PL208784B1 - Farmaceutyczny, a zwłaszcza wodny aerozolowy preparat donosowy, zestaw farmaceutyczny zawierający taki preparat oraz zastosowanie beklometazonu do jego wytwarzania - Google Patents
Farmaceutyczny, a zwłaszcza wodny aerozolowy preparat donosowy, zestaw farmaceutyczny zawierający taki preparat oraz zastosowanie beklometazonu do jego wytwarzaniaInfo
- Publication number
- PL208784B1 PL208784B1 PL377931A PL37793104A PL208784B1 PL 208784 B1 PL208784 B1 PL 208784B1 PL 377931 A PL377931 A PL 377931A PL 37793104 A PL37793104 A PL 37793104A PL 208784 B1 PL208784 B1 PL 208784B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- particles
- microns
- less
- formulation
- beclomethasone
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/12—Aerosols; Foams
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
- A61K31/573—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone substituted in position 21, e.g. cortisone, dexamethasone, prednisone or aldosterone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7048—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having oxygen as a ring hetero atom, e.g. leucoglucosan, hesperidin, erythromycin, nystatin, digitoxin or digoxin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0043—Nose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L2/00—Methods or apparatus for disinfecting or sterilising materials or objects other than foodstuffs or contact lenses; Accessories therefor
- A61L2/0005—Methods or apparatus for disinfecting or sterilising materials or objects other than foodstuffs or contact lenses; Accessories therefor for pharmaceuticals, biologicals or living parts
- A61L2/0011—Methods or apparatus for disinfecting or sterilising materials or objects other than foodstuffs or contact lenses; Accessories therefor for pharmaceuticals, biologicals or living parts using physical methods
- A61L2/0029—Radiation
- A61L2/0035—Gamma radiation
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/16—Otologicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Przedmiotem wynalazku są farmaceutyczne preparaty donosowe zawierające stałe cząsteczki beklometazonu charakteryzujące się określonym profilem rozkładu granulometrycznego. Profil ten zapewnia zwiększoną biodostępność, zwiększoną skuteczność oraz przedłużony skutek terapeutyczny podawanego donosowo beklometazonu. Preparat według wynalazku może zawierać wodną zawiesinę odpowiednią do donosowego podawania wymagającemu tego pacjentowi.
Wiadomym jest, że rozmiar cząsteczki substancji leczniczej wpływa na biodostępność leku oraz jego skuteczność. Prowadzone są różne badania nad sposobami wytwarzania leków o odpowiednio małych cząsteczkach oraz kontrolowania rozmiaru cząsteczek oraz zakresu rozmiaru cząsteczek leku w preparatach farmaceutycznych. Niemniej jednak, obecny stan techniki nie ujawnia ż adnych substancji leczniczych posiadających określony profil rozkładu granulometrycznego, który zapewnia zwiększoną biodostępność, zwiększoną skuteczność oraz przedłużony skutek terapeutyczny leku podawanego donosowo.
Wiadomym jest, że wdychane kortykosteroidy są jednymi z najskuteczniejszych leków przeciwzapalnych w leczeniu zaburzeń lub chorób oddechowych, charakteryzujących się zapaleniem. Jeden z takich kortykosteroidów, dipropionian beklometazonu (ang. becklomethasone dipropionate - BDP) jest wyjątkowo użyteczny w leczeniu i zapobieganiu sezonowemu lub całorocznemu nieżytowi nosa oraz jest zalecany do łagodzenia jednego lub wielu objawów związanych z sezonowym lub całorocznym alergicznym lub niealergicznym (naczynioruchowym) nieżytem nosa. Nieżyt nosa jest reakcją ujawniającą się w oczach, nosie i gardle gdy unoszące się w powietrzu czynniki podrażniające, wywołują na przykład uwalnianie histaminy. Histamina powoduje stan zapalny i wytwarzanie płynu w delikatnej tkance wyściełającej kanałów nosowych, zatok i powiek. Zastosowanie kortykosteroidów takich jak beklometazon może powodować częściowe lub całkowite uwolnienie się od objawów związanych z nież ytem nosa takich jak kichanie, przekrwienie, cieknący nos, swę dzenie nosa, gardł a, oczu i uszu. Zastosowanie beklometazonu może także opóźniać powrotne występowanie polipów nosowych u pacjentów po polipektomii nosa. W przypadku tego rodzaju powracają cych polipów, beklometazon może tłumić proces powiększania rozmiarów polipa.
Tak jak większość kortykosteroidów i innych substancji leczniczych, BDP jest tylko nieznacznie rozpuszczalny w wodzie. W przypadku donosowego podawania tego rodzaju substancji leczniczych, są one najczęściej zawieszane w roztworze wodnym. Niemniej jednak, jeżeli substancje te są podawane donosowo za pomocą konwencjonalnych rozpylaczy donosowych, to błona śluzowa nosa absorbuje mniej niż wnoszą optymalne ilości substancji leczniczej, przy czym pozostała część substancji leczniczej jest połykana lub wydmuchiwana z jamy nosowej. W niektórych przypadkach, cząsteczki nie będące dostatecznie małymi są usuwane z przewodu żołądkowo-jelitowego przed znalezieniem się na obszarze docelowym. Niemożność podania optymalnych ilości substancji leczniczej skutkuje zmniejszoną biodostępnością i skutecznością takiej substancji leczniczej.
Istotą wynalazku jest farmaceutyczny preparat donosowy zawierający wodną zawiesinę stałych cząsteczek beklometazonu, który charakteryzuje się tym, że zawiera od 0.040 do 0.045% wagowych stałych cząsteczek beklometazonu w odniesieniu do masy suchej, przy czym stałe cząsteczki beklometazonu posiadają następujący profil rozkładu granulometrycznego: (i) 10% cząsteczek ma rozmiar mniejszy niż 0.3 mikrona; (ii) 25% cząsteczek ma rozmiar mniejszy niż 0.6 mikrona; (iii) 50% cząsteczek ma rozmiar mniejszy niż 1.1 mikrona; (iv) 75% cząsteczek ma rozmiar mniejszy niż 1.8 mikrona; (v) 90% cząsteczek ma rozmiar mniejszy niż 2.7 mikrona; i jest odpowiedni do podawania donosowego na błonę śluzową nosa pacjenta.
Taki preparat według wynalazku jest korzystnie sterylny.
Korzystne jest aby preparat taki zawierał dodatkowo środek konserwujący.
W korzystnym przykł adzie wykonania preparat wedł ug wynalazku jest trwał y.
Korzystne jest umieszczenie takiego preparatu w rozpylaczu z mechanizmem pompowym odmierzającym określoną dawkę.
Preparat taki zawiera korzystnie czynnik kompleksujący zawierający edetynian sodu.
Istotą wynalazku jest także zestaw farmaceutyczny do leczenia jednego lub większej liczby objawów nieżytu nosa, który charakteryzuje się tym, że zawiera: (a) wstępnie opakowany preparat zawierający wodną zawiesinę zawierającą od około 0.040 do około 0.045% wagowych beklometazonu w odniesieniu do masy suchej, przy czym beklometazon posiada nastę pują cy profil rozkł adu granulometrycznego: (i) 10% cząsteczek ma rozmiar mniejszy niż 0.3 mikrona; (ii) 25% cząsteczek ma rozPL 208 784 B1 miar mniejszy niż 0.6 mikrona; (iii) 50% cząsteczek ma rozmiar mniejszy niż 1.1 mikrona; (iv) 75% cząsteczek ma rozmiar mniejszy niż 1.8 mikrona; (v) 90% cząsteczek ma rozmiar mniejszy niż 2.7 mikrona; i odpowiedni do podawania donosowego na błonę śluzową nosa pacjenta.
Korzystne jest aby preparat zawarty w takim zestawie był trwały.
W korzystnym zestawie według wynalazku preparat jest umieszczony w pojemniku z rozpylaczem pompowym odmierzającym każdorazowo określoną dawkę, korzystnie dawkę co najmniej około 1 mcg beklometazonu a wyjątkowo korzystnie dawkę od około 1 mcg do około 100 mcg beklometazonu.
Istotą wynalazku jest ponadto zastosowanie beklometazonu do wytwarzania preparatu do leczenia jednego lub większej liczby objawów nieżytu nosa u pacjenta zawierającego wodną zawiesinę zawierającą od 0.040 do 0.045% wagowych stałych cząsteczek beklometazonu w odniesieniu do masy suchej, przy czym stałe cząsteczki beklometazonu mają następujący profil rozkładu granulometrycznego: (i) 10% cząsteczek ma rozmiar mniejszy niż 0.3 mikrona; (ii) 25% cząsteczek ma rozmiar mniejszy niż 0.6 mikrona; (iii) 50% cząsteczek ma rozmiar mniejszy niż 1.1 mikrona; (iv) 75% cząsteczek ma rozmiar mniejszy niż 1.8 mikrona; (v) 90% cząsteczek ma rozmiar mniejszy niż 2.7 mikrona; i odpowiedniego do podawania donosowego na bł onę ś luzową nosa pacjenta.
Według korzystnego przykładu takiego zastosowania rzeczony preparat jest sterylny.
Korzystne jest ponadto aby rzeczony preparat zawierał dodatkowo środek konserwujący.
Zastosowanie korzystnie dotyczy preparatu trwałego.
Preparat dotyczący zastosowania według wynalazku znajduje się korzystnie w rozpylaczu z mechanizmem pompowym odmierzają cym okreś loną dawkę .
Istotą wynalazku jest wodny aerozolowy preparat donosowy zawierający wodną zawiesinę cząsteczek beklometazonu i zawierający od 0.04 do 0.045% wagowych beklometazonu w odniesieniu do masy suchej, przy czym cząsteczki beklometazonu posiadają następujący profil rozkładu granulometrycznego: (i) 10% cząsteczek ma rozmiar mniejszy niż 0.3 mikrona; (ii) 25% cząsteczek ma rozmiar mniejszy niż 0.6 mikrona; (iii) 50% cząsteczek ma rozmiar mniejszy niż 1.1 mikrona; (iv) 75% cząsteczek ma rozmiar mniejszy niż 1.8 mikrona; (v) 90% cząsteczek ma rozmiar mniejszy niż 2.7 mikrona; (vi) przy czym preparat ten zawiera co najmniej jeden czynnik kompleksujący wybrany z grupy obejmującej kwas etylenodiaminotetraoctowy, kwas cytrynowy, kwas nitrylotrioctowy i ich sole oraz edetynian sodu, i jest odpowiedni do podawania donosowego.
Preparat taki jest korzystnie sterylny albo zawiera dodatkowo środki konserwujące albo jest trwały.
Jest on korzystnie umieszczony w rozpylaczu z mechanizmem pompowym odmierzającym określoną dawkę.
Korzystne jest aby taki preparat według wynalazku zawierał od 0.01 do 1% wagowego beklometazonu albo od 0.04 do 0.045% wagowego beklometazonu.
Istotą wynalazku jest wreszcie wodny aerozolowy preparat donosowy zawierający wodną zawiesinę stałych cząsteczek beklometazonu i zawierający 0.042% wagowych dipropionianu beklometazonu w odniesieniu do masy suchej, przy czym beklometazon posiada następujący profil rozkładu granulometrycznego: (i) 10% cząsteczek ma rozmiar mniejszy niż 0.3 mikrona; (ii) 25% cząsteczek ma rozmiar mniejszy niż 0.6 mikrona; (iii) 50% cząsteczek ma rozmiar mniejszy niż 1.1 mikrona; (iv) 75% cząsteczek ma rozmiar mniejszy niż 1.8 mikrona; oraz (v) 90% cząsteczek ma rozmiar mniejszy niż 2.7 mikrona.
Korzystne jest umieszczenie takiego preparatu w rozpylaczu z ręcznym mechanizmem pompowym odmierzającym określoną dawkę.
Taki wodny aerozolowy preparat donosowy korzystnie zawiera dodatkowo jeden lub wiele z następujących związków: (a) mikrokrystaliczna celuloza; (b) sód karboksymetylocelulozowy; (c) dekstroza; (d) chlorek benzalkoniowy; (e) polisorbat 80; oraz (f) alkohol fenyloetylowy.
Ponadto preparat taki jest korzystnie sterylny albo trwały albo jest umieszczony w rozpylaczu z mechanizmem pompowym odmierzającym określoną dawkę.
