hver flaske med preparat vil gi ca. 120 tilmålte doser. For de eksemplifiserte preparater ligger den anbefalte en-gang-daglig-dose for voksne og barn som er 12 år eller eldre, ved rundt 220 meg TAA og oppover, ekvivalent to spraydoseringer i hvert nesebor. Hvis preparatet benyttes kontinuerlig, bør man vurdere å redusere den daglige dose til rundt 110 meg TAA (rundt 55 meg pr. nesebor).

Et preparat omfattende formuleringen ifølge eksemplene 1 og 2 ble administrert til to frivillige pasienter. Post administrering ble pasientene evaluert ved positronemisjons-tomografi for å bestemme 1) den tid som gikk med for at den maksimale dose av TAA-medikamentet ble avlevert til de forskjellige områder av interesse i nesehulen, og 2) den mengde TAA-medikament som ble avsatt på områdene av interesse i løpet av en 2 timers periode. For evalueringens formål ble volumet i hodeområdet segmentert i 104 distinkte interessante områder. Inkludert i områdene av interesse er de følgende mål-seter: frontalkavitetene, frontal sinus, de maksillære sinuser, øvre concha og nedre concha. Resultatene fra denne evaluering indikerer en hurtig fordeling av TAA-medikamentet til målområdene i nesen.

For en av de frivillige var den maksimale mengde TAA-medikament som kom i kontakt med concha-områdene ca. 65% av den totale dose som ble avlevert til nesen og dette inntrådte rundt 45 sekunder post dose. Rundt 46% av den totale dose kom i kontakt med nedre concha og 19% av den totale dose kom i kontakt med øvre concha. Mengden TAA-medikament i kontakt med concha-vev sank med tiden, inntil en konstant verdi på rundt 3,4 til 4% av den totalt administrerte dose forble i concha-vevet ved slutten av tidsperioden. Den maksimale mengde TAA-medikament som kom i kontakt med det frontale kavitetsområdet var rundt 41% og dette inntrådte rundt 45 sekunder post dose. Den maksimale mengde TAA-medikament som kom i kontakt med frontkavitets-området sank langsomt som en funksjon av tiden og holdt konstante nivåer på rundt 12% i 2 timer post-dose. Basert på denne informasjon ansees frontalkaviteten som et målvev fordi det avsatte preparat opprettholdes som en reserve eller back-up-lager for medikamentet. Den lave migrering av det viskøse preparat tilbake over concha-vev via mucosillærklaringen antyder at TAA-medikamentet kontinuerlig mates til målvevene og derved står for effektiviteten for den foretrukne dosering en gang daglig. Av interesse er at medikamentet syntes å tre inn i både de maksillære og frontale sinuser. Data antyder at partiklene av medikamentet bæres inn i sinusene på grunn av den turbulente luftstrøm under nasal inhalering. Den maksimalt avsatte mengde var rundt 3,5% og 3,9% av dosen inn i respektivt de frontale og maksillære sinuser og dette inntrådte i løpet av 30 sekunder post-dose. Disse data antyder at TAA-medikamentet klares fra den frontale sinus i løpet av 1 time og at ca. 1% av medikamentet fremdeles er til stede ved den fastlagte 2-timers prøvetid i de maksillære sinuser.

For den andre frivillige, var den maksimale mengde medikament som kom i kontakt med concha-området rundt 53% av den totale dose som ble avlevert til dysen, ca. 25% i forbindelse med den øvre concha og ca. 75% assosiert med den nedre concha. Den maksimale mengde TAA-medikament som kom i kontakt med det øvre concha-området inntrådte rundt 25 sekunder post-dose og for det nedre concha-området ved rundt 3,5 minutter. Disse data antyder at TAA-medikamentet beveger seg inn i concha-området fra det frontale kavitetsareal. Ved rundt 2 timer post-administrering var ca. 6-8% av den administrerte dose fremdeles tilbake i kontakt med concha-områdene, mens medikamentet langsomt ble klaret fra dette målsetet.

Den maksimale mengde TAA-medikament som kom i kontakt med frontalkaviteten var rundt 55% av den totale dose som var avlevert til nesen og dette skjedde i løpet av ca. 30 sekunder post dose. Medikamentet syntes å forlate nesehulene langsomt, mens rundt 22% av dosen fremdeles var til stede efter 2 timer. En liten prosentandel av den administrerte av TAA-medikamentet kom i kontakt med de maksillære og frontale sinuser. Den maksimale mengde ble avsatt i løpet av 30 sekunder post dose, med verdier rundt 3,5% for frontalsinus og rundt 2% for maksillær sinus. Disse verdier forble relativt konstante med ca. 0,5% til 1% av dosen fremdeles tilbake i sinusene efter 2 timer.

