CZ437798A3 - Farmaceutický přípravek na vodném základě - Google Patents
Farmaceutický přípravek na vodném základě Download PDFInfo
- Publication number
- CZ437798A3 CZ437798A3 CZ19984377A CZ437798A CZ437798A3 CZ 437798 A3 CZ437798 A3 CZ 437798A3 CZ 19984377 A CZ19984377 A CZ 19984377A CZ 437798 A CZ437798 A CZ 437798A CZ 437798 A3 CZ437798 A3 CZ 437798A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- composition
- viscosity
- particles
- drug
- mucosal surfaces
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0043—Nose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
- A61K31/573—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone substituted in position 21, e.g. cortisone, dexamethasone, prednisone or aldosterone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/58—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids containing heterocyclic rings, e.g. danazol, stanozolol, pancuronium or digitogenin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
- A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
- A61K9/006—Oral mucosa, e.g. mucoadhesive forms, sublingual droplets; Buccal patches or films; Buccal sprays
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/08—Solutions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B05—SPRAYING OR ATOMISING IN GENERAL; APPLYING FLUENT MATERIALS TO SURFACES, IN GENERAL
- B05B—SPRAYING APPARATUS; ATOMISING APPARATUS; NOZZLES
- B05B11/00—Single-unit hand-held apparatus in which flow of contents is produced by the muscular force of the operator at the moment of use
- B05B11/01—Single-unit hand-held apparatus in which flow of contents is produced by the muscular force of the operator at the moment of use characterised by the means producing the flow
- B05B11/10—Pump arrangements for transferring the contents from the container to a pump chamber by a sucking effect and forcing the contents out through the dispensing nozzle
- B05B11/1001—Piston pumps
- B05B11/1016—Piston pumps the outlet valve having a valve seat located downstream a movable valve element controlled by a pressure actuated controlling element
- B05B11/1018—Piston pumps the outlet valve having a valve seat located downstream a movable valve element controlled by a pressure actuated controlling element and the controlling element cooperating with means for opening or closing the inlet valve
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Immunology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Physiology (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
Farmaceutický přípravek na vodném základě
Oblast techniky
Tento vynález se týká farmaceutického prostředku na vodné bázi. Konkrétněji se tento vynález týká vodného farmaceutického prostředku obsahujícího léčivou látku, která je účinná při léčbě nenormálního tělesného stavu svou přítomností na površích sliznice, která tvoří výstelku nosních dutin.
Oblast techniky tohoto vynálezu se popisuje nejprve v souvislosti s léčbou určitých forem rýmy, to jest nenormálního tělesného stavu, který zahrnuje zánět nosní sliznice. Je třeba chápat, že tento vynález má širší použitelnost, jak se popisuje níže.
Podle odhadu trpí čtyřicet milionů Američanů sezónní a celoroční alergickou rýmou. Mnoho dalších milionů osob trpí tímto stavem na celém světě. Příznaky sezónní a celoroční alergické rýmy zahrnují svědění nosu, městnání, tečení z nosu, kýchání a slzení. Sezónní a alergická rýma se běžně nazývá senná rýma. Je způsobována alergeny, které jsou přítomné ve vzduchu ve specifických obdobích roku. Pyl stromů na jaře představuje příklad takových alergenů. Celoroční alergickou rýmu způsobují alergeny, které jsou přítomny po celý rok v životním prostředí. Příklady takových alergenů jsou roztoči, látky pocházející od plísní rzí a od domácích zvířat.
Tyto formy rýmy se léčí léky, jako jsou například steroidní protizánětlivé přípravky. Příkladem široce používaného steroidního protizánětlivého prostředku je acetonid triamcinolonu. Tento prostředek se obecně používá nastříkáním do nosních cest u člověka, kde se usazuje na površích sliznice tvořící výstelku nosních dutin. Zde toto léčivo vy· kazuje své farmakologické působení, neboť je ve styku s tělesnými tkáněmi a interaguje s receptory steroidů.
• · · · • · · · · 9 9 9
0 9 9
9 9
9999 9999
9 9 9
9 9 9 9 « 9 · · · •a 999 999
9 9
9 9 9 « #
Pro dosažení maximální účinnosti musí mít farmaceutický prostředek obsahující tento typ léčiva kombinaci žádaných vlastností. Například by povaha farmaceutického prostředku obsahujícího léčivo měla být taková, že se léčivo snadno dostává ke všem částem nosních dutin (cílovým tkáním) , kde vykonává svou farmakologickou funkci. Navíc by léčivo mělo zůstávat ve styku s cílovými tkáněmi po relativně dlouhé časy. Čím déle zůstává léčivá látka ve styku s cílovými tkáněmi, tím větší je možnost, že plní svou funkci. Aby léčivá látka zůstala ve styku s cílovými tkáněmi, musí být schopná odolat působení v nosních cestách, které odstraňuje částice z nosu. Toto působení uváděné jako mukociliární clearance” je velice účinné při rychlém odstraňování částic z nosu například během 10 až 30 min od doby, kdy částice vnikly do nosu.
Ostatní žádané charakteristiky farmaceutického prostředku jsou, že neobsahuje příměsi způsobující nepříjemné pocity uživatele a má dostatečnou stabilitu a dobu použitelnosti a že nezahrnuje složky, které lze považovat za škodlivé pro životní prostředí, například látky ničící ozón.
Tento vynález se týká farmaceutického prostředku, který slučuje vlastnosti, díky kterým je zvláště účinný a vhodný pro ulehčování abnormálních tělesných stavů, které lze léčit nanesením prostředku na povrch sliznice tvořící výstelku nosních cest.
ΒΒΒΒ
ΒΒ ΒΒ ··
ΒΒΒΒ Β Β • ΒΒΒ
Β Β Β Β Β
Β Β ΒΒΒ •ΒΒΒΒΒΒΒ ΒΒ ΒΒ
Dosavadní stav techniky
Následující patenty popisují farmaceutické prostředky obsahující různé typy léčiv včetně léčiv proti abnormálním tělesným stavům, která působí nanesením na povrchy sliznic nosních dutin: US patenty č. 3 780 176, 3 809 294,
897 779, 4 405 598, 4 250 163, 4 294 829, 4 304 765,
407 792, 4 432 964, 4 443 440, 4 478 818 a 5 439 670.
Oproti prostředkům popsaným v těchto patentech je farmaceutický prostředek podle tohoto vynálezu na vodné bázi .
Podstata vynálezu
Podle tohoto vynálezu se poskytuje vodný farmaceutický prostředek, který se může rozprašovat do nosní dutiny léčené osoby a který zahrnuje: (A) farmaceuticky účinné množství pevných částic léčiva, které působí při léčbě tělesného stavu tak, že se nanese na povrchy sliznic nosní dutiny a (3) suspenzační činidlo v množství účinném pro udržení těchto částic v jednotné disperzi v tomto prostředku a které zajišťuje pro tento prostředek následující tixotropní charakteristiky: (i) viskozita bez působení smykových sil je relativně vysoká, neboť prostředek je ve formě podobné gelu, (ii) podrobí-li se prostředek smyku (třepáním) v přípravku pro rozprášení, stává se viskozita prostředku relativně nízkou a tak tento prostředek ve formě mlhy snadno proudí do nosních cest, aby se usadil na površích sliznic nosní dutiny a (iii) v usazené formě na nosních površích je viskozita prostředku relativně vysoká a tak prostředek odolává odstraňování z povrchů sliznic přirozeným mukociliárním
působením, které nastává v nosní dutině.
Léčivo přednostně zahrnuje protizánětlivý steroid, nejlépe acetonid triamcinolonu. Rovněž se preferuje přípravek podle tohoto vynálezu ve formě bez zápachu s obsahem kvartérní amoniové sloučeniny, přednostně benzalkoniumchloridu a cheiatačního prostředku, přednostně dvojsodné soli kyseliny ethylendiamintetraoctové (EDTA).
Způsob nanesení pevných částic léčivé látky na povrchy sliznic nosních dutin je založen na rozprášení dávky vodného farmaceutického prostředku obsahujícího tuto léčivou látku do každé nosní dutiny s podmínkou, že tato dávka obsahuje farmaceuticky účinné množství této léčivé látky.
Prostředek podle vynálezu zahrnuje též suspendační činidlo v množství, které je účinné při udržování částic jednotně dispergovaných v tomto prostředku a při zajištění pro tento prostředek takových tixotropních vlastností, že se farmaceuticky účinná množství tohoto léčiva nanesou nejméně na slizniční povrchy předních oblastí nosu, čelní paranasální dutiny a čelistních dutin a na slizniční povrchy, které pokrývají útvary skořepy a že se podíly těchto množství udrží na každém z těchto slizničních povrchů po dobu alespoň 1 h.
V preferované formě se tento prostředek nanáší do nosních dutin rozprášením s použitím rozprašovače s předběžným stlačením.
Dalším aspektem tohoto vynálezu je způsob přípravy vodného farmaceutického prostředku obsahujícího léčivou látku ve formě pevných částic a dispergační prostředek pro smáčení těchto částic a suspendační prostředek pro udržování •Φ ···· • · » ·
I · • · · těchto částic, aby byly jednotně dispergované v léčivém přípravku a aby se zajistily tixotropní charakteristiky zahrnující: (A) vytvoření vodného roztoku dispergačního prostředku a spojení roztoku s pevnými částicemi pro vytvoření suspenze částic, (B) přidání suspenzačního prostředku k vodnému kyselému roztoku s vytvořením tixotropní suspenze a (C) kombinace těchto suspenzí zavedením jedné z těchto suspenzí pod druhou.
V preferované formě se zavádí suspenze pevných částic léčivé látky pod tixotropní suspenzi.
Tento vynález poskytuje četné a důležité výhody při léčbě daného stavu zahrnující nanesení léčiva na povrch sliznice pokrývající nosní dutiny. Jak lze pochopit čtením oddílu příkladů, poskytuje tento vynález prostředky pro snadné dodání léčivé látky k mnoha částem nosních dutin, kde může tato látka plnit svou farmakologickou funkci. V souladu s tímto vynálezem zůstává léčivo ve styku s cílovými tkáněmi po relativně dlouhé časy, například nejméně okolo 1 nebo dokonce okolo 2 h či déle. Dále je přípravek podle tohoto vynálezu schopen formulace takovým způsobem, že neobsahuje složky, které by způsobily uživateli nepříjemné pocity, že složení má uspokojivou stabilitu a dobu použitelnosti, například l až 2 roky, a že nezahrnuje složky, které lze považovat za škodlivé pro životní prostředí.
Přehled obrázků ve výkresech
Obr. 1 znázorňuje průřez rozprašovačem s předběžným stlačením v klidové poloze, který se může použít při aplikaci prostředku podle tohoto vynálezu do nosních dutin.