Opis figur rysunku
Rysunek fig. 1 przedstawia zmianę linii bazowej zwrotnego TNSS (ang. Total Nasal Symptom
Score - całkowity wynik objawów nosowych) mierzoną rano (ang. AM) i wieczorem (ang. PM) w czasie dla populacji ITT (ang. intent-to-treat -zdecydowanych na leczenie) po 14-dniowym okresie testu.
Rysunek fig. 2 przedstawia zmianę linii bazowej zwrotnego TNSS mierzoną AM w czasie dla populacji ITT po 14-dniowym okresie testu.
PL 208 784 B1
Rysunek fig. 3 przedstawia zmianę linii bazowej zwrotnego TNSS mierzoną PM w czasie dla populacji ITT po 14-dniowym okresie testu.
Rysunek fig. 4 przedstawia zmianę linii bazowej zwrotnego TNSS mierzoną AM i PM w czasie dla populacji PP (ang. per-protocol) po 14-dniowym okresie testu.
Szczegółowy opis wynalazku
Preparaty według wynalazku mogą być stosowane do leczenia, zapobiegania i/lub zmniejszania jednego lub wielu symptomów stanu medycznego, zaburzenia lub choroby. Termin „leczenie oznacza według wynalazku dowolny sposób, w którym jeden lub wiele objawów stanu, zaburzenia lub choroby jest łagodzonych lub w innym sensie korzystnie zmienianych. Termin „leczenie obejmuje także dowolne farmaceutyczne lub medyczne zastosowanie preparatów według wynalazku. Termin „łagodzenie objawów określonego zaburzenia przez podawanie określonego preparatu odnosi się do dowolnego ciągłego lub chwilowego, trwałego lub przejściowego zmniejszania objawów przypisywanemu lub związanemu z podawaniem preparatu. Termin „terapeutycznie skuteczna ilość oznacza ilość substancji leczniczej wystarczającą do leczenia, zapobiegania i/lub łagodzenia jednego lub wielu objawów stanu medycznego, zaburzenia lub choroby. Obejmuje on także bezpieczną i tolerowalną ilość substancji leczniczej opartą na standardach przemysłowych i/lub regulujących.
Preparaty według wynalazku mogą być stosowane do leczenia, zapobiegania i/lub łagodzenia jednego lub wielu objawów zaburzenia oddechowego u pacjenta. Wynalazek dostarcza preparatu do leczenia, zapobiegania i/lub łagodzenia jednego lub wielu objawów nieżytu nosa lub innych związanych z nim zaburzeń, przy czym preparat ten zawiera beklometazon posiadający określony profil rozkładu granulometrycznego. Korzystnie, preparat według wynalazku zawiera dipropionian beklometazonu. Nieoczekiwanie okazało się, że beklometazon posiadający profil rozkładu granulometrycznego według wynalazku podawany donosowo wymagającemu tego pacjentowi zapewnia zwiększoną biodostępność beklometazonu jak również zwiększoną i przedłużoną skuteczność w porównaniu z konwencjonalnymi preparatami zawierającymi beklometazon odpowiedni do leczenia, zapobiegania i/lub łagodzenia jednego lub wielu objawów stanu medycznego, zaburzenia lub choroby przy jego donosowym podawaniu pacjentowi.
Sposób podawania
Preparaty według wynalazku mogą być pakowane dla podawania w dowolny konwencjonalny sposób, korzystnie do aplikatora donosowego, korzystnie w sposób umożliwiający dostarczanie stałej dawki substancji leczniczej (na przykład składnika aktywnego). Niemniej jednak, preparaty według wynalazku mogą być podawane donosowo w sposób dostarczający różnych dawek substancji leczniczej. Rozpylacze aerozolowe dla różnych typów preparatów donosowych są znane i zasadniczo wszystkie one są odpowiednie dla preparatu według wynalazku, zakładając oczywiście, że materiały, z których wykonano pojemnik rozpylacza są odpowiednie dla tych preparatów. Środek zawierający substancję leczniczą lub inne odpowiednie składniki może być umieszczony w małej butelce lub podobnym pojemniku, z którego może on być rozproszony jako mgiełka skierowana do każdego nozdrza. Przy stosowaniu powietrza atmosferycznego w charakterze gazu pędnego, butelka może być wykonana z elastycznego plastiku, tak aby już niewielkie ściśnięcie boków butelki powodowało wydmuchiwanie aerozolu przez dyszę do jamy nosowej.
Powietrze może być także gazem pędnym dla rozpylaczy z pompką, w których użytkownik manipuluje przyciskiem małej pompki, która pompuje powietrze do pojemnika i w czasie skoku powrotnego powoduje wyrzucanie płynnego aerozolu. Alternatywnie, butelka może być napełniona pod ciśnieniem gazem, który jest obojętny dla użytkownika i składników roztworu. Gaz ten może być rozpuszczony pod ciśnieniem w pojemniku lub może powstawać wyniku rozkładu lub reakcji materiału stałego, wytwarzającego gaz jako produkt rozkładu lub jako produkt reakcji. Typowymi gazami tego rodzaju mogącymi znaleźć zastosowanie są azot, argon i dwutlenek węgla. Jeśli preparat jest podawany w formie rozpylacza lub aerozolu, to może on również znajdować się w ciśnieniowym pojemniku wypełnionym płynnym gazem pędnym zawierającym ale nie ograniczonym do dichlorodifluoro metanu lub chlorotrifluoro etylenu, spośród innych gazów pędnych.
W innym alternatywnym przykładzie realizacji, dla podawania w formie rozpylacza, preparaty według wynalazku mogą być umieszczane w odpowiednim urządzeniu rozpylającym, na przykład w rozpylaczu pompowym lub tym podobnym urządzeniu. Rozpylacz taki może być wyposażony w odpowiednie środki dla dostarczania wodnego spreju do nozdrza. Jest on korzystnie wyposażony w środki umożliwiające dostarczanie zasadniczo stałej objętości kompozycji na uruchomienie (to znaczy na jednostkę rozpylenia). W jednym z przykładów realizacji, rozpylacz podaje odmierzaną dawkę.
PL 208 784 B1
Kompozycja spreju może być zawieszona lub rozpuszczona w płynnym gazie pędnym. Obecne mogą być także czynniki stabilizujące i/lub zawieszające i/lub korozpuszczalniki. W innych przykładach realizacji, preparat według wynalazku, jest odpowiedni do podawania donosowego przez pompkę odmierzającą dawkę spreju wymagającemu tego pacjentowi. Z tego powodu, preparat według wynalazku może być wstępnie umieszczony w pojemniku z pompką odmierzającą określoną dawkę lub w odmierzającej pompce rozpylającej.
W innym alternatywnym przykładzie realizacji, preparaty według wynalazku mogą być podawane do nosa w formie kropli lub dowolnym innym sposobem skutkującym miejscowym podaniem preparatu na błonę śluzową nosa. Forma dawkowania dla podawania donosowego może obejmować roztwory, zawiesiny lub emulsje składnika aktywnego w płynnym nośniku w formie kropli do nosa. Odpowiednie nośniki płynne obejmują wodę, glikol propylenowy i inne farmaceutycznie tolerowane alkohole. Dla podawania w formie kropli, preparaty mogą być umieszczane w pojemniku wyposażonym na przykład w konwencjonalny zamykany kroplomierz, posiadający na przykład pipetę lub tym podobny element, korzystnie dostarczający zasadniczo stałą objętość kompozycji na kroplę. Jeśli jest to stosowne, takie formy dawkowania mogą być sterylizowane. Jeśli jest to stosowne, tego rodzaju formy dawkowania mogą także zawierać substancje pomocnicze takie jak środki konserwujące, emulsyfikatory lub czynniki zawieszające, czynniki zwilżające, sole zmieniające ciśnienie osmotyczne lub bufory.
W innym alternatywnym przykładzie realizacji, preparaty według wynalazku mogą być podawane w formie proszku. Przykładowo, donosowe kompozycje proszkowe mogą być stosowane bezpośrednio jako proszek w jednostkowej formie dawkowania. Jeśli jest to stosowne, proszek ten może być umieszczony w kapsułkach takich jak twarde kapsułki żelatynowe. Zawartość takiej kapsułki lub urządzenia zawierającego pojedynczą dawkę może być podawana z zastosowaniem na przykład wdmuchiwacza. Wdmuchiwacz jest korzystnie wyposażony w środki zapewniające dozowanie zasadniczo stałej ilości kompozycji na uruchomienie.
Substancja lecznicza
Wynalazek dotyczy preparatów do leczenia, zapobiegania lub łagodzenie jednego lub wielu objawów stanu, zaburzenia lub choroby. W alternatywnym przykładzie realizacji, wynalazek dotyczy preparatów do leczenia, zapobiegania lub łagodzenia jednego lub wielu objawów nieżytu nosa lub dowolnego innego zaburzenia oddechowego. Preparaty według wynalazku mogą być przykładowo stosowane do leczenia sezonowego alergicznego nieżytu nosa (na przykład kataru siennego) lub całorocznego alergicznego lub niealergicznego (naczynioruchowego) nieżytu nosa.
Substancje lecznicze odpowiednie do zastosowania w preparatach według wynalazku obejmują beklometazon oraz jego dowolne farmaceutycznie tolerowane związki lub ich dowolne pochodne obejmujące ale nie ograniczone do soli, estrów, eterów enolowych, estrów enolowych, kwasów, zasad, solwatów lub hydratów. Pochodne takie mogą być otrzymywane przez znawców dziedziny z zastosowaniem metod takich jak derywatyzowanie. Ponadto, substancje do zastosowania w takich preparatach i sposoby według wynalazku obejmują związki zawierające centra chiralne o konfiguracji (R) lub (S) lub ich mieszaniny (na przykład racematy). Tak więc substancje lecznicze do zastosowania w kompozycjach według wynalazku zawierają enancjomerycznie czyste związki lub ich mieszaniny stereoizometryczne lub diastereoizomeryczne. Oczywistym jest, że centra chiralne substancji leczniczych według wynalazku mogą być poddawane epimeryzacji in vivo. Tak więc, znawca dziedziny wynalazku zauważy, że dla związków po epimeryzacji in vivo podawanie substancji leczniczej w formie (R) jest równoważne podawaniu związku w formie (S).
Termin „farmaceutycznie tolerowane pochodne beklometazonu według wynalazku, obejmuje jego dowolne sole, estry, etery enolowe, estry enolowe, kwasy, zasady, solwaty lub hydraty. Pochodne takie mogą być otrzymywane przez znawców dziedziny wynalazku metodami znanymi dla takiej derywatyzacji. Preparaty według wynalazku korzystnie zawierają dipropionian beklometazonu lub jego monohydrat. Nazwa chemiczna dipropionianu beklometazonu brzmi 9-chloro-11b,17,21-trihydroksy-16b-metylopregna-1,4-dieno-3,20-doino17,21-dipropionian i oznacza ona strukturę określoną wzorem
PL 208 784 B1
Związek ten może być białym proszkiem o ciężarze cząsteczkowym wznoszącym 521.25 i jest bardzo słabo rozpuszczalny w wodzie (Physicians'Desk Reference.RTM), bardzo dobrze rozpuszczalny w chloroformie i łatwo rozpuszczalny w acetonie i w alkoholu.
Profil rozkładu granulometrycznego
Nieoczekiwanie okazało się, że preparaty zawierające związek beklometazonu (na przykład dipropionian beklometazonu), mający profil rozkładu granulometrycznego mieszczący się w podanych powyżej zakresach, zapewniają zwiększoną biodostępność w stosunku do preparatów konwencjonalnych przy podawaniu drogą donosową wymagającemu tego pacjentowi jak również zwiększoną i przedłużoną skuteczność leku.
Termin „rozmiar cząsteczki oznacza według wynalazku średni rozmiar cząsteczki mierzony typowymi technikami do pomiaru rozmiaru cząsteczki znanymi dla znawców dziedziny wynalazku, takimi jak między innymi frakcjonowanie przepływowe w polu grawitacyjnym (ang. sedimentation field flow fractionation), spektroskopia fotonowo-korelacyjna, wirowanie talerzowe.
