SK284491B6 - Vodný farmaceutický prostriedok, spôsob jeho prípravy, výrobok s jeho obsahom a použitie protizápalového prostriedku - Google Patents

Abstract

Vodný farmaceutický prostriedok, ktorý je schopný rozprášenia do nosovej dutiny jedinca, je bez hnacieho plynu a obsahuje (A) farmaceuticky účinné množstvo pevných častíc aktívnej látky, ktorá je účinná pri liečbe abnormálneho telesného stavu pôsobením svojej prítomnosti na povrchoch sliznice nosovej dutiny, pričom aktívnou látkou je protizápalový steroid vybraný zo súboru zahrnujúceho dexametazon, prednisolon a acetonid triamcinolonu, (B) od 0,001 do 0,01 % hmotnostného dispergačného činidla, ktoré je účinné na zmáčanie častíc aktívnej látky, a (C) suspenzačné činidlo v množstve účinnom na udržiavanie týchto častíc dispergovaných rovnomerne v prostriedku a na zaistenie tixotropných vlastností uvedených v opise. Ďalej je opísaný spôsob prípravy tohto prostriedku a výrobok obsahujúci tento prostriedok. Je tiež opísané použitie protizápalového prostriedku na výrobu vodného farmaceutického prostriedku.ŕ

Description

Tento vynález sa týka vodného farmaceutického prostriedku. Vynález sa ďalej týka spôsobu prípravy tohto prostriedku a výrobku, ktorý obsahuje nádobku s uvedeným prostriedkom a čerpadlo s predbežným stlačením. Tento vynález sa týka aj použitia protizápalového prostriedku vybraného zo súboru zahŕňajúceho dexametazón, prednisolon a acetonid triamicinolonu na výrobu vodného farmaceutického prostriedku na liečenie nádchy aplikáciou prostriedku do nosnej dutiny jedinca.

Doterajší stav techniky

Podľa odhadu trpí štyridsať miliónov Američanov na sezónnu a celoročnú alergickú nádchu. Ďalšie milióny osôb trpia na tento stav na celom svete. Príznaky sezónnej a celoročnej alergickej nádchy zahŕňajú svrbenie nosa, hromadenie, tečenie z nosa, kýchanie a slzenie. Sezónna a alergická nádcha sa bežne nazýva „senná nádcha“. Je spôsobovaná alergénmi, ktoré sú prítomné vo vzduchu v špecifických obdobiach roka. Peľ zo stromov na jar predstavuje príklad takýchto alergénov. Celoročnú alergickú nádchu spôsobujú alergény, ktoré sú prítomné celý rok v životnom prostredí. Príkladmi takýchto alergénov sú roztoče, látky pochádzajúce z plesní, snetí a z domácich zvierat.

Tieto formy nádchy sa liečia liekmi, ako sú napríklad steroidné protizápalové prípravky. Príkladom široko používaného steroidného protizápalového prostriedku je acetonid triamcinolónu. Tento prostriedok sa všeobecne používa nastriekaním do nosných ciest u človeka, kde sa usadzuje na povrchoch sliznice tvoriacej výstelku nosných dutín. Tu tento liek má svoje farmakologické pôsobenie, lebo je v styku s telesnými tkanivami a interaguje s receptormi steroidov.

Kvôli dosiahnutiu maximálnej účinnosti musí mať farmaceutický prostriedok obsahujúci tento typ lieku kombináciu požadovaných vlastností. Napríklad by povaha farmaceutického prostriedku obsahujúceho liek mala byť taká, že sa liek ľahko dostáva ku všetkým častiam nosných dutín (cieľovým tkanivám), kde vykonáva svoju farmakologickú funkciu. Navyše by liek mal zostávať v styku s cieľovými tkanivami relatívne dlhý čas. Čím dlhšie zostáva liečivá látka v styku s cieľovými tkanivami, o to väčšia je možnosť, že plní svoju funkciu. Aby liečivá látka zostala v styku s cieľovými tkanivami, musí byť schopná odolať pôsobeniu v nosných cestách, ktoré odstraňuje častice z nosa. Toto pôsobenie uvádzané ako „mukociliáma clearancia“ je veľmi účinné pri rýchlom odstraňovaní častíc z nosa, napríklad počas 10 až 30 minút od času, keď častice vnikli do nosa.

Ostatné požadované charakteristiky farmaceutického prostriedku sú, že neobsahuje prímesi spôsobujúce nepríjemné pocity užívateľa a má dostatočnú stabilitu a čas použiteľnosti a že nezahrnuje zložky, ktoré možno pokladať za škodlivé pre životné prostredie, napríklad látky ničiace ozón.

Nasledujúce patenty opisujú farmaceutické prostriedky obsahujúce rôzny typy liečiv vrátane liečiv proti abnormálnym telesným stavom, ktoré pôsobia nanesením na povrchy slizníc nosných dutín: US patenty č. 3 780 176, 3 809 294,

897 779, 4 405 598, 4 250 163, 4 294 829, 4 304 765,

407 792,4 432 964,4 443 440,4 478 818 a 5 439 670.

Tento vynález si kladie za cieľ získanie farmaceutického prostriedku, ktorý zlučuje vlastnosti, vďaka ktorým je obzvlášť účinný a vhodný na uľahčovanie abnormálnych telesných stavov, ktoré možno liečiť nanesením prostriedku na povrch sliznice tvoriacej výstelku nosných ciest. To sa dosahuje vodným farmaceutickým prostriedkom obsahujúcim liečivú látku, ktorá je účinná pri liečbe nenormálneho telesného stavu svojou prítomnosťou na povrchoch sliznice, ktorá tvorí výstelku nosných dutín.

Oproti prostriedkom opísaným v uvedených patentoch je farmaceutický prostriedok podľa tohto vynálezu na vodnej báze.

Podstata vynálezu

Predmetom tohto vynálezu je vodný farmaceutický prostriedok, ktorý je schopný rozprášenia do nosnej dutiny jedinca, ktorého podstata spočíva v tom, že je bez hnacieho plynu a obsahuje (A) farmaceutický účinné množstvo pevných častíc aktívnej látky, ktorá je účinná pri liečbe abnormálneho telesného stavu pôsobením svojej prítomnosti na povrchoch sliznice nosovej dutiny, pričom aktívnou látkou je protizápalový steroid vybraný zo súboru zahŕňajúceho dexametazón, prednisolon a acetonid triamcinolonu, a (B) od 0,001 do 0,01 % hmotnostného dispergačného činidla, ktoré je účinné na zmáčanie častíc aktívnej látky a (C) suspenzačné činidlo v množstve účinnom na udržiavanie týchto častíc dispergovaných rovnomerne v prostriedku a na zaistenie prostriedku s nasledujúcimi tixotropnými vlastnosťami:

(i) viskozita prostriedku za podmienok bez pôsobenia šmykových síl je relatívne vysoká, pričom prostriedok je vo forme podobnej gélu, ktorý má v sebe suspenzované častice, (ii) ak sa prostriedok podrobí šmykovému pôsobeniu pri príprave na rozprašovanie, viskozita prostriedku sa stane relatívne nízkou, takže prostriedok vo forme hmly ľahko prúdi do nosových ciest, aby sa uložil vo farmaceutický účinnom množstve na povrchoch slizníc nosovej dutiny a (iii) v uloženej forme na povrchoch slizníc je viskozita prostriedku relatívne vysoká, takže odoláva odstraňovaniu z povrchov slizníc prirodzenými mukociliámymi silami, ktoré pôsobia v nosovej dutine, v rozsahu, pri ktorom množstvo aktívnej látky zostáva zachované na povrchoch slizníc počas aspoň jednu hodinu.

Predmetom tohto vynálezu je taktiež použitie protizápalového steroidu vybraného zo súboru zahrnujúceho dexametazon, prednisolon a acetonid triamcinolonu na výrobu vodného farmaceutického prostriedku opísaného skôr, na liečenie nádchy aplikáciou prostriedku do nosnej dutiny jedinca.