· 4 ·
»444 4444 • · 4 4 4 4 ·· · · · · · · · * • · 4 4 · 4 · • · 4 4 444444 • · · « 4 9
9 4 4 4 4 * ·
Obr. 2 ukazuje průřez rozprašovačem z obr. 1 v poloze po spuštění.
Následuje podrobný popis vynálezu
Prostředek na vodné bázi podle tohoto vynálezu zahrnuje léčivo ve formě pevných částic a další farmaceuticky přijatelné složky, to jest látky, které jsou kompatibilní s léčivem, které nejsou za podmínek použití toxické pro lidský organismus, s jejichž použitím se lze vyhnout nebo minimalizovat dráždění tkání. Jak lze ocenit z následujícího popisu, není při použití prostředku na vodné bázi o tomto složení nutno použít hnací plyn, který je nezbytnou složkou aerosolových přípravků.
Voda je v prostředku přítomná jako hlavní podíl. Představuje obvykle nejméně okolo 85 hmotnostní procent a ještě obvykleji alespoň 90 hmotnostních procent z celkového množství.
Léčivo pro použití v praxi podle tohoto vynálezu je takové, které lze užít pro léčbu abnormálních tělesných stavů tím, že je přítomno na slizničních površích nosních dutin. Příklady takového léčiva jsou steroidní a nesteroidní protizánětlivé prostředky, beta agonisté a bronchodilatační prostředky. Takové léčivo zajišťuje ulehčení nosních symptomů způsobených zánětem horních cest dýchacích a alergickou rýmou.
Lze uvažovat, že nejčastěji používaným léčivem podle tohoto vynálezu bude v praxi protizánětlivý steroid, jako je například klomethason, dexamethason, fluticason, prednisolon a acetonid triamcinolonu. Takové steroidní látky jsou rela- Ί <· 4 4 4 4 ···· · * · ·
4444 · 4 4 4444
4 444 4444
4 <4 4 44 444444
4 4444 4 4
44444444 44 44 44 44 tivně účinnými léky při místním podání a jsou vysoce účinné s omezením systémové expozice. Acetonid triamcinolonu je preferovaným lékem pro použití v praxi podle tohoto vynálezu.
Léčivo, jako je acetonid triamcinolonu, je v podstatě nerozpustné ve vodě a hydrofohni. Pro použití podle tohoto vynálezu je toto léčivo přítomno ve směsi ve formě pevných částic, které jsou dispergované ve vodné fázi tohoto prostředku. Rozměry částic jsou takové, že léčivo je schopné vytvářet jednotnou disperzi v léčivém prostředku. K tomuto účelu by neměla být velikost částic větší než okolo 50 μπι. Přednostně mají částice průměrný rozměr zhruba od 1 do 20 Mm.
Léčivo je v přípravku přítomno při farmaceuticky účinné koncentraci. Tato koncentrace se bude měnit v závislosti na daném léčivu či směsi použitých léčiv, na léčeném stavu a na povaze léčené osoby. Jako vodítko se doporučuje, aby léčivo obsahovalo zhruba 0,001 až 2 hmotnostních procent celkové směsi, přednostně zhruba 0,01 až 0,2 hmotnostních procent celkové směsi.
Prostředek podle tohoto vynálezu též obsahuje farmaceuticky přijatelnou pomocnou látku, která je účinná při vytváření tixotropní suspenze pevných částic léčiva vytvářejících tento prostředek. Tato pomocná látka je přítomná v množstvích udržujících částice léčiva suspendované v prostředku po dobu, kdy se nepoužívá, a během rozprašování prostředku do nosní dutiny a také za podmínek, kdy je prostředek nanesen na slizniční povrchy nosních dutin. Tixotropní povahu prostředku ve stavu klidu (bez vystavení smykovému působení) lze popsat jako gel, ve kterém jsou částice léčiva .* ·· ·♦ ···· »· ·· • · · · 9 · · · · · · • fl 99 9 · · 99····
9 9··· · ·
9999···· ·· ·· ·· · · v podstatě jednotně dispergované a suspendované. Viskozita prostředku v klidu je relativně vysoká, například zhruba 0,4 až 1 Pa.s (400 až 1000 cP). Když je prostředek vystaven smykovému působení, například silám, které se uplatňuji při jeho třepání před rozprášením, poklesne jeho viskozita například zhruba na 0,05 až 0,2 Pa.s (50 až 200 cP), takže snadno proudí rozprašovacím zařízením a vytváří jemný obláček, který proniká na slizniční povrchy a usazuje se na slizničních površích nejméně následujících částí nosu: čelní nosní dutina, čelní paranasální dutina, maxilární dutiny a útvary pokrývající skořepy nosních dutin. Tixotropní prostředek tedy představuje volně proudící kapalinu a v rozprášené formě jemnou mlhu, která proniká k žádané sliznici a usazuje se na ní. Při usazeni v relativně nerušené formě prostředek zvyšuje svou viskozitu a obnovuje své vlastnosti podobné gelu zahrnující částice léčiva, které jsou v něm suspendované a které odolávají odstraňování z nosních cest přirozeným mukociliárním působením, které nastává v nosních dutinách. Zkoušky ukázaly, že množství naneseného prostředku zůstává na slizničních površích po relativně dlouhé doby, například nejméně lha dokonce až 2 h či déle.
Pro usnadněni se viskozita prostředku v klidu nazývá klidová viskozita a viskozita prostředku, který se protřepe, se uvádí jako smyková viskozita. Jak se uvádí výše, měla by být klidová viskozita prostředku dostatečně vysoká pro zadržení a udržení částic léčiva tak, aby byly ve směsi rozloženy v podstatě jednotně a aby po delší časové období udržovala tento prostředek na slizničních površích, na které se aplikoval v nosních dutinách, to jest, aby prostředek odolával odstranění mukociliárním působením v nosních dutinách. Smyková viskozita prostředku je dostatečně nízká tak, aby se umožnil volný průtok prostředku ústím rozprašovače ···· • · ··· ···
44 ► · · « a jeho rozbití na jemnou mlhu.
Vhodné hodnoty klidové viskozity a smykové viskozity prostředku se pro danou směs stanoví tak, že se též vezmou v úvahu konkrétní pomůcky používané pro aplikaci směsi do nosních dutin. Jako příklad se doporučuje viskozita okolo 0,4 až 0,8 Pa.s (400 až 800 cP) pro směs obsahující protizánětlivý steroid, například acetonid triamcinolonu. Doporučená smyková viskozita pro takovou směs je okolo 0,05 až 0,2 Pa.s (50 až 200 cP). Viskozita se měří Brookfieldovým viskozimetrem Synchro-Letric (Model LVT) při teplotě 20 °C. Klidová viskozita se měří po míchání při frekvenci otáček 30 min-1 po dobu 30 s. Smyková viskozita se měří mícháním při rychlosti otáčení 30 min-1 po dobu 30 s po promíchání na Burrellově třepačce při plné rychlosti po dobu 5 min.
Lze použít jakoukoliv farmaceuticky přijatelnou látku, která je schopná udržet pevné částice léčiva v podstatě jednotně dispergované ve směsi, a která propůjčuje směsi žádané tixotropní vlastnosti. Taková látka se uvádí jako suspenzační prostředek. Příklady suspenzačních prostředků zahrnují karboxymethylcelulózu, veegum, tragakant, bentonit, methylcelulózu a polyethylenglykoly. Preferovaným suspenzačním prostředkem je směs mikrokrystalické celulózy a karboxymethylcelulózy, kde mikrokrystalická celulóza je přednostně přítomna ve velkém množství, nejlépe v množství od zhruba 85 do zhruba 95 hmotnostních procent a druhá složka představuje od zhruba 5 do zhruba 15 % směsi.
Množství suspenzačního činidla tvořícího tuto směs se bude měnit v závislosti na daném použitém léčivu a jeho množství, na daném použitém suspenzačním činidle, na povaze a množství dalších složek tvořících směs a na konkrétních • ft • ft · ftft • ft ftftftft ft · ftft · ftft ftft···· • ft ftftftft · · ········ ·· ftft ftft ·· hodnotách viskozity, které se požadují. Obecně se uvažuje, že nejčastěji použité směsi budou obsahovat od zhruba 1 do zhruba 5 hmotnostních procent suspenzačního činidla.
Farmaceutický prostředek podle tohoto vynálezu přednostně obsahuje další složky, které celkové směsi propůjčují žádané vlastnosti.
Směs, která obsahuje léčivo, které je hydrofobní, přednostně zahrnuje farmaceuticky přijatelné dispergační činidlo, které způsobuje zvlhčení částic léčiva pro umožnění jejich disperze ve vodné fázi směsi. Množství dispergačního činidla by mělo být dostatečné pro zvlhčení hydrofobních částic léčiva v krátké době, například během zhruba 5 až zhruba 60 min při míchání vodné disperze částic v konvenčním míchacím zařízení. Dává se přednost použití množství dispergačního činidla, které nezpůsobí pěnění disperze během jejího míchání. Doporučuje se, aby dispergační činidlo činilo zhruba 0,001 až 0,01 hmotnostních procent směsi.
Lze použít jakékoliv dispergační činidlo, které účinně zvlhčuje částice a které je farmaceuticky přijatelné. Příklady dispergačních činidel, které lze použít, jsou mastné alkoholy, estery a ethery včetně například těch, které se prodávají pod obchodními známkami Pluronic, Tergitol, Spán a Tween. Dává se přednost použití hydrofilních neiontových povrchově aktivních látek. Znamenité výsledky se dosáhly s použitím polyoxyethylensorbitanmonooleatu, který lze obdržet pod obchodní známkou Polysorbate 80.
Je známo, že různá léčiva typu, který lze použít ve směsi podle tohoto vynálezu, mají tendenci k degradaci za přítomnosti vody následkem oxidace. Tomu lze zabránit nebo • fl flfl flfl flfl·· flfl flfl • flflfl fl* · ···· • · flflfl ···· fl · flfl · flfl ······ • fl ···· fl* • flflfl ···· flfl ·· ·· ·· lze tento proces zpomalit použitím antioxidačního činidla. Příklady farmaceuticky přijatelných antioxidačních činidel, které lze použít v tomto prostředku, zahrnují kyselinu askorbovou, askorbát sodný, hydrogensiřičitan sodný, thiosulfát sodný, 8-hydroxychinolin a N-acetylcysterin. Doporučuje se, aby prostředek obsahoval od zhruba 0,001 do zhruba 0,01 hmotnostních procent antioxidačního činidla.