W jednym z alternatywnych przykładów realizacji, preparaty według wynalazku w formie wodnej zawiesiny są odpowiednie do bezpośredniego podawania pacjentowi poprzez kanały nosowe i stanowią ulepszenie względem typowych technik donosowego podawania substancji leczniczych, zwłaszcza beklometazonu. W szczególności, z uwagi na specyficzny profil rozkładu granulometrycznego substancji leczniczej, preparaty według wynalazku zapewniają zwiększoną biodostępność substancji leczniczej jak również zwiększoną skuteczność i/lub przedłużony skutek terapeutyczny substancji leczniczej.
Preparat według wynalazku może być dostarczony w formie wodnej zawiesiny. Według wynalazku, zawiesina taka obejmuje ale nie jest ograniczona do mieszanin drobnych, nie osadzających się cząsteczek ciała stałego w fazie płynnej.
W jednym z alternatywnych przykładów realizacji, preparat donosowy według wynalazku może zawierać środek konserwujący, czynnik tworzący zawiesinę, czynnik zwilżający, czynnik regulujący toniczność i/lub rozpuszczalnik. W jednym z przykładów realizacji, preparaty według wynalazku mogą zawierać od około 0.01% do około 90% lub od około 0.01% do około 50% lub od około 0.01% do około 25% lub od około 0.01% do około 10% lub od około 0.01% do około 5% jednego lub więcej farmakologicznie odpowiednich płynów zawieszających, które po podaniu donosowym są fizjologicznie tolerowane. Farmakologicznie odpowiednie płyny według wynalazku obejmują ale nie są ograniczone do rozpuszczalników polarnych, które z kolei obejmują ale nie są ograniczone do związków zawierających grupy hydroksylowe lub inne grupy polarne. Rozpuszczalniki obejmują ale nie są ograniczone do wody lub alkoholi, takich jak etanol, izopropanol, lub glikoli obejmujących glikol propylenowy, glikol polietylenowy, glikol polipropylenowy, eter glikolowy, glicerol i alkohole polioksyetylenowe. Rozpuszczalniki polarne obejmują również rozpuszczalniki protonowe obejmujące ale nie ograniczone do wody, wodnych fizjologicznych roztworów soli z jednym lub więcej farmaceutycznie tolerowanymi solami, alkoholami, glikolami lub ich mieszaninami. W alternatywnym przykładzie realizacji, woda dla zastosowania w preparatach według wynalazku powinna spełniać lub przekraczać stosowane wymagania regulacyjne dla zastosowania w lekach inhalacyjnych.
W pewnych przykładach realizacji, preparaty według wynalazku posiadają pH o wartości od około 2.0 do około 9.0. Opcjonalnie, preparaty według wynalazku mogą zawierać bufory pH. Bufor może przykładowo zawierać dowolne znane farmakologicznie odpowiednie bufory, które po podaniu donosowym są fizjologicznie tolerowane. Bufor taki może być dodany w celu utrzymywania wartości pH preparatu przykładowo w granicach pomiędzy około 3.0 a około 7.0.
PL 208 784 B1
Sterylna lub właściwa konserwacja przeciwbakteryjna może być dostarczona jako część preparatów według wynalazku. Ponieważ pewne preparaty według wynalazku są przeznaczone do podawania donosowego, korzystnym jest aby nie zawierały one wolnych organizmów chorobotwórczych. Zaletą sterylnej zawiesiny wodnej jest zmniejszenie prawdopodobieństwa wprowadzenia do organizmu zanieczyszczeń w czasie donosowego podawania preparatu zawiesinowego, redukujące szansę wystąpienia możliwej infekcji. Procesy mogące służyć osiągnięciu sterylności mogą obejmować dowolne etapy sterylizacji znane ze stanu techniki. W jednym przykładzie realizacji, substancja lecznicza (na przykład beklometazon) jest produkowana w warunkach sterylnych, mikronizowanie jest przeprowadzane w środowisku sterylnym oraz mieszanie i pakowanie jest prowadzone w warunkach sterylnych. W alternatywnym przykładzie realizacji, preparaty według wynalazku mogą być sterylnie filtrowane i umieszczane w ampułkach, w tym w ampułkach zawierających dawkę jednostkową, dostarczających preparatów w ilości dawki jednostkowej stosowanych na przykład w donosowych urządzeniach rozpylających. Każda ampułka zawierająca dawkę jednostkową może być sterylna i jest odpowiednio podawana bez zanieczyszczania innych ampułek lub kolejnej dawki. W jednym z alternatywnych przykładów realizacji, jeden lub więcej składników preparatu może być sterylizowanych parą wodną, promieniowaniem gamma lub gdzie jest to stosowne otrzymywanych z zastosowaniem lub mieszaniem sterylnych proszków steroidowych lub innych składników sterylnych. Preparaty te mogą być także otrzymywane lub sprzedawane w warunkach sterylnych lub mogą być sterylizowane przed lub po pakowaniu.
Dodatkowo lub zamiast sterylizowania, preparaty według wynalazku mogą zawierać farmaceutycznie tolerowane środki konserwujące minimalizujące możliwość zanieczyszczenia mikrobowego. Ponadto, farmaceutycznie tolerowane środki konserwujące mogą być stosowane do zwiększania stabilności preparatów. Niemniej jednak należy zauważyć, że każdy środek konserwujący musi być wybrany z uwzględnieniem bezpieczeństwa inhalacji, ponieważ tkanki, na które będzie oddziaływał mogą być czułe na czynniki drażniące. Odpowiednie według wynalazku środki konserwujące obejmują ale nie są ograniczone do środków chroniących roztwór przed zanieczyszczaniem cząsteczkami chorobotwórczymi, włączając w to alkohol fenyloetylowy, chlorek benzalkonium, kwas benzoesowy lub benzoesany takie jak benzoesan sodu. Według wynalazku, korzystnym środkiem konserwującym jest chlorek benzalkonium lub alkohol fenyloetylowy. W pewnych przykładach realizacji, preparaty według wynalazku zawierają od około 0.01% do około 1.0% wagowego chlorku benzalkonium lub od około 0.01% do około 1% wagowego alkoholu fenyloetylowego. Środki konserwujące mogą również występować w ilości od około 0.01% do około 1%, korzystnie od około 0.002% do około 0.02% całkowitej wagi lub objętości kompozycji.
Preparaty według wynalazku mogą także zawierać od około 0.01% do około 90%, lub od około 0.01% do około 50% lub od około 0.01% do około 25% lub od około 0.01% do około 10% lub od około 0.01% do około 1% wagowego jednego lub wielu czynników emulsyfikujących, czynników zwilżających lub czynników zawieszających. Tego rodzaju czynniki do zastosowania według wynalazku obejmują ale nie są ograniczone do estrów tłuszczowych polioksyetylenosorbitolu lub polisorbatów obejmujących ale nie ograniczonych do monooleinianu polietylenosorbitolu (Polisorbat 80), polisorbatu 20 (monoolaurynianu polioksyetyleno(20)sorbitolu), polisorbatu 65 (tristearynianu polioksyetyleno(20)sorbitolu), monooleinianu polioksyetyleno(20)sorbitolu; monopalmitynianu polioksyetyleno(20)sorbitolu; monostearynianu polioksyetyleno(20)sorbitolu; lecytyny; kwasu alginowego; alginianu sodu, alginianu potasu; alginianu amonu; alginianu wapnia; alginianu propano-1,2-diolu; agaru; karagen; chleb świętojański; gumy guarowej; traganku; gumy arabskiej; gumy ksantanowej; gumy karaja; pektyny; pektyny amidowanej; fosfatydów amonu; celulozy mikrokrystalicznej; metylocelulozy; hydroksypropylocelulozy; hydroksypropylometylocelulozy; etylometylocelulozy; karboksymetylocelulozy; soli sodowych, potasowych i wapiennych kwasów tłuszczowych; mono- i diglicerydów kwasów tłuszczowych; estrów kwasu octowego mono- i diglicerydów kwasów tłuszczowych; estrów kwasu mleczniczego mono- i diglicerydów kwasów tłuszczowych; estrów kwasu cytrynowego mono- i diglicerydów kwasów tłuszczowych; estrów kwasu winnego mono- i diglicerydów kwasów tłuszczowych; estrów kwasu mono- i diacetylowinnego mono- i diglicerydów kwasów tłuszczowych; zmieszanych estrów kwasu octowego i winnego mono- i diglicerydów kwasów tłuszczowych; estrów cukrozy kwasów tłuszczowych; sukroglicerydów; estrów poliglicerolowych kwasów tłuszczowych; estrów poliglicerolowych poliskondensowanych kwasów tłuszczowych oleju rycynowego; estrów propano-1,2-diolowych kwasów tłuszczowych; stearoylo-2-mleczanu sodu; stearoylo-2-mleczanu wapnia; winianu stearoylu; monostearynianu sorbitolu; tristearynianu sorbitolu; monoleurynianu sorbitolu; monooleinianu sorbitolu; mono8
PL 208 784 B1 palmitynianu sorbitolu; ekstraktu Ouillaia; estrów poliglicerolowych dimeryzowanych kwasów tłuszczowych oleju sojowego; utleniająco polimeryzowanego oleju sojowego i ekstraktu pektynowego. W pewnych przykł adach wykonania, preparaty zawierają polisorbat 80, celulozę mikrokrystaliczną , sól sodową karboksymetylocelulozy i/lub dekstrozę.
Preparaty według wynalazku mogą ponadto zawierać od około 0.01% do około 90% lub od około 0.01% do około 50% lub od około 0.01% do około 25% lub od około 0.01% do około 10% lub od około 0.01% do około 1% jednego lub wielu farmakologicznie odpowiednich rozczynników lub substancji dodatkowych. Rozczynniki i substancje dodatkowe nie posiadają zasadniczo żadnej aktywności farmakologicznej lub co najmniej żadnej niepożądanej aktywności farmakologicznej. Ich stężenie może zmieniać się w zależności od wybranego czynnika, chociaż obecność lub nieobecność tych czynników lub ich stężenie nie jest zasadniczą cechą wynalazku. Rozczynniki i substancje pomocnicze mogą obejmować ale nie są ograniczone do surfuktantów, czynników nawilżających, stabilizatorów, czynników kompleksujących, antyutleniaczy lub innych substancji dodatkowych znanych ze stanu techniki. Czynniki kompleksujące obejmują ale nie są ograniczone do kwasu etylenodiaminotetraoctowego (ang. ethylenediaminetetraacetic acid - EDTA) lub jego soli, takich jak sól disodu, kwas cytrynowy, kwas nitrylotrioctowy i jego sole. W innym przykładzie realizacji, zwłaszcza w preparatach zawiesinowych według wynalazku, czynnikiem kompleksującym jest edetynian sodu. W jednym przykładzie realizacji, kompozycje zawierają edetynian sodu o stężeniu od około 0.05 mg/ml do około 0.5 mg/ml lub od około 0.1 mg/ml do około 0.2 mg/ml. Preparaty według wynalazku mogą również zawierać na przykład od około 0.001% do około 5% wagowych środka zwilżającego do hamowania wysuszania błony śluzowej i do zapobiegania podrażnieniu. Możliwe jest wykorzystanie dowolnego z wielu farmaceutycznie tolerowanych środków zwilżających, w tym na przykład sorbitolu, glikolu propylenowego, glikolu polietylenowego, glicerolu lub ich mieszanin.
Preparaty według wynalazku mogą także zawierać od około 0.01% do około 90% lub od około 0.01% do około 50% lub od około 0.01% do około 25% lub od około 0.01% do około 10% lub od około 0.01% do około 10% jednego lub wielu rozpuszczalników lub korozpuszczalników dla zwiększania rozpuszczalności dowolnego składnika preparatu. Możliwe do zastosowania rozpuszczalniki lub korozpuszczalniki obejmują ale nie są ograniczone do rozpuszczalników hydroksylowanych lub innych farmaceutycznie tolerowanych rozpuszczalników polarnych, takich jak alkohole włączając w to alkohol izopropylowy, glikole takie jak glikol propylenowy, glikol polietylenowy, glikol polipropylenowy, glikol eterowy, glicerol i alkohole polioksyetylenowe. W innym przykładzie realizacji, preparaty mogą zawierać jeden lub więcej rozczynników znanych ze stanu techniki. Korzystnym rozczynnikiem jest woda.