Predmetom tohto vynálezu je rovnako výrobok, ktorého podstata spočíva v tom, že obsahuje:

(A) prostriedok opísaný skôr, (B) nádobku, ktorá obsahuje uvedený prostriedok a (C) čerpadlo s predbežným stlačením, ktoré je spojené s nádobkou a ktoré je schopné rozstrekovať celú dávku prostriedku do nosovej dierky jedinca.

Predmetom tohto vynálezu je napokon spôsob prípravy vodného farmaceutického prostriedku opísaného skôr, ktorý obsahuje aktívnu látku vybranú zo súboru zahŕňajúceho dexametazón, prednisolon a acetonid triamcinolonu, vo forme pevných častíc, 0,001 až 0,01 % hmotnostných dispergačného činidla na zmáčanie týchto častíc a suspenzačné činidlo na udržiavanie týchto častíc dispergovaných rovnomerne v prostriedku a na zaistenie tixotropných vlastností, ktorého podstata spočíva v tom, že (A) vytvorí sa vodný roztok dispergačného činidla a uvedie sa do styku s roztokom s pevnými časticami s vytvorením suspenzie častíc, (B) pridá sa suspenzačné činidlo k vodnému kyslému roztoku s vytvorením tixotropnej suspenzie a (C) spoji sa každá z týchto suspenzií uvedením jednej zo suspenzií pod druhú suspenziu.

Ďalej sa uvádza podrobnejší opis tohto vynálezu.

Podľa tohto vynálezu vodný farmaceutický prostriedok sa môže rozprašovať do nosnej dutiny liečenej osoby. Tento prostriedok obsahuje farmaceutický účinné množstvo pevných častíc liečiva, ktoré pôsobia pri liečení telesného stavu tak, že sa nanesie na povrchy slizníc nosnej dutiny, a suspenzačné činidlo v množstve účinnom na udržanie týchto častíc v jednotnej disperzii v tomto prostriedku a ktoré zaisťuje pre tento prostriedok nasledujúce tixotropné vlastnosti: (i) viskozita bez pôsobenia šmykových síl je relatívne vysoká, pretože prostriedok je vo forme podobnej gélu, (ii) ak sa podrobí prostriedok šmyku (trepaním) v prostriedku na rozprášenie, stáva sa viskozita prostriedku relatívne nízkou a tak tento prostriedok vo forme hmly ľahko prúdi do nosných ciest, aby sa usadil na povrchoch slizníc nosnej dutiny a (iii) v usadenej forme na nosných povrchoch je viskozita prostriedku relatívne vysoká a tak prostriedok odoláva odstraňovaniu z povrchov slizníc prirodzeným mukocilinámym pôsobením, ktoré nastáva v nosnej dutine.

Liečivom alebo aktívnou látkou je prednostne protizápalový steroid, najlepšie acetonid triamcinolónu. Rovnako sa preferuje prípravok podľa tohto vynálezu vo forme bez zápachu, s obsahom kvartémej amóniovej zlúčeniny, prednostne benzalkóniumchloridu a chelatačného činidla (prostriedku), prednostne dvoj sodnej soli kyseliny etyléndiamíntetraoctovcj (EDTA).

Spôsob nanesenia pevných častíc liečiva (liečivej látky) na povrchy slizníc nosných dutín spočíva v rozprášení dávky vodného farmaceutického prostriedku obsahujúceho túto liečivú látku do každej nosnej dutiny s podmienkou, že táto dávka obsahuje farmaceutický účinné množstvo tejto liečivej látky. Tento prostriedok zahŕňa tiež suspenzačné činidlo v množstve, ktoré je účinné pri udržiavaní častíc jednotne dispergovaných v tomto prostriedku a pri zaistení pre tento prostriedok takých tixotropných vlastností, že sa farmaceutický účinné množstvá tohto lieku nanesú najmenej na sliznicové povrchy predných oblastí nosa, čelových paranazálnych dutín a čeľusťových dutín a na sliznicové povrchy, ktoré pokrývajú útvary nosovej mušle a že sa podiely týchto množstiev udržia na každom z týchto sliznicových povrchov počas aspoň 1 hodiny.

V preferovanej forme sa tento prostriedok nanáša do nosných dutín rozprášením s použitím rozprašovača s predbežným stlačením.

Ďalším aspektom toho vynálezu je spôsob prípravy vodného farmaceutického prostriedku obsahujúceho liečivú látku vo forme pevných častíc a dispergačný prostriedok na zmáčanie týchto častíc a suspenzačný prostriedok na udržiavanie týchto častíc, aby boli jednotne dispergované v liečivom prípravku a aby sa zaistili tixotropné charakteristiky zahŕňajúce: (A) vytvorenie vodného roztoku dispergačného prostriedku a spojenie roztoku s pevnými časticami kvôli vytvoreniu suspenzie častíc, (B) pridanie suspenzačného prostriedku k vodnému kyslému roztoku s vytvorením tixotropnej suspenzie a (C) kombinácia týchto suspenzií zavedením jednej z týchto suspenzií pod druhú.

V preferovanej forme sa zavádza suspenzia pevných častíc liečivej látky pod tixotropnú suspenziu.

Tento vynález poskytuje mnohé a dôležité výhody pri liečbe daného stavu zahŕňajúcom nanesenie lieku na povrch sliznice pokrývajúcej nosné dutiny. Ako možno pochopiť čítaním oddielu príkladov, poskytuje tento vynález prostriedky na ľahké dodanie liečivej látky k mnohým častiam nosných dutín, kde môže táto látka plniť svoju farmakologickú funkciu. V súlade s týmto vynálezom zostáva liek v styku s cieľovými tkanivami relatívne dlhý čas, napríklad najmenej okolo 1 alebo dokonca okolo 2 hodín či dlhšie. Ďalej je prípravok podľa tohto vynálezu schopný formulácie takým spôsobom, že neobsahuje zložky, ktoré by spôsobili užívateľovi nepríjemné pocity, že zloženie má uspokojujúcu stabilitu a čas použiteľnosti, napríklad 1 až 2 roky a že nezahrnuje zložky, ktoré možno pokladať za škodlivé pre životné prostredie.

Prehľad obrázkov na výkresoch

Obr. 1 znázorňuje prierez rozprašovačom s predbežným stlačením v pokojovej polohe, ktorý sa môže použiť pri aplikácii prostriedku podľa tohto vynálezu do nosných dutín.

Obr. 2 ukazuje prierez rozprašovačom z obr. 1 v polohe po spustení.

Ďalej sa uvádzajú ďalšie aspekty predmetného vynálezu v širších súvislostiach.

Vynález je určený na liečenie určitých foriem nádchy, t. j. nenormálneho telesného stavu, ktorý zahŕňa zápal nosnej sliznice. Je treba chápať, že tento vynález má širšiu použiteľnosť, ako vyplýva z predloženého opisu.

Vodný farmaceutický prostriedok podľa tohto vynálezu obsahuje liek vo forme pevných častíc a ďalšie farmaceutický prijateľné zložky, t. j. látky, ktoré sú kompatibilné s liekom, ktoré nie sú za podmienok použitia toxické pre ľudský organizmus, s ktorých použitím sa možno vyhnúť alebo minimalizovať dráždenie tkanív. Ako možno vidieť z nasledujúceho opisu, nie je pri použití prostriedku na vodnej báze s týmto zložením nutné použiť hnací plyn, ktorý je nevyhnutnou zložkou aerosólových prípravkov.

Voda je v prostriedku prítomná ako hlavný podiel. Predstavuje zvyčajne najmenej okolo 85 % hmotnostných a ešte bežnejšie aspoň 90 % hmotnostných z celkového prostriedku.