V zájmu stability by měl být též prostředek chráněn proti mikrobiální kontaminaci a růstu. Příklady farmaceuticky přijatelných antimikrobiálních prostředků, které lze použít v této směsi, zahrnují kvartérní amonné sloučeniny, například benzalkoniumchlorid, benzethoniumchlorid, cetrimid a cetylpyridiniumchlorid, rtuťnaté prostředky, například dusičnan fenylrtuťnatý, octan fenylrtuťnatý a thimerosal, alkoholické prostředky, například chlorbutanol, fenylethylalkohol a benzylalkohol, antibakteriální estery, například estery kyseliny parahydroxybenzoové a další mikrobiální prostředky, jako je chlorhexidin, chlorkresol a polymyxin. Doporučuje se, aby tato směs obsahovala od zhruba 0,001 do zhruba 1 hmotnostního procenta antimikrobiálního prostředku.
Jak se uvádí výše, jeden aspekt tohoto vynálezu zahrnuje směs, která je bez zápachu a která obsahuje směs stabilizačních prostředků působících jako antioxidačnl prostředek a antimikrobiální prostředek. Tato směs zahrnuje kvartérní amonnou sloučeninu, která má antimikrobiální vlastnosti, a látku, která se obecně uznává za chelatační prostředek. Použití této kombinace látek v této směsi s léčivem, například s acetonidem triamcinolonu, vede k vysoce stabilní směsi, která odolává oxidační degradaci a růstu bakterií a podobně. V preferované formě tato směs obsahuje benzalkoniumchlorid a dvojsodnou sůl kyseliny ethylendiamintetraoctové.
·· flfl • · fl flfl flflflfl • fl flfl
Tento prostředek bez zápachu bude obecně obsahovat od zhruba 0,004 do zhruba 0,02 hmotnostních procent kvarterní amonné sloučeniny a zhruba 0,01 až 0,5 hmotnostních procent chelatačního prostředku. Díky použití této směsi sloučenin není třeba zahrnovat do prostředku látku, která se považuje za antioxidační činidlo.
Prostředek podle tohoto vynálezu zahrnuje přednostně isoosmotickou látku, která brání podráždění nosní sliznice tímto prostředkem. Preferovaným isoosmotickým prostředkem je bezvodá forma dextrózy. Příklady jiných farmaceuticky přijatelných isoosmotických prostředků, které lze použít, zahrnují chlorid sodný, dextrózu a chlorid vápenatý. Doporučuje se, aby směs obsahovala až zhruba 5 hmotnostních procent isoosmotického prostředku.
pH této směsi se bude měnit v závislosti na daném použitém léčivu a s úvahou biologické přijatelnosti a stability léčiva. Obvykle bude pH této směsi v rozmezí od zhruba 4,5 do zhruba 7,5. Preferované pH pro směs obsahující acetonid triamcinolonu je okolo 4,5 až zhruba 6, nejlépe okolo 5. Příklady farmaceuticky přijatelných látek, které lze použít pro úpravu pH prostředku, zahrnují kyselinu chlorovodíkovou a hydroxid sodný.
Prostředek podle tohoto vynálezu lze připravit jakýmkoliv vhodným způsobem. V preferované formě se vytvoří vodná suspenze pevných částic léčiva a dispergačního činidla a spojí se s vodnou suspenzí obsahující suspenzační činidlo. První podíl se přednostně připraví přídavkem léčiva do vodného roztoku dispergačního činidla a důkladným promícháním. Druhá část se připraví okyselením vody (pH okolo 4,7 až • Φ ··*· ·· • · • φ ·· • φ φφφφ φ φ φφφφ φ · φ φφφ φφφ φφφ · · φφ φφφφ
5,3) před přídavkem suspenzačního činidla. Ve zvláště preferované formě se přidává vodný roztok kvartérní sloučeniny (antimikrobiálni prostředek) k vodné suspenzi léčiva a k tixotropní suspenzi se přidají další složky (například isoosmotický prostředek, antioxidační prostředek nebo chelatační prostředek). Každá z výše popsaných částí směsi se před spojením důkladně promíchá. Preferovaný způsob spojení částí směsi je zavedení jedné části, přednostně části obsahující léčivo, pod vrstvu druhé části, například čerpáním této části tak, aby procházela směrem vzhůru druhou částí. Směs obsahující spojené části se důkladně promísí. Použití preferovaného způsobu přípravy zajišťuje účinný způsob formulace prostředku, který má pevné částice léčiva v podstatě jednotně dispergované a přitom se předchází problémům, které obecně souvisí s přípravou farmaceutických prostředků na vodné bázi, jako je například nadbytečné pěnění a nejednotnost rozptýlení částic.
Množství léčiva aplikovaného do každého nosního otvoru se bude měnit v závislosti na daném použitém léčivu, na povaze stavu, který se má léčit, a na povaze léčené osoby. Pro orientaci se doporučuje, aby jednotková dávka aplikovaná do jedné z nosních dutin činila okolo 200 až 450 pg nebo méně, jak se popisuje dále. Při pokračujícím použití tohoto prostředku může uživatel určit, že lze denní dávku potřebnou pro účinné ulehčení snížit, například na zhruba 100 až 225 μg léku na nosní dutinu.
Použití preferované formy prostředku podle tohoto vynálezu poskytuje tu výhodu, že prostředek lze účinně aplikovat jednou denně. Pro takové dávkování jednou denně se doporučuje, aby množství léčiva, například acetonidu triamcinolonu, aplikované do jednoho z nosních otvorů činilo okolo
00
0 0 0
0 0 0
000 000
0
00 •Φ 0000
00 0 0 0 0
0 0 0
0 0000 0000
00
100 až 220 μg, ještě lépe okolo 100 až 130 pg. V případě pokračujícího použití preferované formy tohoto prostředku může uživatel stanovit, že lze redukovat denní dávku pro účinné ulehčení, například na zhruba 55 až 110 gg léčiva na nosní dutinu.
Pro aplikace dětem mladším než 12 let se doporučuje, aby denní dávka na jeden nosní otvor činila okolo 100 až 250 μg léčiva a pro preferovanou formu prostředku, aby denní dávka na jeden nosní otvor byla okolo 50 až 110 μg léčiva, kterou lze redukovat při pokračujícím používání léku na denní dávku okolo 30 až 55 μg na jeden nosní otvor.
Preferovanou pomůckou pro podávání farmaceutického prostředku podle tohoto vynálezu do nosních cest je použití rozprašovače s předběžným stlačením. Preferovaným rozprašovačem s předem vytvořeným přetlakem je model VP7 vyráběný společností Valois SA, Francie, který v USA prodává Valois of Amerika, 15 Valley Drive, Greenwich, Connecticut 06831.
Podle obr. 1 má rozprašovač s předběžným stlačením 10 kryt 12 a zahrnuje šroubové závity 14 pro připojení rozprašovače 10 k nádobce s léčivým prostředkem. Kryt 12 zahrnuje cylindrickou vnější stěnu 16 tvořící dutou trubici 18. přívod krytu 20 připojený k ponorné trubici 22, kterou kapalina vstupuje do rozprašovače 10 z nádobky (není ukázána), a válcovou vnitřní stěnu 24 umístěnou mezi přívod 20 a vnější stěnu 16.
Dřík 26 prochází ve vrchní části krytu 12 a má spodní část 28 umístěnou v duté trubici krytu 18 s posuvným spojením s vnější stěnou 16 pro vytvoření kapalinového těsnění. Středová trubice 30 v dříku připojuje přívod dříku 32 na vý·· ···· ·· ·· • · · · 9 ·
9 9 9 • 9 · · · • · · · · 99999999 99
99
9 9 9 9 • · · · • · ·99 999
9 9 vod dříku 34., kterým je kapalina dodávaná na atomizační zařízení pro vytvoření spreje.
Klapkový ventil 36 je umístěn posuvně v duté trubici 18 mezi dříkem 26 a vnitřní stěnou 24. Klapkový ventil 36 má část hlavy 38 , která se připojuje k přívodu dříku 32. aby zabránila průtoku kapaliny dříkem, osazení 40 a spodní část tvaru zvonu 42 konstruovanou tak, aby se nasouvala a těsnila proti vnitřní stěně krytu 24, když se klapkový ventil 36 pohybuje směrem dolů. Pružina 44 mezi spodkem krytu 12 a spodní stranou části hlavy klapkového ventilu 38 naklání hlavu klapkového ventilu tak, aby se dostala do záběru a utěsnila přívod dříku 32.
Rozprašovač 10 pracuje následujícím způsobem. V klidové poloze, jak ukazuje obr. 1, těsní hlava klapkového ventilu 38 přívod dříku 32 a brání průtoku kapaliny. Dávkovači komora 46 je naplněná léčivým prostředkem. Lze vidět, že se objem dávkové komory 46 definuje vnější stěnou krytu 16, vnitřní stěnou krytu 24., klapkovým ventilem 36 a dříkem 26. Dávkový objem je řízen rozměry těchto různých elementů, které definují dávkovou komoru 46.
Působení uživatele stisknutím dříku 26 prstem způsobu· je pohyb dříku 26 a klapkového ventilu 36 směrem dolů. Jak lze vidět na obr. 2, dávkovači komora 46 se uzavře spodní částí 42 klapkového ventilu, který se dostane do kontaktu s vnitřní stěnou krytu 24 (obr. 2 ukazuje boční rozprašovací trysku a toto znázornění je pouze ilustrativní, takže lze použít i jiná uspořádání, jako je vrchní rozprašovací tryska). Další tlak způsobuje vzrůst hydraulického tlaku v léčivém prostředku, který je nyní oddělen v dávkovači komoře 46. vzhledem k tlaku léčivého prostředku uvnitř vnitřní stěny
·· ftft • · · · • · · · ftftft «ftft • · • ft ftft • · • · ft ftft · krytu 24. Jelikož kapalina je v podstatě nestlačitelná, vzrůstající hydraulický tlak léčivého prostředku v dávkovači komoře 46 vytváří účinnou sílu působící směrem dolů na klapkový ventil 36. Když tato síla působící směrem dolů převyšuje sílu působící směrem vzhůru na klapkový ventil 36., což je síla od pružiny 46, klapkový ventil se pohybuje dále dolů směrem od dříku 26, aby otevřel přívod dříku 32 a umožnil kapalnému léčivému prostředku proudění z dávkovači komory 46 k vývodu dříku 34 pro vytvoření spreje.
Když sprej při působeni prstu uživatele opouští dřík, pružina 44 navrací klapkový ventil 36 do záběru s utěsněním přívodu 32 a tak jej navrací do jeho klidové polohy. Tento pohyb vytváří vakuum, které vysává kapalný léčivý prostředek do dávkové komory 46 přívodem krytu 20 pro další dávku.