Evalueringen inkluderte også bestemmelse av prosentandelen TAA-medikament som forble på målsetene 2 timer efter administrering til hver av pasientene. Denne prosentandel ble bestemt ved å dividere mengden som var tilbake i hvert område av interesse med den totale mengde som var tilbake i de 104 områder av interesse. Resultatene fra denne evaluering antyder at mer enn 85% av dosen var direkte avsatt på målsetene, inkludert frontalkaviteten, frontal sinus, maksillær sinusene, øvre og nedre concha.

For den første av de ovenfor nevnte frivillige antydet resultatene at rundt 47,9% av det totale TAA-medikament forbli avsatt i frontalkaviteten 2 timer efter at medikamentet var administrert. Prosentandelen av det totale medikament som var avsatt på det indre concha-området 2 timer post administrering (rundt 27,8%), kombinert med den avsatte mengde i det øvre concha-området (rundt 8,6%), stod for rundt 36,4% av mengden som ble tilbake av dosen som var administrert til det prinsipale målområdet i nesen. Over en 2 timers periode ble ca. 1,2% av dosen avsatt på den frontale sinus, mens rundt 3% av dosen ble avsatt i det maksillære sinusområdet. Oppsummering av prosentandelene av administrert medikament som var tilbake på målsetene 2 timer efter medikering antyder at ca. 88,5% av dosen som ble administrert var avsatt direkte på målvev i løpet av den 2 timer lange serieprøveperioden.

For den andre av de ovenfor nevnte frivillige antyder resultatene at rundt 52,2% av dosen som ble administrert var tilbake avsatt i den frontale kavitet 2 timer post medika-mentadministrering. Ca. 23,5% av dosen forble avsatt på den nedre concha og rundt 6,9% av dosen forble avsatt på den øvre concha. Den totale prosentandel av dosen som forble avsatt i concha-området var rundt 30,4% av den totalt avgitte dose. Verdiene for frontal- og maksillærsinusene var rundt 1,6% og rundt 1,4% av den administrerte dose. En oppsummering av prosentandelene av administrert medikament som var tilbake på målsetene 2 timer efter at medikamentene var administrert, antyder at ca. 85,6% av dosen som ble administrert ble avsatt direkte på målvevet over den 2 timer lange serie-prøveperiode.

Det er således klart at oppfinnelsen gir en effektiv og forbedret måte for å avhjelpe problemer hos pasienter med henblikk på å lindre unormale kroppstilstander.

Claims (24)

1. Vandig, farmasøytisk preparat som kan sprayes inn i nesehulen hos et individ, karakterisert ved at det omfatter: (A) en farmasøytisk effektiv mengde faste partikler av et anti-inflammatorisk steroid valgt fra gruppen dexamethoson, prednisolon og triamcinolon.acetonid som er effektive ved behandling av en unormal kroppstilstand ved kontakt med de mukosale overflater av nesehulen; og (B) et suspensjonsmiddel i en mengde effektiv til å opprettholde partiklene dispergert enhetlig i preparatet og å gi preparatet de følgende tiksotrope egenskaper: (i) viskositeten i preparatet i ikke-skjærpåvirket form er relativt høy slik at preparatet foreligger i gellignende form med suspenderte partikler; (ii) og der preparatet underkastes skjærpåvirkning (rysting) for sprayingsforberedelse, viskositeten i preparatet blir relativt lav og slik at preparatet i form av en tåke strømmer lett inn i nesepassa-sjen for avsetning på de mukosale overflater i nesehulen; og der (iii) viskositeten i avsatt form på de mukosale overflater er relativt høy og slik at preparatet motstår fjerning fra de mukosale overflater ved inherente mukosiliære krefter som er til stede i nesehulen.

2. Preparat ifølge krav 1, karakterisert ved at den relativt lave viskositet for preparatet er 50 til 200 centipoise og den relativt høye viskositet for preparatet er 400 til 1000 centipoise.

3. Preparat ifølge krav 1 eller 2, karakterisert ved at steroidet i det vesentlige består av triamcinolon.acetonid.

4. Preparat ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 3, karakterisert ved at suspensjonsmidlet består av mikrokrystallinsk cellulose og natriumkarboksymetylcellulose.

5. Preparat ifølge krav 4, karakterisert ved at det er luktfritt og at det inkluderer benzalkoniumklorid, et gelateringsmiddel som i det vesentlige består av EDTA samt et anti-osmotisk middel som i det vesentlige består av dekstrose.

6. Preparat ifølge et hvilket som helst av kravene 3 til 5, karakterisert ved at det videre omfatter minst 85 vekt-% vann idet den effektive mengde av faste partikler av steroidet er fra 0,001 til 2 vekt-% og der den effektive mengde suspenderingsmiddel er fra 1 til 5 vekt-%.