Liek na použitie v praxi podľa tohto vynálezu je taký, ktorý možno použiť na liečbu abnormálnych telesných stavov tým, že je prítomný na sliznicových povrchoch nosných dutín. Príkladmi takéhoto lieku sú steroidné a nesteroidné protizápalové prostriedky, beta agonisty a bronchodilatačné prostriedky. Takýto liek zaisťuje uľahčenie nosných symptómov spôsobených zápalom horných ciest dýchacích a alergickou nádchou.

Možno uvažovať, že najčastejšie používaný liek podľa tohto vynálezu bude v praxi protizápalový steroid, ako je napríklad klometazón, dexametazón, fluticazón, prednizolón a acetonid triamcinolónu. Takéto steroidné látky sú relatívne účinné látky pri miestnom podaní a sú vysoko účinné s obmedzením systémovej expozície. Acetonid triamcinolónu je preferovaný liek na použitie v praxi podľa tohto vynálezu.

Liek, ako je acetonid triamcinolónu, je v podstate nerozpustný vo vode a hydrofóbny. Na použitie podľa tohto vynálezu je tento liek prítomný v zmesi vo forme pevných častíc, ktoré sú dispergované vo vodnej fáze tohto prostriedku. Rozmery častíc sú také, že liek je schopný vytvárať jednotnú disperziu v liečivom prostriedku. Na tento účel by nemala byť veľkosť častíc väčšia ako okolo 50 pm. Prednostne majú častice priemerný rozmer asi od 1 do 20 pm

Liek je v prípravku prítomný pri farmaceutický účinnej koncentrácii. Táto koncentrácia sa bude meniť v závislosti od daného lieku či zmesi použitých liekov, od liečeného stavu a od povahy liečenej osoby. Na orientáciu sa odporúča, aby liek obsahoval asi 0,001 až 2 % hmotnostné celkovej zmesi, prednostne asi 0,01 až 0,2 % hmotnostné celkovej zmesi.

Prostriedok podľa tohto vynálezu tiež obsahuje farmaceutický prijateľnú pomocnú látku, ktorá je účinná pri vytváraní tixotropnej suspenzie pevných častíc lieku vytvárajúcich tento prostriedok. Táto pomocná látka je prítomná v množstvách udržiavajúcich častice lieku suspendované v prostriedku v čase, keď sa nepoužíva a počas rozprašovania prostriedku do nosnej dutiny a tiež za podmienok, keď je prostriedok nanesený na sliznicové povrchy nosných dutín. Tixotropnú povahu prostriedku v stave pokoja (bez vystavenia šmykovému pôsobeniu) možno opísať ako gél, v ktorom sú častice lieku v podstate jednotne dispergované a suspendované. Viskozita prostriedku v pokoji je relatívne vysoká, napríklad asi 0,4 až 1 Pa.s (400 až 1 000 cP). Keď je prostriedok vystavený šmykovému pôsobeniu, napríklad silám, ktoré sa uplatňujú pri jeho trepaní pred rozprášením, poklesne jeho viskozita napríklad asi na 0,05 až 0,2 Pa.s (50 až 200 cP), takže ľahko prúdi rozprašovacím zariadením a vytvára jemný obláčik, ktorý preniká na sliznicové povrchy a usadzuje sa na sliznicových povrchoch najmenej nasledujúcich častí nosa: čelová nosná dutina, čelová paranazálna dutina, maxiláme dutiny a útvary pokrývajúce nosové mušle dutín. Tixotropný prostriedok teda predstavuje voľne prúdiacu kvapalinu a v rozprášenej forme jemnú hmlu, ktorá preniká k žiadanej sliznici a usadzuje sa na nej. Pri usadení v relatívne nerušenej forme prostriedok zvyšuje svoju viskozitu a obnovuje svoje vlastnosti podobné gélu zahŕňajúce častice lieku, ktoré sú v ňom suspendované a ktoré odolávajú odstraňovaniu z nosných ciest prirodzeným mukociliámym pôsobením, ktoré nastáva v nosných dutinách. Skúšky ukázali, že množstvo naneseného prostriedku zostáva na sliznicových povrchoch relatívne dlhý čas, napríklad najmenej 1 hodinu a dokonca až 2 hodiny či dlhšie.

Kvôli uľahčeniu sa viskozita prostriedku v pokoji nazýva „pokojná viskozita“, a viskozita prostriedku, ktorý sa pretrepe, sa uvádza ako „šmyková viskozita“,. Ako sa uvádza skôr, mala by byť pokojná viskozita prostriedku dostatočne vysoká kvôli zadržaniu a udržaniu častíc lieku tak, aby boli v zmesi rozložené v podstate jednotne a aby po dlhšie časové obdobie udržiavala tento prostriedok na sliznicových povrchoch, na ktoré sa aplikoval v nosných dutinách, t. j., aby prostriedok odolával odstráneniu mukociliámym pôsobením v nosných dutinách. Šmyková viskozita prostriedku je dostatočne nízka tak, aby sa umožnil voľný prietok prostriedku ústim rozprašovača a jeho rozbitie na jemnú hmlu.

Vhodné hodnoty pokojnej viskozity a šmykovej viskozity prostriedku sa pre danú zmes stanovia tak, že sa tiež zoberú do úvahy konkrétne pomôcky používané na aplikáciu zmesi do nosných dutín. Ako príklad sa odporúča viskozita okolo 0,4 až 0,8 Pa.s (400 až 800 cP) pre zmes obsahujúcu protizápalový steroid, napríklad acetonid triamcinolónu. Odporučená šmyková viskozita pre takúto zmes je okolo 0,05 až 0,2 Pa.s (50 až 200 cP). Viskozita sa meria Brookfieldovým viskozimetrom Synchro-Letric (Model LVT) pri teplote 20 °C. Pokojná viskozita sa meria po miešaní pri frekvencii otáčok 30 min.’¹ počas 30 sekúnd. Šmyková viskozita sa meria miešaním pri rýchlosti otáčania 30 min.’¹ počas 30 sekúnd po premiešaní na Burrelovej trepačke pri plnej rýchlosti počas 5 minút.

Možno použiť akúkoľvek farmaceutický prijateľnú látku, ktorá je schopná udržať pevné častice lieku v podstate jednotne dispergované v zmesi a ktorá prepožičiava zmesi požadované tixotropné vlastnosti. Takáto látka sa uvádza ako „suspenzačný prostriedok“. Príklady suspenzačných prostriedkov zahŕňajú karboxymetylcelulózu, veegum, tragakant, bentonit, metylcelulózu a polyetylénglykoly. Preferovaným suspenzačným prostriedkom je zmes mikrokryštalickej celulózy a karboxymetylcelulózy, kde mikrokryštalická celulóza je prednostne prítomná vo veľkom množstve, najlepšie v množstve od asi 85 do asi 95 % hmotnostných a druhá zložka predstavuje od asi 5 do asi 15 % hmotnostných zmesi.

Množstvo suspenzačného činidla tvoriaceho túto zmes sa bude meniť v závislosti od daného použitého lieku a jeho množstva, od daného použitého suspenzačného činidla, od povahy a množstva ďalších zložiek tvoriacich zmes a od konkrétnych hodnôt viskozity, ktoré sa požadujú. Všeobecne sa uvažuje, že najčastejšie použité zmesi budú obsahovať od asi 1 do asi 5 % hmotnostných suspenzačného činidla.

Farmaceutický prostriedok podľa tohto vynálezu prednostne obsahuje ďalšie zložky, ktoré celkovej zmesi prepožičiavajú požadované vlastnosti.

Zmes, ktorá obsahuje liek, ktorý je hydrofóbny, prednostne zahŕňa farmaceutický prijateľné dispergačné činidlo, ktoré spôsobuje zvlhčenie častíc lieku kvôli umožneniu ich disperzie vo vodnej fáze zmesi. Množstvo dispergačného činidla by malo byť dostatočné na zvlhčenie hydrofóbnych častíc lieku v krátkom čase, napríklad počas asi 5 až asi 60 minút pri miešaní vodnej disperzie častíc v konvenčnom miešacom zariadení. Uprednostňuje sa použitie množstva dispergačného činidla, ktoré nespôsobí penenie disperzie počas jej miešania. Odporúča sa, aby dispergačné činidlo bolo asi 0,001 až 0,01 % hmotnostných zmesi.