Czynniki regulujące toniczność obejmują ale nie są ograniczone do chlorku sodu, chlorku potasu, chlorku cynku, chlorku wapnia i ich mieszanin. Inne czynniki regulujące ciśnienie osmotyczne mogą również obejmować ale nie są ograniczone do mannitolu, glicerolu i dekstrozy oraz ich mieszanin. W alternatywnym przykładzie realizacji, preparat według wynalazku zawiera od około 0.01% do około 10% lub od około 1% do około 8% lub od około 1% do około 6%, korzystnie około 5% wagowych takiego czynnika. Korzystnym czynnikiem regulującym toniczność jest Dekstroza, bezwodnik.
W jednym z alternatywnych przykładów realizacji, preparaty są trwałe. Według wynalazku trwałość preparatów odnosi się do okresu czasu przy zadanej temperaturze w którym ponad 80%, 85%, 95% lub 95% początkowej ilości substancji lekowej, na przykład beklometazonu, występuje w preparacie.
Przykładowo preparaty według wynalazku mogą być przechowywane w temperaturze pomiędzy 15 a 30°C i pozostawać stabilnymi przez co najmniej 1, 2, 12, 18, 24 lub 36 miesięcy. Preparaty te mogą być także odpowiednie do podawania wymagającemu tego pacjentowi po okresie przechowywania dłuższym niż 1, 2, 12, 18, 24 lub 36 miesięcy przy temperaturze 25°C. W alternatywnym przykładzie realizacji, z zastosowaniem kinetyki Arrheniusa (ang. Arrhenius Kinetics), ponad 80%, lub ponad 85% lub ponad 90% lub ponad 95% początkowej ilości substancji leczniczej (na przykład beklometazonu) pozostaje po przechowywaniu preparatów przez okres dłuższy niż 1, 2, 12, 18, 24 lub 36 miesięcy w temperaturze pomiędzy około 15 a około 30°C.
Preparaty według wynalazku mogą być wytwarzane w dowolny typowy sposób poprzez gruntowne wymieszanie opisanych składników w temperaturach otoczenia lub jeśli stosowne w temperaturach wyższych w celu osiągnięcia odpowiedniej rozpuszczalności składników.
Otrzymywanie profilu rozkładu granulometrycznego według wynalazku może być przeprowadzone dowolnymi typowymi środkami znanymi ze stanu techniki lub typowymi środkami po ich nieznacznym zmodyfikowaniu. Przykładowo, zawiesiny cząsteczek leku mogą w łatwy sposób być poddawane procesowi redukcji rozmiaru cząsteczkowego w wyniku zastosowania technik „mielenia struPL 208 784 B1 mieniowego (ang. jet milling - cząsteczki o wysokim ciśnieniu w mieleniu cieczowym). Inne znane metody zmniejszania rozmiaru cząsteczkowego do zakresu mikrometrowego obejmują techniki mielenia mechanicznego, zastosowanie energii ultradźwiękowej i inne.
Wynalazek dostarcza także sposobu leczenia nieżytu nosa obejmującego podawanie wymagającemu tego pacjentowi terapeutycznie skutecznej ilości preparatów według wynalazku. Przykładowo sposób taki może obejmować podawanie wymagającemu temu pacjentowi terapeutycznie skutecznej ilości beklometazonu, korzystnie dipropionianu beklometazonu, posiadającego profil rozkładu granulometrycznego według wynalazku. W pewnych przykładach realizacji, pacjentem jest ssak. W innych przykładach realizacji pacjentem jest człowiek.
Wynalazek dostarcza także sposobu leczenia nieżytu nosa obejmującego etap podawania wymagającemu tego pacjentowi terapeutycznie skutecznej ilości preparatu według wynalazku, przy czym preparat ten zawiera wodną zawiesinę zawierającą od około 0.005% do około 5% wagowych beklometazonu posiadającego profil rozkładu granulometrycznego według wynalazku. W pewnych przykładach realizacji, preparat ten jest sterylny, zawiera środki konserwujące i/lub jest trwały.
Wynalazek dotyczy również sposobu leczenia nieżytu nosa obejmującego etap donosowego podawania preparatów według wynalazku wymagającemu tego pacjentowi. Preparat ten jest korzystnie podawany pacjentowi jako rozpylacz (sprej) donosowy, korzystnie poprzez pompkę odmierzają dawkę. Pompka odmierzająca dawkę spreju może być uruchamiana ręcznie w taki sposób, że każde uruchomienie powoduje dostarczenie pacjentowi jednostkowej dawki substancji leczniczej. W innym przykładzie realizacji, preparat według wynalazku może być podawany donosowo poprzez donosową pompkę dostarczającą sprej lub pompkę rozpylającą sprej.
W innym alternatywnym przykł adzie realizacji, rozpylacz donosowy zawiera jednostkę rozpylającą z ręczną pompką odmierzającą dawkę (na przykład dawkującą pompkę rozpylającą) zawierającą mikrokrystaliczną zawiesinę dipropionianu beklometazonu, monohydrat równoważny od 0.02% do około 2.0%, korzystnie od około 0.05% do około 0.10%, zwłaszcza około 0.042% wagowych dipropionianu beklometazonu, w odniesieniu do masy suchej, w ośrodku płynnym. W innym alternatywnym przykładzie realizacji, rzeczona zawiesina zawiera mikrokrystaliczną celulozę, sól sodową celulozy karboksymetylowej, dekstrozę, chlorek benzalkonium, polisorbat 80 oraz 0.25% wagowych alkoholu fenyloetylowego. W celu dostosowania pH można dodać kwasu, korzystnie kwasu chlorowodorowego. pH może mieć wartość pomiędzy 4.5 a 7.0. Po wstępnym uruchomieniu (3-4 uruchomienia), każde następne ręczne uruchomienie pompki może dostarczać z nakładki donosowej od około 10 mg do około 1000 mg, korzystnie od około 100 mg do około 500 mg, najkorzystniej około 100 mg zawiesiny zawierającej dipropionian beklometazonu, monohydrat równoważny od około 10 mcg do około 500 mcg lub od około 10 mcg do około 100 mcg lub od około 30 mcg do około 60 mcg, korzystnie od około 40 mcg do około 50 mcg, bardziej korzystnie około 42 mcg dipropionianu beklometazonu, w odniesieniu do masy suchej. Każda butelka zawierająca preparaty według wynalazku ze spreju donosowego może dostarczać około 20-600 odmierzonych dawek, korzystnie od 100 do około 300 dawek, a jeszcze korzystniej co najmniej 200 odmierzonych dawek.
W alternatywnym przykładzie realizacji, podawanie preparatów według wynalazku może obejmować 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 lub 8 podań preparatu według wynalazku do każdego nozdrza raz, dwa, trzy, cztery lub pięć razy dziennie. Każde wdychnięcie może zawierać od około 1 mcg do około 400 mcg lub od około 1 mcg do około 100 mcg, korzystnie od około 30 mcg do około 100 mcg, a jeszcze od około 30 mcg do około 80 mcg lub od około 30 mcg do około 50 mcg a najkorzystniej około 42 mcg. Całkowita dzienna dawka substancji leczniczej może zawierać od około 10 mcg do około 4000 mcg, od około 10 mcg do około 1000 mcg, od około 10 mcg do około 500 mcg lub od około 100 mcg do około 900 mcg, korzystnie od około 100 mcg do około 500 mcg, lub jeszcze korzystniej od około 150 mcg do około 400 mcg.
W innym alternatywnym przykładzie wykonania, podawanie preparatów według wynalazku może obejmować jedno i tylko jedno podanie do każdego nozdrza na dzień. W jednym alternatywnym przykładzie realizacji, początkowa dawka preparatu może obejmować jedno i tylko jedno podanie do każdego nozdrza raz dziennie. W innym alternatywnym przykładzie realizacji, taka dawka początkowa jest odpowiednia dla dorosłych. Każde rozpylenie może dostarczać od około 5 mcg do około 100 mcg, korzystnie od około 30 mcg do około 70 mcg, bardziej korzystnie około 42 mcg beklometazonu, w odniesieniu do masy suchej.
Podawanie jeden i tylko jeden raz dziennie jest bardzie korzystne i zalecane bardziej niż konwencjonalne harmonogramy podawania znane ze stanu techniki, które wymagają większej liczby po10
PL 208 784 B1 dawań do każdego nozdrza na dzień. Przykładowo, inne znane rozpylacze donosowe, na przykład produkty beklometazonowe, wymagają 1 lub 2 rozpyleń (od 42 do 84 mcg) do każdego nozdrza dwa razy na dzień (całkowita dawka 168-336 mcg/dzień). Dla porównania, preparaty według wynalazku mogą wymagać 1 i tylko 1 rozpylenia do każdego nozdrza na dzień. Ograniczając dawkę i ilość rozpyleń na dzień można przypuszczalnie osiągnąć regularne przestrzeganie harmonogramu przyjmowania leku przez pacjenta pozwalające na osiągnięcie właściwego złagodzenia objawów, polepszając tym samym jakość życia pacjenta w porównaniu z typowymi sposobami leczenia. Ponadto, mniejsza liczba inhalacji zapewnia pacjentowi większą możliwość przyjmowania innych leków podczas terapii, takich jak na przykład steroidy doustne lub wdychane, redukując w ten sposób możliwość przedawkowania lub reakcji krzyżowej pomiędzy lekami. Dodatkowo, rzadsze inhalacje zmniejszają prawdopodobieństwo uzależnienia od substancji leczniczej zawartej w preparacie donosowym. Ponadto, stosowanie mniejszej liczby inhalacji może redukować toksyczność i niekorzystne skutki związane z dwoma lub większą liczbą inhalacji konkretnej substancji leczniczej do każdego nozdrza na dzień. Stosowanie jednego i tylko jednego rozpylenia dziennie będzie także korzystne dla pacjentów nadwrażliwych na 2 lub więcej dawek określonej substancji leczniczej.
Preparaty według wynalazku mogą być pakowane jako zestawy lub systemy zawierające opcjonalnie inne składniki, w tym instrukcje zastosowania tych preparatów. Artykuły do wytwarzania, obejmują materiał opakowania, preparaty według wynalazku, które są użyteczne do leczenia, zapobiegania lub łagodzenia jednego lub wielu objawów stanu medycznego, zaburzenia lub choroby (na przykład nieżytu nosa) i etykietę wskazującą, że preparat jest użyteczny do leczenia, zapobiegania lub łagodzenia jednego lub więcej objawów chorób lub zaburzeń związanych z niepożądanym i/lub niekontrolowanym nieżytem nosa.
P r z y k ł a d
Poniższy przykład służy wyłącznie celom ilustracyjnym i nie ogranicza w żaden sposób zakresu ochrony wynalazku.
Dla oszacowania bezpieczeństwa i skuteczności preparatów według wynalazku (Dey BD) przeprowadzono podwójnie ślepe, podwójnie pozorowane, losowo dobierane testy z kontrolą placebo na młodocianych i dorosłych pacjentach z sezonowym alergicznym nieżytem nosa. Celami tych testów było (1) określenie bezpieczeństwa i skuteczności Dey BD w porównaniu z placebo w czasie 2 tygodniowego leczenia młodocianych i dorosłych pacjentów z sezonowym alergicznym nieżytem nosa (ang. seasonal allergic rhinitis - SAR); oraz (2) dokonanie porównania między Dey BD a Beconase AQ® Nasal Spray w czasie 2 tygodniowego leczenia młodocianych i dorosłych pacjentów z sezonowym alergicznym nieżytem nosa. Preparat Beconase AQ® Nasal Spray jest obecnie komercyjnie rozprowadzany przez firmę GlaxoSmithKlein.
Zarówno Dey BD jak i Beconase AQ® zawierały mikrokrystaliczną zawiesinę dipropionianu meklometazonu, monohydratu równoważnego 0.042% wagowym dipropionianu beklometazonu, w odniesieniu do masy suchej, w ośrodku wodnym. Niemniej jednak, beklometazon stosowany w spreju donosowym Dey BD pochodził i/lub został pozyskany z innego źródła niż beklometazon stosowany w Beconase AQ®. Poza tym rozczynniki i substancje pomocnicze zawarte w obu rozpylaczach donosowych były takie same i w takich samych ilościach. Ponadto, zarówno Dey BD jak i Beconase AQ® było podawane za pomocą takiego samego rozpylacza z ręczną pompką odmierzającą dawkę. W obu przypadkach jednorazowe uruchomienie pompki powodowało dostarczenie około 42 mcg dipropionianu beklometazonu.