Rozprašovač s předběžným stlačením zajišťuje vytvoření spreje způsobem převyšujícím vlastnosti konvenčních zařízení. Během normálního použití bude rozprašovač s předběžným stlačením dodávat plnou dávku léčivého prostředku. Jak se popisuje výše, nebude žádný léčivý prostředek rozprašován, dokud hydraulický tlak léčivého prostředku nedosáhne prahového tlaku v rozprašovači, který je dostatečný k tomu, aby vyřadil ze záběru klapkový ventil 36 od přívodu dříku 32. Jakmile se klapkový ventil 36 odpojí od přívodu dříku 32, vypudí hydraulický tlak dodávaný tlakem prstu uživatele předem určené množství léčivého prostředku do přívodu dříku 32 pro rozprášení. Proto se před dosažením tohoto prahového tlaku nevytváří žádný sprej a celková dávka se vypouští po dosažení prahového tlaku. S konvenčními rozprašovači se může vypustit množství menší než je plná dávka, jestliže se neaplikuje dostatečná síla, nebo jestliže se neaplikuje správným způsobem. U rozprašovače s předběžným stlačením je při
Β· ··· ·
Β Β
ΒΒΒΒ ΒΒΒΒ
Β Β Β Β Β Β Β · Β Β
ΒΒΒΒ Β Β
ΒΒ · Β « · · · normálním použití rozprašovače mimořádně obtížné vypustit méně než plnou dávku.
Další výhodou rozprašovače s předběžným stlačením je, že se zajistí atomizace spreje. U konvenčních rozprašovačů nemusí být uživatelem zajištěn dostatečný tlak ke správné atomizaci sprejem. Rozprašovač s předběžným stlačením však nevypustí léčivý prostředek, pokud se nedosáhne prahového tlaku, který je určen pro dostatečnou atomizaci.
Navíc je rozprašovač s předběžným stlačením méně závislý na uživateli. Jelikož nerozprašuje před dosažením prahového tlaku, má síla a způsob stlačení menší účinek na rozprašování .
Příklady provedení vynálezu
Následující případy ilustrují provedení tohoto vynálezu.
Příklad 1
Preferovaný farmaceutický prostředek podle tohoto vynálezu se popisuje níže.
Složka Hmotnostních Množství % mg acetonid triamcinolonu, americký lékopis USP mikronizovaný pro lokální aplikaci φ Φ φφφφ φφφφ φφφφ » Φ Φ 4 φ· ··
ΦΦΦ
Φ
Φ Φ
(TAA) | 0,055 | 9,075 |
směs mikrokrystalické celulózy a sodné soli karboxymethylcelulózy, NF | 2,0 | 330,00 |
Polysorbát 80, povrchově aktivní | ||
látka NF | 0,004 | 0,66 |
dvojsodná sůl kyseliny ethylendiamintetraoctové , USP | 0,05 | 8,25 |
benzalkoniumchlorid (BzCl), roztok, 50 hmotnostních % BzCl, NF | 0,03 | 4,95 |
dextróza (bezvodá) USP | 5,0 | 825,00 |
čištěná voda, USP | 92,86 | 15322 |
zředěná kyselina chlorovodíková, | * | * |
0,1 N roztok hydroxidu sodného, NF | * | * |
celková hmotnost | 16,5 g |
*Používané pro úpravu pH.
Léčivý prostředek se připraví použitím způsobu s dvěma nádobkami pro smíchání jednotlivých složek popsaných výše. Připraví se velká šarže prostředku způsobem popsaným níže. Podíl 16,5 g se odebere z této velké šarže pro naplnění sprejové láhve, jak se rovněž popisuje níže.
Do nádoby z nerezavějící oceli vybavené lopatkovým míchadlem s proměnnou rychlostí, třepačkou s proměnnou rych ···* ···· ···· • 9 · ·· lostí a dispergačním zařízením s konstantní rychlostí se přidá zhruba 500 kg čištěné vody. Do vody se přidá zhruba 0,4125 kg dvojsodné soli kyseliny ethylendiamintetraoctové (dále se uvádí jako EDTA) a 41,25 kg dextrózy. Po míchání složek popsaných výše po dobu zhruba 25 min se dispergační zařízení a třepačka zastaví a spustí se lopatkové míchadlo. Přidává se zhruba 0,6 kg zředěné kyseliny chlorovodíkové (HCl) do roztoku EDTA a dextrózy. Dispergační zařízení se znovu spustí a následuje přídavek zhruba 16,5 kg směsi mikrokrystalické celulózy a sodné soli karboxymethylcelulózy k okyselenému roztoku EDTA/dextrózy. Výsledná suspenze se homogenizuje nepřetržitým mícháním po dobu zhruba 10 min. Poté se veškerá míchací zařízení zastaví. Homogenizace se obnoví s použitím lopatkového míchadla a dispergačního zařízení po dobu 15 min.
Do druhé nádoby z nerezavějící oceli vybavené dispergačním zařízením s konstantní rychlostí a míchadlem s konstantní rychlostí se přidá zhruba 250 kg čištěné vody. Dispergační zařízení a míchadlo se spustí a následuje přidání zhruba 0,033 kg Polysorbatu 80 (smáčedlo). Zhruba po 10 min míchání se odebere okolo 1 litru roztoku. Při pokračujícím míchání se přidá okolo 0,45375 kg acetonidu triamcinolonu (TAA) do nerezavějící nádoby obsahující rozpuštěnou povrchově aktivní látku. Nádoba s ”TAA’* se vypláchne odebraným roztokem povrchově aktivní látky a podíl z promývání se přidá do nádoby z nerezavějící oceli. Suspenze TAA se homogenizuje po dobu zhruba 25 min s použitím dispergačního zařízení a míchadla. Při vypnutém dispergačním zařízení se přidá okolo 0,2475 kg benzalkoniumchloridu (BzCl) a rozpustí se ve výsledné disperzi TAA. Nádoba s BzCl se vypláchne zhruba 1 kg čištěné vody a podíl z vypláchnutí se přidá do disperze TAA. Disperze TAA se přenese do tixotropního podílu smě20 *4
4 4 4 4
I .4 4 4 4
444 444
4 4 l 4 4 4 4 si čerpáním disperze TAA spodními vývody obou nádob z nerezavějící oceli. Nádoba z nerezavějící oceli TAA se promyje okolo 10 kg čištěné vody a podíl z promytí se přidá ke směsi obsahující spojenou disperzi TAA a tixotropní podíl.
Poté se určí pH výsledného kapalného léčivého prostředku. V preferovaných ztělesněních tohoto vynálezu je cílové pH zhruba mezi 4,7 a 5,3. Je-li třeba, upraví se pH přídavkem nejlépe: 1) zředěné kyseliny chlorovodíkové, NF, která se dále zředí čištěnou vodou (20 dílů vodyzl díl zředěné kyseliny chlorovodíkové, NF) nebo 2) 0,1 N roztokem hydroxidu sodného, (připraví se rozpuštěním 4 g hydroxidu sodného, NF, v čištěné vodě a zředěním na 1000 ml). Množství přidaného roztoku kyseliny chlorovodíkové nebo hydroxidu sodného se změří a odebere se stejné množství ze 4,5 kg čištěné vody.
Po odstranění tohoto odebraného podílu se přidá zbývající voda ke směsi s následnou homogenizací s použitím dispergačního zařízení po dobu 2 min.
Kapalný léčivý prostředek se poté přenese do nádoby z nerezavějící oceli vybavené míchadlem s konstantní rychlostí. Míchadlo se nastaví na frekvenci otáčení zhruba 6 min-1 a směs se důkladně promíchá. Směs má pH okolo 4,8 a v klidu (bez míchání a bez podrobení smykovému působení) vytváří suspenzi podobnou gelu. Částice TAA jsou v celé směsi jednotně dispergované.
Poté se podíl této směsi 16,5 g přidá do kulaté nádoby z nerezavějící oceli HDPE 20 ml. Před naplněním nádoby se vnitřek vyfouká zfiltrovaným stlačeným vzduchem 0,2u. Nádoba se zakryje víkem s odměřovacím čerpadlem. Odměřovací čerpadlo je čerpadlo Valois VP7/100S, které má ponornou trubici, spouštěč, krycí víko a pojistnou svorku.
0 0 0
0 0 0 · · «0·· 0* ·
0 00 0 0 0 000 000 0 0 0000 0 0
0000 0000 00 00 ·· ♦ ·
Příklad 2
Další léčivý prostředek v rámci tohoto vynálezu se připraví s použitím způsobu a složek popsaných v příkladu 1, avšak s následujícími změnami. V první zmíněné nádobě z nerezavějící oceli se míchá EDTA, dextróza a voda po dobu zhruba 10 min od času přidání EDTA a dextrózy do vody. Do roztoku EDTA a dextrózy obsaženého v nádobě se přidá zhruba 0,53 kg zředěného roztoku kyseliny chlorovodíkové, NF.
Příprava podílu TAA v léčivém prostředku a jeho přenos do tixotropního podílu léčivého prostředku se provede podle popisu v příkladu 1. Během kroku úpravy pH, který nastává po přenosu podílu TAA do tixotropního podílu se odměří množství přidaného roztoku kyseliny chlorovodíkové nebo hydroxidu sodného a stejné množství se odebere od 4,57 kg čištěné vody. Po odstranění odebraného podílu se zbývající voda přidá do směsi s následnou homogenizací s použitím dispergačního zařízení po dobu zhruba 2 min. pH směsi je okolo 5. částice TAA jsou v celé směsi jednotně dispergované. Postup plnění láhve je stejný, jako se popisuje v příkladu 1.
Dále následuje popis příkladů toho, jak lze použít léčivý prostředek podle tohoto vynálezu.
Léčivé prostředky, jak se popisují v příkladech 1 a 2, lze inhalovat nosem pro účinnou léčbu příznaků alergické rýmy. Jak se popisuje v příkladech 1 a 2, každý z těchto prostředků je balen v odměřovací rozprašovací lahvičce, která obsahuje 16,5 g prostředku.
« · · · — 22 — . . . * ······· • · · · · « · ········ ·« ·· ·· ·«
Dávka léčivého prostředku se může dodávat pacientovi rozprášením prostředku do každé z nosních dutin. Pro dodání dávky se rozprašovač s předběžným stlačením (Valois VP7/100S) umístí do nosního otvoru pacienta a poté jej pacient uvede v činnost, která způsobí rozprášení do nosní dutiny. Po počátečním nanesení dodává každé stisknutí čerpadla zhruba 100 mg léčivého prostředku obsahujícího 55 μg TAA. Každá lahvička s léčivým prostředkem poskytuje alespoň 120 odměřených dávek. Pro prostředky popisované v příkladech činí doporučené dávkování jednou denně pro dospělé a děti 12 let a starší osoby začínají zhruba při 220 μg TAA, což je ekvivalentní dvojnásobnému rozprášení do každého nosního otvoru. Při pokračujícím používáni léčivého prostředku je třeba vzít v úvahu možnost snížení denní dávky zhruba na 110 μg TAA (okolo 55 μg na jeden nosní otvor).