Možno použiť akékoľvek dispergačné činidlo, ktoré účinne zvlhčuje častice a ktoré je farmaceutický prijateľné. Príklady dispergačných činidiel, ktoré možno použiť, sú mastné alkoholy, estery a étery vrátane napríklad tých, ktoré sa predávajú pod obchodnými známkami Pluronic, Tergitol, Span a Tween. Dáva sa prednosť použitiu hydrofilných neiónových povrchovo aktívnych látok. Výborné výsledky sa dosiahli s použitím polyoxyetylénsorbitanmonooleátu, ktorý možno získať pod obchodnou známou Polysorbate 80.

Je známe, že rôzne lieky typu, ktorý možno použiť v zmesi podľa tohto vynálezu, majú tendenciu na degradáciu za prítomnosti vody následkom oxidácie. Tomu možno zabrániť alebo možno tento proces spomaliť použitím antioxidačného činidla. Príklady farmaceutický prijateľných antioxidačných činidiel, ktoré možno použiť v tomto prostriedku, zahŕňajú kyselinu askorbovú, askorbát sodný, hydrogensiričitan sodný, tiosulfát sodný, 8-hydroxychinolín a N-acetylcesterín. Odporúča sa, aby prostriedok obsahoval od asi 0,001 do asi 0,01 % hmotnostných antioxidačného činidla.

V záujme stability by mal byť tiež prostriedok chránený proti mikrobiálnej kontaminácii a rastu. Príklady farmaceutický prijateľných antimikrobiálnych prostriedkov, ktoré možno použiť v tejto zmesi, zahŕňajú kvartéme amóniové zlúčeniny, napríklad benzalkóniumchlorid, benzetóniumchlorid, cetrimid a cetylpyridíniumchlorid, ortuťnaté prostriedky, napríklad dusičnan fenylortuťnatý, octan fenylortuťnatý a timerozal, alkoholické prostriedky, napríklad chiórbutanol, fenyletylalkohol a benzylalkohol, antibakteriálne estery, napríklad estery kyseliny p-hydroxybenzoovej a ďalšie mikrobiálne prostriedky, ako je chlórhexidín, chlórkrezol a polymyxín. Odporúča sa, aby táto zmes obsahovala od asi 0,001 do asi 1 % hmotaostného antimikrobiálneho prostriedku.

Ako sa uvádza skôr, jeden aspekt tohto vynálezu zahŕňa zmes, ktorá je bez zápachu a ktorá obsahuje zmes stabilizačných prostriedkov pôsobiacich ako antioxidačný prostriedok a antimikrobiálny prostriedok. Táto zmes zahŕňa kvartému amóniovú zlúčeninu, ktorá má antimikrobiálne vlastnosti a látku, ktorá sa všeobecne uznáva za chelatačný prostriedok. Použitie tejto kombinácie látok v tejto zmesi s liekom, napríklad s acetonidom triamcinolónu, vedie k vysoko stabilnej zmesi, ktorá odoláva oxidačnej degradácii a rastu baktérií a podobne. V preferovanej forme táto zmes obsahuje benzalkóniumchlorid a disodnú soľ kyseliny etyléndiamíntetraoctovej.

Tento prostriedok bez zápachu bude všeobecne obsahovať od asi 0,004 do asi 0,02 % hmotnostných kvartémej amóniovej zlúčeniny a asi 0,01 až 0,5 % hmotnostných chelatačného prostriedku. Vďaka použitiu tejto zmesi zlúčenín nie je potrebné zahŕňať do prostriedku látku, ktorá sa pokladá za antioxidačné činidlo.

Prostriedok podľa tohto vynálezu zahŕňa prednostne izoosmotickú látku, ktorá bráni podráždeniu nosnej sliznice týmto prostriedkom. Preferovaným izoosmotickým prostriedkom j c bezvodná forma dextrózy. Príklady iných farmaceutický prijateľných izoosmotických prostriedkov, ktoré možno použiť zahŕňajú chlorid sodný, dextrózu a chlorid vápenatý. Odporúča sa, aby zmes obsahovala až asi 5 % hmotnostných izoosmotického prostriedku.

pH tejto zmesi sa bude meniť v závislosti od daného použitého lieku a s uvážením biologickej prijateľnosti a stability lieku. Zvyčajne bude pH tejto zmesi v rozmedzí od asi 4,5 do asi 7,5. Preferované pH pre zmes obsahujúcu acetonid triamcinolónu je okolo 4,5 až asi 6, najlepšie okolo

5. Príklady farmaceutický prijateľných látok, ktoré možno použiť na úpravu pH prostriedku, zahŕňajú kyselinu chlorovodíkovú a hydroxid sodný.

Prostriedok podľa tohto vynálezu možno pripraviť akýmkoľvek vhodným spôsobom. V preferovanej forme sa vytvorí vodná suspenzia pevných častíc lieku a dispergačného činidla a spojí sa s vodnou suspenziou obsahujúcou suspenzačné činidlo. Prvý podiel sa prednostne pripraví prídavkom lieku do vodného roztoku dispergačného činidla a dôkladným premiešaním. Druhá časť sa pripraví okyslením vody (pH okolo 4,7 až 5,3) pred prídavkom suspenzačného činidla. V obzvlášť preferovanej forme sa pridáva vodný roztok kvartémej zlúčeniny (antimikrobiálny prostriedok) k vodnej suspenzii lieku a k tixotropnej suspenzii sa pridajú ďalšie zložky (napríklad izoosmotický prostriedok, antioxidačný prostriedok alebo chelatačný prostriedok). Každá z opísaných častí zmesi sa pred spojením dôkladne premieša. Preferovaným spôsobom spojenia častí zmesi je zavedenie jednej časti, prednostne časti obsahujúcej liek, pod vrstvu druhej časti, napríklad čerpaním tejto časti tak, aby prechádzala smerom nahor druhou časťou. Zmes obsahujúca spojené časti sa dôkladne premieša. Použitie preferovaného spôsobu prípravy zaisťuje účinný spôsob formulácie prostriedku, ktoiý má pevné častice lieku v podstate jednotne dispergované a pritom sa predchádza problémom, ktoré všeobecne súvisia s prípravou farmaceutických prostriedkov na vodnej báze, ako je napríklad nadbytočné penenie a nejednotnosť rozptýlenia častíc.

Množstvo lieku aplikovaného do každého nosného otvoru sa bude meniť v závislosti od daného použitého lieku, od povahy stavu, ktorý sa má liečiť a od povahy liečenej osoby. Na orientáciu sa odporúča, aby jednotková dávka aplikovaná do jednej z nosných dutín bola okolo 200 až

450 pg alebo menej, ako sa opisuje ďalej. Pri pokračujúcom použití tohto prostriedku môže užívateľ určiť, že možno dennú dávku potrebnú na účinné uľahčenie znížiť, napríklad na asi 100 až 225 pg lieku na nosnú dutinu.

Použitie preferovanej formy prostriedku podľa tohto vynálezu poskytuje tú výhodu, že prostriedok možno účinne aplikovať raz denne. Na takéto dávkovanie raz denne sa odporúča, aby množstvo lieku, napríklad acetonidu triamcinolónu, aplikované do jedného z nosných otvorov bolo okolo 100 až 220 pg, ešte lepšie okolo 100 až 130 pg. V prípade pokračujúceho použitia preferovanej formy tohto prostriedku môže užívateľ stanoviť, že možno redukovať dennú dávku kvôli účinnému uľahčeniu, napríklad na asi 55 až 110 pg lieku na nosnú dutinu.