Testy były przeprowadzane w roku 2001 w czasie sezonu podwyższonego zagrożenia alergicznego (lokalnie opadające pyłki) w Stanach Zjednoczonych. Czas trwania testów wynosił 3 tygodnie obejmował 2 fazy: 1 tydzień stanowił okres badania wstępnego linii bazowej, po którym następował tydzień stanowiący fazę podwójnie ślepego losowo dobieranego leczenia. Pacjenci nie byli hospitalizowani a na badania pojawiali się w szpitalu w Dniu -7, Dniu 1, Dniu 7 i Dniu 14. Wstępne oszacowanie linii bazowej realizowano 1 tydzień wcześniej (dzień -7 ± 2 dni) dla celów losowego dobrania do leczenia. Pacjentom przypisywano najpierw numery identyfikacyjne a następnie wstępnie badano w celu określenia ich przydatności do badania w oparciu o kryteria wejścia w fazę testu i zakończenie szacowania linii bazowej. Zakwalifikowanym pacjentom podawano typową doustną antyhistaminę jako lek ratujący i prowadzono dziennik zawierający wyniki całkowitych objawów nosowych (ang. Total Nasal Symptom Score - TNSS). Pacjenci zapisywali codziennie swój wynik TNSS (sumę oznak i objawów dla cieknącego nosa, przekrwienia nosa, kichania i swędzenia nosa) w dzienniku, klasyfikując objawy w skali od 0 do 3, przy czym 0 oznaczało nie występowanie żadnych objawów a 3 oznaczało
PL 208 784 B1 występowanie ciężkich objawów, oraz ilość przyjętej doustnej antyhistaminy. Jeden tydzień później, po zakończeniu szacowania linii bazowej, pacjenci powracali na miejsce badania i ponownie oceniano ich przydatność do testu. Pacjenci z nieuzupełnionym dziennikiem lub nie spełniający już kryteriów włączenia/wyłączenia byli odrzucani z dalszej części testu.
Pacjenci włączeni do badania musieli mieć zdiagnozowany SAR oraz musieli spełniać następujące kryteria włączenia:
- co najmniej dwuletnią historię od ś redniozaawansowanego do ciężkiego SAR spowodowanego opadającymi pyłkami;
- wiek - co najmniej 12 lat;
- potwierdzona nadwrażliwość na lokalnie opadające pyłki pośredniczona przez IgE w cią gu ostatnich 12 miesięcy (wymagany wynik pozytywny);
- minimalna wartość TNSS wnoszą ca 8 z maksimum wynoszą cym 12 przez co najmniej 3 dni w czasie okresu linii bazowej, przy czym jedna z nich musiała wystę pować w czasie 3 dni do Dnia 1;
- w przypadku przechodzenia immunoterapii, stabilnie utrzymywany tryb jej stosowania 30 dni przed rejestracją uczestników testu;
- dobry ogólny stan zdrowia oraz brak chorób lub prowadzonego równolegle leczenia, które mogłyby ingerować w interpretację wyników testu;
- pisemna zgoda/zezwolenie pediatryczne; oraz
- zgoda na przestrzeganie procedur testu.
Pacjenci spełniający wszystkie te kryteria byli następnie losowo przydzielani do 1 z 5 grup leczenia: (1) niska dawka Dey BD Nasal Spray (0.042%) - 1 rozpylenie z rozpylacza 1 (Dey BD) do każdego nozdrza oraz następujące po nim 1 rozpylenie z rozpylacza 2 (placebo) do każdego nozdrza dwa razy dziennie (rano i wieczorem); (2) wysoka dawka Dey BD Nasal Spray (0.042%) - 1 rozpylenie z rozpylacza 1 (Dey BD) do każ dego nozdrza oraz następujące po nim 1 rozpylenie z rozpylacza 2 (Dey BD) do każdego nozdrza dwa razy dziennie (rano i wieczorem); (3) niska dawka Beconase AQ® - 1 rozpylenie z rozpylacza 1 (Beconse AQ®) do każ dego nozdrza oraz następujące po nim 1 rozpylenie z rozpylacza 2 (placebo) do każdego nozdrza dwa razy dziennie (rano i wieczorem); (4) wysoka dawka Beconase AQ® - 1 rozpylenie z rozpylacza 1 (Beconse AQ®) do każdego nozdrza oraz następujące po nim 1 rozpylenie z rozpylacza 2 (Beconse AQ®) do każdego nozdrza dwa razy dziennie (rano i wieczorem); oraz (5) placebo -1 rozpylenie z rozpylacza 1 (placebo) do każdego nozdrza oraz następujące po nim 1 rozpylenie z rozpylacza 2 (placebo) do każdego nozdrza dwa razy dziennie (rano i wieczorem).
Faza podwójnie ślepego leczenia (od dnia 1 do 14) obejmowała leczenie poprzez samodzielne podawanie leku przez pacjenta dwa razy dziennie (1 rozpylenie z każdego rozpylacza do każdego nozdrza na jedno podanie). W dniu 7 oraz 14 (lub w dniu wcześniejszego zakończenia testu) pacjenci przybywali na miejsce testu dla celów analizy. Skuteczność szacowania obejmowała zwrotne oraz chwilowe informacje dotyczące dziennej wartości TNSS z dziennika, ogólne szacowania pacjenta i lekarza oraz zastosowanie leku ratującego.
Pierwszym punktem końcowym takiego testu była zmiana linii bazowej 12-godzinnego (połączone pomiary ranne (AM) oraz wieczorne (PM)) zwrotnego TNSS pacjenta w czasie 2-tygoniowego okresu leczenia. Analizowanie pierwszego punktu końcowego polegało na porównaniu wyników dla wysokiej dawki Dey BD z placebo. TNSS obejmowało sumę 12-godzinnych wyników szacowania dla cieknącego nosa, przekrwienia nosa, kichania i swędzenia nosa zapisywanych dwa razy dziennie na karcie dziennika TNSS pacjenta. Linię bazową definiowano jako średnią ze zwrotnych wartości TNSS dla 12-godzinnych następujących po sobie okresów (połączone pomiary AM i PM) otrzymanych dla 7 ± 2 dni kalendarzowych poprzedzających Dzień 1.
Drugie punkty końcowe testu były określane następująco:
- zmiana linii bazowej cał kowitego 12-godzinnego zwrotnego TNSS dla łącznego wyniku AM oraz PM (dni 2-14);
- zmiana linii bazowej cał kowitego 12-godzinnego zwrotnego TNSS dla łącznego wyniku AM oraz PM w dniu 7 oraz 14;
- zmiana linii bazowej 12-godzinnego zwrotnego TNSS dla pomiaru AM;
- zmiana linii bazowej 12-godzinnego zwrotnego TNSS dla pomiaru PM;
- zmiana linii bazowej na występującą po 1 tygodniu i 2 tygodniach linię bazową 12-godzinnego zwrotnego TNSS dla łącznego wyniku AM oraz PM w obszarach pod krzywymi stężeń (ang. area under the concentration curve - AUC);
PL 208 784 B1
- zmiana linii bazowej na występującą po 1 tygodniu i 2 tygodniach linię bazową 12-godzinnego zwrotnego TNSS dla pomiaru AM w obszarach pod krzywymi stężeń (AUC);
- zmiana linii bazowej na występującą po 1 tygodniu i 2 tygodniach linię bazową 12-godzinnego zwrotnego TNSS dla pomiaru PM w obszarach pod krzywymi stężeń (AUC);
- zmiana linii bazowej chwilowego TNSS dla łącznego wyniku AM plus PM;
- zmiana linii bazowej chwilowego TNSS dla pomiaru AM;
- zmiana linii bazowej chwilowego TNSS dla pomiaru PM;
- ogólne stwierdzenie przez pacjenta zmiany w oznakach i objawach SAR;
- ogólne stwierdzenia przez lekarza zmiany w oznakach i objawach SAR; oraz
- zastosowania leku ratującego.
Drugie punkty końcowe testu skuteczności porównywano we wszystkich grupach testowych.
W odniesieniu do skuteczności, zarówno zwrotna jak i chwilowa zmiana linii bazowej 12-godzinnego TNSS (AM i PM łącznie i osobno) dla pierwszych i drugich zmiennych w tygodniu 1 oraz 2 była porównywana w grupach z zastosowaniem modelu analizy wariancji (ANOVA) dla wyniku otrzymanego z połączenia. AUC 12-godzinnego zwrotnego TNSS (AM i PM łącznie i osobno) było obliczane dla okresu linii bazowej i tygodnia 1 oraz tygodnia 2 (przez dni 2-14) po linii bazowej z zastosowaniem metody trapezów. Zmianę linii bazowej porównywano pomiędzy grupami z zastosowaniem podobnego modelu ANOVA. Ogólne oceny pacjentów i lekarzy dotyczące zmiany linii bazowej dla objawów SAR porównywano pomiędzy grupami z zastosowaniem jednoczynnikowego modelu ANOVA. Częstotliwość stosowania leku ratującego jak również odsetek pacjentów wymagających leku ratującego porównywano pomiędzy grupami z zastosowaniem dokładnego testu Fischera. Średnią liczbę tabletek leku ratującego porównywano z zastosowaniem modelu ANOVA. Wszystkie analizy statystyczne przeprowadzano dla populacji zdecydowanych na leczenie (ang. intent-to-treat- ITT) oraz populacji zaprotokołowanych (ang. per-protocol - PP). Brakujące obserwacje w populacji ITT otrzymywano metodą przenoszenia ostatniej obserwacji (ang. last observation carried forward - LOCF). Wszystkie statystyki do celów indukcyjnych przeprowadzano dla sprawdzenia dwustronnie alternatywnej hipotezy przy poziomie istotności 0.05.
Wszyscy 674 pacjenci byli losowo dobrani do 1 z 5 grup (136 pacjentów w grupie wysokiej dawki Dey BD, 136 pacjentów w grupie niskiej dawki Dey BD, 135 pacjentów w grupie wysokiej dawki Beconase AQ®, 129 pacjentów w grupie niskiej dawki Beconase AQ®, lub 138 pacjentów w grupie placebo); 661 pacjentów (98.07%) zakończyło test a 13 pacjentów (1.93%) zostało wykluczonych w czasie testu. Najpowszechniejszym powodem wykluczenia pacjenta było AE oraz wycofanie zgody na test (4/13 pacjentów, 30.77%). Ponad 85% pacjentów było rasy białej, Ponad 60% było kobietami o średniej wieku dla poszczególnych grup zawierającej się w przedziale od 33.62 do 36.79 lat oraz średnim wyniku wywołany antygenem zawierający się pomiędzy 8.6 a 9.4 mm. Większość pacjentów nie stosowało wcześniej beklometazonu (średni zakres = 82.61-87.60%).
We wszystkich grupach poddawanych aktywnemu leczeniu (Dey BD oraz Beconase AQ®) zaobserwowano zmniejszenie TNSS po 2-tygodniowym okresie leczenia. Bez względu na rozpatrywany punkt końcowy skuteczności (to znaczy 12-godzinne zwrotne TNSS, chwilowe TNSS, zmiana AUC) skutek leczenia był bardzo znaczny tak jak skutek dzienny (p=0.0000) wskazujący na polepszenie TNSS. Zarówno grupy wysokiej dawki Dey BD jak i grupy wysokiej dawki Beconase AQ® wykazywały statystycznie znacznie lepsze właściwości w porównaniu z grupami placebo dla analiz zarówno pierwszego jak i drugiego punktu końcowego skuteczności, podobnie jak grupy leczone niską dawką Dey BD oraz grupy leczone niską dawką Beconase AQ®. Wyniki interakcji leczenia dla każdego dnia (przez cały czas od dnia 2 do 14) oraz wyniki interakcji leczenia dla każdego tygodnia nie miały znaczenia statystycznego wskazując, że grupy leczenia zachowywały się podobnie przez czas trwania testu, za wyjątkiem wielkości polepszenia TNSS. Nie występowała żadna statystyczna różnica pomiędzy grupami wysokiej dawki Dey BD i Beconase AQ® dla żadnej analizy punktów końcowych skuteczności. Niemniej jednak, okazało się, że biorąc pod uwagę łagodzenie objawów SAR grupa niskiej dawki Dey BD statystycznie bezsprzecznie przewyższała grupę niskiej dawki Beconase AQ®. Wyniki analiz dla populacji zaprotokołowanej odpowiadały wynikom populacji ITT dla wszystkich zmiennych skuteczności.