Prostředek obsahující směsi z příkladu 1 a 2 byly podány dvěma dobrovolníkům. Po podání se provedlo vyhodnocení positronovou emisní tomografií pro určení 1) doby potřebné pro dodání maximální dávky TAA do různých oblastí v nosní dutině a 2) množství léčiva TAA uloženého v daných oblastech během období dvou hodin. Pro vyhodnocení byl rozdělen objem v oblasti hlavy do 104 jednotlivých oblastí zájmu. Tyto oblasti zahrnují následující terčová místa: čelní nosní dutiny, čelní paranasální dutiny, maxilární dutiny, svrchní skořepa a spodní skořepa. Výsledky vyhodnocení ukazují na rychlou distribuci léčiva s TAA v cílových oblastech nosu.
Pro jednoho z dobrovolníků bylo maximální množství léčiva TAA, které se dostalo do styku s oblastmi skořepy, okolo 65 % celkové dávky dodané do nosu a tento stav se dosáhnul zhruba 45 s po podání. Okolo 46 % celkové dávky se dostalo do styku se spodní skořepou a okolo 19 % celkové • · • · «· · · 9 9 9 · · 9
9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9
9 99 9 99 999999 • · 9 9 9 9 · 9
999· ···· ·· ·« ·· ·· dávky se dostalo do styku s vrchní skořepou. Množství léčiva TAA v kontaktu s tkáněmi skořepy klesalo s časem až do dosažení konstantní hodnoty okolo 3,4 až 4 % celkové podané dávky, která setrvala v tkáních skořepy na konci časového období. Maximální množství léčiva TAA přicházejícího do styku s oblastí přední dutiny bylo okolo 41 % a tohoto stavu se dosáhlo zhruba 45 s po podání. Maximální množství léčiva TAA v přední dutině pomalu klesalo v závislosti na čase a konstantní hladiny 12 % se udržovaly 2 h po podání. Na základě tohoto údaje se čelní dutina považuje za cílovou tkán, neboť uložené léčivo se udržuje jako reserva či zálohový zdroj léčiva. Pomalá migrace viskózniho léčiva zpět přes tkáně skořepy působením mukociliární clearance ukazuje, že léčivo s TAA nepřetržitě smáčí cílové tkáně, což ukazuje na účinnost preferovaného dávkování jednou denně. Je zajímavé, že lék vstupuje do maxilárních i frontálních paranasálních dutin. Tyto údaje ukazují, že částice léčiva se přenášejí do dutin následkem turbulentního proudu vzduchu během nasální inhalace. Maximální uložené množství je zhruba 3,5 respektive 3,9 % dávky ve frontálních a maxilárních dutinách a tohoto stavu se dosahuje zhruba 30 s po podáni. Tyto údaje ukazují, že léčivo s TAA se odstraňuje z frontální paranasální dutiny během 1 h a že zhruba 1 % léčiva je stále přítomno po 2 h v maxilárních dutinách.
Pro druhého dobrovolníka bylo maximální množství léku, který přišel do styku s oblastmi skořepy, okolo 53 % celkové dávky do nosu, z toho zhruba 25 % v oblasti svrchní skořepy a zhruba 75 % v oblasti spodní skořepy. Maximální množství léku s TAA, které přišlo do styku s oblastí svrchní skořepy, se dosáhlo zhruba 25 s po podání a pro oblast spodní skořepy zhruba po 3,5 min. Tyto údaje ukazují, že lék s TAA se pohybuje do oblasti skořepy z oblasti čelní dutiny.
» · · · fl···
Zhruba 2 h po podání zůstávalo zhruba 6 až 8 % podané dávky ve styku s oblastmi skořepy a léčivo se z tohoto cílového místa pomalu odstraňovalo.
Maximální množství léčiva s TAA, které přišlo do styku s čelní dutinou bylo zhruba 55 % celkové dávky podané do nosu a tohoto stavu se dosáhlo zhruba během 30 s po podání. Lék opouštěl nosní dutinu pomalu a zhruba 22 % podané dávky zůstávalo zachyceno po 2 h. Malý procentický podíl podané dávky léku s TAA přišel do styku s maxilárními a čelními paranasálními dutinami. Maximální množství bylo uloženo během 30 s po podání s hodnotami okolo 3,5 % pro čelní paranasální dutinu a okolo 2 % pro maxilární dutinu. Tyto hodnoty zůstávaly relativně konstantní a zhruba 0,5 až 1 % podané dávky zůstávalo v těchto dutinách po 2 h.
Toto vyhodnocení zahrnuje též stanovení procentického podílu léku s TAA setrvávajícího na cílových místech 2 h po podání každému pacientovi. Tento procentický podíl byl stanoven dělením množství setrvávajícího v každé oblasti zájmu celkovým množstvím setrvávajícím ve 104 vyšetřovaných oblastech. Výsledky z tohoto hodnocení ukazují, že na cílových místech bylo přímo uloženo více než 85 % včetně čelní nosní dutiny, čelní paranasální dutiny, maxilárních dutin, svrchní skořepy a spodní skořepy.
U prvních dvou dobrovolníků diskutovaných výše výsledky ukazují, že okolo 47,9 % celkového množství léku s TAA zůstává uloženo v čelní dutině 2 h po podání léku. Procentický podíl celkového množství léku uloženého v oblasti spodní skořepy 2 h po podání (okolo 27,8 %) spolu s množstvím uloženým v oblasti svrchní skořepy (zhruba 8,6 %) činí okolo 36,4 % množství setrvávajícího v zásadní cílové oblas• · · · · · ·· ·· • · · · • · ···· ···· • · ·· • · · · • · · · • · · · · · • · »· ·· ti nosu. Během časového období 2 h se okolo 1,2 % dávky uloží v čelní paranasální dutině, zatímco okolo 3 % dávky se uloží v oblasti maxilární dutiny. Sečtení procentických podílů podaného léku setrvávajících na cílových místech 2 h po podání léku ukazuje, že zhruba 88,5 % z podané látky se uloží přímo na cílových tkáních v průběhu období 2 h sériového snímání.
U druhého z dobrovolníků diskutovaných výše výsledky ukazují, že podíl zhruba 52,2 % z podané dávky setrval uložen v čelní dutině 2 h po podání dávky. Zhruba 23,5 % dávky setrvalo v oblasti spodní skořepy a zhruba 6,9 % v oblasti svrchní skořepy. Celkový procentický podíl, který setrvával v oblasti skořepy, byl okolo 30,4 % celkové podané dávky. Hodnoty z čelních a maxilárních paranasálních dutin byly okolo 1,6 % a okolo 1,4 % podané dávky. Součet procentických podílů podaného léku setrvávajících na cílových místech 2 h po podání dávky ukazuje, že zhruba 85,6 % podané dávky se uložilo přímo na cílových tkáních v průběhu období sériového snímkování 2 h.
Je třeba ocenit, že tento vynález poskytuje pacientům účinné a zlepšené prostředky pro úlevu od znepokojivých abnormálních tělesných stavů.
Claims (13)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Vodný farmaceutický prostředek schopný rozprášení do nosní dutiny osoby, vyznačující se t í m,že obsahuje:(A) farmaceuticky účinné množství pevných částic léčiva, které je účinné při léčbě tělesného stavu působením své přítomnosti na slizničních površích nosní dutiny a (B) suspendační činidlo v množství účinném pro udržování těchto částic v jednotné disperzi ve směsi a pro zajištění směsi s následujícími tixotropními vlastnostmi:(i) viskozita směsi za podmínek bez působení smykových sil je relativně vysoká a směs je ve formě podobné gelu, (ii) jestliže se směs podrobí smykovému působení (třepání) při přípravě pro rozprašování, viskozita směsi se sníží, takže směs ve formě mlhy snadno proudí do nosních cest, aby se uložila na slizničních površích nosní dutiny a (iii) v uložené formě na slizničních površích je viskozita směsi relativně vysoká, takže odolává odstraňování ze slizničních povrchů přirozenými mukociliárními silami, které působí v nosní dutině.
- 2. Prostředek podle nároku 1, vyznačuj ící se t í m, že tato relativně nízká viskozita činí okolo 0,05 až 0,2 Pa.s (50 až 200 cP) a relativně vysoká viskozita prostředku činí okolo 0,4 až 1 Pa.s (400 až 1000 cP).
- 3. Prostředek podle nároku 1, vyznačující se t í m, že tímto léčivým prostředkem je protizánětlivý steroid.
- 4. Prostředek podle nároku 2, vyznačující se t í m, že tímto léčivým prostředkem je protizánětlivý steroid.
- 5. Prostředek podle nároku 3, vyznačující se t í m, že tímto steroidem je v podstatě acetonid triamcinolonu.
- 6. Prostředek podle nároku 4, vyznačující se t í m, že tímto steroidem je v podstatě acetonid triamcinolonu.
- 7. Prostředek podle nároku 5, vyznačující se tím, že je bez zápachu a že obsahuje kvarterní amoniovu sloučeninu a chelatační činidlo.
- 8. Prostředek podle nároku 7, vyznačuj ící se t í m, že touto kvarterní amoniovou sloučeninou je v podstatě benzalkoniumchlorid, chelatačním činidlem je v podstatě kyselina ethylendiamintetraoctová a suspendační činidlo obsahuje směs mikrokrystalické celulózy a sodnou sůl karboxymethylcelulózy.
- 9. Prostředek podle nároku 8, vyznačuj ící se t í m, že klidová viskozita prostředku je okolo 0,4 až 0,8 Pa.s (400 až 800 cP) a smyková viskozita je okolo 0,05 až 0,2 Pa.s (50 cP až 200 cP).
- 10. Způsob přípravy vodného farmaceutického prostředku,vyznačující se tím, že obsahuje léčivo ve formě pevných částic, dispergační prostředek pro smáčení těchto částic, suspendační prostředek pro udržování těchto částic v podstatě jednotně dispergovaných v prostředku a pro zajištění tixotropních vlastností zahrnujících;(A) vytvoření vodného roztoku dispergačního prostředku a spojení roztoku s pevnými částicemi s vytvořením suspenze částic, (B) přidání suspenzačního prostředku k vodnému kyselému roztoku s vytvořením tixotropní suspenze a (C) spojení těchto suspenzí uvedením jedné ze suspenzí pod druhou.
- 11. Způsob podle nároku 10, vyznačuj ící se t i m, že se suspenze částic uvede pod tixotropní suspenzi.