Na aplikáciu deťom mladším ako 12 rokov sa odporúča, aby denná dávka na jeden nosný otvor bola okolo 100 až 250 pg lieku a pre preferovanú formu prostriedku, aby denná dávka na jeden nosný otvor bola okolo 50 až 110 pg lieku, ktorú možno redukovať pri pokračujúcom používaní lieku na dennú dávku okolo 30 až 55 pg na jeden nosný otvor.

Preferovanou pomôckou na podávanie farmaceutického prostriedku podľa tohto vynálezu do nosných ciest je použitie rozprašovača s predbežným stlačením. Preferovaným rozprašovačom s vopred vytvoreným pretlakom je model VP7 vyrábaný spoločnosťou Valois SA, Francúzsko, ktorý v USA predáva Valois of Amerika, 15 Valley Drive, Greenwich, Connecticut 06831.

Podľa obr. 1 má rozprašovač s predbežným stlačením 10 kryt 12 a zahŕňa skrutkové závity 14 na pripojenie rozprašovača 10 k nádobke s liečivým prostriedkom. Kryt 12 zahŕňa cylindrickú vonkajšiu stenu 16 tvoriacu dutú trubicu 18, prívod krytu 20 pripojený k ponornej trubici 22, ktorou kvapalina vstupuje do rozprašovača 10 z nádobky (nie je ukázaná) a valcovú vnútornú stenu 24 umiestnenú medzi prívod 20 a vonkajšiu stenu 16.

Driek 26 prechádza vo vrchnej časti krytu 12 a má spodnú časť 28 umiestnenú v dutej trubici krytu 18 s posuvným spojením s vonkajšou stenou 16 kvôli vytvoreniu kvapalinového tesnenia. Stredová trubica 30 v drieku pripája prívod drieku 32 na vývod drieku 34, ktorým je kvapalina dodávaná na atomizačné zariadenie kvôli vytvoreniu spreja.

Klapkový ventil 36 je umiestnený posuvne v dutej trubici 18 medzi driekom 26 a vnútornou stenou 24. Klapkový ventil 36 má časť hlavy 38, ktorá sa pripája k prívodu drieku 32, aby zabránila prietoku kvapaliny driekom, osadenie 40 a spodnú časť tvaru zvona 42 konštruovanú tak, aby sa nasúvala a tesnila proti vnútornej stene krytu 24, keď sa klapkový ventil 36 pohybuje smerom dole. Pružina 44 medzi spodkom krytu 12 a spodnou stranou časti hlavy klapkového ventilu 38 nakláňa hlavu klapkového ventilu tak, aby sa dostala do záberu a utesnila prívod drieku 32.

Rozprašovač 10 pracuje nasledujúcim spôsobom. V pokojnej polohe, ako ukazuje obr. 1, tesní hlava klapkového ventilu 38 prívod drieku 32 a bráni prietoku kvapaliny. Dávkovacia komora 46 je naplnená liečivým prostriedkom. Možno vidieť, že sa objem dávkovej komory 46 definuje vonkajšou stenou krytu 16, vnútornou stenou krytu 24, klapkovým ventilom 36 a driekom 26. Dávkový objem je riadený rozmermi týchto rôznych elementov, ktoré definujú dávkovú komoru 46.

Pôsobenie užívateľa stlačením drieku 26 prstom spôsobuje pohyb drieku 26 a klapkového ventilu 36 smerom dole. Ako možno vidieť na obr. 2, dávkovacia komora 46 sa uzatvorí spodnou časťou 42 klapkového ventilu, ktorý sa dostane do kontaktu s vnútornou stenou krytu 24 (obr. 2 u kazuje bočnú rozprašovaciu dýzu a toto znázornenie je iba ilustratívne, takže možno použiť i iné usporiadania, ako je vrchná rozprašovacia dýza). Ďalší tlak spôsobuje vzrast hydraulického tlaku v liečivom prostriedku, ktorý je teraz oddelený v dávkovacej komore 46 vzhľadom na tlak liečivého prostriedku vnútri vnútornej steny krytu 24. Pretože kvapalina je v podstate nestlačiteľná, narastajúci hydraulický tlak liečivého prostriedku v dávkovacej komore 46 vytvára účinnú silu pôsobiacu smerom dole na klapkový ventil 36. Keď táto sila pôsobiaca smerom dole prevyšuje silu pôsobiacu smerom nahor na klapkový ventil 36, čo je sila od pružiny 46, klapkový ventil sa pohybuje ďalej dole smerom od drieku 26, aby otvoril prívod drieku 32 a umožnil kvapalnému liečivému prostriedku prúdenie z dávkovacej komory 46 k vývodu drieku 34 kvôli vytvoreniu spreja.

Keď sprej pri pôsobení prstu užívateľa opúšťa driek, pružina 44 navracia klapkový ventil 36 do záberu s utesnením prívodu 23, a tak ho vracia do jeho pokojnej polohy. Tento pohyb vytvára vákuum, ktoré vydáva kvapalný liečivý prostriedok do dávkovej komory 46 prívodom krytu 20 na ďalšiu dávku.

Rozprašovač s predbežným stlačením zaisťuje vytvorenie spreja spôsobom prevyšujúcim vlastnosti konvenčných zariadení. Počas normálneho použitia bude rozprašovač s predbežným stlačením dodávať plnú dávku liečivého prostriedku. Ako sa opisuje skôr, nebude žiaden liečivý prostriedok rozprašovaný, kým hydraulický tlak liečivého prostriedku nedosiahne „prahový“ tlak v rozprašovači, ktorý je dostatočný na to, aby vyradil zo záberu klapkový ventil 36 od prívodu drieku 32. Len čo sa klapkový ventil 36 odpojí od prívodu drieku 32, vypudí hydraulický tlak dodávaný tlakom prstu užívateľa vopred určené množstvo liečivého prostriedku do prívodu drieku 32 kvôli rozprášeniu. Preto sa pred dosiahnutím tohto prahového tlaku nevytvára žiaden sprej a celková dávka sa vypúšťa po dosiahnutí prahového tlaku. S konvenčnými rozprašovačmi sa môže vypustiť množstvo menšie, ako je plná dávka, ak sa neaplikuje dostatočná sila, alebo ak sa neaplikuje správnym spôsobom. Pri rozprašovači s predbežným stlačením je pri normálnom použití rozprašovača mimoriadne ťažké vypustiť menej ako plnú dávku.

Ďalšou výhodou rozprašovača s predbežným stlačením je, že sa zaistí atomizácia spreja. Pri konvenčných rozprašovačoch nemusí byť užívateľom zaistený dostatočný tlak na správnu atomizáciu sprejom. Rozprašovač s predbežným stlačením však nevypustí liečivý prostriedok, kým sa nedosiahne prahový tlak, ktorý je určený na dostatočnú atomizáciu.

Navyše je rozprašovač s predbežným stlačením menej závislý od užívateľa. Pretože nerozprašuje pred dosiahnutím prahového tlaku, má sila a spôsob stlačenia menší účinok na rozprašovanie.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Nasledujúce príklady ilustrujú vyhotovenie tohto vynálezu.

Príklad 1

Preferovaný farmaceutický prostriedok podľa tohto vynálezu sa opisuje nižšie.

Zložka	% hmotnostné	Množstvo mg
acetcnid íriamcinclónu, americký liekopis USP míkronizovaný na lokálnu aplikáciu (TAA)	0,055	9,075
zmes mikrokryštalickej celulózy a sodnej soli karboxymetylcelulózy, NF	2,0	330,00
Polysorbát 80, povrchovo aktívna látka NF	0,004	0,66
disodná soľ kyseliny etyléndiamírrtetraoctovej, USP	0,05	8,25
benzalkóniumchlorid (BzCl) roztok, 50 % hmotnostných BzCl, NF	0,03	4,95
dextróza (bezvedáj USP	5,0	825,00
čistená voda, USP	92,86	15322
zriedená kyselina chlorovodíková, 0,1 N roztok hydroxidu sodného, NF
celková hmotnosť		16,5 g

* Používané na úpravu pH

Liečivý prostriedok sa pripraví použitím spôsobu s dvoma nádobkami na zmiešanie jednotlivých zložiek opísaných skôr. Pripraví sa veľká šarža prostriedku spôsobom opísaným nižšie. Podiel 16,5 g sa odoberie z tejto veľkej šatže kvôli naplneniu sprejovej fľaše, ako sa rovnako opisuje nižšie.