Rysunek fig. 1 przedstawia zmianę linii bazowej zwrotnego TNSS AM i PM (rano i wieczorem) w czasie dla populacji ITT po 14-dniowym okresie testu. Rysunek fig. 2 przedstawia zmianę linii bazowej zwrotnego TNSS AM w czasie dla populacji ITT po 14-dniowym okresie testu. Rysunek fig. 3 przedstawia zmianę linii bazowej zwrotnego TNSS PM w czasie dla populacji ITT po 14-dniowym
PL 208 784 B1 okresie testu. Rysunek fig. 4 przedstawia zmianę linii bazowej zwrotnego TNSS AM i PM w czasie dla populacji PP po 14-dniowym okresie testu.
Na rysunkach fig. 1-4, skuteczność preparatu donosowego jest wyrażana jako zmiana linii bazowej (przed leczeniem) w złożonym wyniku objawów nosowych (na przykład cieknącego nosa, kichania, swędzenia i przekrwienia nosa) w odniesieniu do całkowitych wyników objawów nosowych (TNSS). Zmiana linii bazowej w wynikach TNSS jest wyrażana w jednostkach bezwzględnych (zamiast zmiany stosunkowej względem linii bazowej). Wykorzystując model analizy wariancji (ANOVA), otrzymywana była średnia najmniejszych kwadratów (średnia LS) dla linii bazowej (wartość dodatnia) i zmiana linii bazowej (wartość ujemna w przypadku polepszenia symptomów). Wyższa wartość ujemna dla średniej LS oznaczała większą zmianę (polepszenie) w TNSS.
Tabela 1 przedstawia profil rozkładu granulometrycznego cząsteczek beklometazonu w Dey BD, przy czym rozmiar cząsteczek jest podawany w mikronach. Tabela 2 przestawia ilościowy skład preparatu Dey BD.
T a b e l a 1
| Dane rozmiaru cząsteczek rozpylacza donosowego Dey BD | ||||
| Rozkład 1 | Rozkład 2 | Rozkład 3 | Średnia | |
| D (v, 0.10) | 0.29 | 0.27 | 0.32 | 0.29 |
| D (v, 0.25) | 0.58 | 0.54 | 0.58 | 0.57 |
| D (v, 0.50) | 1.15 | 1.10 | 1.06 | 1.10 |
| D (v, 0.75) | 1.84 | 1.81 | 1.81 | 1.82 |
| D (v, 0.90) | 2.73 | 2.60 | 2.75 | 2.69 |
| D (v, 1.00) | 5.69 | 5.69 | - | 5.69 |
T a b e l a 2
Ilościowy skład rozpylacza donosowego monohydratu dipropionianu beklometazonu, 0.042%
| Składnik | Funkcja | Stężenie w produkcie leczniczym | Zawartość dawki rozpylacza* | Zawartość rozpylacza** | Zawartość w 1 kg |
| Monohydrat dipropionianu beklometazonu, USP | Składnik aktywny | 0.042% w/w | 42 μg* | 11 mg* | 0.42 g* |
| Roztwór chlorku benzalkonium 50%, NF | Środek konserwujący | 0.020% w/w | 20 μg** | 5.3 mg** | 0.20 g** |
| Celuloza mikrokrystaliczna/sól sodowakarboksymetylocelulozy, NF | Czynnik zawieszający | 1.50% w/w | 1.50 mg* | 398 mg* | 15.0 g* |
| Polisorbat 80, NF | Czynnik zwilżający | 0.0050% w/w | 5.0 μg | 1.3 mg | 0.050 g |
| Alkohol fenyloetylowy, USP | Środek konserwujący | 0.25% w/w | 255 μg | 68 mg*** | 2.6 g*** |
| Dekstroza, bezwodnik, USP | Czynnik regulujący toniczność | 5.000% w/w | 5.000 mg | 1.325 g | 50.00 g |
| Kwas chlorowodorowy, 1N | Regulator pH | jeśli stosowne | jeśli stosowne | jeśli stosowne | jeśli stosowne |
| Woda oczyszczona, USP | Rozczynnik | nie dostępne | 93.18 mg | 24.69 g | 931.5 g |
V/w = udział objętościowo-wagowy; w/w udział wagowy * wysuszona baza ** określone jako chlorek benzalkonium *** oparte na gęstości 1.019 g fenyloetyloaminy (ang. phenyl ethyl amine - PEA)/ml * docelowa waga spreju = 100 mg * docelowe wypełnienie = 26.5 g na pojemnik rozpylacza
PL 208 784 B1
Rysunki i inne dodatkowe informacje są zamieszczone wyłącznie dla celów ilustracyjnych. Nie ograniczają one w żaden sposób zakresu wynalazku. Należy ponadto zauważyć, że dla znawców dziedziny wynalazku oczywiste będą różnego rodzaju zmiany i modyfikacje opisanych tutaj korzystnych przykładów realizacji wynalazku. Wszystkie tego rodzaju zmiany i modyfikacje mogą być zrealizowane bez odstąpienia od istoty i zakresu rozwiązań objętych wynalazkiem oraz rezygnacji z jego zalet. Należy zatem uważać, że przedstawione zastrzeżenia obejmują wszelkie tego rodzaju zmiany i modyfikacje. Ponadto wynalazek zawiera, obejmuje lub zasadniczo obejmuje elementy lub etapy zawarte w opisie. Dodatkowo, opisany tutaj w odpowiedni sposób wynalazek może zawierać lub być realizowany w praktyce bez wykorzystywania innych dowolnych nie ujawnionych w niniejszym opisie elementów lub etapów. Ponadto, jeden lub wiele opisanych etapów może być przeprowadzanych jednocześnie z innym etapem.
Claims (29)
1. Farmaceutyczny preparat donosowy beklometazonu, znamienny tym, ż e zawiera wodną zawiesinę stałych cząsteczek beklometazonu, zawierającą od 0.040 do 0.045% wagowych stałych cząsteczek beklometazonu w odniesieniu do masy suchej, przy czym stałe cząsteczki beklometazonu posiadają następujący profil rozkładu granulometrycznego:
(i) 10% cząsteczek ma rozmiar mniejszy niż 0.3 mikrona;
(ii) 25% cząsteczek ma rozmiar mniejszy niż 0.6 mikrona;
(iii) 50% czą steczek ma rozmiar mniejszy niż 1.1 mikrona;
(iv) 75% cząsteczek ma rozmiar mniejszy niż 1.8 mikrona; i (v) 90% czą steczek ma rozmiar mniejszy niż 2.7 mikrona; a preparat ten jest odpowiedni do podawania donosowego na błonę śluzową nosa pacjenta.
2. Preparat według zastrz. 1, znamienny tym, że jest sterylny.
3. Preparat według zastrz. 1, znamienny tym, że zawiera środek konserwujący.
4. Preparat według zastrz. 1, znamienny tym, że jest trwały.
5. Preparat wedł ug zastrz. 1, znamienny tym, ż e jest umieszczony w rozpylaczu z mechanizmem pompowym odmierzającym określoną dawkę.
6. Preparat wedł ug zastrz. 1, znamienny tym, ż e zawiera czynnik kompleksują cy zawierają cy edetynian sodu.
7. Zestaw farmaceutyczny do leczenia jednego lub większej liczby objawów nież ytu nosa, znamienny tym, że zawiera wstępnie opakowany preparat zawierający wodną zawiesinę zawierającą od 0.040 do 0.045% wagowych beklometazonu w odniesieniu do masy suchej, przy czym beklometazon posiada następujący profil rozkładu granulometrycznego:
(i) 10% cząsteczek ma rozmiar mniejszy niż 0.3 mikrona;
(ii) 25% cząsteczek ma rozmiar mniejszy niż 0.6 mikrona;
(iii) 50% czą steczek ma rozmiar mniejszy niż 1.1 mikrona;
(iv) 75% cząsteczek ma rozmiar mniejszy niż 1.8 mikrona;
(v) 90% czą steczek ma rozmiar mniejszy niż 2.7 mikrona; a preparat ten jest odpowiedni do podawania donosowego na błonę śluzową nosa pacjenta.
8. Zestaw farmaceutyczny wedł ug zastrz. 7, znamienny tym, ż e preparat jest trwał y.
9. Zestaw farmaceutyczny według zastrz. 7, znamienny tym, że preparat jest umieszczony w pojemniku z rozpylaczem pompowym odmierzającym określoną dawkę.
10. Zestaw farmaceutyczny według zastrz. 7, znamienny tym, że rozpylacz pompowy odmierza każdorazowo dawkę co najmniej około 1 mcg beklometazonu.
11. Zestaw farmaceutyczny według zastrz. 7, znamienny tym, że rozpylacz pompowy odmierza każdorazowo dawkę od 1 do około 100 mcg beklometazonu.
12. Zastosowanie beklometazonu do wytwarzania preparatu do leczenia jednego lub większej liczby objawów nieżytu nosa u pacjenta, zawierającego wodną zawiesinę zawierającą od 0.040 do 0.045% wagowych stałych cząsteczek beklometazonu w odniesieniu do masy suchej, przy czym stałe cząsteczki beklometazonu mają następujący profil rozkładu granulometrycznego:
(i) 10% cząsteczek ma rozmiar mniejszy niż 0.3 mikrona;
(ii) 25% cząsteczek ma rozmiar mniejszy niż 0.6 mikrona;
(iii) 50% cząsteczek ma rozmiar mniejszy niż 1.1 mikrona;
PL 208 784 B1 (iv) 75% cząsteczek ma rozmiar mniejszy niż 1.8 mikrona;
(v) 90% cząsteczek ma rozmiar mniejszy niż 2.7 mikrona; a preparat ten jest odpowiedni do podawania donosowego na błonę śluzową nosa pacjenta.
13. Zastosowanie według zastrz. 12, znamienne tym, że rzeczony preparat jest sterylny.
14. Zastosowanie według zastrz. 12, znamienne tym, że rzeczony preparat zawiera dodatkowo środek konserwujący.
15. Zastosowanie według zastrz. 12, znamienne tym, że rzeczony preparat jest trwały.
16. Zastosowanie według zastrz. 12, znamienne tym, że rzeczony preparat znajduje się w rozpylaczu z mechanizmem pompowym odmierzającym określoną dawkę.
17. Wodny aerozolowy preparat donosowy zawierający, znamienny tym, że zawiera wodną zawiesinę cząsteczek beklometazonu i zawiera od 0.04 do 0.045% wagowych beklometazonu w odniesieniu do masy suchej, przy czym cząsteczki beklometazonu posiadają następujący profil rozkładu granulometrycznego:
(i) 10% cząsteczek ma rozmiar mniejszy niż 0.3 mikrona;
(ii) 25% cząsteczek ma rozmiar mniejszy niż 0.6 mikrona;
(iii) 50% cząsteczek ma rozmiar mniejszy niż 1.1 mikrona;
(iv) 75% cząsteczek ma rozmiar mniejszy niż 1.8 mikrona;
(v) 90% cząsteczek ma rozmiar mniejszy niż 2.7 mikrona;
przy czym preparat ten zawiera co najmniej jeden czynnik kompleksujący wybrany z grupy obejmującej kwas etylenodiaminotetraoctowy, kwas cytrynowy, kwas nitrylotrioctowy i ich sole oraz edetynian sodu, i jest odpowiedni do podawania donosowego.
18. Preparat według zastrz. 17, znamienny tym, że jest sterylny.
19. Preparat według zastrz. 17, znamienny tym, że zawiera dodatkowo środek konserwujący.
20. Preparat według zastrz. 17, znamienny tym, że jest trwały.
21. Preparat według zastrz. 17, znamienny tym, że jest umieszczony w rozpylaczu z mechanizmem pompowym odmierzającym określoną dawkę.