7. Preparat ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 3, karakterisert ved at det inneholder fra 0,001 til 0,01 vekt-% dispergeirngsmiddel som er effektiv for fukting av steroidpartiklene.

8. Preparat ifølge krav 7, karakterisert ved atdisperge-ringsmidlet er Polysorbate 80TM.

9. Preparat ifølge kravene 1, 2, 3 eller 7, karakterisert v e d at det er drivmiddelfritt og har en pH-verdi på 4,5 til 7,5 og der suspenderingsmidlet omfatter en blanding av fra 85 vekt-% til 95 vekt-% mikrokrystallinsk cellulose og fra 5 til 15 vekt-% karboksymetylcellulose beregnet på vekten av blandingen.

10. Preparat ifølge krav 9, karakterisert ved at det videre omfatter fra 0,004 til 0,02 vekt-% av en kvaternær ammoniumforbindelse som har anti-mikrobielle egenskaper, samt 0,01 til 0,5 vekt-% av et gelateringsmiddel.

11. Fremgangsmåte for fremstilling av et vandig, farmasøytisk preparat som angitt i kravene 1 til 10 omfattende et anti-inflammatorisk steroid valgt fra gruppen dexamethasone, prednisolone og triamcinolon.acetonid i form av faste partikler, et dispergeirngsmiddel for fukting av partiklene og et suspensjonsmiddel for å holde partiklene i det vesentlige enhetlig dispergert i preparatet og for å gi preparatet tiksotrope egenskaper, karakterisert ved at den omfatter: (A) å tildanne en vandig oppløsning av dispergeirngsmidlet og å kombinere oppløsning-en med de faste partikler for å danne en suspensjon av partiklene; (B) tilsetning av suspensjonsmidlet til en vandig, sur oppløsning for å danne en tiksotrop suspensjon; og (C) å kombinere hver av suspensjonene ved å innføre en av suspensjonene inn i bunnen av den andre suspensjon.

12. Fremgangsmåte ifølge krav 11, karakterisert ved at suspensjonen av partikler innføres til bunnen av den tiksotrope suspensjon.

13. Fremgangsmåte ifølge krav 12, karakterisert ved at suspensjonen av partikler inkluderer partikler av triamcinolon.acetonid, en hydrofil, ikke-ionisk surfaktant og et anti-mikrobielt kvaternært ammonium-middel og der suspenderingsmidlet i det vesentlige består av mikrokrystallinsk cellulose og natriumkarboksymetylcellulose.

14. Fremgangsmåte ifølge krav 13, karakterisert ved at det anti-mikrobielle middel i det vesentlige består av benzalkoniumklorid, at gelateringsmidlet i det vesentlige består av EDTA og at det anti-osmotiske middel i det vesentlige består av dekstrose.

15. Medisinsk produkt, karakterisert ved at det omfatter: (A) et preparat ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 10; (B) en beholder som inneholder preparatet; og (C) en prekompresjonspumpe som er assosiert med beholderen og som er i stand til å spraye en full dose av preparatet inn i individets nesebor.

16. Produkt ifølge krav 15, karakterisert ved at beholderen inneholder mer enn to fulle doser av preparatet.

17. Produkt ifølge krav 16, karakterisert ved at beholderen inneholder minst 120 fulle doser av preparatet.

18. Produkt ifølge krav 17, karakterisert ved at prekompresjonspumpen er i stand til å spraye minst en full dose på 100 mg av preparatet inn i individets nesebor.

19. Anvendelse av et preparat ifølge kravene 1 til 10 for fremstilling av et spraymedikament for nasaladministrering for lindring av allergiske rinittsymptomer.

20. Anvendelse ifølge kravene 19 i en mengde slik at dosen av preparatet som legges på hver av nesehulene omfatter fra 200 til 450 meg av medikamentet.

21. Anvendelse ifølge krav 20 av preparatet en gang daglig i hver av nesehulene i en mengde som inkluderer 100 til 130 meg av medikamentet.

22. Anvendelse ifølge krav 19 av en mengde slik at minst minst 47 % av det totale medikament forblir avsatt i frontalkaviteten hos individet 2 timer efter administrering.

23. Anvendelse ifølge krav 19 og 22 av en mengde slik at minst 23 % av det totale medikament forblir avsatt i det inferiøre concaeområdet hos individet to timer efter administrering.

24. Anvendelse ifølge krav 19,22 og 23 i en mengde slik at minst 60 % av det totale medikament forblir avsatt i det superiøre concaeområdet hos individet to timer efter administrering.