Do nádoby z nehrdzavejúcej ocele vybavenej lopatkovým miešadlom s premennou rýchlosťou, trepačkou s premennou rýchlosťou a dispergačným zariadením s konštantnou rýchlosťou sa pridá asi 500 kg čistenej vody. Do vody sa pridá asi 0,4125 kg disodnej soli kyseliny etyléndiamíntetraoctovej (ďalej sa uvádza ako „EDTA“) a 41,25 kg dextrózy. Po miešaní zložiek opísaných skôr asi 25 minút sa dispergačné zariadenie a trepačka zastavia a spustí sa lopatkové miešadlo. Pridáva sa asi 0,6 kg zriedenej kyseliny chlorovodíkovej („HC1“) do roztoku EDTA a dextrózy. Dispergačné zariadenie sa znova spusti a nasleduje prídavok asi 16,5 kg zmesi mikrokryštalickej celulózy a sodnej soli karboxymeťylcelulózy k okyslenému roztoku EDTA/dextrózy. Výsledná suspenzia sa homogenizuje nepretržitým miešaním asi 10 minút. Potom sa všetky miešacie zariadenia zastavia. Homogenizácia sa obnoví s použitím lopatkového miešadla a dispergačného zariadenia na 15 minút.

Do druhej nádoby z nehrdzavejúcej ocele vybavenej dispergačným zariadením s konštantnou rýchlosťou a miešadlom s konštantnou rýchlosťou sa pridá asi 250 kg čistenej vody. Dispergačné zariadenie a miešadlo sa spustí a nasleduje pridanie asi 0,033 kg Polysorbatu 80 (zmáčadlo). Asi po 10 minútach miešania sa odoberie okolo 11 roztoku. Pri pokračujúcom miešaní sa pridá okolo 0,45375 kg acetonidu triamcinolónu (TAA) do nehrdzavejúcej nádoby obsahujúcej rozpustenú povrchovú aktívnu látku. Nádoba s „TAA“ sa vypláchne odobratým roztokom povrchovo aktívnej látky a podiel z premývania sa pridá do nádoby z nehrdzavejúcej ocele. Suspenzia TAA sa homogenizuje asi 25 minút s použitím dispergačného zariadenia a miešadla. Pri vypnutom dispergačnom zariadení sa pridá okolo 0,2475 kg benzalkóniumchloridu (BzCl) a rozpustí sa vo výslednej disperzii TAA. Nádoba s „BzCl“ sa vypláchne asi 1 kg čistenej vody a podiel z vypláchnutia sa pridá do disperzie TAA. Disperzia „TAA“ sa prenesie do „tixotropného“ podielu zmesi čerpaním disperzie TAA spodnými vývodmi oboch nádob z nehrdzavejúcej ocele. Nádoba z nehrdzavejúcej ocele „TAA“ sa premyje okolo 10 kg čistenej vody a podiel z premytia sa pridá k zmesi obsahujúcej spojenú disperziu TAA a tixotropný podiel.

Potom sa určí pH výsledného kvapalného liečivého prostriedku. V preferovaných vyhotoveniach tohto vynále zu je cieľové pH asi medzi 4,7 a 5,3. Ak je to potrebné, upraví sa pH prídavkom najlepšie:

1) zriedenej kyseliny chlorovodíkovej, NF, ktorá sa ďalej zriedi čistenou vodou (20 dielov vody : 1 diel zriedenej kyseliny chlorovodíkovej, NF), alebo

2) 0,1 N roztokom hydroxidu sodného (pripraví sa rozpustením 4 g hydroxidu sodného, NF, v čistenej vode a zriedením na 1 000 ml).

Množstvo pridaného roztoku kyseliny chlorovodíkovej alebo hydroxidu sodného sa zmeria a odoberie sa rovnaké množstvo zo 4,5 kg čistenej vody. Po odstránení tohto odobratého podielu sa pridá zvyšná voda k zmesi s následnou homogenizáciou s použitím dispergačného zariadenia asi na 2 minúty.

Kvapalný liečivý prostriedok sa potom prenesie do nádoby z nehrdzavejúcej ocele vybavenej miešadlom s konštantnou rýchlosťou. Miešadlo sa nastaví na frekvenciu otáčania asi 6 min.^-1 a zmes sa dôkladne premieša. Zmes má pH okolo 4,8 a v pokoji (bez miešania a bez podrobenia šmykovému pôsobeniu) vytvára suspenziu podobnú gélu. Častice TAA sú v celej zmesi jednotne dispergované.

Potom sa podiel tejto zmesi 16,5 kg pridá do guľatej nádoby z nehrdzavejúcej ocele HDPE 20 ml. Pred naplnením nádoby sa vnútro vyfúka prefiltrovaným stlačeným vzduchom 0,2 u. Nádoba sa zakryje vekom s odmeriavacím čerpadlom. Odmeriavacie čerpadlo je čerpadlo Valois VP7/100S, ktoré má ponornú trubicu, spúšťač, krycie veko a poistnú svorku.

Príklad 2

Ďalší liečivý prostriedok v rámci tohto vynálezu sa pripraví s použitím spôsobu a zložiek opísaných v príklade 1, ale s nasledujúcimi zmenami. V prvej uvedenej nádobe z nehrdzavejúcej ocele sa mieša EDTA, dextróza a voda asi 10 minút od času pridania EDTA a dextrózy do vody. Do roztoku EDTA a dextrózy obsiahnutých v nádobe sa pridá asi 0,53 kg zriedeného roztoku kyseliny chlorovodíkovej, NF.

Príprava podielu „TAA“ v liečivom prostriedku a jeho prenos do „tixotropného“, podielu liečivého prostriedku sa vykoná podľa opisu v príklade 1. V priebehu kroku úpravy pH, ktorý nastáva po prenose podielu „TAA“ do „tixotropného“ podielu sa odmeria množstvo pridaného roztoku kyseliny chlorovodíkovej alebo hydroxidu sodného a rovnaké množstvo sa odoberie od 4,57 kg čistenej vody. Po odstránení odobratého podielu sa zvyšná voda pridá do zmesi s následnou homogenizáciou s použitím dispergačného zariadenia po času asi 2 minúty. pH zmesi je okolo 5. Častice TAA sú v celej zmesi jednotne dispergované. Postup plnenia fľaše je rovnaký, ako sa opisuje v príklade 1.

Ďalej nasleduje opis príkladov toho, ako je možné použiť liečivý prostriedok podľa tohto vynálezu.

Liečivé prostriedky, ako sa opisujú v príkladoch 1 a 2, možno inhalovať nosom kvôli účinnej liečbe príznakov alergickej nádchy. Ako sa opisuje v príkladoch 1 a 2, každý z týchto prostriedkov je balený v odmeriavacej rozprašovacej fľaštičke, ktorá obsahuje 16,5 g prostriedku.

Dávka liečivého prostriedku sa môže dodávať pacientovi rozprášením prostriedku do každej z nosných dutín. Kvôli dodaniu dávky sa rozprašovač s predbežným stlačením (Valois VP7/100S) umiestni do nosného otvoru pacienta a potom ho pacient uvedie do činností, ktorá spôsobí rozprášenie do nosnej dutiny. Po počiatočnom nanesení dodáva každé stlačenie čerpadla asi 100 mg liečivého prostriedku obsahujúceho 55 pg TAA. Každá fľaštička s liečivým prostriedkom poskytuje aspoň 120 odmeraných dávok. Pre prostriedky opisované v príkladoch je odporúčané dáv kovanie raz denne dospelým a deti 12 ročné a staršie osoby začínajú asi pri 220 pg TAA, čo je ekvivalentné dvojnásobnému rozprášeniu do každého nosného otvoru. Pri pokračujúcom používaní liečivého prostriedku je potrebne vziať do úvahy možnosť zníženia dennej dávky asi na 110 pg TAA (okolo 55 pg na jeden nosný otvor).