- 12. Způsob podle nároku 11, vyznačuj ící se t i m, že tato suspenze částic zahrnuje částice acetonidu triamcinolonu, hydrofilní neiontovou povrchově aktivní látku a kvartérní amoniový antimikrobiálni prostředek, a že tixotropní suspenze zahrnuje cheíatační prostředek a antiosmotický prostředek.
- 13. Způsob podle nároku 12, vyznačuj ící se t i m, že antimikrobiálni prostředek je v podstatě benzalkoniumchlorid, cheíatační prostředek je v podstatě kyselina ethylendiamintetraoctová a antiosmotickým prostředkem je v podstatě dextróza.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US08/678,465 US5976573A (en) | 1996-07-03 | 1996-07-03 | Aqueous-based pharmaceutical composition |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CZ437798A3 true CZ437798A3 (cs) | 2000-01-12 |
CZ299689B6 CZ299689B6 (cs) | 2008-10-22 |
Family
ID=24722901
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ0437798A CZ299689B6 (cs) | 1996-07-03 | 1997-07-02 | Farmaceutický prostredek na vodné bázi |
Country Status (27)
Country | Link |
---|---|
US (8) | US5976573A (cs) |
EP (2) | EP0938345B1 (cs) |
JP (1) | JP2001501914A (cs) |
KR (1) | KR100383601B1 (cs) |
CN (1) | CN1235568C (cs) |
AP (1) | AP1045A (cs) |
AT (1) | ATE250432T1 (cs) |
AU (1) | AU737506C (cs) |
BG (1) | BG64585B1 (cs) |
BR (1) | BR9710115B1 (cs) |
CA (1) | CA2268927C (cs) |
CZ (1) | CZ299689B6 (cs) |
DE (1) | DE69725161T2 (cs) |
DK (1) | DK0938345T3 (cs) |
EA (1) | EA001406B1 (cs) |
ES (1) | ES2208931T3 (cs) |
HK (1) | HK1022652A1 (cs) |
HU (1) | HU227993B1 (cs) |
IL (1) | IL127611A0 (cs) |
NO (1) | NO318241B1 (cs) |
OA (1) | OA10950A (cs) |
PL (1) | PL194269B1 (cs) |
PT (1) | PT938345E (cs) |
SK (1) | SK284491B6 (cs) |
UA (1) | UA68337C2 (cs) |
WO (1) | WO1998000178A1 (cs) |
ZA (1) | ZA975947B (cs) |
Families Citing this family (98)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5976573A (en) * | 1996-07-03 | 1999-11-02 | Rorer Pharmaceutical Products Inc. | Aqueous-based pharmaceutical composition |
DE19653969A1 (de) * | 1996-12-20 | 1998-06-25 | Boehringer Ingelheim Kg | Neue wässrige Arzneimittelzubereitung zur Erzeugung treibgasfreier Aerosole |
US20030215396A1 (en) * | 1999-09-15 | 2003-11-20 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Method for the production of propellant gas-free aerosols from aqueous medicament preparations |
GB9701552D0 (en) * | 1997-01-25 | 1997-03-12 | Bristol Myers Squibb Co | Multi-dose wound gel |
US20030077227A1 (en) * | 1997-10-01 | 2003-04-24 | Dugger Harry A. | Buccal, polar and non-polar spray or capsule containing drugs for treating disorders of the central nervous system |
US20040136915A1 (en) * | 1997-10-01 | 2004-07-15 | Dugger Harry A. | Buccal, polar and non-polar spray containing atropine |
US20050002867A1 (en) * | 1997-10-01 | 2005-01-06 | Novadel Pharma Inc. | Buccal, polar and non-polar sprays containing propofol |
US20040141923A1 (en) * | 1997-10-01 | 2004-07-22 | Dugger Harry A. | Buccal, polar and non-polar spray containing alprazolam |
US20040136914A1 (en) * | 1997-10-01 | 2004-07-15 | Dugger Harry A. | Buccal, polar and non-polar spray containing ondansetron |
US20050180923A1 (en) * | 1997-10-01 | 2005-08-18 | Dugger Harry A.Iii | Buccal, polar and non-polar spray containing testosterone |
US7632517B2 (en) | 1997-10-01 | 2009-12-15 | Novadel Pharma Inc. | Buccal, polar and non-polar spray containing zolpidem |
US20030077229A1 (en) * | 1997-10-01 | 2003-04-24 | Dugger Harry A. | Buccal, polar and non-polar spray or capsule containing cardiovascular or renal drugs |
US20030095926A1 (en) * | 1997-10-01 | 2003-05-22 | Dugger Harry A. | Buccal, polar and non-polar spray or capsule containing drugs for treating disorders of the gastrointestinal tract or urinary tract |
US20030095927A1 (en) * | 1997-10-01 | 2003-05-22 | Dugger Harry A. | Buccal, polar and non-polar spray or capsule containing drugs for treating muscular and skeletal disorders |
US20050287075A1 (en) * | 1997-10-01 | 2005-12-29 | Dugger Harry A Iii | Buccal, polar and non-polar spray or capsule containing drugs for treating pain |
US20040136913A1 (en) * | 1997-10-01 | 2004-07-15 | Dugger Harry A. | Buccal, polar and non-polar spray containing sumatriptan |
US20030095925A1 (en) * | 1997-10-01 | 2003-05-22 | Dugger Harry A. | Buccal, polar and non-polar spray or capsule containing drugs for treating metabolic disorders |
JP2001517689A (ja) * | 1997-10-01 | 2001-10-09 | フレミントン ファーマシューティカル コーポレイション | 極性または非極性の、バッカルスプレーまたはカプセル |
US20050163719A1 (en) * | 1997-10-01 | 2005-07-28 | Dugger Harry A.Iii | Buccal, polar and non-polar spray containing diazepam |
US20030082107A1 (en) * | 1997-10-01 | 2003-05-01 | Dugger Harry A. | Buccal, polar and non-polar spray or capsule containing drugs for treating an infectious disease or cancer |
US20030185761A1 (en) * | 1997-10-01 | 2003-10-02 | Dugger Harry A. | Buccal, polar and non-polar spray or capsule containing drugs for treating pain |
US20030077228A1 (en) * | 1997-10-01 | 2003-04-24 | Dugger Harry A. | Buccal, polar and non-polar spray or capsule containing drugs for treating endocrine disorders |
US20030190286A1 (en) * | 1997-10-01 | 2003-10-09 | Dugger Harry A. | Buccal, polar and non-polar spray or capsule containing drugs for treating allergies or asthma |
TWI243687B (en) * | 1998-04-21 | 2005-11-21 | Teijin Ltd | Pharmaceutical composition for application to mucosa |
US6576224B1 (en) * | 1999-07-06 | 2003-06-10 | Sinuspharma, Inc. | Aerosolized anti-infectives, anti-inflammatories, and decongestants for the treatment of sinusitis |
US20020061281A1 (en) * | 1999-07-06 | 2002-05-23 | Osbakken Robert S. | Aerosolized anti-infectives, anti-inflammatories, and decongestants for the treatment of sinusitis |
AR026073A1 (es) | 1999-10-20 | 2002-12-26 | Nycomed Gmbh | Composicion farmaceutica acuosa que contiene ciclesonida |
US6565832B1 (en) * | 2000-01-31 | 2003-05-20 | Schering-Plough Healthcare Products, Inc. | Spray composition with reduced dripping |
US20020013331A1 (en) * | 2000-06-26 | 2002-01-31 | Williams Robert O. | Methods and compositions for treating pain of the mucous membrane |
US20030072717A1 (en) * | 2001-02-23 | 2003-04-17 | Vapotronics, Inc. | Inhalation device having an optimized air flow path |
CN1236831C (zh) * | 2001-05-21 | 2006-01-18 | 茵捷特数码浮质有限公司 | 用于经肺部途径递送蛋白质的组合物 |
BG65734B1 (bg) * | 2002-02-22 | 2009-09-30 | Био Терапютикс - Еоод | Течен мукоадхезивен фармацевтичен състав |
US6641799B2 (en) | 2002-04-03 | 2003-11-04 | Nos Spray, Inc. | Nasal spray for decongesting nasal passages |
GB2389530B (en) | 2002-06-14 | 2007-01-10 | Cipla Ltd | Pharmaceutical compositions |
EP1374856A1 (en) * | 2002-06-18 | 2004-01-02 | Impetus AG | Oily thixotropic nasal spray |
US20040023935A1 (en) * | 2002-08-02 | 2004-02-05 | Dey, L.P. | Inhalation compositions, methods of use thereof, and process for preparation of same |
US7714011B2 (en) * | 2002-09-13 | 2010-05-11 | Zicam, Llc | Compositions to reduce congestion and methods for application thereof to the nasal membrane |
US20040097474A1 (en) * | 2002-11-12 | 2004-05-20 | Alcon, Inc. | Use of an anti-allergy agent and a steroid to treat nasal conditions |
US20040109826A1 (en) * | 2002-12-06 | 2004-06-10 | Dey, L.P. | Stabilized albuterol compositions and method of preparation thereof |
WO2004064867A1 (en) * | 2003-01-13 | 2004-08-05 | The Procter & Gamble Company | Compositions for prevention and treatment of cold and influenza-like symptoms comprising select mucoadhesive polymers |
US9808471B2 (en) * | 2003-04-16 | 2017-11-07 | Mylan Specialty Lp | Nasal pharmaceutical formulations and methods of using the same |
US7811606B2 (en) * | 2003-04-16 | 2010-10-12 | Dey, L.P. | Nasal pharmaceutical formulations and methods of using the same |
US8912174B2 (en) | 2003-04-16 | 2014-12-16 | Mylan Pharmaceuticals Inc. | Formulations and methods for treating rhinosinusitis |
NZ545748A (en) * | 2003-08-29 | 2010-03-26 | Ranbaxy Lab Ltd | Isoxazoline derivatives as inhibitors of phosphodiesterase type-IV |
US20050058673A1 (en) * | 2003-09-09 | 2005-03-17 | 3M Innovative Properties Company | Antimicrobial compositions and methods |
US20070259874A1 (en) * | 2003-11-26 | 2007-11-08 | Palle Venkata P | Phosphodiesterase Inhibitors |
US20050153946A1 (en) * | 2003-12-24 | 2005-07-14 | Collegium Pharmaceuticals, Inc. | Temperature-stable formulations, and methods of development thereof |
US7361168B2 (en) | 2004-04-21 | 2008-04-22 | Acclarent, Inc. | Implantable device and methods for delivering drugs and other substances to treat sinusitis and other disorders |
SE0401031D0 (sv) | 2004-04-22 | 2004-04-22 | Duocort Ab | A new glucocorticoid replacement therapy |