22. Preparat według zastrz. 17, znamienny tym, że zawiera od 0.01 do 1% wagowych beklometazonu.
23. Preparat według zastrz. 17, znamienny tym, że zawiera od 0.040 do 0.045% wagowych beklometazonu.
24. Wodny aerozolowy preparat donosowy zawierający wodną zawiesinę stałych cząsteczek beklometazonu, znamienny tym, że zawiera 0.042% wagowych dipropionianu beklometazonu w odniesieniu do masy suchej, przy czym beklometazon posiada następujący profil rozkładu granulometrycznego:
(i) 10% cząsteczek ma rozmiar mniejszy niż 0.3 mikrona;
(ii) 25% cząsteczek ma rozmiar mniejszy niż 0.6 mikrona;
(iii) 50% cząsteczek ma rozmiar mniejszy niż 1.1 mikrona;
(iv) 75% cząsteczek ma rozmiar mniejszy niż 1.8 mikrona; oraz (v) 90% cząsteczek ma rozmiar mniejszy niż 2.7 mikrona.
25. Wodny preparat aerozolowy według zastrz. 24, znamienny tym, że jest umieszczony w rozpylaczu z ręcznym mechanizmem pompowym odmierzającym określoną dawkę.
26. Wodny preparat aerozolowy według zastrz. 24, znamienny tym, że zawiera dodatkowo jeden lub wiele z następujących związków:
(a) mikrokrystaliczna celuloza;
(b) sód karboksymetylocelulozowy;
(c) dekstroza;
(d) chlorek benzalkoniowy;
(e) polisorbat 80; oraz (f) alkohol fenyloetylowy.
27. Wodny preparat aerozolowy według zastrz. 24, znamienny tym, że jest sterylny.
28. Wodny preparat aerozolowy według zastrz. 24, znamienny tym, że jest trwały.
29. Wodny preparat aerozolowy według zastrz. 24, znamienny tym, że jest umieszczony w rozpylaczu z mechanizmem pompowym odmierzającym określoną dawkę.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US10/414,682 US9808471B2 (en) | 2003-04-16 | 2003-04-16 | Nasal pharmaceutical formulations and methods of using the same |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL377931A1 PL377931A1 (pl) | 2006-02-20 |
| PL208784B1 true PL208784B1 (pl) | 2011-06-30 |
Family
ID=33158745
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL377854A PL222060B1 (pl) | 2003-04-16 | 2004-03-29 | Farmaceutyczne preparaty donosowe oraz sposoby ich stosowania |
| PL377931A PL208784B1 (pl) | 2003-04-16 | 2004-03-29 | Farmaceutyczny, a zwłaszcza wodny aerozolowy preparat donosowy, zestaw farmaceutyczny zawierający taki preparat oraz zastosowanie beklometazonu do jego wytwarzania |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL377854A PL222060B1 (pl) | 2003-04-16 | 2004-03-29 | Farmaceutyczne preparaty donosowe oraz sposoby ich stosowania |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US9808471B2 (pl) |
| EP (1) | EP1613280B1 (pl) |
| JP (1) | JP4680180B2 (pl) |
| KR (1) | KR101312311B1 (pl) |
| CN (3) | CN1805730A (pl) |
| AU (2) | AU2004229147A1 (pl) |
| BR (1) | BRPI0409381A (pl) |
| CA (1) | CA2522292C (pl) |
| ES (1) | ES2643077T3 (pl) |
| HK (1) | HK1164133A1 (pl) |
| MX (1) | MXPA05011107A (pl) |
| PL (2) | PL222060B1 (pl) |
| RU (1) | RU2380090C2 (pl) |
| WO (1) | WO2004091574A1 (pl) |
| ZA (2) | ZA200509239B (pl) |
Families Citing this family (33)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US9808471B2 (en) * | 2003-04-16 | 2017-11-07 | Mylan Specialty Lp | Nasal pharmaceutical formulations and methods of using the same |
| US7811606B2 (en) * | 2003-04-16 | 2010-10-12 | Dey, L.P. | Nasal pharmaceutical formulations and methods of using the same |
| US8912174B2 (en) | 2003-04-16 | 2014-12-16 | Mylan Pharmaceuticals Inc. | Formulations and methods for treating rhinosinusitis |
| US20070020330A1 (en) | 2004-11-24 | 2007-01-25 | Medpointe Healthcare Inc. | Compositions comprising azelastine and methods of use thereof |
| EP2486942B1 (en) | 2004-11-24 | 2018-10-10 | Meda Pharmaceuticals Inc. | Compositions comprising azelastine and methods of use thereof |
| US8758816B2 (en) | 2004-11-24 | 2014-06-24 | Meda Pharmaceuticals Inc. | Compositions comprising azelastine and methods of use thereof |
| JP4778053B2 (ja) | 2005-07-14 | 2011-09-21 | リセラ，インコーポレイテッド | 局所的脂肪組織処置のための徐放性増強脂肪分解処方物 |
| TWI345681B (en) * | 2006-02-08 | 2011-07-21 | Showa Denko Kk | Antistatic agent, antistatic film and articles coated with antistatic film |
| PL2077830T3 (pl) * | 2006-10-17 | 2013-04-30 | Lithera Inc | Sposoby, kompozycje i formulacje do leczenia orbitopatii tarczycowej |
| CN101214221A (zh) * | 2007-12-27 | 2008-07-09 | 黄明 | 治疗鼻炎鼻窦炎药物制剂 |
| US20090271021A1 (en) * | 2008-04-28 | 2009-10-29 | Popp Shane M | Execution system for the monitoring and execution of insulin manufacture |
| US9132084B2 (en) | 2009-05-27 | 2015-09-15 | Neothetics, Inc. | Methods for administration and formulations for the treatment of regional adipose tissue |
| GB2487868B (en) * | 2010-01-15 | 2014-12-10 | Neothetics Inc | Lyophilized cake formulations |
| CN102166219B (zh) * | 2010-05-25 | 2013-04-17 | 杭州天龙药业有限公司 | 一种鼻腔给药制剂及其应用 |
| GB2485885B (en) | 2010-11-24 | 2015-06-17 | Neothetics Inc | Selective, lipophilic, and long-acting beta agonist monotherapeutic formulations and methods for the cosmetic treatment of adiposity and contour bulging |
| DE102011103347B4 (de) * | 2011-05-27 | 2014-10-30 | Meda Pharma Gmbh & Co. Kg | Nasale pharmazeutische Formulierung |
| US8765725B2 (en) | 2012-05-08 | 2014-07-01 | Aciex Therapeutics, Inc. | Preparations of hydrophobic therapeutic agents, methods of manufacture and use thereof |
| EP2847207B1 (en) | 2012-05-08 | 2019-03-27 | Nicox Ophthalmics, Inc. | Fluticasone propionate nanocrystals |
| CN103505412A (zh) * | 2012-06-26 | 2014-01-15 | 上海臣邦医药科技有限公司 | 一种吸入用丙酸氟替卡松混悬液的制备方法 |
| CN103893120A (zh) * | 2012-12-27 | 2014-07-02 | 重庆华邦制药有限公司 | 提高了稳定性的丙酸氟替卡松喷雾剂 |
| US9815865B2 (en) | 2013-01-07 | 2017-11-14 | Nicox Ophthalmics, Inc. | Preparations of hydrophobic therapeutic agents, methods of manufacture and use thereof |
| US20140242040A1 (en) * | 2013-02-23 | 2014-08-28 | Stemnion, Inc. | Methods for preventing and/or treating nasal polyps and rhinosinusitis |
| US11554229B2 (en) | 2013-03-26 | 2023-01-17 | OptiNose Inc. | Nasal administration |
| ES2920802T3 (es) * | 2013-03-26 | 2022-08-09 | Optinose As | Administración nasal |
| JP6945614B2 (ja) * | 2014-03-26 | 2021-10-06 | オプティノーズ アズ | 経鼻投与 |
| MX2016017038A (es) * | 2014-06-25 | 2017-05-01 | Optinose As | Administracion nasal. |
| US20180200206A1 (en) * | 2015-07-14 | 2018-07-19 | Atossa Genetics Inc. | Transpapillary methods and compositions for treating breast disorders |
| CN104940994B (zh) * | 2015-07-14 | 2017-09-19 | 江苏威克斯医疗科技有限公司 | 一种人造鼻粘膜及其用途 |
| CN106974914B (zh) * | 2017-04-28 | 2019-06-21 | 山东省千佛山医院 | 利奈唑胺联合氟康唑的抗真菌产品及其应用 |
| CN107320449B (zh) * | 2017-08-07 | 2020-09-15 | 武汉武药科技有限公司 | 丙酸氟替卡松鼻喷雾剂及其制备方法 |
| JP7470646B2 (ja) | 2018-06-14 | 2024-04-18 | アストラゼネカ・ユーケイ・リミテッド | コルチコステロイド医薬組成物を用いて喘息の症状を治療および予防するための方法 |
| USD959279S1 (en) | 2020-04-07 | 2022-08-02 | VB Brands LLC | Spray bottle |
| EP4135658A1 (en) * | 2020-04-14 | 2023-02-22 | GlaxoSmithKline Consumer Healthcare Holdings (US) LLC | Nasal spray formulation with moisturizing benefits |
Family Cites Families (68)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2989437A (en) | 1955-06-08 | 1961-06-20 | Upjohn Co | Anti-inflammatory and anti-bacterial decongestant nasal spray compositions |
| US3091569A (en) | 1960-08-26 | 1963-05-28 | Mead Johnson & Co | Mucolytic-nu-acylated sulfhydryl compositions and process for treating animal mucus |
| GB2107715B (en) | 1981-10-19 | 1985-11-13 | Glaxo Group Ltd | Micronised beclomethasone dipropionate monohydrate and powder inhalation compositions containing it |
| GB8432063D0 (en) | 1984-12-19 | 1985-01-30 | Riker Laboratories Inc | Physically modified steroids |
| EP0302595B1 (en) | 1987-07-07 | 1994-02-02 | Beecham Group Plc | Pinacidil for treatment of pulmonary hypertension or right heart failure |
| AU610175B2 (en) | 1988-05-25 | 1991-05-16 | Biogal Gyogyszergyar | Pharmaceutical composition comprising a compound containing sulfhydryl group(s) for the treatment of otitis |
| CA2010894A1 (en) | 1989-02-28 | 1990-08-31 | Isamu Horikoshi | Method of forming a suspension and composition formed by said method |
| JPH03165833A (ja) | 1989-02-28 | 1991-07-17 | Isamu Horikoshi | 新規懸濁化方法及びこの方法によって得られる組成物 |
| SE9000207L (sv) | 1990-01-22 | 1991-07-23 | Nobel Chemicals Ab | Laekemedel samt anvaendningen av detsamma |
| WO1992004365A1 (en) | 1990-09-10 | 1992-03-19 | Schering Corporation | Mometasone furoate monohydrate, process for making same and pharmaceutical compositions |
| US5174475A (en) | 1991-03-26 | 1992-12-29 | Glaxo Inc. | Sequential dosing of antifungal and antiinflammatory compositions |
| US5593688A (en) | 1993-06-25 | 1997-01-14 | Nexstar Pharmaceuticals, Inc. | Liposomal targeting of ischemic tissue |
| JPH0753358A (ja) | 1993-08-17 | 1995-02-28 | Teijin Ltd | 吸入剤 |
| GB9410222D0 (en) | 1994-05-21 | 1994-07-06 | Glaxo Wellcome Australia Ltd | Medicaments |
| US6113894A (en) | 1995-01-23 | 2000-09-05 | Smith; S. Gregory | Ophthalmic compositions and process of using |
| IT1275955B1 (it) | 1995-03-22 | 1997-10-24 | Dompe Spa | Formulazioni farmaceutiche in forma di gel tissotropico |
| AU7106996A (en) | 1995-09-07 | 1997-03-27 | Fuisz Technologies Ltd. | System for rendering substantially non-dissoluble bio-affecting agents bio-available |
| US5795909A (en) | 1996-05-22 | 1998-08-18 | Neuromedica, Inc. | DHA-pharmaceutical agent conjugates of taxanes |
| US6576636B2 (en) | 1996-05-22 | 2003-06-10 | Protarga, Inc. | Method of treating a liver disorder with fatty acid-antiviral agent conjugates |
| US5976573A (en) | 1996-07-03 | 1999-11-02 | Rorer Pharmaceutical Products Inc. | Aqueous-based pharmaceutical composition |
| US5958378A (en) | 1996-07-03 | 1999-09-28 | Research Development Foundation | High dose liposomal aerosol formulations containing cyclosporin A or budesonide |