Prostriedok obsahujúce zmesi z príkladu 1 a 2 boli podané dvom dobrovoľníkom. Po podaní sa vykonalo vyhodnotenie pozitrónovou emisnou tomografiou kvôli určeniu 1. času potrebného na dodanie maximálnej dávky TAA do rôznych oblastí v nosnej dutine a 2. množstva lieku TAA uloženého v daných oblastiach počas obdobia 2 hodiny. Kvôli vyhodnoteniu sa rozdelil objem v oblasti hlavy do 104 jednotlivých oblastí záujmu. Tieto oblasti zahŕňajú nasledujúce terčové miesta: čelové nosné dutiny, čelové paranazálne dutiny, maxiláme dutiny, horná nosová mušľa a spodná nosová mušľa. Výsledky vyhodnotenia ukazujú na rýchlu distribúciu lieku s TAA v cieľových oblastiach nosa.

Pre jedného z dobrovoľníkov bolo maximálne množstvo lieku TAA, ktoré sa dostalo do styku s oblasťami nosovej mušle, okolo 65 % celkovej dávky dodanej do nosa a tento stav sa dosiahol asi 45 sekúnd po podaní. Okolo 46 % celkovej dávky sa dostalo do styku so spodnou nosovou mušľou a okolo 19 % celkovej dávky sa dostalo do styku s vrchnou nosovou mušľou. Množstvo lieku TAA v kontakte s tkanivami nosovej mušle kleslo s časom až do dosiahnutia konštantnej hodnoty okolo 3,4 až 4 % celkovej podanej dávky, ktorá zotrvala v tkanivách nosovej mušle na konci časového obdobia. Maximálne množstvo lieku TAA prichádzajúceho do styku s oblasťou prednej dutiny bolo okolo 41 % a tento stav sa dosiahol asi 45 sekúnd po podaní. Maximálne množstvo lieku TAA v prednej dutine pomaly klesalo v závislosti od času a konštantné hladiny 12 % sa udržiavali 2 hodiny po podaní. Na základe tohto údaja sa čelová dutina pokladá za cieľové tkanivo, lebo uložený liek sa udržiava ako rezerva či zálohový zdroj lieku. Pomalá migrácia viskózneho lieku späť cez tkanivo nosovej mušle pôsobením mukociliámej clearancie ukazuje, že liek s TAA nepretržite zmáča cieľové tkanivo, čo ukazuje na účinnosť preferovaného dávkovania raz denne. Je zaujímavé, že liek vstupuje do maxilámych i frontálnych paranazálnych dutín. Tieto údaje ukazujú, že častice lieku sa prenášajú do dutín následkom turbulentného prúdu vzduchu počas nazálnej inhalácie. Maximálne uloženie množstva je asi 3,5, resp. 3,9 % dávky vo frontálnych a maxilámych dutinách a tento stav sa dosahuje asi 30 sekúnd po podaní. Tieto údaje ukazujú, že liek s TAA sa odstraňuje z frontálnej paranazálnej dutiny v priebehu 1 hodiny a že asi 1 % lieku je stále prítomné po 2 hodinách v maxilámych dutinách.

Pre druhého dobrovoľníka bolo maximálne množstvo podaného lieku, ktorý prišiel do styku s oblasťami nosovej mušle, okolo 53 % celkovej dávky do nosa, z toho asi 25 % v oblasti hornej nosovej mušle a asi 75 % v oblasti spodnej nosovej mušle. Maximálne množstvo lieku s TAA, ktoré prišlo do styku s oblasťou hornej nosovej mušle, sa dosiahlo asi 25 sekúnd po podaní a pre oblasť spodnej nosovej mušle asi po 3,5 minútach. Tieto údaje ukazujú, že liek s TAA sa pohybuje do oblasti nosovej mušle z oblasti čelovej dutiny. Asi 2 hodiny po podaní zostávalo asi 6 až 8 % podanej dávky v styku s oblasťami nosovej mušle a liek sa z tohto cieľového miesta pomaly odstraňoval.

Maximálne množstvo lieku s TAA, ktoré prišlo do styku s čelovou dutinou, bolo asi 55 % celkovej dávky podanej do nosa a tento stav sa dosiahol asi v priebehu 30 sekúnd po podaní. Liek opúšťal nosnú dutinu pomaly a asi 22 % podanej dávky zostávalo zachytené po 2 hodinách. Malý percentuálny podiel podanej dávky lieku s TAA pri šiel do styku s maxilámymi a čelovými paranazálnymi dutinami. Maximálne množstvo bolo uložené v priebehu 30 sekúnd po podaní s hodnotami okolo 3,5 % pre čelovú paranazálnu dutinu a okolo 2 % pre maxilámu dutinu. Tieto hodnoty zostávali relatívne konštantné a asi 0,5 až 1 % podanej dávky zostávalo v týchto dutinách po 2 hodinách.

Toto vyhodnotenie zahŕňa tiež stanovenie percentuálneho podielu lieku s TAA zotrvávajúceho na cieľových miestach 2 hodiny po podaní každému pacientovi. Tento percentuálny podiel bol stanovený delením množstva zotrvávajúceho v každej oblasti záujmu celkovým množstvom zotrvávajúcim v 104 vyšetrovaných oblastiach. Výsledky z tohto hodnotenia ukazujú, že na cieľových miestach bolo priamo uložených viac ako 85 % vrátane čelovej nosnej dutiny, čelovej paranazálnej dutiny, maxilámych dutín, hornej nosovej mušle a spodnej nosovej mušle.

Pri prvých dvoch dobrovoľníkoch diskutovaných skôr výsledky ukazujú, že okolo 47,9 % celkového množstva lieku s TAA zostáva uložené v čelovej dutine 2 hodiny po podaní lieku. Percentuálny podiel celkového množstva lieku uloženého v oblasti spodnej nosovej mušle 2 hodiny po podaní (okolo 27,8 %) spolu s množstvom uloženým v oblasti hornej nosovej mušle (asi 8,6 %) je okolo 36,4 % množstva zotrvávajúceho v zásadnej cieľovej oblasti nosa. Počas časového obdobia 2 hodiny sa okolo 1,2 % dávky uloží v čelovej paranazálnej dutine, zatiaľ čo okolo 3 % dávky sa uloží v oblasti maxilámej dutiny. Zrátanie percentuálnych podielov podaného lieku zotrvávajúcich na cieľových miestach 2 hodiny po podaní lieku ukazuje, že asi

88.5 % z podanej látky sa uloží priamo na cieľových tkanivách v priebehu obdobia 2 hodiny sériového snímania.

Pri druhom z dobrovoľníkov diskutovaných skôr výsledky ukazujú, že podiel asi 52,2 % z podanej dávky zotrval uložený v čelovej dutine 2 hodiny po podaní dávky. Asi

23.5 % dávky zotrvalo v oblasti spodnej nosovej mušle a asi 6,9 % v oblasti hornej nosovej mušle. Celkový percentuálny podiel, ktorý zotrvával v oblasti nosovej mušle, bol okolo 30,4 % celkovej podanej dávky Hodnoty z čelových a maxilámych paranazálnych dutín boli okolo 1,6 % a okolo 1,4 % podanej dávky. Súčet percentuálnych podielov podaného lieku zotrvávajúcich na cieľových miestach 2 hodiny po podaní dávky ukazuje, že asi 85,6 % podanej dávky sa uložilo priamo na cieľových tkanivách v priebehu obdobia sériového snímkovania 2 hodiny.