US20060051384A1 (en) * | 2004-09-07 | 2006-03-09 | 3M Innovative Properties Company | Antiseptic compositions and methods of use |
US8198326B2 (en) * | 2004-09-07 | 2012-06-12 | 3M Innovative Properties Company | Phenolic antiseptic compositions and methods of use |
US9028852B2 (en) * | 2004-09-07 | 2015-05-12 | 3M Innovative Properties Company | Cationic antiseptic compositions and methods of use |
WO2006057769A2 (en) * | 2004-11-24 | 2006-06-01 | Alcon, Inc. | Method of delivering nasal spray |
DK2486942T3 (en) | 2004-11-24 | 2019-01-28 | Meda Pharmaceuticals Inc | COMPOSITIONS CONTAINING AZELASTINE AND PROCEDURES FOR USING IT |
KR100666220B1 (ko) * | 2005-01-31 | 2007-01-09 | 영남대학교 산학협력단 | 구내염 치료용 분사제 조성물 |
US9826770B2 (en) * | 2005-03-10 | 2017-11-28 | 3M Innovative Properties Company | Antimicrobial compositions comprising esters of hydroxycarboxylic acids |
US8476319B2 (en) * | 2005-03-10 | 2013-07-02 | 3M Innovative Properties Company | Methods of treating ear infections |
CN101175474B (zh) * | 2005-03-10 | 2011-09-07 | 3M创新有限公司 | 降低微生物污染的方法 |
US7851419B2 (en) * | 2005-09-12 | 2010-12-14 | Nawaz Ahmad | Substantially anhydrous sprayable personal lubricant |
US20070059250A1 (en) * | 2005-09-12 | 2007-03-15 | Nawaz Ahmad | Sprayable personal lubricant |
WO2007031838A1 (en) | 2005-09-16 | 2007-03-22 | Ranbaxy Laboratories Limited | Substituted pyrazolo [3,4-b] pyridines as phosphodiesterase inhibitors |
US20090221664A1 (en) | 2005-10-19 | 2009-09-03 | Abhijit Ray | Pharmaceutical compositions of muscarinic receptor antagonists |
RU2008119322A (ru) * | 2005-10-19 | 2009-11-27 | Рэнбакси Лабораториз Лимитед (In) | Композиции ингибиторов фосфодиэстеразы iv типа |
US8497258B2 (en) * | 2005-11-12 | 2013-07-30 | The Regents Of The University Of California | Viscous budesonide for the treatment of inflammatory diseases of the gastrointestinal tract |
US8679545B2 (en) | 2005-11-12 | 2014-03-25 | The Regents Of The University Of California | Topical corticosteroids for the treatment of inflammatory diseases of the gastrointestinal tract |
US20070202186A1 (en) | 2006-02-22 | 2007-08-30 | Iscience Interventional Corporation | Apparatus and formulations for suprachoroidal drug delivery |
US20070231396A1 (en) * | 2006-03-29 | 2007-10-04 | Ray Charles D | Medication spray formulation |
CN101616901A (zh) * | 2006-09-22 | 2009-12-30 | 兰贝克赛实验室有限公司 | Iv型磷酸二酯酶的抑制剂 |
US20100029728A1 (en) * | 2006-09-22 | 2010-02-04 | Ranbaxy Laboratories Limited | Phosphodiesterase inhibitors |
MX2009004246A (es) | 2006-10-27 | 2009-05-14 | 3M Innovative Properties Co | Composiciones antimicrobianas. |
EP1958947A1 (en) | 2007-02-15 | 2008-08-20 | Ranbaxy Laboratories Limited | Inhibitors of phosphodiesterase type 4 |
KR20080076667A (ko) * | 2007-02-15 | 2008-08-20 | 주식회사 중외제약 | 요변성 약학 조성물 |
PT2124944E (pt) | 2007-03-14 | 2012-05-17 | Ranbaxy Lab Ltd | Derivados de pirazolo[3,4-b]piridina como inibidores de fosfodiesterase |
US20110130403A1 (en) * | 2007-03-14 | 2011-06-02 | Ranbaxy Laboratories Limited | Pyrazolo [3, 4-b] pyridine derivatives as phosphodiesterase inhibitors |
CN101801346A (zh) * | 2007-05-10 | 2010-08-11 | 诺瓦德尔药品公司 | 抗失眠症组合物及方法 |
EP2111861A1 (en) | 2008-04-21 | 2009-10-28 | Ranbaxy Laboratories Limited | Compositions of phosphodiesterase type IV inhibitors |
WO2010052575A2 (en) | 2008-11-10 | 2010-05-14 | Scandivir Ab | Ngna compositions and methods of use |
WO2010118028A1 (en) | 2009-04-06 | 2010-10-14 | Levine Joshua D | Method of treating and preventing neuro-olfactory triggered or aggravated illnesses or related conditions |
US10350233B2 (en) | 2009-04-06 | 2019-07-16 | Joshua D. Levine | Method of treating and preventing neuro-olfactory triggered or aggravated illnesses or related conditions |
US8439896B2 (en) * | 2009-11-13 | 2013-05-14 | The Invention Science Fund I, Llc | Device, system, and method for targeted delivery of anti-inflammatory medicaments to a mammalian subject |
US8888761B2 (en) * | 2009-11-13 | 2014-11-18 | The Invention Science Fund I, Llc | Device, system, and method for targeted delivery of anti-inflammatory medicaments to a mammalian subject |
US8894630B2 (en) | 2009-11-13 | 2014-11-25 | The Invention Science Fund I, Llc | Device, system, and method for targeted delivery of anti-inflammatory medicaments to a mammalian subject |
US20120000941A1 (en) * | 2010-06-30 | 2012-01-05 | Inspire Pharmaceuticals, Inc. | Medicine dispenser |
CN106214321B (zh) | 2010-10-15 | 2018-08-28 | 科尼尔赛德生物医学公司 | 用于进入眼睛的装置 |
KR101546596B1 (ko) * | 2011-01-04 | 2015-08-21 | 이스타 파머슈티컬즈, 인크. | 베포타스틴 조성물 |
FR2970180B1 (fr) * | 2011-01-06 | 2013-08-02 | Substipharm Dev | Procede de preparation de suspensions aqueuses pharmaceutiques comprenant un medicament efficace dans le traitement des rhinites |
WO2013064883A1 (en) | 2011-10-31 | 2013-05-10 | Purdue Pharma L.P. | Heteroaryl compounds as sodium channel blockers |
BR112015010566A2 (pt) * | 2012-11-08 | 2017-07-11 | Clearside Biomedical Inc | métodos e dispositivos para o tratamento de doenças oculares em indivíduos humanos |
CA3121759C (en) | 2013-05-03 | 2024-01-02 | Clearside Biomedical, Inc. | Apparatus and methods for ocular injection |
US10188550B2 (en) | 2013-06-03 | 2019-01-29 | Clearside Biomedical, Inc. | Apparatus and methods for drug delivery using multiple reservoirs |
KR20180032644A (ko) * | 2015-08-04 | 2018-03-30 | 인큐팜 그룹 센디리안 버하드 | 코 조성물 |
US20170121098A1 (en) * | 2015-11-02 | 2017-05-04 | American Sterilizer Company | Non-aspirating transport gel dispenser |
US10390901B2 (en) | 2016-02-10 | 2019-08-27 | Clearside Biomedical, Inc. | Ocular injection kit, packaging, and methods of use |
WO2017192565A1 (en) | 2016-05-02 | 2017-11-09 | Clearside Biomedical, Inc. | Systems and methods for ocular drug delivery |
IL264764B2 (en) | 2016-08-12 | 2024-02-01 | Clearside Biomedical Inc | Devices and methods for adjusting the insertion depth of a drug administration needle |
CN111787925A (zh) | 2017-10-11 | 2020-10-16 | 生命科学股份有限公司 | N-乙酰神经氨酸组合物和使用方法 |
JP7164700B2 (ja) | 2018-09-11 | 2022-11-01 | リードバイオセラピューティクスリミテッド | 粘膜付着性分散ナノ粒子系およびその製造方法 |
CN115461057A (zh) | 2020-04-01 | 2022-12-09 | 生命科学股份有限公司 | 用于抑制和治疗冠状病毒感染的唾液酸组合物 |
Family Cites Families (57)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2156254A (en) * | 1937-10-29 | 1939-04-25 | Piedmont Dev Corp | Therapeutic composition |
US2186254A (en) * | 1939-03-31 | 1940-01-09 | Westinghouse Electric & Mfg Co | Multispeed motor control |
US3035984A (en) * | 1958-08-26 | 1962-05-22 | Wallace & Tiernan Inc | Dihydrocodeinone resin complex suspensions |
US3035064A (en) * | 1958-10-15 | 1962-05-15 | Roussel Uclaf | 18-11 lactone of 3-oxygenated 11beta-hydroxy-13, 17-seco-etiocholane-17, 18-dioic acid and its esters and processes for their production |
US3829794A (en) * | 1971-03-04 | 1974-08-13 | Lambda Electronics Corp | Circuit for reducing the direct current component of an alternating current output signal |
US3780176A (en) * | 1971-10-05 | 1973-12-18 | American Cyanamid Co | Predominantly aqueous substituted triamcinolone compositions |
US3809294A (en) * | 1973-06-27 | 1974-05-07 | American Cyanamid Co | Dispensing lung contacting powdered medicaments |
US3897779A (en) * | 1973-06-27 | 1975-08-05 | American Cyanamid Co | Triamcinolone acetonide inhalation therapy |
US4933168A (en) * | 1975-05-27 | 1990-06-12 | Syntex Pharmaceuticals International Limited | Stable, crystalline flunisolide |
US4405598A (en) * | 1976-01-30 | 1983-09-20 | Fisons, Limited | Composition for treating asthma |
GB2042888B (en) * | 1979-03-05 | 1983-09-28 | Teijin Ltd | Preparation for administration to the mucosa of the oral or nasal cavity |
US4280163A (en) * | 1979-03-05 | 1981-07-21 | Homexx International Corp. | Electronic lock |
US4407792A (en) * | 1979-05-09 | 1983-10-04 | Alcon Laboratories, Inc. | Sustained release ophthalmic drug dosage |
JPS6034925B2 (ja) * | 1979-07-31 | 1985-08-12 | 帝人株式会社 | 持続性鼻腔用製剤およびその製造法 |
ZA81976B (en) * | 1980-02-15 | 1982-07-28 | Glaxo Group Ltd | Androstane carbothioates |
US4304765A (en) * | 1980-10-14 | 1981-12-08 | Alza Corporation | Ocular insert housing steroid in two different therapeutic forms |
DE3046584C2 (de) * | 1980-12-11 | 1984-03-15 | Dr.-Ing. Rudolf Hell Gmbh, 2300 Kiel | Optisch-mechanischer Abtaster |
IT1194068B (it) * | 1981-05-20 | 1988-09-14 | Getters Spa | Linguetta di supporto perfezionata per dispositivi getter |
EP0073357A3 (en) | 1981-08-19 | 1984-02-22 | NESPAK S.p.A. Società Generale per L'Imballaggio | Assemblable and stackable crate of plastic material and apparatus for assembling same |