| TW416953B (en) | 1996-09-25 | 2001-01-01 | Takeda Chemical Industries Ltd | Tricyclic compounds for eliciting a prostaglandin I2 receptor agonistic effect, their production and use |
| FR2756739B1 (fr) | 1996-12-05 | 2000-04-28 | Astra Ab | Nouvelle formulation de budesonide |
| DE19653969A1 (de) | 1996-12-20 | 1998-06-25 | Boehringer Ingelheim Kg | Neue wässrige Arzneimittelzubereitung zur Erzeugung treibgasfreier Aerosole |
| TW503113B (en) | 1997-01-16 | 2002-09-21 | Senju Pharma Co | Aqueous suspension for nasal administration |
| US5828330A (en) * | 1997-03-19 | 1998-10-27 | Exar Corporation | Analog to digital converter having dynamically controlled non-linear output |
| ATE216244T1 (de) | 1997-10-09 | 2002-05-15 | Schering Corp | Mometasonfuroat-suspensionen zum zerstäuben |
| BR9814615A (pt) | 1997-10-22 | 2001-10-16 | Jens Ponikau | Métodos e materiais para o tratamento e prevenção de inflamação do tecido da mucosa |
| JP3386349B2 (ja) | 1997-10-30 | 2003-03-17 | 帝人株式会社 | 水性懸濁医薬品組成物 |
| SE9704186D0 (sv) | 1997-11-14 | 1997-11-14 | Astra Ab | New composition of matter |
| US6423423B2 (en) | 1998-05-06 | 2002-07-23 | Calsonic Kansei Corporation | Formed strip and roll forming |
| US6241969B1 (en) | 1998-06-26 | 2001-06-05 | Elan Corporation Plc | Aqueous compositions containing corticosteroids for nasal and pulmonary delivery |
| WO2000012063A1 (fr) | 1998-08-26 | 2000-03-09 | Teijin Limited | Compositions en poudre s'administrant par voie nasale |
| IT1303692B1 (it) | 1998-11-03 | 2001-02-23 | Chiesi Farma Spa | Procedimento per la preparazione di sospensioni di particelle difarmaci da somministrare per inalazione. |
| US20040141925A1 (en) | 1998-11-12 | 2004-07-22 | Elan Pharma International Ltd. | Novel triamcinolone compositions |
| US7521068B2 (en) | 1998-11-12 | 2009-04-21 | Elan Pharma International Ltd. | Dry powder aerosols of nanoparticulate drugs |
| US6521212B1 (en) | 1999-03-18 | 2003-02-18 | United Therapeutics Corporation | Method for treating peripheral vascular disease by administering benzindene prostaglandins by inhalation |
| CN1319020A (zh) | 1999-06-03 | 2001-10-24 | 约翰逊及约翰逊法国消费者有限公司 | 抗炎症性疾病的野甘菊提取物 |
| JP2001002589A (ja) | 1999-06-18 | 2001-01-09 | Teijin Ltd | 穏やかな薬物血中濃度の上昇を可能とする経鼻投与用組成物 |
| US20020061281A1 (en) | 1999-07-06 | 2002-05-23 | Osbakken Robert S. | Aerosolized anti-infectives, anti-inflammatories, and decongestants for the treatment of sinusitis |
| AU6076200A (en) | 1999-07-08 | 2001-01-30 | Johnson & Johnson Consumer Companies, Inc. | Exothermic bandage |
| GB9918559D0 (en) | 1999-08-07 | 1999-10-06 | Glaxo Wellcome Kk | Novel pharmaceutical formulation |
| WO2001013885A1 (en) | 1999-08-20 | 2001-03-01 | Norton Healthcare Ltd. | Method to produce powders for pulmonary or nasal administration |
| GB9925934D0 (en) | 1999-11-03 | 1999-12-29 | Glaxo Group Ltd | Novel apparatus and process |
| FI20002217A (fi) | 1999-12-30 | 2001-07-01 | Orion Yhtymae Oyj | Inhalaatiopartikkelit |
| GB0009605D0 (en) | 2000-04-18 | 2000-06-07 | Glaxo Group Ltd | Medicaments |
| US20020013331A1 (en) | 2000-06-26 | 2002-01-31 | Williams Robert O. | Methods and compositions for treating pain of the mucous membrane |
| GB0016040D0 (en) | 2000-06-29 | 2000-08-23 | Glaxo Group Ltd | Novel process for preparing crystalline particles |
| BR0112461A (pt) | 2000-07-14 | 2003-07-22 | Allergan Inc | Composições que contém componentes terapeuticamente ativos tendo uma solubilidade aumentada |
| US7141236B2 (en) * | 2000-07-28 | 2006-11-28 | Nektar Therapeutics | Methods and compositions for delivering macromolecules to or via the respiratory tract |
| US6608054B2 (en) * | 2001-03-20 | 2003-08-19 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and endothelin antagonists |
| CA2436814A1 (en) | 2000-12-01 | 2002-07-18 | Nephros Therapeutics, Inc. | Intravascular drug delivery device and use therefor |
| DE10060890C2 (de) | 2000-12-07 | 2003-04-03 | Meta Motoren Energietech | Vorrichtung zum Umschalten des Betriebs eines Ladungswechselventils einer Brennkraftmaschine |
| US20020132803A1 (en) | 2001-01-05 | 2002-09-19 | Mahendra Dedhiya | Fluticasone suspension formulation, spray pattern method, and nasal spray apparatus |
| JP2004520432A (ja) | 2001-02-05 | 2004-07-08 | ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー | オキサゾリジノン抗菌薬の直腸送達のための組成物 |
| GB0105560D0 (en) | 2001-03-07 | 2001-04-25 | Glaxo Group Ltd | Pharmaceutical formulations |
| JP4634694B2 (ja) | 2001-03-23 | 2011-02-16 | ルイトポルド・ファーマシューティカルズ・インコーポレーテッド | 脂肪アルコール薬物複合体 |
| WO2002076402A2 (en) | 2001-03-23 | 2002-10-03 | Protarga, Inc. | Fatty amine drug conjugates |
| US20020198209A1 (en) | 2001-05-03 | 2002-12-26 | Allergan Sales Inc. | Compositions having enhanced pharmacokinetic characteristics |
| WO2003013434A2 (en) | 2001-08-06 | 2003-02-20 | Genomed, Llc | Methods and compositions for treating diseases associated with excesses in ace |
| FR2831446B1 (fr) | 2001-10-26 | 2004-03-05 | Sanofi Synthelabo | Utilisation de l'irbesartan pour la preparation de medicaments utiles pour la prevention ou le traitement de l'hypertension pulmonaire |
| KR20030045246A (ko) | 2001-12-01 | 2003-06-11 | 엘지전자 주식회사 | 휴대용 단말기의 특정 기능 실행 방법 및 장치 |
| US7008644B2 (en) | 2002-03-20 | 2006-03-07 | Advanced Inhalation Research, Inc. | Method and apparatus for producing dry particles |
| ITMI20022674A1 (it) | 2002-12-18 | 2004-06-19 | Chiesi Farma Spa | Procedimento per la preparazione di formulazioni sterili a base di principi attivi farmaceutici cristallini micronizzati da somministrare come sospensioni acquose per inalazione. |
| US20040208833A1 (en) | 2003-02-04 | 2004-10-21 | Elan Pharma International Ltd. | Novel fluticasone formulations |
| US9808471B2 (en) | 2003-04-16 | 2017-11-07 | Mylan Specialty Lp | Nasal pharmaceutical formulations and methods of using the same |
| US7811606B2 (en) | 2003-04-16 | 2010-10-12 | Dey, L.P. | Nasal pharmaceutical formulations and methods of using the same |
| US8912174B2 (en) | 2003-04-16 | 2014-12-16 | Mylan Pharmaceuticals Inc. | Formulations and methods for treating rhinosinusitis |
-
2003
- 2003-04-16 US US10/414,682 patent/US9808471B2/en active Active
-
2004
- 2004-03-29 EP EP04723993.4A patent/EP1613280B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2004-03-29 MX MXPA05011107A patent/MXPA05011107A/es active IP Right Grant
- 2004-03-29 BR BRPI0409381-0A patent/BRPI0409381A/pt not_active Application Discontinuation
- 2004-03-29 JP JP2006504902A patent/JP4680180B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2004-03-29 PL PL377854A patent/PL222060B1/pl unknown
- 2004-03-29 WO PCT/EP2004/003314 patent/WO2004091574A1/en active Application Filing
- 2004-03-29 CN CNA2004800166463A patent/CN1805730A/zh active Pending
- 2004-03-29 PL PL377931A patent/PL208784B1/pl unknown
- 2004-03-29 ES ES04723993.4T patent/ES2643077T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2004-03-29 KR KR1020057019610A patent/KR101312311B1/ko active IP Right Grant
- 2004-03-29 CN CN200480010070XA patent/CN1774238B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2004-03-29 CA CA2522292A patent/CA2522292C/en not_active Expired - Lifetime
- 2004-03-29 RU RU2005135335/15A patent/RU2380090C2/ru active
- 2004-03-29 CN CN2011102874035A patent/CN102319209B/zh not_active Expired - Lifetime
- 2004-03-29 AU AU2004229147A patent/AU2004229147A1/en not_active Abandoned
-
2005
- 2005-10-14 US US11/250,220 patent/US7972626B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2005-11-15 ZA ZA200509239A patent/ZA200509239B/en unknown
- 2005-11-15 ZA ZA200509240A patent/ZA200509240B/en unknown
-
2007
- 2007-10-31 US US11/931,380 patent/US20080050442A1/en not_active Abandoned
-
2010
- 2010-07-16 AU AU2010203026A patent/AU2010203026B2/en not_active Expired
-
2012
- 2012-05-16 HK HK12104823.1A patent/HK1164133A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| BRPI0409381A (pt) | 2006-04-18 |
| ES2643077T3 (es) | 2017-11-21 |
| US7972626B2 (en) | 2011-07-05 |
| AU2004229147A1 (en) | 2004-10-28 |
| RU2005135335A (ru) | 2006-05-10 |
| WO2004091574A1 (en) | 2004-10-28 |
| KR101312311B1 (ko) | 2013-10-10 |
| CN1805730A (zh) | 2006-07-19 |
| JP4680180B2 (ja) | 2011-05-11 |
| EP1613280B1 (en) | 2017-07-12 |
| US20040208830A1 (en) | 2004-10-21 |
| EP1613280A1 (en) | 2006-01-11 |
| MXPA05011107A (es) | 2006-05-19 |
| HK1164133A1 (en) | 2012-09-21 |
| CA2522292C (en) | 2011-11-08 |
| CN1774238B (zh) | 2013-09-04 |
| ZA200509240B (en) | 2007-04-25 |
| CN102319209A (zh) | 2012-01-18 |
| US9808471B2 (en) | 2017-11-07 |
| ZA200509239B (en) | 2007-04-25 |
| KR20060003010A (ko) | 2006-01-09 |
| CA2522292A1 (en) | 2004-10-28 |
| US20080050442A1 (en) | 2008-02-28 |
| US20060051299A1 (en) | 2006-03-09 |
| AU2010203026A1 (en) | 2010-08-05 |
| PL377854A1 (pl) | 2006-02-20 |
| RU2380090C2 (ru) | 2010-01-27 |
| PL222060B1 (pl) | 2016-06-30 |
| PL377931A1 (pl) | 2006-02-20 |
| CN102319209B (zh) | 2013-09-04 |
| JP2006523630A (ja) | 2006-10-19 |
| CN1774238A (zh) | 2006-05-17 |
| AU2010203026B2 (en) | 2012-07-05 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL208784B1 (pl) | Farmaceutyczny, a zwłaszcza wodny aerozolowy preparat donosowy, zestaw farmaceutyczny zawierający taki preparat oraz zastosowanie beklometazonu do jego wytwarzania | |
| US8158154B2 (en) | Nasal pharmaceutical formulations and methods of using the same | |
| RU2421209C2 (ru) | Фармацевтические композиции, содержащие циклоспорин | |
| KR101396262B1 (ko) | 비부비동염 치료용 제형물 및 방법 | |
| RU2798030C2 (ru) | Лечение аллергического ринита у субъектов детской возрастной категории с применением комбинации мометазона и олопатадина |