Je potrebné oceniť, že tento vynález poskytuje pacientom účinné a zlepšené prostriedky na úľavu pred znepokojivými abnormálnymi telesnými stavmi.

PATENTOVÉ NÁROKY

Claims (24)

1. Vodný farmaceutický prostriedok, ktorý je schopný rozprášenia do nosovej dutiny jedinca, vyznačujúci sa t ý m , že je bez hnacieho plynu a obsahuje:

(A) farmaceutický účinné množstvo pevných častíc aktívnej látky, ktorá je účinná pri liečbe abnormálneho telesného stavu pôsobením svojej prítomnosti na povrchoch sliznice nosovej dutiny, pričom aktívnou látkou je protizápalový steroid vybraný zo súboru zahŕňajúceho dexametazon, prednisolon a acetonid triamcinolonu, a (B) od 0,001 do 0,01 % hmotnostného dispergačného činidla, ktoré je účinné na zmáčanie častíc aktívnej látky a (C) suspenzačné činidlo v množstve účinnom na udržiavanie týchto častíc dispergovaných rovnomerne v prostriedku a na zaistenie prostriedku s nasledujúcimi tixotropnými vlastnosťami:

(i) viskozita prostriedku za podmienok bez pôsobenia šmykových síl je relatívne vysoká, pričom prostriedok je vo forme podobnej gélu, ktorý má v sebe suspenzované častice, (ii) ak sa prostriedok podrobí šmykovému pôsobeniu pri príprave na rozprašovanie, viskozita prostriedku sa stane relatívne nízkou, takže prostriedok vo forme hmly ľahko prúdi do nosových ciest, aby sa uložil vo farmaceutický účinnom množstve na povrchoch slizníc nosovej dutiny a (iii) v uloženej forme na povrchoch slizníc je viskozita prostriedku relatívne vysoká, takže odoláva odstraňovaniu z povrchov slizníc prirodzenými mukociliámymi silami, ktoré pôsobia v nosovej dutine, v rozsahu, pri ktorom množstvo aktívnej látky zostáva zachované na povrchoch slizníc po dobu aspoň jednej hodiny.

2. Prostriedok podľa nároku 1, vyznačujúci sa t ý m , že jeho relatívne nízka viskozita je od 50 do 200 mPa.s a relatívne vysoká viskozita prostriedku je od 400 do 1000 mPa.s.

3. Prostriedok podľa nároku 1 alebo 2, vyznačujúci sa tým, že protizápalovým steroidom je acetonid triamcinolonu.

4. Prostriedok podľa niektorého z nárokov 1 až 3, vyznačujúci sa tým, že je bez zápachu a obsahuje kvartému amóniovú zlúčeninu, chelatačné činidlo a antiosmotické činidlo.

5. Prostriedok podľa nároku 4, vyznačujúci sa t ý m , že kvartémou amóniovou zlúčeninou je benzalkóniumchlorid, chelatačným činidlom je EDTA, antiosmotickým činidlom je dextróza a suspenzačným činidlom je zmes mikrokryštalickej celulózy a nátriumkarboxymetylcelulózy.

6. Prostriedok podľa niektorého z nárokov 3 až 5, vyznačujúci sa tým, že ďalej obsahuje aspoň 85 % hmotnostných vody, pričom účinné množstvo pevných častíc aktívnej látky je od 0,001 do 2 % hmotnostných a účinné množstvo suspenzačného činidla je od 1 do 5 % hmotnostných.

7. Prostriedok podľa nároku 1, vyznačujúci sa t ý m, že dispergačným činidlom je Polysorbate 80™.

8. Prostriedok podľa nároku 1, vyznačujúci sa t ý m, že má hodnotu pH v rozmedzí od 4,5 do 7,5.

9. Prostriedok podľa nároku 8, vyznačujúci sa t ý m , že má hodnotu pH v rozmedzí od 4,7 do 6.

10. Prostriedok podľa nároku 9, vyznačujúci sa t ý m m, že má hodnotu pH 5.

11. Prostriedok podľa niektorého z nárokov 1 až 3 a 8 až 10, vyznačujúci sa tým, že je bez hnacieho plynu a má hodnotu pH od 4,5 do 7,5 a uvedené suspenzačné činidlo obsahuje zmes 85 až 95 % hmotnostných mikrokryštalickej celulózy a 5 až 15 % hmotnostných karboxymetylcelulózy, vzťahujúc na hmotnosť zmesi.

12. Prostriedok podľa nároku 11,vyznačuj úci sa t ý m , že ďalej obsahuje od 0,004 do 0,02 % hmotnostného kvartémej amóniovej zlúčeniny, ktorá má antimikrobiálne vlastnosti, a od 0,01 do 0,5 % hmotnostného chelatačného činidla.

13. Použitie protizápalového steroidu vybraného zo súboru zahŕňajúceho dexametazon, prednisolon a acetonid triamcinolonu na výrobu vodného farmaceutického prostriedku podľa niektorého z nárokov 1 až 12 na liečenie nádchy aplikáciou prostriedku do nosnej dutiny jedinca.

14. Použitie podľa nároku 13, kde protizápalovým steroidom je acetonid triamcinolonu.

15. Použitie podľa nároku 13, kde množstvo protizápalového steroidu v dávke prostriedku je od 200 do 450 pg.

16. Použitie podľa nároku 15, kde množstvo protizápalového steroidu v dávke prostriedku je od 100 do 130 pg.

17. Výrobok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje:

(A) prostriedok podľa niektorého z nárokov 1 až 12, (B) nádobku, ktorá obsahuj e uvedený prostriedok a (C) čerpadlo s predbežným stlačením, ktoré je spojené s nádobkou a ktoré je schopné rozstrekovať celú dávku prostriedku do nosovej dierky jedinca.

18. Výrobok podľa nároku 17, vyznačujúci sa t ý m , že uvedená nádobka obsahuje aspoň dve plné dávky uvedeného prostriedku.

19. Výrobok podľa nároku 17, vyznačujúci sa t ý m , že uvedená nádobka obsahuje aspoň 120 plných dávok uvedeného prostriedku.

20. Výrobok podľa nároku 17, vyznačujúci sa t ý m , že čerpadlo s predbežným stlačením je schopné rozprášiť aspoň jednu plnú dávku 100 mg uvedeného prostriedku do nosovej dierky jedinca.

21. Spôsob prípravy vodného farmaceutického prostriedku podľa niektorého z nárokov 1 až 12, ktorý obsahuje aktívnu látku vybranú zo súboru zahŕňajúceho dexametazon, prednisolon a acetonid triamcinolonu, vo forme pevných častíc, 0,001 až 0,01 % hmotnostných dispergačného činidla na zmáčanie týchto častíc a suspenzačné činidlo na udržiavanie týchto častíc dispergovaných rovnomerne v prostriedku a na zaistenie tixotropných vlastností, vyznačujúci sa tým,že (A) vytvorí sa vodný roztok dispergačného činidla a uvedie sa do styku s roztokom s pevnými časticami s vytvorením suspenzie častíc, (B) pridá sa suspenzačné činidlo k vodnému kyslému roztoku s vytvorením tixotropnej suspenzie a (C) spojí sa každá z týchto suspenzií uvedením jednej zo suspenzií pod druhú suspenziu.

22. Spôsob podľa nároku 21, vyznačujúci sa t ý m , že suspenzia pevných častíc sa zavádza pod tixotropnú suspenziu.

23. Spôsob podľa nároku 22, vyznačujúci sa t ý m , že suspenzia pevných častíc obsahuje častice acetonidu triamcinolonu, hydrofílnú neiónovú povrchovo aktívnu látku a kvartéme amóniové antimikrobiálne činidlo a že tixotropná suspenzia obsahuje chelatačné činidlo a antiosmotické činidlo.

24. Spôsob podľa nároku 23, vyznačujúci sa t ý m , že antimikrobiálnym činidlom je benzalkóniumchlorid, chelatačným činidlom je EDTA a antiosmotickým činidlom je dextróza.