US4432964A (en) * | 1981-08-24 | 1984-02-21 | Alza Corporation | Topical composition containing steroid in two forms released independently from polymeric carrier |
US4443440A (en) * | 1982-08-30 | 1984-04-17 | The Upjohn Company | Amine containing ester prodrugs of corticosteroids |
US4427681A (en) * | 1982-09-16 | 1984-01-24 | Richardson-Vicks, Inc. | Thixotropic compositions easily convertible to pourable liquids |
US4478818A (en) * | 1982-12-27 | 1984-10-23 | Alza Corporation | Ocular preparation housing steroid in two different therapeutic forms |
FR2546407B1 (fr) * | 1983-05-24 | 1986-04-18 | Therapeutique Applic Sa | Medicament a activite anti-allergique pour administration locale a base d'acide n-acetyl(a,b)-aspartyl glutamique |
JPS6032714A (ja) * | 1983-08-01 | 1985-02-19 | Teijin Ltd | 鼻腔粘膜に適用するための安定化された粉末状薬学的組成物 |
EP0187433B1 (en) * | 1983-08-01 | 1990-12-27 | Teijin Limited | Powdery pharmaceutical composition suitable for application to mucosa of oral or nasal cavity |
US4782047A (en) * | 1986-05-22 | 1988-11-01 | Syntex Pharmaceuticals International Ltd. | Aqueous steroid formulations for nasal administration |
US4983595A (en) * | 1986-05-22 | 1991-01-08 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Aqueous steroid formulations for nasal administration |
ES2058129T3 (es) * | 1986-12-23 | 1994-11-01 | Fisons Plc | Composiciones farmaceuticas que comprenden una solucion acuosa de un derivado de piranoquinolina. |
US4767612A (en) * | 1987-01-23 | 1988-08-30 | Rorer Pharmaceutical Corporation | Triamcinolone acetonide for the treatment of allergic rhinitis |
EP0316633B1 (de) * | 1987-11-13 | 1993-01-27 | ASTA Medica Aktiengesellschaft | Azelastin enthaltende Arzneimittel zur Anwendung in der Nase und/oder am Auge |
JPH01294620A (ja) | 1988-05-19 | 1989-11-28 | Kissei Pharmaceut Co Ltd | 水溶液製剤およびその製造方法 |
JP2546347B2 (ja) * | 1988-08-15 | 1996-10-23 | 日本電気株式会社 | 無線送受信装置 |
US5461081A (en) * | 1989-09-28 | 1995-10-24 | Alcon Laboratories, Inc. | Topical ophthalmic pharmaceutical vehicles |
US5439670A (en) * | 1989-11-28 | 1995-08-08 | Riker Laboratories, Inc. | Medicinal aerosol formulations |
US5124154A (en) * | 1990-06-12 | 1992-06-23 | Insite Vision Incorporated | Aminosteroids for ophthalmic use |
IL99437A (en) | 1990-09-10 | 1995-05-29 | Schering Corp | Mumtazone Foroat Monohydrate, its preparation method and medicinal preparations |
US5300302A (en) * | 1990-10-04 | 1994-04-05 | Nestec S.A. | Pharmaceutical composition in gel form in a dispensing package |
SE9003712L (sv) * | 1990-11-22 | 1992-01-07 | Kabi Pharmacia Ab | Gelbildande flytande baerarkomposition samt anvaendning daerav i farmaceutiska kompositioner |
GB9102579D0 (en) * | 1991-01-24 | 1991-03-27 | Glaxo Group Ltd | Compositions |
GB9103824D0 (en) * | 1991-02-23 | 1991-04-10 | Fisons Ag | Formulation |
JP3026841B2 (ja) | 1991-12-12 | 2000-03-27 | グラクソ、グループ、リミテッド | 医 薬 |
GB9202464D0 (en) * | 1992-02-05 | 1992-03-18 | Danbiosyst Uk | Composition for nasal administration |
DE4221256C2 (de) | 1992-06-26 | 1997-07-10 | Lancaster Group Ag | Galenische Zusammensetzung für die topische Anwendung |
GB9218834D0 (en) * | 1992-09-05 | 1992-10-21 | Procter & Gamble | Nasal spray products |
US5429824A (en) * | 1992-12-15 | 1995-07-04 | Eastman Kodak Company | Use of tyloxapole as a nanoparticle stabilizer and dispersant |
TW401300B (en) * | 1992-12-25 | 2000-08-11 | Senju Pharma Co | Antiallergic composition for ophthalmic or nasal use |
US5425952A (en) * | 1993-10-13 | 1995-06-20 | Church & Dwight Co., Inc. | Slow-release ammonium bicarbonate fungicide compositions |
US5540930A (en) * | 1993-10-25 | 1996-07-30 | Pharmos Corporation | Suspension of loteprednol etabonate for ear, eye, or nose treatment |
US5543434A (en) * | 1994-02-25 | 1996-08-06 | Weg; Stuart L. | Nasal administration of ketamine to manage pain |
JP3021312B2 (ja) | 1994-03-15 | 2000-03-15 | 千寿製薬株式会社 | プラノプロフェンの安定化方法および安定なプラノプロフェン水性液剤 |
US5389386A (en) * | 1994-06-30 | 1995-02-14 | Church & Dwight Co., Inc. | Method of controlling fungal disease in cultivated plants |
HUT77775A (hu) | 1994-12-22 | 1998-08-28 | Astra Aktiebolag | Aeroszolformák |
IT1275955B1 (it) * | 1995-03-22 | 1997-10-24 | Dompe Spa | Formulazioni farmaceutiche in forma di gel tissotropico |
EP0780127A1 (en) * | 1995-12-19 | 1997-06-25 | The Procter & Gamble Company | A nasal spray containing a steroid and a antihistamine |
EP0954318A1 (en) * | 1996-06-04 | 1999-11-10 | The Procter & Gamble Company | A nasal spray containing an intranasal steroid and an antihistamine |
US5976573A (en) * | 1996-07-03 | 1999-11-02 | Rorer Pharmaceutical Products Inc. | Aqueous-based pharmaceutical composition |
-
1996
- 1996-07-03 US US08/678,465 patent/US5976573A/en not_active Expired - Lifetime
-
1997
- 1997-02-07 UA UA99020608A patent/UA68337C2/uk unknown
- 1997-07-02 EP EP97933237A patent/EP0938345B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-07-02 EA EA199900080A patent/EA001406B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1997-07-02 AP APAP/P/1999/001495A patent/AP1045A/en active
- 1997-07-02 CZ CZ0437798A patent/CZ299689B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-07-02 PT PT97933237T patent/PT938345E/pt unknown
- 1997-07-02 SK SK1816-98A patent/SK284491B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1997-07-02 JP JP10504409A patent/JP2001501914A/ja not_active Withdrawn
- 1997-07-02 BR BRPI9710115-0A patent/BR9710115B1/pt not_active IP Right Cessation
- 1997-07-02 AT AT97933237T patent/ATE250432T1/de active
- 1997-07-02 DK DK97933237T patent/DK0938345T3/da active
- 1997-07-02 DE DE69725161T patent/DE69725161T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-07-02 IL IL12761197A patent/IL127611A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-07-02 AU AU36471/97A patent/AU737506C/en not_active Expired
- 1997-07-02 WO PCT/US1997/011462 patent/WO1998000178A1/en active IP Right Grant
- 1997-07-02 ES ES97933237T patent/ES2208931T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-07-02 HU HU9903503A patent/HU227993B1/hu unknown
- 1997-07-02 CN CNB971974799A patent/CN1235568C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1997-07-02 PL PL97330936A patent/PL194269B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1997-07-02 EP EP03077914A patent/EP1382330A1/en not_active Withdrawn
- 1997-07-02 CA CA002268927A patent/CA2268927C/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-07-02 KR KR10-1999-7000006A patent/KR100383601B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1997-07-03 ZA ZA9705947A patent/ZA975947B/xx unknown
-
1998
- 1998-12-21 NO NO19986023A patent/NO318241B1/no not_active IP Right Cessation
- 1998-12-31 OA OA9800254A patent/OA10950A/en unknown
-
1999
- 1999-01-28 BG BG103127A patent/BG64585B1/bg unknown
- 1999-05-20 US US09/315,454 patent/US6143329A/en not_active Expired - Lifetime
-
2000
- 2000-03-13 HK HK00101538A patent/HK1022652A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-04-28 US US09/561,371 patent/US6375984B1/en not_active Expired - Lifetime
-
2002
- 2002-04-23 US US10/128,154 patent/US7122206B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2006
- 2006-10-16 US US11/581,565 patent/US20070031887A1/en not_active Abandoned
-
2008
- 2008-07-08 US US12/217,691 patent/US20090124586A1/en not_active Abandoned
-
2010
- 2010-03-22 US US12/728,984 patent/US7977045B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2011
- 2011-05-31 US US13/149,260 patent/US20110230455A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CZ437798A3 (cs) | Farmaceutický přípravek na vodném základě | |
RU2361593C2 (ru) | Комбинация азеластина и стероидов | |
CZ243798A3 (cs) | Nová odměřená dávkovací jednotka | |
JPS6032714A (ja) | 鼻腔粘膜に適用するための安定化された粉末状薬学的組成物 | |
US5288492A (en) | Decongestant composition containing aloe vera | |
PL208784B1 (pl) | Farmaceutyczny, a zwłaszcza wodny aerozolowy preparat donosowy, zestaw farmaceutyczny zawierający taki preparat oraz zastosowanie beklometazonu do jego wytwarzania | |
EP0927037B1 (en) | Chlorofluorocarbon-free mometasone furoate aerosol formulations | |
EP2234597A1 (en) | Enhancing photostabilization of oxymetazoline | |
JP2005281315A6 (ja) | 水性薬理組成物 | |
JP2005281315A (ja) | 水性薬理組成物 | |
MXPA99000152A (en) | Acu base pharmaceutical composition | |
US20040044035A1 (en) | Novel aqueous anti-inflammatory pharmaceutical formulation | |
WO2024079676A1 (en) | Novel nasal spray assembling process | |
EP4135658A1 (en) | Nasal spray formulation with moisturizing benefits |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
MK4A | Patent expired |
Effective date: 20170702 |